Covifor

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO COVIFOR (COVIFOR)

Composición:

principio activo: remdesivir;

1 frasco contiene remdesivir 100 mg;

1 ml de la solución preparada (reconstituida) contiene remdesivir 5 mg;

excipientes: sal sódica del éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco a casi blanco o amarillo.

**Grupo farmacoterapéut游戏副本

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El remdesivir es una profármaco de un nucleótido de adenosina que se distribuye en las células, donde se metaboliza formando el metabolito activo del nucleósido trifosfato. Se ha demostrado la conversión del remdesivir en remdesivir trifosfato en varios tipos celulares. El remdesivir trifosfato actúa como análogo del trifosfato de adenosina (ATP) y compite con el sustrato natural ATP por su incorporación en las cadenas de ARN en crecimiento mediante la ARN polimerasa dependiente de ARN del SARS-CoV-2, lo que conduce a una terminación retrasada del alargamiento de la cadena durante la replicación del ARN viral. El remdesivir trifosfato es un inhibidor débil de las ARN y ADN polimerasas de mamíferos, con una baja probabilidad de toxicidad mitocondrial.

Farmacocinética.

La farmacocinética del remdesivir se evaluó en adultos en varios estudios de Fase 1. Tras una administración intravenosa única durante 2 horas de la solución de remdesivir en dosis de 3 a 225 mg, el remdesivir mostró un perfil farmacocinético lineal. Tras una administración intravenosa única durante 2 horas de remdesivir en dosis de 75 y 150 mg, tanto la forma liofilizada como la forma en solución del medicamento proporcionaron parámetros farmacocinéticos similares (AUCinf, AUClast y Cmax), lo que indica una bioequivalencia de formulación. El remdesivir 75 mg en forma liofilizada administrado por vía intravenosa durante 30 minutos produjo un efecto similar en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) del metabolito activo trifosfato GS-443902, comparado con el remdesivir 150 mg en forma liofilizada administrado por vía intravenosa durante 2 horas. Tras una administración intravenosa única de 150 mg de [14C]-remdesivir, el porcentaje medio total de recuperación de la dosis fue superior al 92 %, distribuido aproximadamente en un 74 % en orina y un 18 % en heces. La mayor parte de la dosis de remdesivir excretada en orina correspondió al metabolito GS-441524 (49 %), mientras que el 10 % se excretó como remdesivir sin cambios.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de la enfermedad por coronavirus (COVID-19) en adultos con neumonía que requieran oxigenoterapia suplementaria (oxígeno de bajo o alto flujo, o cualquier otra ventilación no invasiva al inicio del tratamiento).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios sobre las interacciones medicamentosas entre el remdesivir y otros medicamentos concomitantes. El potencial general de interacciones aún no se conoce. Durante el día posterior a la administración de remdesivir, los pacientes deben permanecer bajo observación estrecha. Debido al antagonismo observado in vitro, no se recomienda la administración simultánea de remdesivir con cloroquina fosfato o hidroxicloroquina sulfato.

Efecto de otros medicamentos concomitantes sobre el remdesivir

In vitro, el remdesivir es sustrato de las enzimas que metabolizan medicamentos CYP2C8, CYP2D6 y CYP3A4, así como sustrato de los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y de los transportadores de glicoproteína P (P-gp). No se ha estudiado el potencial de interacción del remdesivir con inhibidores/inductores de esterasa o de CYP2C8, 2D6 o 3A4. El riesgo de una interacción clínicamente relevante no se conoce. Los inhibidores potentes podrían provocar una disminución de la exposición al remdesivir. No se recomienda el uso de inductores potentes, como la rifampicina, ya que podría producirse una reducción de la concentración plasmática de remdesivir.

Se ha observado que la dexametasona es un inductor moderado de CYP3A y de P-gp. La inducción depende de la dosis y se produce tras la administración repetida. No se sabe si la dexametasona tendrá un efecto clínicamente significativo sobre el remdesivir, ya que el remdesivir tiene un coeficiente de extracción hepática moderadamente alto y se administra de forma breve durante el tratamiento de la COVID-19. In vitro, el remdesivir es un inhibidor de CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 y NTCP. La relevancia clínica de estos hallazgos in vitro no se ha establecido.

Efecto del remdesivir sobre otros medicamentos

In vitro, el remdesivir es un inhibidor de CYP3A4, OATP1B1 y OATP1B3. La relevancia clínica de estas interacciones in vitro no se ha establecido. El remdesivir podría aumentar temporalmente las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de CYP3A u OATP1B1/1B3. Se puede suponer que los medicamentos que son sustratos de CYP3A4 o de OATP1B1/1B3 deben administrarse al menos 2 horas después del remdesivir. El remdesivir indujo CYP1A2 y potenció CYP3A in vitro. La administración simultánea de remdesivir con sustratos de CYP1A2 o CYP3A4 que tengan un índice terapéutico estrecho podría provocar la pérdida de su eficacia.

La dexametasona es un sustrato de CYP3A4, y aunque el remdesivir inhibe CYP3A4, debido al rápido aclaramiento del remdesivir tras la administración intravenosa, es poco probable que el remdesivir tenga un efecto significativo sobre la acción de la dexametasona.

Características de uso.

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de remdesivir. Durante su administración pueden presentarse reacciones adversas graves e inesperadas que no se han notificado previamente.

Reacciones relacionadas con la administración intravenosa del medicamento

Durante la infusión intravenosa de remdesivir se han observado y/o temporalmente asociado reacciones como: hipotensión, hipertensión, taquicardia, bradicardia, hipoxia, fiebre, disnea, sibilancias, angioedema, erupción cutánea, náuseas, vómitos, sudoración intensa y temblores. Se considera que una velocidad de infusión más lenta (hasta 120 minutos) puede ayudar a evitar estos signos y síntomas. Si aparecen signos o síntomas de una reacción clínicamente significativa relacionada con la infusión, se debe interrumpir inmediatamente la administración de remdesivir e iniciar el tratamiento adecuado. El uso de remdesivir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al remdesivir.

Aumento del riesgo de elevación de transaminasas

En estudios clínicos con remdesivir (en voluntarios sanos y pacientes con COVID-19) se ha observado elevación de transaminasas. En la mayoría de los voluntarios sanos que recibieron el fármaco en dosis de hasta 150 mg/día durante 14 días, se observó un aumento de alanina aminotransferasa (ALT), incluyendo un caso con un incremento 10 veces superior al valor basal sin signos de hepatitis clínica; no se observaron eventos adversos de grado ≥3 de gravedad. También se han notificado aumentos de transaminasas en pacientes con COVID-19 tratados con remdesivir, incluyendo un caso con niveles de ALT 20 veces superiores al límite superior normal (LSN). Dado que el aumento de transaminasas en algunos pacientes se ha descrito como un síntoma de la COVID-19, el impacto real del remdesivir sobre este parámetro en esta población de pacientes es incierto.

En todos los pacientes se debe realizar un estudio de laboratorio de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con remdesivir y diariamente durante su administración. No se debe administrar remdesivir a pacientes cuyos niveles basales de ALT sean ≥5 veces superiores al LSN.

Se debe interrumpir el tratamiento con remdesivir en los pacientes que presenten:

• Niveles de ALT durante el tratamiento ≥5 veces superiores al LSN. El tratamiento con remdesivir puede reiniciarse si los niveles de ALT son <5 veces el LSN.
• Elevación de ALT acompañada de signos o síntomas de inflamación hepática o aumento de bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina o relación internacional normalizada (INR).

Alteraciones de la función renal

En estudios en animales se ha observado toxicidad renal del fármaco. El mecanismo de la toxicidad renal no está completamente esclarecido. No puede descartarse la relevancia de estos hallazgos en humanos. A todos los pacientes se debe determinar el coeficiente de filtración glomerular (TFG) antes de iniciar el remdesivir. Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes con TFG <30 ml/min.

Sustancias auxiliares

Remdesivir contiene la sal sódica del éter sulfobutilado de beta-ciclodextrina, que se elimina por los riñones y puede acumularse en pacientes con función renal reducida, lo que podría afectar negativamente su función renal. Por lo tanto, no se debe administrar remdesivir a pacientes con TFG <30 ml/min.

Riesgo de reducción de la actividad antiviral con la administración concomitante de cloroquina o hidroxicloroquina

No se recomienda la administración concomitante de remdesivir con clorofosfato de cloroquina o sulfato de hidroxicloroquina, basado en estudios in vitro que demuestran un efecto antagonista de la cloroquina sobre la activación metabólica intracelular y la acción antiviral del remdesivir.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de remdesivir en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no son suficientes para evaluar la toxicidad reproductiva. No se debe administrar remdesivir durante el embarazo, salvo en casos en que el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con este fármaco. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la administración del medicamento.

Lactancia

No se sabe si remdesivir se excreta en la leche materna, ni cuál es su efecto sobre la lactancia o la producción de leche. En estudios en animales, un análogo del metabolito nucleósido GS-441524 se detectó en la sangre de ratas lactantes que recibieron remdesivir. Por lo tanto, es posible que remdesivir y sus metabolitos se excreten en la leche materna. Debido al riesgo de efectos adversos por el uso de remdesivir y la posibilidad de transmisión del virus al lactante, así como el daño negativo potencial por SARS-CoV-2, se debe interrumpir la lactancia o abstenerse del tratamiento con remdesivir, considerando los beneficios del tratamiento frente a los de la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de remdesivir sobre la fertilidad en humanos.

Capacidad de afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se prevé que remdesivir no tenga o tenga un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Remdesivir debe administrarse en centros médicos donde los pacientes estén bajo estrecha vigilancia (ver sección «Precauciones de uso»).

Adultos

Día 1: dosis de carga única de remdesivir de 200 mg, administrada mediante infusión intravenosa.

Día 2 y siguientes: 100 mg una vez al día, administrado mediante infusión intravenosa.

La duración total del tratamiento debe ser de al menos 5 días, pero no más de 10 días.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis de remdesivir para pacientes de 65 años o más.

Pacientes con disfunción renal

La farmacocinética de remdesivir no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con una TFG ≥30 ml/min no requieren ajuste de la dosis de remdesivir para el tratamiento de la COVID-19. No se debe administrar remdesivir a pacientes con TFG <30 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática

La farmacocinética de remdesivir no ha sido evaluada en pacientes con insuficiencia hepática. No se sabe si se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática; por lo tanto, remdesivir debe administrarse a pacientes con alteración de la función hepática solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Antes de iniciar el tratamiento con remdesivir y diariamente durante su administración, debe realizarse una evaluación de laboratorio de la función hepática en todos los pacientes.

Vía de administración

Remdesivir está indicado para infusión intravenosa tras su reconstitución y posterior dilución. No debe administrarse como inyección intramuscular.

La solución para infusión debe prepararse en condiciones asépticas inmediatamente antes de la administración. Antes de la administración, se debe inspeccionar visualmente la solución en busca de partículas sólidas o cambios de color; si se observan, la solución debe desecharse y prepararse una nueva.

Remdesivir debe reconstituirse con 19 ml de agua estéril para inyección y diluirse en solución inyectable de cloruro de sodio al 9 mg/ml (0,9 %) y administrarse mediante infusión intravenosa durante un periodo de 30 a 120 minutos.

Instrucciones para la reconstitución

Obtenga el número necesario de viales unidosis del lugar de almacenamiento. Para cada vial:

• Reconstituya el polvo liofilizado de remdesivir añadiendo, en condiciones asépticas, 19 ml de agua estéril para inyección, utilizando una jeringa y aguja del tamaño adecuado para cada vial.
• Deseche el vial si el vacío impide la entrada del agua estéril para inyección en el vial.
• Agite inmediatamente el vial durante 30 segundos.
• Deje reposar el contenido del vial durante 2-3 minutos. Como resultado, debe formarse una solución transparente.
• Si el contenido no se ha disuelto completamente, agite nuevamente el vial durante 30 segundos y deje reposar durante 2-3 minutos. Si es necesario, repita este procedimiento hasta que el contenido del vial se disuelva completamente.
• Tras la disolución, un vial contiene 100 mg/20 ml (5 mg/ml) de solución de remdesivir.
• Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente antes de la administración para detectar inclusiones mecánicas y cambios de color, siempre que el recipiente y la solución lo permitan.
• Diluya la solución inmediatamente después de la reconstitución.

Instrucciones para la dilución

Tenga cuidado durante la manipulación para evitar la contaminación accidental con microorganismos. Dado que este medicamento no contiene conservantes ni agentes bacteriostáticos para la preparación de la solución inyectable, debe seguirse un método aséptico en la preparación del medicamento.

Siempre que sea posible, se recomienda administrar los medicamentos para uso intravenoso inmediatamente después de su preparación.

• Utilice la tabla 1 para determinar el volumen de solución salina fisiológica al 0,9 % que debe extraerse de la bolsa de infusión.

Tabla 1

Instrucciones recomendadas para la dilución de remdesivir, polvo liofilizado para la preparación de solución inyectable, para adultos

NOTA: Se deben reservar 100 ml para pacientes con restricción severa de líquidos, por ejemplo, en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) o insuficiencia renal.

• Extraer del bolsa de infusión el volumen necesario de solución salina fisiológica mediante una jeringa y aguja de tamaño adecuado. Desechar la solución salina fisiológica extraída de la bolsa.
• Extraer del vial de remdesivir el volumen necesario de remdesivir reconstituido para inyección, utilizando una jeringa de tamaño adecuado (ver Tabla 1). Desechar cualquier volumen no utilizado restante en el vial de remdesivir.
• Introducir el volumen necesario de remdesivir reconstituido para inyección en la bolsa de infusión seleccionada.
• Agitar suavemente la bolsa girándola 20 veces para mezclar la solución. No agitar enérgicamente.
• La solución diluida preparada permanece estable durante 4 horas a temperatura ambiente (20 – 25 °C) o durante 24 horas en refrigeración (2 – 8 °C).

Tabla 2

Velocidad recomendada de infusión de remdesivir diluido, polvo liofilizado para preparar solución inyectable, en adultos

Niños. No se utiliza en la población pediátrica.

Intoxicación.

No existen experiencias sobre sobredosis aguda de remdesivir en humanos. El tratamiento de la sobredosis de remdesivir debe consistir en medidas de apoyo generales, incluyendo el control de signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis de remdesivir.

Reacciones adversas.

Clasificación de las reacciones adversas según la frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema inmunitario:

raras – reacciones de hipersensibilidad;
frecuencia desconocida – reacción anafiláctica.

Del sistema nervioso:

frecuentes – cefalea.

Del sistema cardiovascular:

frecuencia desconocida – bradicardia sinusal*.

Del tracto gastrointestinal:

frecuentes – náuseas.

Del hígado y las vías biliares:

muy frecuentes – aumento de las transaminasas.

De la piel y del tejido celular subcutáneo:

frecuentes – erupción cutánea.

Pruebas de laboratorio:

muy frecuentes – prolongación del tiempo de protrombina.

Complicaciones relacionadas con el procedimiento:

raras – reacción a la infusión.

* Se han notificado reacciones durante el período poscomercialización, que normalmente se normalizan en un plazo de 4 días tras la última dosis de remdesivir, sin necesidad de intervención adicional.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite la vigilancia continua del equilibrio entre beneficios y riesgos asociados al uso del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez: 2 años.

Conservar la solución diluida para perfusión hasta 4 horas a temperatura inferior a 25 °C o hasta 24 horas en nevera (2 °C - 8 °C).

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 °C.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 vial por caja de cartón, 6 cajas de cartón por caja de cartón exterior.

Categoría de dispensación: Bajo receta médica.

Fabricante.

Aspiro Pharma Limited / Aspiro Pharma Limited.
Lugar de fabricación y dirección del lugar de actividad:
Sí. nº 321, Biotech park, Fase-III, aldea Karkapatla, Mandal Markook, distrito Siddipet, código postal 502281, estado de Telangana, India / Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Titular del medicamento.
Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.