Kovifor

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KOVIFOR (COVIFOR)

Skład:

substancja czynna: remdesiwir;

1 fiolka zawiera remdesiwiru 100 mg;

1 ml przygotowanego (odtworzonego) roztworu zawiera remdesiwiru 5 mg;

substancje pomocnicze: sód sulfobutyloeteru beta-cyklodekstryny, kwas chlorowodorowy, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia koncentratu do roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat w postaci masy lub proszku o barwie od białej do prawie białej lub żółtej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego, leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim, inne leki przeciwwirusowe.

Kod ATC J05A.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Remdesiwir to lek prolekarski adenozynowego nukleotydu, który po rozprowadzeniu się w komórkach ulega metabolizacji z powstawaniem farmakologicznie aktywnego metabolitu nukleozydu trifosforanu. Przemiana remdesiwiru w remdesiwir trifosforan została zademonstrowana w kilku typach komórek. Remdesiwir trifosforan działa jako analog adenozyno trifosforanu (ATP) i konkurował z naturalnym substratem ATP o włączenie do rosnących łańcuchów RNA za pomocą zależnej od SARS-CoV-2 polimerazy RNA, co prowadzi do opóźnionego zatrzymania wzrostu łańcucha podczas replikacji wirusowego RNA. Remdesiwir trifosforan jest słabym inhibitorem polimeraz DNA i RNA ssaków, co wskazuje na niskie prawdopodobieństwo toksyczności mitochondrialnej.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetykę remdesiwiru oceniano u dorosłych w kilku badaniach faz I. Po pojedynczym dożylnej podaniu w ciągu 2 godzin roztworu leku remdesiwir w dawkach od 3 do 225 mg remdesiwir wykazywał liniowy profil farmakokinetyczny. Po pojedynczym dożylnej podaniu w ciągu 2 godzin remdesiwiru w dawkach 75 i 150 mg zarówno forma liofilizowana, jak i roztwór zapewniały podobne parametry farmakokinetyczne (AUCinf, AUClast i Cmax), co wskazuje na podobną skuteczność formuły. Remdesiwir 75 mg – liofilizowany lek podawany dożylnie w ciągu 30 minut – zapewniał podobny wpływ aktywnej substancji metabolitu trifosforanu GS-443902 na mononuklearne komórki krwi obwodowej (PBMC), jak remdesiwir 150 mg – liofilizowany lek podawany dożylnie w ciągu 2 godzin. Po pojedynczym dożylnej podaniu 150 mg [14C]-remdesiwiru średni ogólny odsetek dawki wydalanej wynosił ponad 92%, co stanowiło około 74% i 18% wydalanej odpowiednio z moczem i kałem. Większość dawki remdesiwiru wydalanej z moczem stanowił metabolit GS-441524 (49%), podczas gdy 10% wydalano w postaci remdesiwiru.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania .

Leczenie choroby wywołanej przez koronawirusa (COVID-19) u dorosłych z zapaleniem płuc wymagających dodatkowej terapii tlenowej (tlen o niskim lub wysokim przepływie albo inna wentylacja nieinwazyjna na początku leczenia).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leków remdesiwiru z innymi lekami współprowadzonymi nie były prowadzone. Ogólny potencjał interakcji nie jest znany. Pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w ciągu dnia po podaniu remdesiwiru. Ze względu na antagonizm obserwowany in vitro, jednoczesne stosowanie remdesiwiru z chlorochiną fosforanem lub hydroksychlorochiną siarczanem nie jest zalecane.

Wpływ innych współprowadzanych leków na remdesiwir

In vitro remdesiwir jest substytutem enzymów metabolizujących leki CYP2C8, CYP2D6 oraz CYP3A4, a także substytutem polipeptydów transportujących organiczne aniony 1B1 (OATP1B1) oraz przenośników P-glikoprotein (P-gp). Potencjał interakcji remdesiwiru z inhibitorami/induktorami esterazy lub CYP2C8, 2D6 lub 3A4 nie był badany. Ryzyko klinicznie istotnej interakcji nie jest znane. Silne inhibitory mogą powodować obniżenie ekspozycji na remdesiwir. Stosowanie silnych induktorów, np. ryfampicyny, nie jest zalecane, ponieważ możliwe jest obniżenie stężenia remdesiwiru w osoczu krwi.

Zarejestrowano, że dexametazon jest umiarkowanym induktorem CYP3A oraz P-gp. Indukcja zależy od dawki i pojawia się po wielokrotnym podaniu. Nie wiadomo, czy dexametazon będzie miał klinicznie istotny wpływ na remdesiwir, ponieważ remdesiwir ma umiarkowanie wysoki współczynnik ekstrakcji w wątrobie i jest stosowany krótkoterminowo w leczeniu COVID-19. In vitro remdesiwir jest inhibitorem CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 oraz NTCP. Kliniczna istotność tych badań in vitro nie została ustalona.

Wpływ remdesiwiru na inne leki

In vitro remdesiwir jest inhibitorem CYP3A4, OATP1B1 oraz OATP1B3. Kliniczna istotność interakcji tych leków in vitro nie została ustalona. Remdesiwir może tymczasowo podnosić stężenia w osoczu leków będących substratami CYP3A lub OATP 1B1/1B3. Można założyć, że leki będące substratami CYP3A4 lub substratami OATP 1B1/1B3 powinny być podawane co najmniej 2 godziny po remdesiwirze. Remdesiwir indukuje CYP1A2 oraz potencjuje CYP3A in vitro. Jednoczesne stosowanie remdesiwiru z lekami będącymi substratami CYP1A2 lub CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym może prowadzić do utraty ich skuteczności.

Dexametazon jest substratem CYP3A4, a mimo że remdesiwir hamuje CYP3A4, ze względu na szybki klirens remdesiwiru po podaniu dożylnej raczej nieprawdopodobne jest, aby remdesiwir miał istotny wpływ na działanie dexametazonu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania remdesiwiru. Podczas stosowania remdesiwiru mogą wystąpić poważne i nieprzewidziane niepożądane działania, o których wcześniej nie informowano.

Reakcje związane z dożylnym wstrzykiwaniem leku

Podczas dożylnej infuzji remdesiwiru obserwowano i/lub tymczasowo powiązano z nią następujące reakcje: hipotensja, nadciśnienie, tachykardia, bradykardia, hipoksja, gorączka, duszność, świsty, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, nudności, wymioty, nadmierne pocenie się i drżenie. Uważa się, że niższa szybkość infuzji (do 120 minut) pozwala uniknąć tych objawów i objawów towarzyszących. W przypadku wystąpienia objawów i objawów klinicznie istotnej reakcji związanej z dożylnej podawaniem leku należy natychmiast przerwać podawanie remdesiwiru i rozpocząć odpowiednie leczenie. Stosowanie remdesiwiru jest przeciwwskazane u pacjentów znanym podwyższonym wrażliwością na remdesiwir.

Zwiększony ryzyko podwyższenia poziomu transaminaz

W badaniach klinicznych remdesiwiru (u zdrowych ochotników i pacjentów z COVID-19) obserwowano podwyższenie poziomu transaminaz. U większości zdrowych ochotników, którzy otrzymywali lek w dawce do 150 mg dziennie przez 14 dni, obserwowano podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT), w tym 10-krotne podwyższenie wartości wyjściowych u jednego uczestnika bez objawów klinicznego zapalenia wątroby; nie zaobserwowano niepożądanych zdarzeń o nasileniu ≥3. Również zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz u pacjentów z COVID-19, którzy otrzymywali remdesiwir, w tym u jednego pacjenta z podwyższeniem ALT do poziomu 20-krotnie przekraczającego górny limit normy (GLN). Ponieważ podwyższenie poziomu transaminaz u niektórych pacjentów zgłaszano jako objaw COVID-19, wpływ remdesiwiru na podwyższenie poziomu transaminaz w tej grupie pacjentów budzi wątpliwości.

U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem stosowania remdesiwiru oraz codziennie podczas leczenia należy wykonywać badania laboratoryjne funkcji wątroby. Remdesiwiru nie należy przepisywać pacjentom, u których na początku badania poziom ALT przekraczał GLN co najmniej 5-krotnie.

Stosowanie remdesiwiru należy przerwać u pacjentów, u których:

• Podczas leczenia remdesiwirem poziom ALT przekracza GLN co najmniej 5-krotnie. Stosowanie remdesiwiru można wznowić, jeśli poziom ALT przekracza GLN mniej niż 5-krotnie.
• Podwyższenie poziomu ALT towarzyszy objawy lub objawy zapalenia wątroby lub podwyższenie poziomu bilirubiny sprzężonej, fosfatazy alkalicznej lub międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR).

Zaburzenia funkcji nerek

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczność nerek wywołaną lekiem. Mechanizm rozwoju nefrotoxiczności nie został w pełni poznany. Nie można wykluczyć istotności tych badań dla człowieka. Wszystkim pacjentom przed przepisaniem remdesiwiru należy określić współczynnik szybkości filtracji kłębuszkowej (eGFR). Stosowanie leku u pacjentów z eGFR <30 ml/min jest przeciwwskazane.

Składniki pomocnicze

Remdesiwir zawiera sód sodową sulfobutylo etery beta-cykloadekstryny, która jest wydalana przez nerki i może się gromadzić u pacjentów z obniżoną funkcją nerek, co potencjalnie może negatywnie wpływać na ich funkcję. Dlatego remdesiwiru nie należy stosować pacjentom z eGFR <30 ml/min.

Ryzyko zmniejszenia aktywności przeciwwirusowej leku przy jednoczesnym stosowaniu chlorochiny lub hydroksychlorochiny

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania remdesiwiru z chlorochinofosforanem lub hydroksychlorochinosulfanem na podstawie badań in vitro, które wykazały efekt antagonizmu chlorochiny na wewnątrzkomórkową aktywację metaboliczną i działanie przeciwwirusowe remdesiwiru.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań dotyczących stosowania remdesiwiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie są wystarczające do analizy toksyczności rozrodczej. Remdesiwiru nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia remdesiwirem. Kobiety stosujące lek powinny korzystać z efektywnych środków antykoncepcyjnych.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy remdesiwir przenika do mleka matki, ani jego wpływ na karmienie piersią i wpływ na wydzielanie mleka. W badaniach na zwierzętach analog metabolitu nukleozydowego GS-441524 wykryto we krwi ssących szczurów, którym podawano remdesiwir. Dlatego możliwe jest wydzielanie remdesiwiru i jego metabolitów do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych po stosowaniu remdesiwiru oraz możliwość przekazania wirusa niemowlęciom z negatywnym skutkiem SARS-CoV-2 należy przerwać karmienie piersią lub zrezygnować z terapii remdesiwirem, biorąc pod uwagę korzyści z terapii i karmienia.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu leku remdesiwir na płodność u ludzi.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Oczekuje się, że remdesiwir nie będzie miał lub będzie miał nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas kierowania pojazdami i innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Remdesiwir powinien być stosowany w placówkach medycznych, w których pacjenci są pod ścisłą obserwacją (patrz punkt „Szczególne wskazania stosowania”).

Dorośli pacjenci

Dzień 1: dawka ładunkowa remdesiwiru wynosi 200 mg, podawana dożylnie w formie infuzji.

Dzień 2 i kolejne dni: 100 mg jednokrotnie na dobę, podawane dożylnie w formie infuzji.

Całkowity czas leczenia powinien wynosić co najmniej 5 dni, ale nie więcej niż 10 dni.

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku stosowania remdesiwiru u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Farmakokinetyka remdesiwiru nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjenci z eGFR ≥30 ml/min nie wymagają korekty dawki remdesiwiru w leczeniu COVID-19. Remdesiwiru nie należy stosować pacjentom z eGFR <30 ml/min.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Farmakokinetyka remdesiwiru nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie wiadomo, czy konieczna jest korekta dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby, dlatego remdesiwir powinien być stosowany u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Przed rozpoczęciem leczenia remdesiwirem oraz codziennie w trakcie jego stosowania u wszystkich pacjentów należy wykonać badania laboratoryjne wątroby.

Sposób podania

Remdesiwir przeznaczony jest do dożylnej infuzji po odtworzeniu i dalszym rozcieńczeniu. Leku nie wolno stosować w formie wstrzyknięcia domięśniowego.

Roztwór do infuzji należy przygotować w warunkach bezpylnych bezpośrednio przed procedurą podania. Przed podaniem należy wizualnie sprawdzić roztwór pod kątem obecności cząstek stałych lub zmiany barwy; w przypadku ich obecności roztwór należy zutylizować i przygotować nowy.

Remdesiwir należy rozpuścić w 19 ml wody do wstrzykiwań, a następnie rozcieńczyć w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %) i podawać dożylnie w formie infuzji trwającej od 30 do 120 minut.

Instrukcje dotyczące odtworzenia

Wyjąć wymaganą liczbę jednorazowych fiol z miejsca przechowywania. Dla każdej fiolki:

• Odtworzyć liofilizowany proszek remdesiwiru, dodając w warunkach bezpylnych 19 ml wody do wstrzykiwań, stosując odpowiedni strzykawki i igłę dla każdej fiolki.
• Odrzucić fiolkę, jeśli brak próżni uniemożliwia wprowadzenie wody do wstrzykiwań do fiolki.
• Natychmiast wstrząsać fiolką przez 30 sekund.
• Pozostawić zawartość fiolki na 2–3 minuty. W wyniku tego powinien powstać klarowny roztwór.
• Jeśli zawartość fiolki nie rozpuściła się całkowicie, wstrząsać fiolką ponownie przez 30 sekund i pozostawić na 2–3 minuty. W razie potrzeby procedurę powtarzać, aż zawartość fiolki całkowicie się rozpuści.
• Po rozpuszczeniu jedna fiolka zawiera 100 mg/20 ml (5 mg/ml) roztworu remdesiwiru.
• Leki do stosowania parenteralnego należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności zanieczyszczeń mechanicznych i zmiany barwy, o ile roztwór i pojemnik pozwalają na taką ocenę.
• Rozcieńczyć roztwór natychmiast po odtworzeniu.

Instrukcje dotyczące rozcieńczania

Podczas mieszania należy zachować ostrożność, aby zapobiec przypadkowemu zakażeniu mikroorganizmami. Ponieważ ten lek nie zawiera środków konserwujących ani bakteriostatycznych, konieczne jest przestrzeganie techniki bezpylennej przygotowania leku do stosowania parenteralnego.

Zawsze, gdy to możliwe, zaleca się podawanie leków do stosowania dożylnej natychmiast po ich przygotowaniu.

• Za pomocą tabeli 1 należy określić objętość 0,9 % roztworu fizjologicznego, który należy usunąć z worka do infuzji.

Tabela 1

Zalecane instrukcje dotyczące rozcieńczania remdesiwiru, proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, dla dorosłych

UWAGA: 100 ml należy zarezerwować dla pacjentów z ostrym ograniczeniem płynów, np. przy ostrym zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) lub niewydolności nerek.

• Odpowiednią objętość roztworu fizjologicznego pobiera się z worka do infuzji za pomocą strzykawki i igły o odpowiednim rozmiarze. Usunięty z worka roztwór fizjologiczny należy odrzucić.
• Z fiolki z remdesiwirem pobiera się niezbędną objętość rekonstytuowanego remdesiwiru do wstrzykiwań, używając strzykawki o odpowiednim rozmiarze (patrz tabela 1). Całą niewykorzystaną objętość pozostałej w fiolce zawartości remdesiwiru należy odrzucić.
• Wymaganą objętość rekonstytuowanego remdesiwiru do wstrzykiwań wprowadza się do wybranego worka do infuzji.
• Mieszak delikatnie obraca się 20 razy, aby dobrze wymieszać roztwór. Nie wstrząsać.
• Przygotowany rozcieńczony roztwór pozostaje stabilny przez 4 godziny w temperaturze pokojowej (20–25 °C) lub przez 24 godziny w lodówce (2–8 °C).

Tabela 2

Zalecana prędkość infuzji rozcieńczonego remdesiwiru, proszku liofilizowanego do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań, u dorosłych

Dzieci. Nie stosuje się u populacji pediatrycznej.

Przedawkowanie.

Brak doświadczenia w przypadku ostrego przedawkowania remdesiwiru u ludzi. Leczenie przedawkowania remdesiwiru powinno polegać na ogólnych środkach wspomagających, w tym monitorowaniu wskaźników życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Nie istnieje żaden specyficzny antydot na leczenie przedawkowania remdesiwiru.

Niepożądane działania.

Klasyfikacja niepożądanych działań według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (niemożliwe do określenia na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu odpornościowego:

rzadko – reakcje nadwrażliwości;

częstość nieznana – reakcja anafilaktyczna.

Ze strony układu nerwowego:

często – ból głowy.

Ze strony układu sercowo-naczyniowego:

częstość nieznana – bradykardia zatokowa*.

Ze strony przewodu pokarmowego:

często – nudności.

Ze strony wątroby i dróg żółciowych:

bardzo często – podwyższenie transaminaz.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – wysypka.

Wskaźniki laboratoryjne:

bardzo często – wydłużenie czasu protrombinowego.

Powikłania proceduralne:

rzadko – reakcja infuzyjna.

*Zgłoszono reakcję w okresie pozarejestrowym, która zazwyczaj normalizuje się w ciągu 4 dni po ostatnim podaniu remdesiwiru bez dodatkowego interwencjonizmu.

Raportowanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji produktu leczniczego ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem produktu leczniczego. Osoby pracujące w ochronie zdrowia powinny przekazywać informacje o wszelkich podejrzewanych niepożądanych działaniach za pomocą krajowego systemu raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Przechowywać rozcieńczony roztwór do infuzji do 4 godzin w temperaturze poniżej 25 °C lub do 24 godzin w lodówce (2 °C - 8 °C).

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 1 fiolce w pudełku kartonowym, po 6 pudełek kartonowych w kartonowej skrzynce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Aspiro Pharma Limited/Aspiro Pharma Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.

Wnioskodawca.

Hetero Labs Limited/Hetero Labs Limited.