Covifor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE COVIFOR (COVIFOR)

Composizione:

principio attivo: remdesivir;

1 flaconcino contiene remdesivir 100 mg;

1 ml di soluzione ricostituita contiene remdesivir 5 mg;

eccipienti: sodio sale di etere sulfobutilico di beta-ciclodestrina, acido cloridrico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere da bianca a quasi bianca o gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Antivirali per uso sistemico, antivirali a azione diretta, altri antivirali.

Codice ATC J05A.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Remdesivir è una profarmaco di un nucleotide di adenosina, che viene distribuito nelle cellule dove subisce metabolismo formando il metabolita farmacologicamente attivo, il nucleoside trifosfato. La conversione di remdesivir in remdesivir trifosfato è stata dimostrata in diversi tipi cellulari. Il remdesivir trifosfato agisce come un analogo dell'adenosina trifosfato (ATP) e compete con il substrato naturale ATP per l'inserimento nelle catene di RNA in crescita mediante l'RNA polimerasi dipendente da SARS-CoV-2, causando un'interruzione ritardata dell'allungamento della catena durante la replicazione dell'RNA virale. Il remdesivir trifosfato è un inibitore debole delle DNA- e RNA-polimerasi dei mammiferi, con una bassa probabilità di tossicità mitocondriale.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica di remdesivir è stata valutata negli adulti in diversi studi di Fase 1. Dopo somministrazione endovenosa singola in 2 ore di soluzione di remdesivir in dosi da 3 a 225 mg, remdesivir ha mostrato un profilo farmacocinetico lineare. Dopo somministrazione endovenosa singola in 2 ore di remdesivir alle dosi di 75 e 150 mg, sia la forma liofilizzata che quella solubile del medicinale hanno garantito parametri farmacocinetici analoghi (AUCinf, AUClast e Cmax), indicando una bioequivalenza delle formulazioni. Remdesivir 75 mg – formulazione liofilizzata somministrata per via endovenosa in 30 minuti – ha determinato un'esposizione al metabolita attivo trifosfato GS-443902 nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) simile a quella ottenuta con remdesivir 150 mg – formulazione liofilizzata somministrata per via endovenosa in 2 ore. Dopo somministrazione endovenosa singola di 150 mg di [14C]-remdesivir, la percentuale media totale di recupero della dose è stata superiore al 92%, di cui circa il 74% e il 18% recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. La maggior parte della dose di remdesivir escreta nelle urine consisteva nel metabolita GS-441524 (49%), mentre il 10% è stato escreto come remdesivir immodificato.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Trattamento della malattia da coronavirus (COVID-19) negli adulti con polmonite che richiedono ossigenoterapia supplementare (ossigeno a flusso basso o alto oppure ventilazione non invasiva all'inizio del trattamento).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Non sono stati condotti studi sulle interazioni farmacologiche tra remdesivir e altri medicinali concomitanti. Il potenziale complessivo di interazioni non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati nelle 24 ore successive alla somministrazione di remdesivir. L’uso concomitante di remdesivir con clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato non è raccomandato a causa di un antagonismo osservato in vitro.

Effetto di altri medicinali concomitanti sul remdesivir

In vitro, il remdesivir è un substrato per gli enzimi che metabolizzano i farmaci CYP2C8, CYP2D6 e CYP3A4, nonché un substrato per i polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e per i trasportatori di glicoproteina P (P-gp). Il potenziale di interazione del remdesivir con inibitori/induttori di esterasi o di CYP2C8, 2D6 o 3A4 non è stato studiato. Il rischio di interazioni clinicamente rilevanti non è noto. Gli inibitori potenti potrebbero determinare una riduzione dell’esposizione al remdesivir. L’uso di induttori potenti, come la rifampicina, non è raccomandato poiché potrebbe verificarsi una riduzione della concentrazione plasmatica di remdesivir.

È stato osservato che il desametasone è un induttore moderato di CYP3A e P-gp. L’induzione è dose-dipendente e si verifica dopo somministrazioni ripetute. Non è noto se il desametasone abbia un effetto clinicamente significativo sul remdesivir, poiché il remdesivir ha un coefficiente di estrazione epatica moderatamente elevato ed è utilizzato per un periodo breve nel trattamento del COVID-19. In vitro, il remdesivir è un inibitore di CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 e NTCP. La rilevanza clinica di questi risultati in vitro non è stata stabilita.

Effetto del remdesivir su altri medicinali

In vitro, il remdesivir è un inibitore di CYP3A4, OATP1B1 e OATP1B3. La rilevanza clinica di queste interazioni in vitro non è stata stabilita. Il remdesivir può temporaneamente aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali che sono substrati di CYP3A o di OATP1B1/1B3. Si può presumere che i medicinali che sono substrati di CYP3A4 o di OATP1B1/1B3 debbano essere somministrati almeno 2 ore dopo il remdesivir. Il remdesivir ha indotto CYP1A2 e potenziato CYP3A in vitro. L’uso concomitante di remdesivir con substrati di CYP1A2 o CYP3A4 con un indice terapeutico stretto potrebbe portare a una perdita di efficacia.

Il desametasone è un substrato di CYP3A4; benché il remdesivir inibisca CYP3A4, a causa della rapida eliminazione del remdesivir dopo somministrazione endovenosa è improbabile che il remdesivir abbia un effetto significativo sull’azione del desametasone.

Caratteristiche di impiego.

Esistono dati clinici limitati sull'uso di remdesivir. Durante l'impiego di remdesivir possono insorgere gravi reazioni avverse inattese, precedentemente non riportate.

Reazioni correlate all'infusione del medicinale

Durante l'infusione di remdesivir sono state osservate e/o temporaneamente correlate reazioni quali ipotensione, ipertensione, tachicardia, bradicardia, ipossia, febbre, dispnea, sibili, angioedema, eruzioni cutanee, nausea, vomito, sudorazione intensa e tremori. Si ritiene che una velocità di infusione più lenta (fino a 120 minuti) possa prevenire tali segni e sintomi. In caso di comparsa di segni e sintomi clinici significativi correlati all'infusione del medicinale, il trattamento con remdesivir deve essere immediatamente interrotto e deve essere avviata una terapia adeguata. L'uso di remdesivir è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al remdesivir.

Aumentato rischio di aumento dei livelli delle transaminasi

Negli studi clinici con remdesivir (in volontari sani e pazienti con COVID-19) è stato osservato un aumento dei livelli delle transaminasi. Nella maggior parte dei volontari sani trattati con dosi fino a 150 mg al giorno per 14 giorni è stato osservato un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT), compreso un aumento di 10 volte rispetto ai valori iniziali in un soggetto, senza segni di epatite clinica; non sono state osservate reazioni avverse di grado ≥3. Sono stati inoltre riportati aumenti dei livelli delle transaminasi in pazienti con COVID-19 trattati con remdesivir, incluso un caso con aumento dell'ALT fino a 20 volte il limite superiore della norma (LSN). Poiché l'aumento dei livelli delle transaminasi in alcuni pazienti è stato riportato come sintomo del COVID-19, l'impatto di remdesivir su tale aumento nei pazienti affetti da COVID-19 rimane incerto.

In tutti i pazienti, prima dell'inizio del trattamento con remdesivir e giornalmente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame di laboratorio della funzionalità epatica. Remdesivir non deve essere somministrato ai pazienti nei quali, all'inizio dello studio, il livello di ALT supera di ≥5 volte il LSN.

Il trattamento con remdesivir deve essere interrotto nei pazienti nei quali:

• Durante il trattamento con remdesivir il livello di ALT supera di ≥5 volte il LSN. Il trattamento con remdesivir può essere ripreso se il livello di ALT risulta inferiore a 5 volte il LSN.
• L'aumento del livello di ALT è associato a segni o sintomi di infiammazione epatica oppure a un aumento del livello di bilirubina coniugata, fosfatasi alcalina o rapporto normalizzato internazionale (INR).

Alterazioni della funzionalità renale

Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità renale del farmaco. Il meccanismo alla base della tossicità renale non è completamente chiarito. Non si può escludere la rilevanza di tali risultati per l'uomo. A tutti i pazienti, prima della somministrazione di remdesivir, deve essere determinato il coefficiente di velocità di filtrazione glomerulare (eGFR). L'uso del medicinale è controindicato nei pazienti con eGFR <30 ml/min.

Sostanze eccipienti

Remdesivir contiene il sale sodico di solfobutil etere di beta-ciclodestrina, sostanza che viene eliminata dai reni e può accumularsi nei pazienti con funzionalità renale ridotta, potenzialmente con effetti negativi sulla funzione renale. Pertanto, remdesivir non deve essere somministrato ai pazienti con eGFR <30 ml/min.

Rischio di riduzione dell'attività antivirale del farmaco in caso di somministrazione concomitante con clorochina o idrossiclorochina

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di remdesivir con clorochina fosfato o idrossiclorochina solfato, sulla base di studi in vitro che dimostrano un effetto antagonista della clorochina sull'attivazione metabolica intracellulare e sull'azione antivirale di remdesivir.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso di remdesivir in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non sono sufficienti per valutare la tossicità riproduttiva. Remdesivir non deve essere usato durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda il trattamento con remdesivir. Durante il trattamento con il medicinale, le donne devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Allattamento

Non è noto se remdesivir passi nel latte materno, né il suo impatto sull'allattamento o sulla secrezione del latte. Negli studi sugli animali, un analogo del metabolita nucleosidico GS-441524 è stato rilevato nel sangue di ratti allattanti trattati con remdesivir. Pertanto, è possibile l'escrezione di remdesivir e dei suoi metaboliti nel latte materno. A causa del rischio di reazioni avverse conseguenti all'uso di remdesivir e della possibile trasmissione del virus ai neonati con infezione negativa da SARS-CoV-2, deve essere interrotto l'allattamento al seno oppure evitato il trattamento con remdesivir, valutando attentamente i benefici della terapia rispetto a quelli dell'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di remdesivir sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si prevede che remdesivir non abbia alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio

Remdesivir deve essere somministrato in strutture mediche in cui i pazienti sono sottoposti a stretta osservazione (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Pazienti adulti

Giorno 1: dose di carico singola di remdesivir pari a 200 mg, somministrata per infusione endovenosa.

Giorno 2 e seguenti: 100 mg una volta al giorno, somministrati per infusione endovenosa.

La durata totale del trattamento deve essere di almeno 5 giorni, ma non più di 10 giorni.

Anziani

Per l’uso di remdesivir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesta alcuna modifica del dosaggio.

Pazienti con compromissione renale

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata in pazienti con insufficienza renale. I pazienti con una clearance della creatinina ≥30 ml/min non richiedono alcuna modifica del dosaggio di remdesivir per il trattamento del COVID-19. Remdesivir non deve essere somministrato ai pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.

Pazienti con compromissione epatica

La farmacocinetica di remdesivir non è stata valutata in pazienti con insufficienza epatica. Non è noto se sia necessaria una modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica; pertanto, remdesivir deve essere utilizzato nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Prima dell’inizio del trattamento con remdesivir e ogni giorno durante la terapia, tutti i pazienti devono sottoporsi a esami epatici di laboratorio.

Modalità di somministrazione

Remdesivir è indicato per infusione endovenosa dopo ricostituzione e ulteriore diluizione. Il medicinale non deve essere utilizzato per somministrazione intramuscolare.

La soluzione per infusione deve essere preparata in condizioni asettiche immediatamente prima della somministrazione. Prima della somministrazione, la soluzione deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di particelle solide o variazioni di colore; in caso di rilevamento, la soluzione deve essere scartata e ne deve essere preparata una nuova.

Remdesivir deve essere ricostituito con 19 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili e diluito in soluzione di sodio cloruro per iniezioni 9 mg/ml (0,9%) e somministrato per infusione endovenosa entro 30-120 minuti.

Istruzioni per la ricostituzione

Estrarre il numero necessario di flaconcini monodose dal luogo di conservazione. Per ogni flaconcino:

• Ricostituire il liofilizzato di remdesivir aggiungendo in condizioni asettiche 19 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, utilizzando per ogni flaconcino una siringa e un ago di dimensioni adeguate.
• Scartare il flaconcino se la mancanza di vuoto impedisce l’introduzione dell’acqua sterile per preparazioni iniettabili.
• Agitare immediatamente il flaconcino per 30 secondi.
• Lasciare in riposo il contenuto del flaconcino per 2-3 minuti. Al termine, si deve ottenere una soluzione limpida.
• Se il contenuto del flaconcino non si è completamente disciolto, agitare nuovamente per 30 secondi e lasciare in riposo per 2-3 minuti. Ripetere se necessario fino a quando il contenuto del flaconcino non si sarà completamente disciolto.
• Dopo la ricostituzione, ogni flaconcino contiene 100 mg/20 ml (5 mg/ml) di soluzione di remdesivir.
• I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per rilevare la presenza di inclusioni meccaniche e variazioni di colore, ove possibile in base alla soluzione e al contenitore.
• Diluire la soluzione immediatamente dopo la ricostituzione.

Istruzioni per la diluizione

Durante la miscelazione, si deve prestare attenzione per evitare contaminazioni accidentali da microrganismi. Poiché questo medicinale non contiene conservanti né agenti batteriostatici per la preparazione della soluzione pronta all’uso per somministrazione parenterale, è necessario seguire una procedura asettica nella preparazione del medicinale.

Ove possibile, si raccomanda di somministrare sempre i medicinali per uso endovenoso immediatamente dopo la preparazione.

• Utilizzare la tabella 1 per determinare il volume di soluzione fisiologica 0,9% da rimuovere dal sacca per infusione.

Tabella 1

Istruzioni raccomandate per la diluizione di remdesivir, polvere liofilizzata per soluzione iniettabile, per adulti

NOTA: 100 ml devono essere riservati per pazienti con severa restrizione di liquidi, ad esempio in caso di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) o insufficienza renale.

• Prelevare dal sacca per infusione il volume necessario di soluzione fisiologica utilizzando una siringa e un ago di dimensioni adeguate. Scartare il volume di soluzione fisiologica prelevato dalla sacca.
• Prelevare dal flaconcino di remdesivir il volume necessario di remdesivir ricostituito per iniezione, utilizzando una siringa di dimensioni adeguate (vedere tabella 1). Eventuale volume residuo non utilizzato nel flaconcino di remdesivir deve essere scartato.
• Iniettare nel sacca per infusione selezionato il volume necessario di remdesivir ricostituito per iniezione.
• Ruotare delicatamente la sacca 20 volte per mescolare la soluzione. Non agitare.
• La soluzione diluita preparata rimane stabile per 4 ore a temperatura ambiente (20 – 25 °C) o per 24 ore in frigorifero (2 – 8 °C).

Tabella 2

Velocità raccomandata di infusione di remdesivir, polvere liofilizzata per soluzione iniettabile, negli adulti

Bambini. Non utilizzare nella popolazione pediatrica.

Intossicazione.

Non esiste esperienza di intossicazione acuta da remdesivir nell'uomo. Il trattamento dell'intossicazione da remdesivir deve consistere in misure di supporto generali, compreso il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Non esiste un antidoto specifico per il trattamento dell'intossicazione da remdesivir.

Effetti indesiderati.

Classificazione degli effetti indesiderati in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1000, <1/100); rari (≥1/10000, <1/1000); molto rari (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Dal sistema immunitario:

rari – reazioni di ipersensibilità;

frequenza non nota – reazione anafilattica.

Dal sistema nervoso:

frequenti – cefalea.

Dal sistema cardiocircolatorio:

frequenza non nota – bradicardia sinusale*.

Dal tratto gastrointestinale:

frequenti – nausea.

Dall’epatobillare:

molto frequenti – aumento delle transaminasi.

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo:

frequenti – eruzioni cutanee.

Parametri di laboratorio:

molto frequenti – allungamento del tempo di protrombina.

Complicanze procedurali:

rari – reazione da infusione.

*È stata riportata una reazione nel periodo post-marketing, che di solito si normalizza entro 4 giorni dalla somministrazione dell'ultima dose di remdesivir senza ulteriore intervento.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio associato all'uso del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Conservare la soluzione diluita per infusione fino a 4 ore a temperatura inferiore a 25 °C oppure fino a 24 ore in frigorifero (2 °C - 8 °C).

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 flaconcino per scatola di cartone, 6 scatole di cartone in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aspiro Pharma Limited/Aspiro Pharma Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Richiedente.

Hetero Labs Limited/Hetero Labs Limited.