Xaltofi®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Xultophy®

Composición:

Principios activos: insulina degludeca, liraglutida;

1 ml de solución contiene 100 UI de insulina degludeca* y 3,6 mg de liraglutida*.

1 plumilla precargada contiene 3 ml, equivalente a 300 UI de insulina degludeca y 10,8 mg de liraglutida;

Excipientes: glicerol, fenol, acetato de zinc, ácido clorhídrico (para ajuste de pH), hidróxido de sodio (para ajuste de pH), agua para inyección.

* Producidos mediante tecnología de ADN recombinante en Saccharomyces cerevisiae.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente, incolora e isotónica.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en la diabetes mellitus. Insulinas y análogos de acción prolongada para inyección.

Código ATC A10A E56.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

Mecanismo de acción

Xultophy® es un medicamento combinado compuesto por insulina degludeca y liraglutida, cuyos mecanismos de acción se complementan mutuamente, mejorando así el control glucémico.

La insulina degludeca es una insulina basal que, tras la inyección subcutánea, forma un multihexámero soluble. Como resultado, se forma un depósito del que la insulina degludeca se absorbe de forma continua y lenta en la circulación sanguínea, produciendo un efecto uniforme y estable de reducción de la glucosa en sangre con baja variabilidad del efecto de la insulina durante el día.

La insulina degludeca se une específicamente al receptor de insulina humano, proporcionando el mismo efecto farmacológico que la insulina humana.

El efecto hipoglucemiante de la insulina degludeca consiste en favorecer la captación de glucosa tras la unión de la insulina a los receptores de las células musculares y adiposas, así como en la inhibición simultánea de la liberación de glucosa por el hígado.

La liraglutida es un análogo del péptido tipo glucagón-1 (GLP-1) con una secuencia de aminoácidos del 97 % homóloga al GLP-1 humano, que se une al receptor GLP-1 (GLP-1R) y lo activa. La acción prolongada de la liraglutida administrada por vía subcutánea se debe a tres mecanismos: autoorganización que retrasa la absorción, unión a la albúmina plasmática y mayor estabilidad frente a las enzimas dipéptidil peptidasa 4 (DPP-4) y endopeptidasa neutra (NEP), lo que proporciona un período prolongado de semivida del medicamento en plasma.

La acción de la liraglutida se produce mediante su interacción específica con los receptores GLP-1, favoreciendo la mejora del control glucémico mediante la reducción de los niveles de glucosa en sangre en ayunas y tras las comidas. La liraglutida estimula la secreción de insulina y reduce la secreción excesivamente elevada de glucagón de forma dependiente de la glucosa. Así, cuando el nivel de glucosa en sangre es alto, se estimula la secreción de insulina y se inhibe la secreción de glucagón. Por el contrario, en caso de hipoglucemia, la liraglutida disminuye la secreción de insulina y no interfiere con la secreción de glucagón. Además, el mecanismo de reducción de la glucosa en sangre también incluye un ligero retraso en el vaciamiento gástrico. La liraglutida reduce el peso corporal y la masa de tejido adiposo gracias a su capacidad para disminuir la sensación de hambre y reducir el consumo de energía.

El GLP-1 es un regulador fisiológico del apetito y la ingesta de alimentos, aunque el mecanismo exacto de su acción aún no se ha esclarecido completamente. En estudios con animales, la administración periférica de liraglutida condujo a su captación por áreas específicas del cerebro implicadas en la regulación del apetito, donde, mediante la activación específica del GLP-1R, la liraglutida potenciaba las señales de saciedad y reducía las señales de hambre, favoreciendo así la reducción del peso corporal.

Los receptores GLP-1 también están presentes en áreas específicas del corazón, vasos sanguíneos, sistema inmunitario y riñones. En modelos experimentales de aterosclerosis en ratones, la liraglutida evitó el progresivo desarrollo de placas aórticas y redujo el grado de inflamación en la placa. Además, la liraglutida tuvo un efecto positivo sobre los lípidos plasmáticos. La liraglutida no redujo el tamaño de las placas ya existentes.

Efectos farmacodinámicos

Xultophy® tiene un perfil farmacodinámico estable con una duración de acción que resulta de la combinación de los efectos de la insulina degludeca y la liraglutida, lo que permite su administración una vez al día en cualquier momento, independientemente de las comidas. Xultophy® mejora el control glucémico mediante una reducción sostenida de los niveles de glucosa en sangre tanto en ayunas como tras todas las ingestas de alimentos.

La reducción de la glucosa tras la ingesta de alimentos fue confirmada en un estudio complementario durante una prueba estandarizada de 4 horas en pacientes con control insuficiente mediante monoterapia con metformina o su combinación con pioglitazona. Xultophy® produjo una reducción más significativa de la glucosa en plasma tras la ingesta de alimentos (nivel medio durante 4 horas) que la insulina degludeca. Los resultados del tratamiento con Xultophy® y liraglutida fueron equivalentes.

Eficacia y seguridad clínicas

La seguridad y eficacia del medicamento Xultophy® se evaluaron en 6 ensayos controlados aleatorizados de fase 3 con grupos paralelos, que incluyeron diferentes poblaciones de pacientes con diabetes mellitus tipo 2, según la terapia antidiabética previa. La terapia con medicamentos de comparación incluyó el uso de insulina basal, agonistas del receptor GLP-1, placebo y régimen basal-bolo. Los ensayos duraron 26 semanas, con una aleatorización de entre 199 y 833 pacientes para recibir Xultophy®. Un estudio se prolongó hasta 52 semanas. En todos los estudios, la dosis inicial del medicamento se determinó según las instrucciones para uso médico, y la dosis de Xultophy® se tituló dos veces por semana (véase la tabla 1). Se utilizó el mismo algoritmo de titulación de dosis para los medicamentos de comparación, insulinas basales. En cinco estudios, Xultophy® demostró una mejora clínica y estadísticamente significativa del control glucémico frente a los medicamentos de comparación en cuanto al nivel de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c), mientras que en un estudio se observó una reducción similar de HbA1c en ambos grupos de tratamiento.

Tabla 1

Titulación de la dosis del medicamento Xultophy®

* Niveles de glucosa medidos por el paciente de forma independiente. Durante el estudio, el nivel objetivo con el uso del medicamento Xultophy®, añadido a los fármacos sulfonilureas, fue de 4,0–6,0 mmol/l.

Control glucémico

Añadir a fármacos orales hipoglucemiantes

La adición del medicamento Xultophy® a la metformina o a la combinación de metformina y pioglitazona en un estudio aleatorizado, controlado, de tipo abierto, de 26 semanas de duración, permitió que el 60,4 % de los pacientes que usaban Xultophy® alcanzaran el objetivo de HbA1c < 7 % sin episodios confirmados de hipoglucemia tras 26 semanas de tratamiento. Esta proporción fue significativamente mayor que con la insulina degludec (40,9 %; razón de odds [RO]: 2,28; p < 0,0001) y comparable a la obtenida con liraglutida (57,7 %; RO: 1,13; p = 0,3184).

Los resultados clave del estudio se muestran en la Figura 1 y en la Tabla 2.

La frecuencia de casos de hipoglucemia confirmada fue menor con el medicamento Xultophy® que con la insulina degludec, independientemente del grado de control glucémico (véase la Figura 1).

La frecuencia de episodios de hipoglucemia grave (definida como un episodio que requiere ayuda de otra persona) por paciente-año de exposición (proporción de pacientes en porcentaje) fue de 0,01 (2 de 825 pacientes) con el medicamento Xultophy®, 0,01 (2 de 412 pacientes) con insulina degludec y 0,00 (ninguno de 412 pacientes) con liraglutida. La frecuencia de hipoglucemia nocturna fue similar con el medicamento Xultophy® y con la insulina degludec.

En general, los pacientes que tomaban Xultophy® presentaron menos efectos adversos gastrointestinales que aquellos que recibieron liraglutida. Esto podría deberse al aumento más lento (en comparación con la monoterapia con liraglutida) de la dosis de liraglutida como componente del medicamento Xultophy® durante el período inicial de tratamiento.

El nivel de eficacia y seguridad del medicamento Xultophy® se mantuvo estable durante el período de hasta 52 semanas de tratamiento. La reducción del valor de HbA1c desde el nivel basal hasta la semana 52 fue de 1,84 % con el medicamento Xultophy®, con una diferencia calculada de -0,65 % en comparación con liraglutida (p < 0,0001) y de -0,46 % en comparación con insulina degludec (p < 0,0001). La masa corporal disminuyó en 0,4 kg, siendo la diferencia calculada entre el tratamiento con el medicamento Xultophy® y la insulina degludec de -2,80 kg (p < 0,0001), y la frecuencia de casos confirmados de hipoglucemia se mantuvo en 1,8 eventos por paciente-año de exposición, lo que indica una reducción significativa del riesgo general de hipoglucemia confirmada en comparación con el uso de insulina degludec.

IDegLira – Xultophy®; IDeg – insulina degludec; Lira – liraglutida; obs. rate – frecuencia observada; PYE – paciente-año de exposición.

Fig. 1. Niveles medios de HbA1c (%) según las semanas de tratamiento (izquierda) y frecuencia de episodios confirmados de hipoglucemia por paciente-año de exposición en función de los niveles medios de HbA1c (%) (derecha) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control insuficiente mediante monoterapia con metformina o su combinación con pioglitazona.

El uso del medicamento Xultophy® en combinación con una sulfonilurea o con la combinación de sulfonilurea y metformina se estudió en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, de 26 semanas de duración.

Los resultados clave del estudio se presentan en la figura 2 y en la tabla 2.

IDegLira – Xultophy®, Placebo – placebo

Fig. 2. Mean HbA1c levels (in %) by weeks of treatment in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate control on sulfonylurea monotherapy or its combination with metformin.

The rate of severe hypoglycemia episodes per patient-year of exposure (percentage of patients) was 0.02 (2 out of 288 patients) with Xultophy® and 0.00 (0 out of 146 patients) with placebo.

Table 2

Results after 26 weeks. Addition to oral antidiabetic medicinal products

Valores registrados antes del inicio, al final del tratamiento y su cambio. Los últimos valores registrados se han llevado hacia adelante. El intervalo de confianza del 95 % se indica entre corchetes ([ ]).

* La hipoglucemia confirmada se define como hipoglucemia grave (episodio que requiere ayuda de otra persona) y/o hipoglucemia leve (nivel de glucosa en plasma sanguíneo < 3,1 mmol/l, independientemente de los síntomas).

A Puntos finales con ventaja confirmada del medicamento Xultophy® en comparación con el medicamento de comparación.

B p < 0,0001.

C p < 0,05.

GPP: nivel de glucosa en plasma sanguíneo en ayunas.

Cambio del tratamiento con agonistas del receptor GLP-1

En un estudio aleatorizado de diseño abierto de 26 semanas de duración, se evaluó el cambio del tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 al tratamiento con el medicamento Xultophy® en comparación con la continuación del tratamiento con agonistas del receptor GLP-1 (dosis según las instrucciones de uso médico), en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente mientras recibían un agonista del receptor GLP-1 junto con metformina (74,2 %), o su combinación con pioglitazona (2,5 %), con una sulfonilurea (21,2 %), o con ambos medicamentos (2,1 %).

Los resultados principales del estudio se presentan en la Figura 3 y en la Tabla 3.

IDegLira – Xultophy®; agonista de receptores de GLP-1 sin cambios – terapia sin cambio.

Fig. 3. Nivel medio de HbA1c (en %) por semanas de tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente bajo tratamiento con agonistas de receptores de GLP-1.

La frecuencia de episodios de hipoglucemia grave por paciente-año de exposición (fracción de pacientes en porcentaje) fue del 0,01 (1 de 291 pacientes) con el medicamento Xultophy® y del 0,00 (ninguno de 199 pacientes) con agonistas de receptores de GLP-1.

Tabla 3

Resultados a las 26 semanas. Transición desde el tratamiento con agonistas de receptores de GLP-1

Valores registrados antes del inicio, al final del tratamiento y su cambio. Los últimos valores registrados se han llevado hacia adelante. El intervalo de confianza del 95 % se indica entre corchetes ([ ]).

* La hipoglucemia confirmada se define como hipoglucemia grave (episodio que requiere asistencia de otra persona) y/o hipoglucemia leve (nivel de glucosa en plasma sanguíneo < 3,1 mmol/l, independientemente de los síntomas).

A Puntos finales con ventaja demostrada del medicamento Xultophy® en comparación con el medicamento de comparación; B p < 0,001.

Transición desde el tratamiento con insulina basal

En un estudio de 26 semanas de duración, se evaluó la transición del tratamiento con insulina glargina (100 UI/ml) al tratamiento con el medicamento Xultophy® en comparación con la intensificación del uso de insulina glargina en pacientes con control glucémico insuficiente mientras recibían insulina glargina (20-50 unidades) y metformina. La dosis máxima permitida del medicamento Xultophy® utilizada en este estudio fue de 50 pasos de dosis, mientras que no se estableció una dosis máxima para la insulina glargina. En el 54,3 % de los pacientes que recibieron Xultophy®, se alcanzó el objetivo de HbA1c < 7 % sin episodios confirmados de hipoglucemia, en comparación con el 29,4 % de los pacientes que recibieron insulina glargina (razón de odds: 3,24; p < 0,001).

Los resultados clave del estudio se presentan en la Figura 4 y en la Tabla 4.

IDegLira – Xultophy®; IGlar – insulina glargina.

Fig. 4. Niveles medios de HbA1c (en %) por semana de tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente al utilizar insulina glargina.

La frecuencia de episodios de hipoglucemia grave por paciente-año de exposición (proporción de pacientes en porcentaje) fue de 0,00 (ninguno de los 278 pacientes) con el medicamento Xultophy® y de 0,01 (1 de 279 pacientes) con insulina glargina. La frecuencia de episodios de hipoglucemia nocturna fue significativamente menor con el medicamento Xultophy® en comparación con la insulina glargina (relación calculada según tratamiento: 0,17; p < 0,001).

En un segundo estudio, un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 26 semanas de duración con pacientes con control glucémico insuficiente mientras recibían insulina basal (20-40 unidades) y monoterapia con metformina o su combinación con sulfonilureas/glinidas, se evaluó el cambio de insulina basal al medicamento Xultophy® o a insulina degludec. El tratamiento con insulina basal y sulfonilureas/glinidas se interrumpió en el momento de la aleatorización. La dosis máxima permitida fue de 50 pasos del medicamento Xultophy® y 50 unidades para insulina degludec. En el 48,7 % de los pacientes que recibieron Xultophy®, se alcanzó el objetivo de HbA1c < 7 % sin episodios confirmados de hipoglucemia. Esta proporción fue significativamente mayor que con insulina degludec (15,6 %; relación de odds: 5,57; p < 0,0001).

Los resultados clave del estudio se muestran en la figura 5 y en la tabla 4.

IDegLira – Xultophy®; IDeg – insulina degludec.

Fig. 5. Niveles medios de HbA1c (en %) por semana de tratamiento en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente al utilizar insulina basal.

La frecuencia de episodios de hipoglucemia grave por paciente-año de exposición (proporción de pacientes en porcentaje) fue de 0,01 (1 de 199 pacientes) con el medicamento Xultophy® y de 0,00 (ninguno de 199 pacientes) con insulina degludec. La frecuencia de episodios de hipoglucemia nocturna fue similar con el tratamiento con el medicamento Xultophy® y con insulina degludec.

Tabla 4

Resultados a las 26 semanas. Cambio del tratamiento con insulina basal

Indicadores registrados antes del inicio, al final del tratamiento y su cambio. Los últimos valores registrados se han llevado hacia adelante. El intervalo de confianza del 95 % se indica entre corchetes ([ ]).

* La hipoglucemia confirmada se define como hipoglucemia grave (episodio que requiere ayuda de otra persona) y/o hipoglucemia leve (nivel de glucosa en plasma < 3,1 mmol/l, independientemente de los síntomas).

A Puntos finales con ventaja confirmada del medicamento Xultophy® en comparación con el medicamento de comparación.

B p < 0,0001; C p < 0,05.

D la dosis media de insulina glargina utilizada antes del inicio del estudio fue de 32 unidades.

Los resultados de un estudio de 26 semanas de duración, en el que se evaluó el uso del medicamento Xultophy® en comparación con un régimen basal-bolus de insulina que incluía insulina basal (insulina glargina 100 UI/ml) en combinación con insulina bolus (insulina aspart), en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con control glucémico insuficiente bajo tratamiento con insulina glargina y metformina, mostraron una reducción similar en los niveles de HbA1c en ambos grupos de tratamiento (el valor medio en ambos grupos pasó de 8,2 % a 6,7 %). En ambos grupos, el 66−67 % de los pacientes alcanzaron un nivel de HbA1c < 7 %. En comparación con los valores basales, se observó una reducción del peso corporal de 0,9 kg de media con el uso del medicamento Xultophy® y un aumento de 2,6 kg con el régimen basal-bolus de insulina, siendo la diferencia calculada según el tratamiento de ₋3,57 kg (intervalo de confianza del 95 %: ₋4,19; ₋2,95). El porcentaje de pacientes que experimentaron hipoglucemia grave o hipoglucemia sintomática confirmada fue del 19,8 % en el grupo del medicamento Xultophy® y del 52,6 % en el grupo del régimen basal-bolus de insulina, siendo la razón de riesgos calculada de 0,11 (IC del 95 %: 0,08−0,17). La dosis diaria total de insulina al final del estudio fue de 40 unidades en los pacientes que usaron Xultophy® y de 84 unidades (52 unidades de insulina basal y 32 unidades de insulina bolus) en los pacientes que recibieron el régimen basal-bolus de insulina.

Seguridad cardiovascular

No se han realizado estudios sobre los resultados cardiovasculares del medicamento Xultophy®.

Liraglutida

El estudio "Resultados de la Evaluación de Eventos Cardiovasculares y Efectos del Liraglutido en la Diabetes" fue un ensayo clínico multicéntrico, controlado con placebo y doble ciego. Se asignaron aleatoriamente 9340 pacientes a los grupos de tratamiento con liraglutida (4668 pacientes) o placebo (4672 pacientes), añadiéndose ambos tratamientos a la terapia estándar que afectaba al nivel de HbA1c y a los factores de riesgo cardiovascular (CV). La información sobre los resultados primarios o el estado de salud al final del estudio se obtuvo en el 99,7 % y el 99,6 % de los participantes asignados aleatoriamente a los grupos de liraglutida o placebo, respectivamente. La duración del período de observación fue de al menos 3,5 años y hasta 5 años. La cohorte del estudio incluyó pacientes con ≥ 65 años (n = 4329) y ≥ 75 años (n = 836), así como pacientes con disfunción renal leve (n = 3907), moderada (n = 1934) o grave (n = 224). La edad media de los pacientes fue de 64 años y el índice de masa corporal (IMC) medio fue de 32,5 kg/m². La duración media de la enfermedad diabética fue de 12,8 años.

El punto final primario del estudio fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de eventos cardiovasculares adversos graves (ECVAG), es decir: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. El uso de liraglutida mostró mejores resultados en la prevención de ECVAG en comparación con el placebo (véase la figura 6).

Fig. 6. Diagrama de datos del análisis de eventos cardiovasculares individuales. Población de pacientes con conjunto completo de datos para análisis.

Con el uso de liraglutida en comparación con placebo, añadidos a la terapia estándar, se observó una reducción en los niveles de HbA1c desde el inicio del estudio hasta el mes 36 [₋1,16 % frente a ₋0,77 %; diferencia calculada entre grupos de tratamiento ₋0,40 % (₋0,45; ₋0,34)].

Insulina degludec

El estudio "DEVOTE" fue un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y centrado en eventos específicos, de 2 años de duración, cuyo objetivo fue comparar la seguridad cardiovascular de la insulina degludec frente a la insulina glargina (100 UI/ml) en 7637 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con alto riesgo de eventos cardiovasculares.

El punto final primario del estudio fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de cualquiera de los tres eventos cardiovasculares adversos graves (ECVAG), definidos como muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal. Este estudio se diseñó como un estudio para demostrar no mayor riesgo de ECVAG con insulina degludec en comparación con insulina glargina, considerando un umbral previamente establecido de razón de riesgos (RR) de 1,3. Se confirmó la seguridad cardiovascular de la insulina degludec en comparación con la insulina glargina [RR: 0,91 (0,78; 1,06)] (véase la figura 7).

En ambos grupos de tratamiento, el nivel de HbA1c al inicio del estudio fue del 8,4 % y a los 2 años fue del 7,5 % con el uso tanto de insulina degludec como de insulina glargina.

N – número de pacientes con el primer evento confirmado por el EAC ocurrido durante el estudio.

% – porcentaje de pacientes con el primer evento confirmado por el EAC respecto al número total de pacientes aleatorizados.

EAC – Comité de Evaluación de Expertos.

C-c – cardiovascular.

IM – infarto de miocardio.

IC – intervalo de confianza del 95 %.

Fig. 7. Diagrama de datos del análisis del punto final compuesto de ECVAG, compuesto por tres componentes y puntos finales cardiovasculares individuales en el estudio "DEVOTE".

Secreción de insulina / función de las células beta

En comparación con la insulina degludec, Xultophy® mejora la función de las células beta, según lo indicado por los resultados de la medición obtenidos mediante el modelo de homeostasis para evaluar la función de las células beta. Se demostró una mejor secreción de insulina en comparación con la insulina degludec a las 52 semanas de tratamiento en 260 pacientes con diabetes tipo 2 en un estudio con ingesta estandarizada de alimentos. No hay datos disponibles posteriores a las 52 semanas de tratamiento.

Presión arterial

En pacientes con control glucémico insuficiente con monoterapia con metformina o su uso en combinación con pioglitazona, Xultophy® redujo la presión arterial sistólica media en 1,8 mm Hg en comparación con una reducción de 0,7 mm Hg con insulina degludec y de 2,7 mm Hg con liraglutida. En pacientes con control insuficiente con monoterapia con sulfonilurea o su uso en combinación con metformina, dicha reducción fue de 3,5 mm Hg con el medicamento Xultophy® y de 3,2 mm Hg con placebo. La diferencia no fue estadísticamente significativa. En tres estudios con pacientes con control glucémico insuficiente bajo insulina basal, la presión arterial sistólica disminuyó en 5,4 mm Hg con el medicamento Xultophy® y en 1,7 mm Hg con insulina degludec, siendo la diferencia calculada estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de ₋3,71 mm Hg (p = 0,0028); la presión arterial disminuyó en 3,7 mm Hg con el medicamento Xultophy® en comparación con 0,2 mm Hg con insulina glargina, siendo la diferencia calculada estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de ₋3,57 mm Hg (p < 0,001), y en 4,5 mm Hg con el medicamento Xultophy® en comparación con 1,16 mm Hg con insulina glargina 100 UI/ml junto con insulina aspart, siendo la diferencia calculada estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento de ₋3,70 mm Hg (p = 0,0003).

Farmacocinética

En general, la farmacocinética de la insulina degludec y la liraglutida con el uso del medicamento Xultophy® no difiere clínicamente significativamente de la observada cuando se administran por separado como inyecciones individuales.

A continuación se proporciona información sobre las propiedades farmacocinéticas del medicamento Xultophy®; si no se indica lo contrario, los datos presentados se obtuvieron con la administración separada de insulina degludec o liraglutida por separado.

Absorción

La exposición total a la insulina degludec fue similar tras la administración del medicamento Xultophy® y tras la administración de insulina degludec por separado, mientras que su Cmáx fue un 12 % mayor. La exposición total a la liraglutida fue similar tras la administración del medicamento Xultophy® y tras la administración de liraglutida por separado, mientras que su Cmáx fue un 23 % menor. Esta diferencia se considera clínicamente no significativa, ya que la dosis inicial del medicamento Xultophy® y sus ajustes se determinan individualmente según el nivel objetivo de glucosa en sangre de cada paciente.

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, la exposición a la insulina degludec y a la liraglutida aumentó proporcionalmente con la dosis del medicamento Xultophy® en todo el rango de dosis.

El perfil farmacocinético del medicamento Xultophy® permite su administración una vez al día, alcanzándose la concentración en estado estacionario de insulina degludec y liraglutida tras 2−3 días de administración diaria.

Distribución

La insulina degludec y la liraglutida se unen activamente a las proteínas plasmáticas (> 99 % y > 98 %, respectivamente).

Metabolismo

Insulina degludec

La degradación de la insulina degludec ocurre de forma similar a la degradación de la insulina humana; todos los metabolitos formados en este proceso son inactivos.

Liraglutida

Durante las 24 horas posteriores a la administración de una dosis única de liraglutida marcada con [3H] a voluntarios sanos, el componente principal del fármaco en plasma fue la liraglutida sin cambios. Se detectaron dos metabolitos secundarios en plasma (≤ 9 % y ≤ 5 % de la dosis total radiomarcada en plasma). La liraglutida se metaboliza de forma similar a las proteínas de gran tamaño, y ningún órgano específico es la vía principal de eliminación del organismo.

Eliminación

El periodo de semieliminación de la insulina degludec es de aproximadamente 25 horas, y el de la liraglutida es de aproximadamente 13 horas.

Grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en adultos de hasta 83 años que usaron Xultophy® mostraron que la edad del paciente no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del medicamento Xultophy®.

Sexo

Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, el sexo del paciente no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del medicamento Xultophy®.

Origen étnico

Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes de grupos étnicos caucásicos, afrodescendientes, indios, asiáticos y hispanos mostraron que el origen étnico del paciente no tuvo un impacto clínicamente significativo en la farmacocinética del medicamento Xultophy®.

Alteración de la función renal

Insulina degludec

No se observaron diferencias en la farmacocinética de la insulina degludec entre voluntarios sanos y pacientes con alteración de la función renal.

Liraglutida

En pacientes con alteración de la función renal, la exposición a la liraglutida fue menor en comparación con individuos con función renal normal. En pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina (CrCl) 50–80 ml/min), moderada (CrCl 30–50 ml/min), grave (CrCl < 30 ml/min) y en estadio terminal de enfermedad renal que requirió hemodiálisis, se observó una reducción en la exposición a la liraglutida del 33 %, 14 %, 27 % y 26 %, respectivamente.

Además, en un estudio clínico de 26 semanas de duración en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y disfunción renal de grado moderado (CrCl 30−59 ml/min), la exposición a la liraglutida fue un 26 % menor que en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y función renal normal o disfunción leve incluidos en otro estudio.

Alteración de la función hepática

Insulina degludec

No se observaron diferencias en la farmacocinética de la insulina degludec entre voluntarios sanos y pacientes con alteración de la función hepática.

Liraglutida

La farmacocinética de la liraglutida se evaluó en pacientes con diversos grados de alteración de la función hepática en un estudio con dosis únicas. En pacientes con alteración hepática leve o moderada, la exposición a la liraglutida fue un 13−23 % menor que en voluntarios sanos. En pacientes con alteración hepática grave (> 9 puntos en la escala Child-Pugh), la exposición fue considerablemente menor (44 %).

Pacientes pediátricos

No se han realizado estudios sobre el uso del medicamento Xultophy® en niños (menores de 18 años).

Datos preclínicos de seguridad

El programa de desarrollo preclínico de insulina degludec/liraglutida incluyó estudios básicos de toxicidad combinada de hasta 90 días de duración en una única especie animal adecuada (ratas Wistar), destinados a obtener datos para respaldar el programa de desarrollo clínico del medicamento. La tolerancia local se evaluó en conejos y cerdos.

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas revelaron que los datos preclínicos de seguridad no indicaron problemas de seguridad para el ser humano.

Las reacciones tisulares en el sitio de inyección observadas en dos estudios en conejos y cerdos, respectivamente, se limitaron a inflamaciones de leve intensidad.

No se han realizado estudios sobre carcinogenicidad, mutagenicidad o alteración de la fertilidad con la combinación de insulina degludec y liraglutida. Los datos que se indican a continuación se obtuvieron en estudios con insulina degludec por separado y liraglutida por separado.

Insulina degludec

Los estudios preclínicos de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas, posible carcinogenicidad y toxicidad reproductiva no revelaron amenazas para la seguridad humana.

La relación entre actividad mitogénica y actividad metabólica de la insulina degludec no difiere de la de la insulina humana.

Liraglutida

Los estudios preclínicos de seguridad farmacológica, toxicidad con dosis repetidas o genotoxicidad no revelaron amenazas para el ser humano. En estudios de carcinogenicidad de 2 años de duración en ratas y ratones, se observó la formación de tumores no letales en las células C de la glándula tiroides. No se identificó una dosis sin efectos adversos observables en ratas. Dichos tumores no se observaron en monos que recibieron tratamiento durante 20 meses. Estos resultados en roedores se deben a un mecanismo específico no genotóxico mediado por receptores de GLP-1, a los que los roedores son particularmente sensibles. Es probable que la relevancia de estos hallazgos para el organismo humano sea baja, aunque no puede descartarse completamente. No se observaron otros tumores relacionados con el tratamiento.

En experimentos con animales no se detectó un efecto perjudicial directo sobre la fertilidad, aunque con las dosis más altas se observó una ligera elevación de la mortalidad embrionaria temprana. El uso de liraglutida en el período medio del embarazo provocó una reducción del peso corporal de las hembras y un retraso en el desarrollo fetal con efectos inciertos sobre las costillas en ratas y alteraciones esqueléticas en conejos. Con la dosis más alta de liraglutida en ratas, se observó un retraso en el crecimiento de las crías, que persistió durante el período posterior al destete. No se sabe con certeza si este retraso en el crecimiento de las crías se debe a una menor ingesta de leche materna debido al efecto directo del GLP-1 o a una menor producción de leche en las madres debido a una menor ingesta calórica.

Características clínicas

Indicaciones

El medicamento Xultophy® se utiliza en adultos con diabetes mellitus tipo 2 mal controlada para mejorar el control glucémico, como complemento de la dieta, ejercicio físico y otros medicamentos orales antidiabéticos.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes enumerados en la lista de componentes.

Precauciones especiales de seguridad

La pluma precargada está diseñada para su uso con agujas desechables NovoTwist® o NovoFine® de hasta 8 mm de longitud y calibre 32G.

La pluma precargada está destinada únicamente para uso individual.

No debe utilizarse Xultophy® si la solución es opaca o no incolora.

No debe utilizarse Xultophy® si ha sido congelado.

Siempre debe usarse una aguja nueva para cada inyección. No se deben reutilizar las agujas usadas. Tras cada inyección, el paciente debe desechar la aguja utilizada.

En caso de obstrucción de la aguja, el paciente debe seguir las recomendaciones indicadas a continuación.

Los medicamentos no utilizados o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Consulte las instrucciones detalladas para el uso de la pluma inyectora que acompañan al medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción farmacodinámica

No se han realizado estudios de interacción entre Xultophy® y otros medicamentos.

Diversas sustancias pueden alterar el metabolismo de la glucosa y podrían requerir ajustes en la dosis de Xultophy®.

Sustancias que pueden reducir la necesidad de Xultophy®: medicamentos antidiabéticos, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

Sustancias que pueden aumentar la necesidad de Xultophy®: anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona del crecimiento y danazol.

Los bloqueadores beta pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

La octreótida/lanreótida puede provocar tanto un aumento como una disminución en la necesidad de Xultophy®.

El alcohol puede potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante de Xultophy®.

Interacción farmacocinética

Los datos de estudios in vitro indican que la posibilidad de interacción farmacocinética con medicamentos cuyo metabolismo depende del CYP o cuya unión a proteínas plasmáticas es significativa es muy baja tanto para liraglutida como para insulina degludec.

Una ligera retención del vaciamiento gástrico observada con liraglutida puede afectar la absorción de medicamentos orales administrados simultáneamente. Los estudios de interacción no han demostrado retrasos clínicamente significativos en la absorción.

Warfarina y otros derivados cumarínicos

No se han realizado estudios de interacción. No puede descartarse la posibilidad de una interacción clínicamente significativa con sustancias activas de baja solubilidad o con un índice terapéutico estrecho, como la warfarina. Se recomienda un control más frecuente del INR (Relación Normalizada Internacional) en pacientes que comienzan el tratamiento con Xultophy® y que están tomando warfarina u otros derivados cumarínicos.

Paracetamol

La liraglutida no alteró la exposición total al paracetamol tras una dosis única de 1000 mg. La Cmáx (concentración máxima) del paracetamol disminuyó un 31 % y la mediana del tmax (tiempo hasta alcanzar la concentración máxima) aumentó en 15 minutos. No se requiere ajuste de la dosis de liraglutida cuando se administra conjuntamente con paracetamol.

Atorvastatina

La liraglutida no provocó cambios clínicamente relevantes en la exposición total a la atorvastatina tras una dosis única de 40 mg de atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de atorvastatina cuando se administra conjuntamente con liraglutida. Al administrar conjuntamente atorvastatina y liraglutida, la Cmáx de atorvastatina disminuyó un 38 % y la mediana del tmax aumentó de 1 hora a 3 horas.

Griseofulvina

La liraglutida no provocó cambios clínicamente relevantes en la exposición total a la griseofulvina tras una dosis única de 500 mg de griseofulvina. La Cmáx de griseofulvina aumentó un 37 %, mientras que la mediana del tmax permaneció sin cambios. No se requiere ajuste de la dosis de griseofulvina ni de otras sustancias con baja solubilidad y alta permeabilidad.

Digoxina

La administración única de digoxina a una dosis de 1 mg simultáneamente con liraglutida provocó una reducción del 16 % en el AUC (área bajo la curva) de digoxina; la Cmáx disminuyó un 31 %. La mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima (tmax) de digoxina aumentó de 1 hora a 1,5 horas. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis de digoxina.

Lisinopril

La administración única de lisinopril a una dosis de 20 mg simultáneamente con liraglutida provocó una reducción del 15 % en el AUC de lisinopril; la Cmáx disminuyó un 27 %. Con la administración de liraglutida, la mediana del tmax de lisinopril aumentó de 6 a 8 horas. Dados estos resultados, no se requiere ajuste de la dosis de lisinopril.

Anticonceptivos orales

La liraglutida provocó una reducción del 12 % y del 13 % en la Cmáx de etinilestradiol y levonorgestrel, respectivamente, tras la administración de una dosis única de cada uno de estos anticonceptivos orales. La administración de liraglutida provocó una reducción del tmax de ambas sustancias en 1,5 horas. No se observó un impacto clínicamente relevante sobre la exposición total tanto de etinilestradiol como de levonorgestrel. Por lo tanto, se espera que el efecto anticonceptivo no se vea alterado cuando se administren conjuntamente anticonceptivos orales con liraglutida.

Características de uso

No se debe utilizar Xultophy® en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Hipoglucemia

Si la dosis del medicamento Xultophy® es mayor de lo necesario, puede desarrollarse hipoglucemia. La omisión de comidas o un ejercicio físico intenso e imprevisto pueden provocar hipoglucemia. Al utilizar conjuntamente con fármacos de sulfonilurea, el riesgo de hipoglucemia puede reducirse disminuyendo la dosis de la sulfonilurea. La presencia de enfermedades concomitantes renales, hepáticas o que afectan a la glándula suprarrenal, la hipófisis o la glándula tiroides puede requerir un ajuste de la dosis de Xultophy®. En pacientes con una mejora sustancial del control glucémico (por ejemplo, al intensificar el tratamiento), puede observarse un cambio en los síntomas de advertencia habituales de hipoglucemia, por lo que deben informarse de ello. En pacientes con diabetes de larga evolución, los síntomas de advertencia habituales de hipoglucemia (véase la sección «Reacciones adversas») pueden desaparecer. La acción prolongada del medicamento Xultophy® puede ser la causa de un tiempo prolongado necesario para corregir la hipoglucemia.

Hiper glucemia

La administración de dosis inadecuadas y/o la interrupción del tratamiento antidiabético puede provocar hiperglucemia y, posiblemente, llevar al desarrollo de coma hiperosmolar. Si se interrumpe el tratamiento con Xultophy®, debe asegurarse el cumplimiento de las instrucciones para el uso de medicamentos antidiabéticos alternativos. Además, la aparición de enfermedades concomitantes, especialmente infecciones, puede provocar hiperglucemia y, por tanto, aumentar la necesidad de tratamiento antidiabético. Generalmente, los primeros síntomas de hiperglucemia se desarrollan gradualmente durante varias horas o días. Incluyen sed, aumento de la frecuencia miccional, náuseas, vómitos, somnolencia, hiperemia y sequedad de la piel, sequedad de boca y pérdida de apetito, así como olor a acetona en el aliento.

En caso de hiperglucemia grave, se debe considerar la posibilidad de utilizar insulina de acción rápida. Si no se trata, los síntomas hiperglucémicos pueden finalmente conducir a coma hiperosmolar / cetoacidosis diabética, que pueden ser potencialmente mortales.

Alteraciones cutáneas y del tejido subcutáneo

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de cambiar regularmente el sitio de inyección para reducir el riesgo de lipodistrofia y amiloidosis cutánea. Existe un riesgo potencial de absorción retardada de insulina y un control glucémico deficiente si se realizan inyecciones en áreas con estas reacciones. Se han notificado casos de hipoglucemia tras un cambio repentino del sitio de inyección afectado a uno no afectado. Se recomienda realizar un seguimiento del nivel de glucosa en sangre tras cambiar el sitio de inyección de uno afectado a uno no afectado, así como ajustar la dosis de los medicamentos antidiabéticos.

Uso combinado de pioglitazona con preparados de insulina

Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca con el uso de pioglitazona en combinación con preparados de insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Esto debe tenerse en cuenta al prescribir la combinación de pioglitazona con el medicamento Xultophy®. Al utilizar esta terapia combinada, debe vigilarse al paciente en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca, aumento de peso corporal y edemas. Si empeora la función cardíaca, debe interrumpirse el tratamiento con pioglitazona.

Alteraciones visuales

La intensificación del tratamiento con insulina, que forma parte del medicamento Xultophy®, con una rápida mejora del control glucémico puede ir acompañada de una retinopatía diabética transitoria, aunque una mejora prolongada del control glucémico reduce el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

Formación de anticuerpos

El uso del medicamento Xultophy® puede provocar la formación de anticuerpos contra la insulina degludec y/o liraglutida. Rara vez, la presencia de tales anticuerpos puede requerir un ajuste de la dosis de Xultophy® para prevenir la hiperglucemia o hipoglucemia. En un número muy reducido de pacientes, el tratamiento con Xultophy® ha provocado la formación de anticuerpos específicos contra la insulina degludec, anticuerpos cruzados contra insulina humana o anticuerpos contra liraglutida. La formación de anticuerpos no ha estado asociada con una disminución de la eficacia del medicamento Xultophy®.

Pancreatitis aguda

Durante el uso de agonistas del receptor GLP-1, incluyendo liraglutida, se han observado casos de pancreatitis aguda. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas característicos de pancreatitis aguda. Si se sospecha pancreatitis, debe interrumpirse el tratamiento con Xultophy®; si se confirma el diagnóstico de pancreatitis aguda, no debe reiniciarse el tratamiento con Xultophy®.

Alteraciones de la glándula tiroides

Durante estudios clínicos con agonistas del receptor GLP-1, incluyendo liraglutida, se han notificado casos de efectos adversos en la glándula tiroides (como bocio), especialmente en pacientes con enfermedad tiroidea preexistente. Por ello, Xultophy® debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

Enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesia diabética

No existe experiencia en el uso de Xultophy® en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o gastroparesia diabética. Por ello, no se recomienda el uso de Xultophy® en estos pacientes.

Deshidratación

Durante estudios clínicos con agonistas del receptor GLP-1, incluyendo liraglutida (componente de Xultophy®), se han notificado casos de signos y síntomas de deshidratación, incluyendo disfunción renal e insuficiencia renal aguda. Los pacientes que toman Xultophy® deben informarse sobre el riesgo de deshidratación asociado con efectos adversos gastrointestinales y sobre la necesidad de tomar medidas para prevenir la hipovolemia.

Prevención del uso erróneo del medicamento

Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de verificar siempre la etiqueta de la pluma inyectora antes de cada inyección, para evitar confusiones accidentales entre Xultophy® y otros medicamentos inyectables antidiabéticos.

Los pacientes deben verificar visualmente en la ventana de la pluma la cantidad de unidades de la dosis inyectada. Por tanto, la condición para que los pacientes se administren el medicamento por sí mismos es su capacidad para leer los números en el contador de dosis. Debe instruirse a pacientes ciegos o con visión deficiente sobre la necesidad de contar siempre con la ayuda o apoyo de otras personas con buena visión que sepan cómo usar el dispositivo de administración de insulina.

Para prevenir errores de dosificación y posibles sobredosis, los pacientes y profesionales médicos no deben en ningún caso utilizar una jeringa para extraer el medicamento del cartucho de la pluma precargada.

Si se produce una obstrucción de la aguja, el paciente debe seguir las recomendaciones indicadas en las instrucciones de uso de la pluma inyectora.

Categorías de pacientes no incluidas en los estudios

No se han realizado estudios sobre el cambio del tratamiento con insulina basal en dosis < 20 y > 50 unidades al tratamiento con Xultophy®.

No existe experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva clase IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), por lo que no se recomienda el uso de Xultophy® en estos pacientes.

Xultophy® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, por lo que este medicamento se considera prácticamente libre de sodio.

Seguimiento

Para mejorar el seguimiento de los medicamentos biológicos, es necesario registrar claramente el nombre y el número de lote del producto utilizado.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

No existe experiencia clínica sobre el uso de Xultophy®, insulina degludec o liraglutida en mujeres embarazadas. Si una paciente desea quedarse embarazada o queda embarazada, debe interrumpirse el tratamiento con Xultophy®.

Los estudios de reproducción en animales con insulina degludec no mostraron diferencias entre la insulina degludec y la insulina humana en cuanto a embriotoxicidad y teratogenicidad. Los estudios con liraglutida en animales mostraron toxicidad reproductiva (véase «Datos preclínicos de seguridad» arriba). El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Lactancia

No existe experiencia clínica sobre el uso de Xultophy® durante la lactancia. No se sabe si la insulina degludec o la liraglutida pasan a la leche materna. Debido a la falta de experiencia, no se debe usar Xultophy® durante la lactancia.

En ratas, la insulina degludec pasó a la leche; su concentración en la leche fue menor que en el plasma sanguíneo. Los estudios en animales mostraron un bajo grado de paso de liraglutida y sus metabolitos estructuralmente relacionados a la leche. Los estudios preclínicos con liraglutida mostraron un retraso en el crecimiento neonatal en ratas amamantadas (véase «Datos preclínicos de seguridad» arriba).

Fertilidad

No existe experiencia clínica sobre el uso de Xultophy® en relación con la fertilidad.

Los estudios en animales con insulina degludec no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad. Aparte de una ligera reducción en el número de embriones vivos, los estudios con liraglutida en animales no mostraron evidencia de efectos perjudiciales sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas

Durante la hipoglucemia, la capacidad del paciente para concentrarse y su velocidad de reacción pueden verse afectadas negativamente. Esto puede suponer un riesgo en situaciones donde estas habilidades son particularmente importantes (por ejemplo, al conducir vehículos o al operar maquinaria).

Se debe recomendar a los pacientes tomar ciertas medidas para prevenir la hipoglucemia mientras conducen. Esto es especialmente importante en pacientes con reducción o ausencia de percepción de las señales de advertencia de hipoglucemia o con episodios frecuentes de hipoglucemia. En tales casos, debe considerarse la conveniencia de conducir vehículos.

Vía de administración y dosis

Dosificación

El medicamento Xultophy® se administra por vía subcutánea una vez al día. Xultophy® puede administrarse en cualquier momento del día, preferiblemente a la misma hora.

La dosis de Xultophy® debe ajustarse según las necesidades individuales del paciente. Se recomienda optimizar el control glucémico mediante el ajuste de la dosis según los niveles de glucosa en plasma en ayunas.

Puede ser necesario ajustar la dosis ante cambios en la actividad física o en la dieta habitual del paciente, así como en caso de enfermedades concomitantes.

A los pacientes que olviden administrarse la dosis a tiempo se les recomienda inyectarla tan pronto como lo recuerden, y luego reanudar su régimen habitual de administración una vez al día. El intervalo entre inyecciones siempre debe ser de al menos 8 horas. Esto también se aplica cuando no es posible administrar la inyección a la misma hora del día.

El medicamento Xultophy® se utiliza mediante la selección de pasos de dosis. Un paso de dosis contiene 1 unidad de insulina degludec y 0,036 mg de liraglutida. La pluma precargada permite inyectar de uno a cincuenta pasos de dosis en una sola inyección, aumentando progresivamente la dosis un paso cada vez. La dosis diaria máxima de Xultophy® es de 50 pasos de dosis (50 unidades de insulina degludec y 1,8 mg de liraglutida). El contador de la pluma muestra el número de pasos de dosis.

Adición a medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis inicial recomendada de Xultophy® es de 10 pasos de dosis (10 unidades de insulina degludec y 0,36 mg de liraglutida).

Xultophy® puede utilizarse como complemento a los medicamentos hipoglucemiantes orales ya en uso. Al administrar simultáneamente Xultophy® y sulfonilureas, se debe reducir la dosis de sulfonilurea (ver sección «Instrucciones de uso»).

Cambio desde tratamiento con agonistas del receptor GLP-1

Antes de iniciar el tratamiento con Xultophy®, debe interrumpirse el uso de agonistas del receptor GLP-1. Al cambiar desde un tratamiento con agonistas del receptor GLP-1, la dosis inicial recomendada de Xultophy® es de 16 pasos de dosis (16 unidades de insulina degludec y 0,6 mg de liraglutida) (ver sección «Farmacodinámica»). No se debe exceder la dosis inicial recomendada. Al cambiar desde un agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada (por ejemplo, administrado una vez por semana), debe tenerse en cuenta su efecto prolongado. El tratamiento con Xultophy® debe iniciarse en el momento en que se hubiera previsto la administración del agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada. Se recomienda un control estricto de los niveles de glucosa en sangre durante este cambio y durante las siguientes semanas.

Cambio desde cualquier régimen de terapia con insulina que incluya insulina basal

Antes de iniciar el tratamiento con Xultophy®, debe interrumpirse cualquier régimen de terapia con insulina. Al cambiar desde cualquier otro régimen de terapia con insulina que incluya insulina basal, la dosis inicial recomendada de Xultophy® es de 16 pasos de dosis (16 unidades de insulina degludec y 0,6 mg de liraglutida) (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Farmacocinética»). No se debe exceder la dosis inicial recomendada, aunque en casos individuales puede reducirse la dosis para prevenir la hipoglucemia. Se recomienda un control estricto de los niveles de glucosa en sangre durante este cambio y durante las siguientes semanas.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). Xultophy® puede administrarse a pacientes de edad avanzada. Se debe realizar un monitoreo más riguroso de los niveles de glucosa en sangre y el ajuste de la dosis debe hacerse de forma individual.

Alteraciones renales. Al administrar Xultophy® a pacientes con alteración renal leve, moderada o grave, se debe intensificar el control de los niveles de glucosa en sangre y realizar un ajuste individual de la dosis. No se recomienda el uso de Xultophy® en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»).

Alteraciones hepáticas. Xultophy® puede administrarse a pacientes con alteración hepática leve o moderada. Se debe intensificar el control de los niveles de glucosa en sangre y realizar un ajuste individual de la dosis.

No se recomienda el uso de Xultophy® en pacientes con alteración hepática grave debido al contenido de liraglutida (ver sección «Farmacocinética»).

Niños. No existen datos sobre el uso de Xultophy® en niños.

Vía de administración

Xultophy® está indicado únicamente para administración subcutánea. No debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular.

Xultophy® se administra por inyección subcutánea en el muslo, el brazo o el abdomen. Para reducir el riesgo de lipodistrofia y amiloidosis cutánea (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Reacciones adversas»), debe cambiarse constantemente el sitio de inyección, incluso dentro de la misma zona de administración. Para obtener más instrucciones sobre el uso del medicamento, consulte la sección «Precauciones especiales».

No debe aspirar Xultophy® con una jeringa del cartucho de la pluma precargada (ver sección «Precauciones especiales»).

Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de utilizar siempre una aguja nueva. El reutilizar agujas de insulina aumenta el riesgo de obstrucción, lo que puede provocar la administración de una dosis insuficiente o excesiva del medicamento. En caso de obstrucción de la aguja, el paciente debe seguir las recomendaciones indicadas en las instrucciones de uso de la pluma (ver sección «Precauciones especiales»).

Para obtener información detallada sobre los resultados de los estudios clínicos con combinaciones de otros medicamentos, el impacto sobre el control glucémico y el uso en diferentes poblaciones de pacientes, consulte las secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica».

Instrucciones de uso de la pluma precargada con Xultophy®, 100 UI/ml + 3,6 mg/ml, solución inyectable

Lea atentamente estas instrucciones antes de utilizar su pluma precargada con Xultophy®.

No utilice la pluma hasta que su médico o enfermera le hayan enseñado cómo usarla correctamente.

Comience verificando la etiqueta de su pluma para asegurarse de que contiene Xultophy®, 100 UI/ml + 3,6 mg/ml, y luego revise cuidadosamente las ilustraciones siguientes para familiarizarse con las distintas partes de su pluma y la aguja.

Si es ciego o tiene dificultades visuales y no puede ver los números del contador de dosis, no utilice esta pluma sin ayuda externa. Solicite ayuda de una persona con visión normal que haya aprendido a usar correctamente la pluma precargada con Xultophy®.

Xultophy® es un medicamento que contiene insulina degludec y liraglutida. Xultophy® se administra en «pasos de dosis». Un paso de dosis contiene 1 unidad de insulina degludec y 0,036 mg de liraglutida.

Su pluma precargada está equipada con un selector de dosis. Contiene 3 ml de Xultophy® en forma de solución. La pluma permite administrar las siguientes dosis:

• un paso de dosis;
• hasta un máximo de 50 pasos de dosis (equivalente a 50 unidades de insulina degludec + 1,8 mg de liraglutida).

Su pluma le permite administrar dosis en incrementos de un paso de dosis.

No vuelva a calcular su dosis. El número de pasos de dosis seleccionados corresponde al número mostrado en el contador de dosis de la pluma.

Su pluma está diseñada para usarse con agujas desechables NovoTwist® o NovoFine® de hasta 8 mm de longitud y calibre 32G. Las agujas no están incluidas en el envase.

Importante!

Preste especial atención a los comentarios marcados con este símbolo, ya que son importantes para el uso seguro de la pluma.

Niños

El medicamento no se utiliza en la práctica pediátrica. No existe experiencia en el uso del medicamento Xultophy® en niños (menores de 18 años).

Sobredosis

La información sobre la sobredosis con el medicamento Xultophy® es limitada.

Si un paciente recibe una dosis de Xultophy® superior a la necesaria, puede desarrollar hipoglucemia:

• la hipoglucemia de grado leve puede tratarse mediante la ingesta oral de glucosa u otros productos que contengan azúcar. Por ello, se recomienda a los pacientes que siempre lleven consigo productos que contengan azúcar;
• en caso de episodios graves de hipoglucemia, cuando el paciente no pueda ayudarse por sí mismo, puede resultar útil la administración de glucagón por vía intramuscular, subcutánea o intranasal realizada por una persona adecuadamente instruida, o la administración intravenosa de glucosa por un profesional sanitario. También será necesario administrar glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón administrado en los 10-15 minutos siguientes. Tras recuperar la conciencia, se recomienda al paciente que ingiera carbohidratos por vía oral con el fin de prevenir la reaparición de la hipoglucemia.

Reacciones adversas

Aproximadamente 1900 pacientes que recibieron Xultophy® participaron en el programa clínico de desarrollo del medicamento.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas durante el tratamiento con Xultophy® fueron hipoglucemia y reacciones adversas gastrointestinales (ver más abajo «Descripción de reacciones adversas individuales»).

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas al uso de Xultophy®. Se presentan clasificadas por órganos y sistemas, así como por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); y desconocidas (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 5
Reacciones adversas notificadas durante los estudios controlados de fase 3

† Para las reacciones adversas conocidas por la experiencia postcomercialización, véase la sección «Descripción de reacciones adversas específicas».

Descripción de reacciones adversas específicas

Hipoglucemia

La hipoglucemia puede desarrollarse si la dosis del medicamento Xultophy® es más alta de lo necesario. La forma grave de hipoglucemia puede provocar pérdida de conciencia y/o convulsiones, y causar alteraciones temporales o permanentes de la función cerebral o incluso la muerte. Por lo general, los síntomas de hipoglucemia aparecen de forma repentina. Pueden incluir sudor frío, palidez y enfriamiento de la piel, fatiga, nerviosismo o temblor, sensación de ansiedad, fatiga o debilidad inusuales, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, hambre excesiva, alteraciones visuales, dolor de cabeza, náuseas y palpitaciones intensas. Para la frecuencia de casos de hipoglucemia, véase la sección «Farmacodinámica».

Reacciones alérgicas

Durante el uso del medicamento Xultophy® se han notificado casos de reacciones alérgicas que se manifestaron con signos y síntomas como urticaria (en el 0,3 % de los pacientes que recibieron Xultophy®), erupción cutánea (0,7 %), prurito (0,5 %) y/o edema facial (0,2 %). Durante el período poscomercialización del liraglutido se han notificado varios casos de reacciones anafilácticas acompañadas de síntomas adicionales como hipotensión, palpitaciones intensas, disnea y edema. Las reacciones anafilácticas pueden poner en peligro la vida.

Reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales pueden ocurrir con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento con el medicamento Xultophy®. Por lo general, disminuyen durante varios días o semanas con la continuación del tratamiento. La náusea se observó en el 7,8 % de los pacientes, siendo en su mayoría de carácter temporal. La proporción de pacientes que notificaron náuseas en cualquier momento durante el tratamiento fue inferior al 4 % por semana. La diarrea y los vómitos se registraron en el 7,5 % y el 3,9 % de los pacientes, respectivamente. La frecuencia de náuseas y diarrea se clasificó como «frecuente» con el uso de Xultophy® y como «muy frecuente» con el uso de liraglutido. Además, en casi el 3,6 % de los pacientes que tomaron Xultophy® se registraron estreñimiento, dispepsia, gastritis, dolor abdominal, enfermedad por reflujo gastroesofágico, distensión abdominal, eructos, flatulencia y disminución del apetito.

Reacciones en el sitio de inyección

En el 2,6 % de los pacientes que recibieron Xultophy® se observaron reacciones en el sitio de inyección (incluyendo hematoma en el sitio de inyección, dolor, hemorragia, eritema, nódulos, hinchazón, decoloración, prurito, hiperemia y endurecimiento en el sitio de inyección). Por lo general, estas reacciones fueron de intensidad leve, temporales y desaparecieron normalmente con la continuación del tratamiento.

Alteraciones en la piel y tejidos subcutáneos

En el sitio de inyección puede desarrollarse lipodistrofia (incluyendo lipohipertrofia, lipatrofia) y amiloidosis cutánea, lo que retrasa la absorción de insulina desde el sitio de inyección. El cambio constante del sitio de inyección dentro de una misma zona de administración del medicamento ayuda a reducir el riesgo o prevenir tales reacciones (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Aumento de la frecuencia cardíaca

Durante los estudios clínicos con el medicamento Xultophy® se observó un aumento de la frecuencia cardíaca de 2 a 3 latidos por minuto en comparación con los valores previos al tratamiento. En el estudio «LEADER» con liraglutido (componente de Xultophy®) no se observó un impacto clínicamente significativo y duradero del aumento de la frecuencia cardíaca sobre el riesgo de eventos cardiovasculares (véase la sección «Farmacodinámica»).

Notificación de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración del período de validez

2 años.

Después del primer uso, el medicamento puede conservarse durante 21 días a una temperatura no superior a 30 °C. El medicamento debe desecharse después de 21 días desde su primer uso.

Condiciones de conservación

Antes del primer uso: conservar en nevera (a una temperatura de 2–8 °C). Conservar alejado del congelador. No congelar. Para proteger del sol, conservar la pluma inyectora con la tapa colocada.

Después del primer uso: conservar a una temperatura no superior a 30 °C o en nevera (a una temperatura de 2–8 °C). No congelar. Para proteger del sol, conservar la pluma inyectora con la tapa colocada.

Las condiciones de conservación tras el primer uso se indican en la sección «Duración del período de validez».

Incompatibilidades

La adición de sustancias al medicamento Xultophy® puede provocar la degradación de sus principios activos.

El medicamento Xultophy® no debe añadirse a soluciones para perfusión.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase

3 ml de solución en un cartucho (vidrio tipo I) con émbolo (de halobutilo) y tapón (de halobutilo/políisopreno), contenido en una pluma inyectora precargada multidosis de uso único, en una caja de cartón. Cajas de cartón con 1, 3 ó 5 plumas inyectoras precargadas.

Categoría de dispensación

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante

A/S Novo Nordisk.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad

Novo Allé, Bagsværd, 2880, Dinamarca.