Ковифор

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОВИФОР (COVIFOR)

Состав:

действующее вещество: ремдесивир;

1 флакон содержит ремдесивира 100 мг;

1 мл приготовленного (восстановленного) раствора содержит ремдесивира 5 мг;

вспомогательные вещества: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, соляная кислота, гидроксид натрия.

Лекарственная форма. Лиофилизат для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизованная масса или порошок от белого до почти белого или желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты для системного применения, противовирусные препараты прямого действия, другие противовирусные препараты.

Код АТХ J05A.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ремдесивир — это пролекарство аденозинового нуклеотида, которое распределяется по клеткам, где метаболизируется с образованием фармакологически активного метаболита — нуклеозидтрифосфата. Превращение ремдесивира в ремдесивиртрифосфат было продемонстрировано в нескольких типах клеток. Ремдесивиртрифосфат действует как аналог аденозинтрифосфата (АТФ) и конкурирует с естественным субстратом АТФ за включение в растущие цепи РНК с помощью РНК-полимеразы, зависимой от SARS-CoV-2, что приводит к замедленному прекращению наращивания цепи во время репликации вирусной РНК. Ремдесивиртрифосфат является слабым ингибитором ДНК- и РНК-полимераз млекопитающих и имеет низкую вероятность митохондриальной токсичности.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика ремдесивира оценивалась у взрослых в нескольких исследованиях фазы 1. После однократного внутривенного введения в течение 2 часов раствора препарата ремдесивира в дозах от 3 до 225 мг ремдесивир демонстрировал линейный фармакокинетический профиль. После однократного внутривенного введения в течение 2 часов ремдесивира в дозах 75 и 150 мг как лиофилизированная, так и растворная формы препарата обеспечивали аналогичные фармакокинетические параметры (AUCinf, AUClast и Cmax), что указывает на сопоставимую эффективность лекарственных форм. Ремдесивир 75 мг — лиофилизированный препарат, вводимый внутривенно в течение 30 минут, обеспечивал сопоставимое воздействие активного метаболита трифосфата GS-443902 на мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), как и ремдесивир 150 мг — лиофилизированный препарат, вводимый внутривенно в течение 2 часов. После однократного внутривенного введения 150 мг [14C]-ремдесивира средний общий процент выведения дозы превышал 92 %, из которых примерно 74 % и 18 % выделялись с мочой и калом соответственно. Основную часть дозы ремдесивира, выделенной с мочой, составлял метаболит GS-441524 (49 %), тогда как 10 % выделялось в виде ремдесивира.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение коронавирусной болезни (COVID-19) у взрослых, у которых имеется пневмония и требуется дополнительная оксигенотерапия (кислород с низким или высоким потоком или другая неинвазивная вентиляция лёгких в начале лечения).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственных взаимодействий ремдесивира с другими сопутствующими лекарственными средствами не проводились. Общий потенциал взаимодействий до сих пор неизвестен. В течение дня после введения ремдесивира пациенты должны оставаться под тщательным наблюдением. Одновременное применение ремдесивира с фосфатом хлорохина или сульфатом гидроксихлорохина не рекомендуется из-за антагонизма, выявленного in vitro.

Влияние других сопутствующих лекарственных средств на ремдесивир

In vitro ремдесивир является субстратом ферментов, метаболизирующих лекарственные средства CYP2C8, CYP2D6 и CYP3A4, а также субстратом для полипептидов, транспортирующих органические анионы, 1B1 (OATP1B1), и переносчиков Р-гликопротеина (P-gp). Потенциал взаимодействия ремдесивира с ингибиторами/индукторами эстеразы или CYP2C8, 2D6 или 3А4 не изучался. Риск клинически значимого взаимодействия неизвестен. Мощные ингибиторы могут вызывать снижение экспозиции ремдесивира. Применение мощных индукторов, например рифампицина, не рекомендуется, поскольку возможно снижение концентрации ремдесивира в плазме крови.

Установлено, что дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A и P-gp. Индукция зависит от дозы и возникает после многократного применения. Неизвестно, окажет ли дексаметазон клинически значимое влияние на ремдесивир, поскольку ремдесивир обладает умеренно высоким коэффициентом экстракции в печени и применяется кратковременно при лечении COVID-19. In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 и NTCP. Клиническая значимость этих in vitro исследований не установлена.

Влияние ремдесивира на другие лекарственные средства

In vitro ремдесивир является ингибитором CYP3A4, OATP1B1 и OATP1B3. Клиническая значимость этих in vitro взаимодействий не установлена. Ремдесивир может временно повышать концентрации в плазме лекарственных средств, являющихся субстратами CYP3A или OATP 1B1/1B3. Можно предположить, что лекарственные средства, являющиеся субстратами CYP3A4 или OATP 1B1/1B3, следует вводить не ранее чем через 2 часа после ремдесивира. Ремдесивир in vitro индуцировал CYP1A2 и потенцировал CYP3A. Одновременное применение ремдесивира с субстратами CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом может привести к потере их эффективности.

Дексаметазон является субстратом CYP3A4, и, хотя ремдесивир ингибирует CYP3A4, из-за быстрого клиренса ремдесивира после внутривенного введения вряд ли ремдесивир окажет значительное влияние на действие дексаметазона.

Особенности применения.

Существуют ограниченные клинические данные по применению ремдесивира. При его применении могут возникать серьезные и неожиданные нежелательные явления, о которых ранее не сообщалось.

Реакции, связанные с инфузионным введением препарата

При инфузионном введении ремдесивира наблюдались и/или временно ассоциировались с ним следующие реакции: гипотензия, гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипоксия, лихорадка, одышка, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошнота, рвота, сильное потоотделение и тремор. Считается, что более низкая скорость инфузии (до 120 минут) позволяет избежать этих признаков и симптомов. При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции, связанной с инфузионным введением препарата, необходимо немедленно прекратить введение ремдесивира и начать соответствующее лечение. Применение ремдесивира противопоказано пациентам с известной повышенной чувствительностью к ремдесивиру.

Повышенный риск повышения уровня трансаминаз

В клинических исследованиях ремдесивира (у здоровых добровольцев и пациентов с COVID-19) наблюдалось повышение уровня трансаминаз. У большинства здоровых добровольцев, получавших препарат в дозе до 150 мг в сутки в течение 14 дней, отмечалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), включая 10-кратное повышение исходных значений у одного субъекта без признаков клинического гепатита; нежелательные явления ≥3 степени тяжести не наблюдались. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, получавших ремдесивир, в том числе у одного пациента с повышением АЛТ до уровня, превышавшего верхнюю границу нормы (ВГН) в 20 раз. Поскольку повышение уровня трансаминаз у некоторых пациентов сообщалось как симптом COVID-19, влияние ремдесивира на повышение уровня трансаминаз в данной популяции пациентов вызывает сомнения.

Всем пациентам до начала применения ремдесивира и ежедневно во время его применения следует проводить лабораторное исследование функции печени. Ремдесивир не следует назначать пациентам, у которых уровень АЛТ до начала исследования превышал ВГН в ≥5 раз.

Применение ремдесивира следует прекратить у пациентов, у которых:

• Уровень АЛТ во время лечения ремдесивиром превышает ВГН в ≥5 раз. Применение ремдесивира может быть возобновлено, если уровень АЛТ превышает ВГН менее чем в 5 раз.
• Повышение уровня АЛТ сопровождается признаками или симптомами поражения печени или повышением уровня конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы или международного нормализованного отношения (МНО).

Нарушения функции почек

В исследованиях на животных наблюдалась почечная токсичность препарата. Механизм развития почечной токсичности до конца не изучен. Нельзя исключить значимость этих данных для человека. Всем пациентам перед назначением ремдесивира следует определить коэффициент скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Применение препарата пациентам со СКФ <30 мл/мин противопоказано.

Вспомогательные вещества

Ремдесивир содержит натриевую соль сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, которая выводится почками и накапливается у пациентов со сниженной функцией почек, что потенциально может негативно влиять на их функцию. Поэтому ремдесивир не следует применять пациентам со СКФ <30 мл/мин.

Риск снижения противовирусной активности препарата при одновременном применении с хлорохином или гидроксихлорохином

Одновременное применение ремдесивира и хлорохинфосфата или гидроксихлорохинфосфата не рекомендуется на основании in vitro исследований, демонстрирующих антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусное действие ремдесивира.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Не проводилось соответствующих и хорошо контролируемых исследований применения ремдесивира у беременных женщин. Исследований на животных недостаточно для анализа репродуктивной токсичности. Ремдесивир не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения ремдесивиром. Женщины в репродуктивном возрасте во время применения препарата должны использовать эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли ремдесивир в грудное молоко, а также неизвестно его влияние на грудное вскармливание и выделение молока. В исследованиях на животных аналог метаболита нуклеозида GS-441524 был обнаружен в крови кормящих крыс, которым вводили ремдесивир. Следовательно, возможна экскреция ремдесивира и его метаболитов с грудным молоком. В связи с риском побочных реакций при применении ремдесивира и возможностью передачи вируса новорождённым с негативным поражением SARS-CoV-2 необходимо прекратить грудное вскармливание или отказаться от терапии ремдесивиром, учитывая пользу от лечения и вскармливания.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии препарата ремдесивир на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ожидается, что ремдесивир не окажет или окажет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами.

Способ применения и дозы

Ремдесивир следует применять в медицинских учреждениях, где пациенты находятся под тщательным наблюдением (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты

День 1: начальная нагрузочная доза ремдесивира составляет 200 мг, вводят внутривенно капельно.

День 2 и далее: 100 мг 1 раз в сутки, вводят внутривенно капельно.

Общая продолжительность лечения должна составлять не менее 5 дней, но не более 10 дней.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы ремдесивира для пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациенты со СКФ ≥30 мл/мин не нуждаются в коррекции дозы ремдесивира при лечении COVID-19. Применение ремдесивира пациентам со СКФ <30 мл/мин не рекомендуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика ремдесивира не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью; поэтому ремдесивир следует применять у пациентов с нарушением функции печени только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Перед началом лечения ремдесивиром и ежедневно во время его применения у всех пациентов необходимо проводить лабораторное исследование функции печени.

Способ введения

Ремдесивир предназначен для внутривенного капельного введения после восстановления и последующего разведения. Препарат нельзя применять в виде внутримышечной инъекции.

Раствор для инфузии необходимо готовить в асептических условиях непосредственно перед процедурой введения. Перед введением следует визуально проверить раствор на наличие твёрдых частиц или изменение цвета; при их наличии раствор следует утилизировать и приготовить новый.

Ремдесивир следует растворить в 19 мл стерильной воды для инъекций и развести в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %) в течение 30–120 минут перед внутривенным введением.

Инструкции по восстановлению

Достают необходимое количество одноразовых флаконов с места хранения. Для каждого флакона:

• Восстанавливают лиофилизированный порошок ремдесивира, добавив в асептических условиях 19 мл стерильной воды для инъекций, используя для каждого флакона шприц и иглу соответствующего размера.
• Утилизируют флакон, если вакуум препятствует введению стерильной воды для инъекций в флакон.
• Немедленно встряхивают флакон в течение 30 секунд.
• Оставляют содержимое флакона на 2–3 минуты. В результате должен образоваться прозрачный раствор.
• Если содержимое флакона не растворилось полностью, снова встряхивают флакон в течение 30 секунд и оставляют на 2–3 минуты. При необходимости эту процедуру повторяют до полного растворения содержимого флакона.
• После растворения один флакон содержит 100 мг/20 мл (5 мг/мл) раствора ремдесивира.
• Парентеральные лекарственные средства перед введением следует визуально проверять на наличие механических включений и изменение цвета, если это позволяет сделать раствор и контейнер.
• Разводить раствор следует сразу после восстановления.

Инструкции по разведению

При смешивании следует соблюдать осторожность, чтобы избежать случайного загрязнения микроорганизмами. Поскольку данный препарат не содержит консервантов или бактериостатических средств для приготовления готового раствора для парентерального применения, необходимо соблюдать асептический метод приготовления лекарственных средств.

По возможности рекомендуется немедленно вводить лекарственные средства для внутривенного применения сразу после приготовления.

• С помощью таблицы 1 определяют объём 0,9 % физиологического раствора, который необходимо отобрать из инфузионного мешка.

Таблица 1

Рекомендуемые инструкции по разведению ремдесивира, лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, для взрослых

ПРИМЕЧАНИЕ: 100 мл следует зарезервировать для пациентов с жестким ограничением жидкости, например при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) или почечной недостаточности.

• С помощью шприца и иглы соответствующего размера отбирают необходимый объем физиологического раствора из инфузионного мешка. Отобранный физиологический раствор утилизируют.
• С помощью шприца соответствующего размера отбирают из флакона с ремдесивиром необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций (см. таблицу 1). Любой неиспользованный объем, оставшийся во флаконе с ремдесивиром, утилизируют.
• Вводят необходимый объем восстановленного ремдесивира для инъекций в выбранный инфузионный мешок.
• Аккуратно поворачивают мешок 20 раз для перемешивания раствора. Не взбалтывать.
• Приготовленный разбавленный раствор остается стабильным в течение 4 часов при комнатной температуре (20–25 °C) или 24 часов в холодильнике (2–8 °C).

Таблица 2

Рекомендуемая скорость инфузии разведенного ремдесивира, лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инъекций, взрослым

Дети. Не применяют в педиатрической популяции.

Передозировка.

Опыт острого отравления ремдесивиром у человека отсутствует. Лечение передозировки ремдесивиром должно включать общие поддерживающие меры, включая контроль жизненно важных показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота для лечения передозировки ремдесивиром не существует.

Побочные реакции.

Классификация побочных реакций по частоте развития: очень часто (≥ 1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции гиперчувствительности;

частота неизвестна – анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

частота неизвестна – синусовая брадикардия*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

очень часто – повышение трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – сыпь.

Лабораторные показатели:

очень часто – удлинение протромбированного времени.

Процедурные осложнения:

редко – инфузионная реакция.

* Сообщалось о реакции в постмаркетинговом периоде, как правило, нормализуется в течение 4 дней после последнего приема ремдесивира без дополнительного вмешательства.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет осуществлять непрерывное наблюдение за соотношением пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения должны сообщать информацию о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 2 года.

Хранить разведенный раствор для инфузий до 4 часов при температуре ниже 25 °C или 24 часа в холодильнике (2 °C – 8 °C).

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 1 флакону в картонной коробке, по 6 картонных коробок в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Аспиро Фарма Лимитед / Aspiro Pharma Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сі.№321, Биотех парк, Фейз-ІІІ, Каркапатла Виледж, Маркук Мандал, Сиддіпет Дист-502281, Телангана Стейт, Индия / Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Заявитель.

Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.