Корлиса

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОРЛИСА® (CORLISA®)

Состав:

действующее вещество: карфилзомиб;

1 флакон содержит карфилзомиба 60 мг;

вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекстрин натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина), кислота лимонная безводная, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизат или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Другие противоопухолевые средства. Ингибиторы протеасом. Карфилзомиб.

Код АТХ L01 XG02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидный эпоксикетоновый ингибитор протеасомы, который селективно и необратимо связывается с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и незначительно влияет или не влияет на протеазы других классов. Карфилзомиб проявлял антипролиферативную и проапоптотическую активность в доклинических моделях гематологических опухолей. У животных карфилзомиб подавлял активность протеасомы в крови и тканях и замедлял рост опухоли в моделях множественной миеломы. In vitro было установлено, что карфилзомиб обладает минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомальных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT-L) активности протеасомы, измеренной в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Дозы > 15 мг/м² последовательно индуцировали ингибирование (> 80 %) CT-L активности протеасомы. Кроме того, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию субъединиц латентного мембранного белка типа 2 (LMP2) и мультикаталического эндопептидазного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасомы в диапазоне от 26 % до 32 % и от 41 % до 49 % соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось в течение > 48 часов после введения первой дозы карфилзомиба при его еженедельном применении. Совместное применение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не влияло на ингибирование протеасомы.

При дозе более 56 мг/м² наблюдалось не только увеличение ингибирования субъединиц CT-L (> 90 %) по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м², но и увеличение ингибирования других субъединиц протеасомы (LMP7, MECL1 и LMP2). Было отмечено увеличение ингибирования субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 примерно на 8 %, 23 % и 34 % соответственно при введении дозы 56 мг/м² по сравнению с дозами от 15 до 20 мг/м². Такое ингибирование протеасомы карфилзомибом достигалось при продолжительности инфузий от 2 до 10 минут и 30 минут для 2 уровней доз (20 и 36 мг/м²), при которых проводилось тестирование.

Фармакокинетика

Всасывание

Показатели Cmax и AUC после 2–10-минутной внутривенной инфузии дозы 27 мг/м² составляли 4232 нг/мл и 379 нг×ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1-й и 15-й или 16-й день первого цикла терапии были схожими, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 мг до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое увеличение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались схожие показатели периода полувыведения и AUC, но Cmax была в 2–3 раза ниже по сравнению с концентрацией, наблюдавшейся при 2–10-минутной инфузии при применении той же дозы. После 30-минутной инфузии в дозе 56 мг/м² AUC (948 нг×ч/мл) была приблизительно в 2,5 раза выше, чем при инфузии в дозе 27 мг/м², а Cmax (2079 нг/мл) была ниже по сравнению с таковой при применении дозы 27 мг/м² в виде инфузии в течение 2–10 минут.

Распределение

Средний объём распределения дозы карфилзомиба 20 мг/м² в состоянии равновесия составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека в среднем составляло 97 % в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Биотрансформация

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, определяемыми в плазме крови и моче человека и образующимися in vitro в гепатоцитах человека, были пептидные фрагменты и диол карфилзомиба. Это указывает на то, что пептидазный расщепление и эпоксидный гидролиз являются основными путями метаболизма. Механизмы, опосредованные цитохромом Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Выведение

После внутривенного введения в дозе > 15 мг/м² карфилзомиб быстро выводился из системного кровотока с периодом полувыведения < 1 ч в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток. Это свидетельствует о том, что карфилзомиб в основном выводится внепеченочным путём. Карфилзомиб выводится преимущественно путём метаболизма с последующим выведением его метаболитов с мочой.

Особые группы пациентов

Данные популяционного фармакокинетического анализа указывают на отсутствие влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3 × ВГН [верхняя граница нормы] и любой уровень аспартатаминотрансферазы [АСТ]). Карфилзомиб вводили внутривенно в виде монотерапии в течение 30 минут в дозе 20 мг/м² в 1-й и 2-й день и в дозе 27 мг/м² — в 8-й, 9-й, 15-й и 16-й день первого цикла. При условии переносимости пациенты получали препарат в дозе 56 мг/м², начиная со второго цикла. Исходное состояние функции печени не оказывало существенного влияния на общую системную экспозицию (AUClast) карфилзомиба после однократного или повторного введения (отношение геометрических средних значений AUClast при дозе 27 мг/м² в первом цикле в 16-й день при нарушении функции печени лёгкой и средней степени по сравнению с нормальной функцией печени составляло 144,4 % и 126,1 % соответственно, а при дозе 56 мг/м² во втором цикле в 1-й день — 144,7 % и 121,1 %). Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени лёгкой или средней степени, у всех из которых были солидные опухоли, наблюдалась более высокая частота нарушений функции печени, нежелательных явлений > 3 степени и серьёзных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек

Состояние функции почек не оказывало существенного влияния на экспозицию карфилзомиба после однократного или повторного введения. Отношение геометрических средних значений AUClast при применении дозы 15 мг/м² в первый день первого цикла при лёгкой, средней и тяжёлой степени почечной недостаточности и при хроническом диализе по сравнению с нормальной функцией почек составляло 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % и 121,72 % соответственно. Отношение геометрических средних значений AUClast при применении дозы 27 мг/м² в 16-й день первого цикла и при применении дозы 56 мг/м² в 1-й день второго цикла при терминальной стадии заболевания почек по сравнению с нормальной функцией почек составляло 139,72 % и 132,75 % соответственно. Отмечалось увеличение уровней метаболита М14, пептидного фрагмента и наиболее распространённого циркулирующего метаболита, в 2 и 3 раза у пациентов со средней и тяжёлой степенью почечной недостаточности соответственно и в 7 раз у пациентов, нуждающихся в диализе (на основе AUClast). Показатели экспозиции для М14 были выше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Данный метаболит не обладает известной биологической активностью. Серьёзные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще наблюдались у пациентов с почечной дисфункцией на исходном уровне.

Клинические характеристики

Показания. Препарат показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну предыдущую линию противоопухолевой терапии, в комбинации с: даратурмабом и дексаметазоном, леналидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных компонентов.

Противопоказан женщинам в период грудного вскармливания.

При применении препарата Корлиса® в комбинации с другими лекарственными средствами см. также противопоказания в соответствующих инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазами и эпоксидгидролазой, и фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли подвергается влиянию при совместном применении ингибиторов и индукторов цитохрома Р450.

Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует CYP3A4 человека в культивируемых гепатоцитах человека. Было показано, что карфилзомиб в дозе 27 мг/м² (2–10-минутная инфузия) не влиял на фармакокинетику мидазолама при совместном применении. Это указывает на то, что карфилзомиб не ингибирует метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у людей. Данные о применении дозы 56 мг/м² отсутствуют. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2В6 при применении в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при применении карфилзомиба в комбинации с лекарственными средствами, являющимися субстратами этих ферментов, такими как пероральные контрацептивы. Необходимо применять эффективные меры контрацепции; если пациентка использует пероральные контрацептивы, следует применять альтернативный эффективный метод контрацепции.

Карфилзомиб in vitro не ингибирует CYP1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6, и, следовательно, не ожидается, что он будет влиять на экспозицию лекарственных средств, являющихся субстратами этих ферментов, за счёт их ингибирования.

Карфилзомиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp), но не BCRP. Однако, учитывая внутривенное введение карфилзомиба и его интенсивный метаболизм, фармакокинетический профиль карфилзомиба вряд ли будет подвергаться влиянию со стороны ингибиторов или индукторов P-gp или BCRP. In vitro при концентрациях ниже ожидаемых при применении в терапевтических дозах (3 мкМ) карфилзомиб подавляет эффлюкс-транспорт дигоксина — субстрата P-gp — на 25 %. Следует соблюдать осторожность при применении карфилзомиба в комбинации с субстратами P-gp (например, дигоксином, колхицином).

In vitro карфилзомиб подавляет OATP1B1 с IC₅₀ 2,01 мкМ, тогда как неизвестно, может ли карфилзомиб подавлять другие транспортеры OATP1B3, OAT1, OAT3, OST2 и BSEP на системном уровне. Карфилзомиб не подавляет UGT2B7 человека, но подавляет UGT1A1 человека с IC₅₀ 5,5 мкМ. Однако, учитывая быстрое выведение карфилзомиба, особенно быстрое снижение системной концентрации через 5 минут после окончания инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами OATP1B1 и UGT1A1, вероятно, низок.

Особенности применения

При применении карфилизомиба в комбинации с другими лекарственными средствами перед началом лечения карфилизомибом следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. Поскольку в комбинации с карфилизомибом может использоваться леналидомид, необходимо уделить особое внимание диагностике и профилактике беременности.

Поражения со стороны сердца

После введения карфилизомиба отмечались случаи развития или усугубления сердечной недостаточности (например, застойная сердечная недостаточность, отёк лёгких, снижение фракции выброса левого желудочка), ишемии и инфаркта миокарда. Сообщалось о случаях остановки сердца со смертельным исходом в течение суток после введения карфилизомиба, а также о летальных случаях, связанных с сердечной недостаточностью и инфарктом миокарда.

Перед началом применения препарата в первом цикле необходима адекватная гидратация, а также следует контролировать у всех пациентов наличие признаков гиперволемии, особенно у пациентов с риском сердечной недостаточности. Общий объём вводимой жидкости может корректироваться в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с наличием сердечной недостаточности или с риском её развития.

При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени необходимо отменить карфилизомиб до исчезновения таких явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения карфилизомиба в дозе, сниженной на 1 уровень, на основании оценки соотношения пользы/риска.

Риск развития сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (в возрасте > 75 лет). Также повышенный риск развития сердечной недостаточности существует у пациентов азиатского происхождения.

Рекомендуется провести тщательную оценку факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний до начала лечения.

У пациентов с сердечной недостаточностью III и IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавним инфарктом миокарда в анамнезе и нарушениями проводимости, не контролируемыми лекарственными средствами, существует повышенный риск развития осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функциональных классов по классификации NYHA, инфарктом миокарда в анамнезе (за последние 4 месяца), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны пройти комплексное кардиологическое обследование до начала лечения карфилизомибом. Это обследование должно оптимизировать состояние пациента, причём особое внимание следует уделить контролю артериального давления и контролю гидратации. В дальнейшем необходимо проявлять осторожность при лечении таких пациентов, и они должны находиться под тщательным наблюдением.

Изменения электрокардиографических данных

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT в клинических исследованиях, включая постмаркетинговые. Известны случаи желудочковой тахикардии у пациентов, получавших исследуемый карфилизомиб.

Лёгочная токсичность

У пациентов, получавших карфилизомиб, отмечались случаи развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острой дыхательной недостаточности и острого диффузного инфильтративного поражения лёгких, таких как пневмония и интерстициальная болезнь лёгких. Некоторые из этих случаев были летальными. Необходимо оценить нежелательное явление и приостановить применение карфилизомиба до его исчезновения, а также определить, требуется ли возобновление лечения карфилизомибом, исходя из оценки соотношения пользы/риска.

Лёгочная гипертензия

У пациентов, получавших карфилизомиб, регистрировались случаи лёгочной гипертензии. Некоторые из этих случаев были летальными. Необходимо проводить соответствующую оценку. При развитии лёгочной гипертензии необходимо приостановить применение карфилизомиба до её исчезновения или возвращения к исходному уровню и оценить целесообразность возобновления применения карфилизомиба, исходя из соотношения пользы и риска.

Одышка

У пациентов, получавших лечение карфилизомибом, часто возникала одышка. Необходимо оценить одышку для исключения сердечно-лёгочных заболеваний, включая сердечную недостаточность и лёгочные синдромы. При одышке 3 или 4 степени необходимо приостановить применение карфилизомиба до её исчезновения или возвращения к исходному уровню и оценить целесообразность возобновления терапии карфилизомибом, исходя из соотношения пользы и риска.

Артериальная гипертензия

Сообщалось о случаях артериальной гипертензии при применении карфилизомиба, включая гипертонический криз и осложнённый гипертензивный криз. Некоторые из этих случаев были летальными. Рекомендуется проводить контроль артериальной гипертензии до начала и во время лечения. Следует проводить регулярный контроль состояния всех пациентов на наличие артериальной гипертензии во время лечения карфилизомибом и обеспечивать необходимое лечение. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, следует уменьшить дозу карфилизомиба. При гипертензивном кризе следует приостановить применение карфилизомиба до устранения симптомов или возвращения к исходному состоянию и определить целесообразность возобновления лечения карфилизомибом, исходя из оценки соотношения пользы и риска.

Острая почечная недостаточность

Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности у пациентов, получавших карфилизомиб. Некоторые из этих случаев были летальными. Острую почечную недостаточность чаще отмечали у пациентов с прогрессирующей рецидивной и рефрактерной множественной миеломой, получавших монотерапию карфилизомибом. Частота возникновения острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, чем у пациентов с более высоким исходным клиренсом креатинина. У большинства пациентов клиренс креатинина стабилизировался со временем. Необходимо контролировать функцию почек не реже одного раза в месяц или в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, особенно у пациентов со сниженным исходным клиренсом креатинина. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение препарата.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли (СЛО), включая со смертельным исходом, у пациентов, получавших карфилизомиб. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой имеют повышенный риск развития СЛО. Следует убедиться в том, что пациенты получили достаточную гидратацию перед введением карфилизомиба в цикле 1 и в последующих циклах, если необходимо. Может быть целесообразным применение лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты, пациентам с высоким риском развития СЛО. Необходимо контролировать признаки СЛО во время лечения, включая регулярное измерение концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватную коррекцию выявленных изменений. Необходимо прекратить применение карфилизомиба до устранения проявлений СЛО.

Инфузионные реакции

У пациентов, получавших карфилизомиб, были зарегистрированы случаи инфузионных реакций, включая угрожающие жизни. Симптомы могут включать лихорадку, озноб, артралгию, миалгию, покраснение лица, отёк лица, рвоту, слабость, одышку, гипотонию, потерю сознания, ощущение сдавления в груди или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно или в течение 24 часов после введения карфилизомиба. Для уменьшения частоты возникновения и степени тяжести этих реакций перед введением карфилизомиба следует вводить дексаметазон.

Кровотечения и тромбоцитопения

У пациентов, получавших лечение карфилизомибом, были зарегистрированы случаи кровотечений (например, желудочно-кишечных, лёгочных и внутричерепных), которые часто ассоциировались с тромбоцитопенией. Некоторые из этих случаев были летальными.

Карфилизомиб может вызывать тромбоцитопению с минимальными уровнями тромбоцитов, наблюдаемыми на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до исходного уровня к началу следующего цикла. Количество тромбоцитов следует часто контролировать во время лечения карфилизомибом. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение препарата.

Венозные тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получавших карфилизомиб, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии со смертельными исходами.

Пациенты с известными факторами риска развития тромбоэмболии, включая тромбоз в анамнезе, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо принять меры для минимизации всех возможных факторов риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Следует проявлять осторожность при одновременном назначении других лекарственных средств, увеличивающих риск развития тромбоза (например, эритропоэтических средств или заместительной гормональной терапии). Пациентам и врачам рекомендуется быть внимательными к признакам и симптомам тромбоэмболии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боль в груди, кровохарканье, отёк или боль в руках или ногах.

Может быть целесообразным проведение тромбопрофилактики на основе индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, включая со смертельным исходом. Карфилизомиб может вызывать повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови. При необходимости следует уменьшить дозу или приостановить применение препарата. Необходимо контролировать уровень ферментов печени и билирубина в начале лечения, а затем ежемесячно во время лечения карфилизомибом, независимо от исходных значений.

Тромботическая микроангиопатия

У пациентов, получавших карфилизомиб, были зарегистрированы случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры и гемолитико-уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев были летальными. Необходимо проводить мониторинг на наличие признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на развитие этих состояний следует прекратить применение карфилизомиба и оценить возможное наличие ТТП/ГУС у пациентов. Если диагноз ТТП/ГУС исключён, лечение карфилизомибом может быть возобновлено. Безопасность возобновления терапии карфилизомибом у пациентов, ранее перенесших ТТП/ГУС, неизвестна.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

У пациентов, получавших карфилизомиб, были зарегистрированы случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ). СОЗЭ [ранее называвшийся синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)] представляет собой редкое неврологическое расстройство, проявлениями которого могут быть судороги, головная боль, заторможенность, спутанность сознания, слепота, изменение уровня сознания, а также другие зрительные и неврологические расстройства, на фоне артериальной гипертензии. Диагноз подтверждается данными нейрорадиологической визуализации. При подозрении на СОЗЭ лечение карфилизомибом необходимо прекратить. Безопасность возобновления терапии карфилизомибом у пациентов, ранее перенесших СОЗЭ, неизвестна.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

У пациентов, получавших карфилизомиб, были зарегистрированы случаи реактивации вируса гепатита В (ВГВ).

До начала лечения карфилизомибом все пациенты должны быть обследованы на наличие ВГВ. Для пациентов с положительным результатом серологического исследования на наличие ВГВ следует рассмотреть необходимость профилактики с применением противовирусных лекарственных средств. Необходимо контролировать клинические и лабораторные признаки реактивации ВГВ во время и после окончания лечения. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами по лечению инфекции ВГВ. Безопасность возобновления лечения карфилизомибом после адекватного контроля реактивации ВГВ неизвестна. Поэтому возобновление терапии следует обсудить со специалистами по лечению ВГВ.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) при применении карфилизомиба у пациентов, ранее проходивших иммуносупрессивную терапию или проходящих сопутствующую иммуносупрессивную терапию.

Необходимо контролировать пациентов, получающих карфилизомиб, на появление любых новых или ухудшение неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, позволяющих подозревать ПМЛ, при проведении дифференциальной диагностики заболеваний центральной нервной системы.

При подозрении на ПМЛ дальнейшее применение препарата должно быть приостановлено до тех пор, пока специалист не исключит наличие ПМЛ с помощью соответствующего диагностического исследования. Если ПМЛ подтверждается, необходимо прекратить лечение карфилизомибом.

Контрацепция

Женщина, способная к деторождению (и/или её партнёр), должна применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после его завершения. Пациент мужского пола должен применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после завершения лечения, если его партнёр беременна или имеет репродуктивный потенциал и не применяет эффективные средства контрацепции. Карфилизомиб может снизить эффективность контрацептивов для перорального применения.

Содержание натрия

В 1 флаконе лекарственного средства, содержащем 60 мг карфилизомиба, содержится 216 мг натрия, что соответствует 11 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Содержание циклодекстрина

В 1 флаконе лекарственного средства, содержащем 60 мг карфилизомиба, содержится 3000 мг циклодекстрина (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина), что соответствует дозе 88 мг/кг для взрослого человека с массой тела 70 кг.

Применение в период беременности или лактации

Женщины с репродуктивным потенциалом / контрацепция у мужчин и женщин

Женщина с репродуктивным потенциалом, проходящая лечение карфилизомибом (и/или её партнёр), должна применять эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение одного месяца после его завершения.

Не исключено, что эффективность пероральных контрацептивов может быть снижена во время лечения карфилизомибом. Кроме того, из-за повышенного риска венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с карфилизомибом, женщинам следует избегать использования гормональных контрацептивов, ассоциированных с риском развития тромбоза, во время лечения карфилизомибом. Если пациентка в настоящее время использует пероральные контрацептивы или гормональный метод контрацепции, ассоциированный с риском тромбоза, необходимо перевести её на альтернативный метод эффективной контрацепции.

Пациент мужского пола должен применять эффективные средства контрацепции во время и в течение 3 месяцев после лечения, если его партнёр беременна или имеет репродуктивный потенциал и не применяет эффективные средства контрацепции.

Беременность

Данные о применении карфилизомиба у беременных женщин отсутствуют.

В доклинических исследованиях было выявлено токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

На основании механизма действия и результатов исследования на животных можно сделать вывод, что карфилизомиб может нанести вред плоду при применении беременной женщиной. Карфилизомиб может применяться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Если карфилизомиб применяется при беременности или если в период лечения этим лекарственным средством у пациентки наступает беременность, её необходимо проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Леналидомид, который может применяться в комбинации с карфилизомибом, структурно родственен талидомиду. Талидомид — действующее вещество с известным тератогенным воздействием на человека, вызывающее тяжёлые врождённые пороки, угрожающие жизни. При приёме леналидомида во время беременности ожидается тератогенное действие леналидомида на человека. Для пациенток, получавших леналидомид, необходимо соблюдать условия программы профилактики беременности, за исключением случаев, когда имеются достоверные доказательства того, что пациентка не имеет репродуктивного потенциала (см. действующую инструкцию по медицинскому применению леналидомида).

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли карфилизомиб или его метаболиты в грудное молоко человека. Исходя из его фармакологических свойств, нельзя исключить риск для ребёнка на грудном вскармливании. Поэтому в качестве меры предосторожности грудное вскармливание противопоказано во время и в течение как минимум 2 дней после лечения карфилизомибом.

Фертильность

Доклинических данных о фертильности нет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Карфилизомиб незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

Наблюдались такие явления, как повышенная утомляемость, головокружение, потеря сознания, нечёткость зрения, сонливость и/или снижение артериального давления. Пациентам, проходящим лечение карфилизомибом, следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами или работы с механизмами в случае возникновения любого из этих симптомов.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Корлиса® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Дозировка

Доза рассчитывается в соответствии с площадью поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м² должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 м². Коррекция дозы не требуется, если изменения массы тела не превышают 20 %.

Корлиса® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном лекарственное средство вводят в виде 10-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней еженедельно в течение трёх недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17–28), как указано в таблице 1. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии.

Начальная доза карфилзомиба составляет 20 мг/м² (максимальная доза — 44 мг) в 1 и 2 дни первого цикла. Если пациент хорошо переносит начальную дозу, её следует увеличить до 27 мг/м² на 8 день первого цикла (максимальная доза — 60 мг). Начиная с 13 цикла, введение карфилзомиба в дни 8 и 9 пропускается.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

Применение лекарственного средства в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более чем 18 циклов должно основываться на индивидуальной оценке соотношения польза/риск, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба при применении более 18 циклов ограничены.

Леналидомид в комбинации с лекарственным средством применяется перорально в дозе 25 мг в дни 1–21, а дексаметазон — перорально или внутривенно в дозе 40 мг в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла. Следует рассматривать соответствующее снижение начальной дозы леналидомида, руководствуясь действующей инструкцией по медицинскому применению леналидомида, например, для пациентов с исходным нарушением функции почек. Дексаметазон следует назначать за 30 минут — 4 часа до введения лекарственного средства.

Таблица 1

Корлиса® в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

a Время инфузии составляет 10 минут и остается неизменным на протяжении всего периода лечения.

Корлиса® в комбинации с дексаметазоном

При применении в комбинации с дексаметазоном лекарственное средство вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней еженедельно в течение трёх недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17–28), как указано в таблице 2. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии.

Начальная доза карфилзомиба в 1-й и 2-й дни первого цикла составляет 20 мг/м² (максимальная доза — 44 мг). Если пациент хорошо переносит начальную дозу, её следует увеличить до 56 мг/м² на 8-й день первого цикла (максимальная доза — 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

При применении лекарственного средства в комбинации только с дексаметазоном дексаметазон вводят перорально или внутривенно в дозе 20 мг в 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 дни каждого 28-дневного цикла. Дексаметазон следует назначать за 30 минут — 4 часа до введения карфилзомиба.

Таблица 2

Корлиса® в комбинации только с дексаметазономa

а Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным на протяжении всего периода лечения.

Корлиса® в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном

При применении в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном лекарственный препарат вводят в виде 30-минутной внутривенной инфузии в течение двух последовательных дней еженедельно в течение трех недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16), с последующим перерывом в течение 12 дней (дни 17–28), как указано в таблице 3. Каждый 28-дневный период считается одним циклом терапии.

Начальная доза лекарственного препарата в 1 и 2 дни первого цикла составляет 20 мг/м² (максимальная доза — 44 мг). Если пациент хорошо переносит начальную дозу, её следует увеличить до 56 мг/м² на 8-й день первого цикла (максимальная доза — 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или появления признаков непереносимой токсичности.

Дексаметазон применяют перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и в дозе 40 мг перорально или внутривенно на 22-й день каждого 28-дневного цикла. Пациентам в возрасте > 75 лет назначают 20 мг дексаметазона перорально или внутривенно еженедельно после первой недели. Дексаметазон следует назначать за 30 минут — 4 часа до применения лекарственного препарата Корлиса®.

Даратумумаб можно вводить внутривенно или подкожно.

Даратумумаб вводят внутривенно в дозе 16 мг/кг фактической массы тела, разделив её на две дозы по 8 мг/кг, в 1 и 2 дни первого цикла. Далее даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг 1 раз в неделю в дни 8, 15 и 22 первого цикла и в дни 1, 8, 15 и 22 второго цикла, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6), а затем каждые 4 недели на протяжении оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания.

Кроме того, даратумумаб можно вводить подкожно в дозе 1800 мг в дни 1, 8, 15 и 22 первого цикла и в дни 1, 8, 15 и 22 второго цикла, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3–6), а затем каждые 4 недели на протяжении оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания.

В дни, когда вводится более одного из этих лекарственных средств, рекомендуемый порядок применения следующий: дексаметазон, лекарственные средства, применяемые перед инфузией даратумумаба (см. подраздел «Сопутствующее применение лекарственных средств» ниже), карфилзомиб, даратумумаб и лекарственные средства, применяемые после инфузии даратумумаба (см. подраздел «Сопутствующее применение лекарственных средств» ниже).

См. также инструкции по медицинскому применению даратумумаба и дексаметазона.

Таблица 3

Корлиса® в комбинации с дексаметазоном и даратумумабом^a

a Время инфузии составляет 30 минут и остается неизменным на протяжении всего лечения.

b Пациентам в возрасте > 75 лет дексаметазон назначают в дозе 20 мг перорально или внутривенно еженедельно после первой недели.

Сопутствующее применение лекарственных средств

Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса®, следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики с целью снижения риска реактивации опоясывающего герпеса.

Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса® в комбинации с дексаметазоном или леналидомидом и дексаметазоном, рекомендуется тромбопрофилактика, которая должна основываться на оценке основных рисков и клинического состояния пациента. Что касается других сопутствующих лекарственных средств, которые могут потребоваться, например антацидов, см. действующие инструкции по применению леналидомида и дексаметазона.

Пациентам, получающим лекарственное средство Корлиса® в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, перед инфузией следует применять соответствующие препараты для снижения риска инфузионных реакций на даратумумаб.

Что касается сопутствующих лекарственных средств, включая препараты, применяемые до и после инфузии, см. инструкцию по применению даратумумаба.

Контроль гидратации, электролитного и водного баланса

Перед применением дозы препарата в первом цикле необходима адекватная гидратация, особенно для пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или нефротоксичности. У всех пациентов следует контролировать наличие признаков гиперволемии, а потребность в жидкости следует определять с учетом индивидуальных потребностей пациента. Общий объем жидкости может быть скорректирован в соответствии с клиническими показаниями у пациентов с начальной сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения.

Рекомендуемая гидратация включает как пероральное применение жидкости (30 мл/кг/сут в течение 48 часов до 1 дня первого цикла), так и внутривенное введение жидкости (от 250 мл до 500 мл соответствующей внутривенной жидкости перед применением каждой дозы в первом цикле). Дополнительно вводят от 250 мл до 500 мл внутривенных жидкостей по необходимости после введения лекарственного средства Корлиса® в первом цикле. Пероральную и/или внутривенную гидратацию следует продолжать, при необходимости, в последующих циклах.

При применении в комбинации с даратумумабом для внутривенного введения пероральная и/или внутривенная гидратация не требуется в дни внутривенного применения даратумумаба.

Уровни калия в сыворотке крови следует контролировать ежемесячно или чаще во время применения лекарственного средства — это зависит от исходного уровня калия, сопутствующей терапии (например, препаратами, повышающими риск гипокалиемии) и сопутствующих заболеваний.

Рекомендуемая коррекция дозы

При развитии токсичности необходима коррекция режима дозирования лекарственного средства Корлиса®. Рекомендуемые действия и режим коррекции дозы представлены в таблице 4. Данные о снижении дозы приведены в таблице 5.

Таблица 4

Коррекция дозы при применении лекарственного средства Корлиса®

a Снижение уровня дозы приведено в таблице 5.

Таблица 5

Снижение уровня дозы лекарственного средства

Примечание: время инфузии лекарственного средства остается неизменным при снижении уровня дозы.

a Если симптомы сохраняются, необходимо прекратить применение лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек

Пациенты со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек были включены в исследования комбинации карфилзомиба/дексаметазона, однако были исключены из исследований комбинации карфилзомиба/ленидомида.

Данные по карфилзомибу при его применении в комбинации с ленидомидом и дексаметазоном у пациентов с клиренсом креатинина (КК) < 50 мл/мин являются ограниченными. Соответствующее снижение начальной дозы ленидомида для пациентов с исходным нарушением функции почек следует назначать в соответствии с инструкцией по медицинскому применению ленидомида.

На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется коррекция начальной дозы лекарственного средства для пациентов с исходним нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени, а также для пациентов, находящихся на постоянном диализе. Частота возникновения нежелательных явлений острой почечной недостаточности была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина по сравнению с пациентами с более высоким исходным клиренсом креатинина.

Функция почек должна оцениваться в начале лечения и контролироваться не реже одного раза в месяц или в соответствии с принятыми клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с пониженным исходным клиренсом креатинина (КК < 30 мл/мин). Доза должна корректироваться соответствующим образом с учетом токсичности (см. таблицу 4). Данные по эффективности и безопасности у пациентов с исходным клиренсом креатинина < 30 мл/мин ограничены.

Поскольку диализный клиренс концентраций карфилзомиба не изучался, лекарственное средство следует вводить после процедуры диализа.

Нарушения функции печени

Пациенты со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени были исключены из исследований карфилзомиба при его применении в комбинации с ленидомидом и дексаметазоном или только с дексаметазоном.

Фармакокинетика карфилзомиба не оценивалась у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. На основании имеющихся фармакокинетических данных не рекомендуется коррекция начальной дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени. Однако у пациентов с исходным нарушением функции печени легкой или средней степени наблюдалась более высокая частота возникновения нарушений функции печени, нежелательных явлений 3-й степени и выше, а также серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Необходимо определить показатели ферментов печени и билирубина в начале лечения и проверять их ежемесячно во время лечения карфилзомибом независимо от исходных значений; следует проводить соответствующую коррекцию дозы с учетом токсичности (см. таблицу 4). Особое внимание следует уделять пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени из-за значительной ограниченности данных по эффективности и безопасности для этой популяции.

Пациенты пожилого возраста

В целом частота возникновения некоторых нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) у пациентов в возрасте > 75 лет была выше, чем у пациентов моложе 75 лет.

Детская популяция

Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не установлены. Данные по этому вопросу отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство необходимо вводить путем внутривенной инфузии. Дозу 20/27 мг/м² вводят в течение 10 минут. Дозу 20/56 мг/м² следует вводить в течение 30 минут.

Лекарственное средство Корлиса® нельзя вводить путем внутривенного струйного или болюсного введения.

Систему для внутривенного введения следует промывать обычным раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения лекарственного средства.

Не смешивать лекарственное средство и не вводить в виде инфузии с другими лекарственными средствами.

Инструкция по реконституции лекарственного средства перед введением приведена ниже.

Особые меры безопасности

Карфилзомиб является цитотоксическим агентом. Поэтому следует соблюдать осторожность при использовании и приготовлении раствора лекарственного средства. Рекомендуется использовать защитные перчатки и другие средства защиты.

Реконституция (разведение) и приготовление раствора перед введением.

Лекарственное средство не содержит антимикробных консервантов и предназначено только для однократного применения. Следует соблюдать соответствующие требования асептики при работе.

Раствор после реконституции содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Полностью прочитайте инструкцию по приготовлению раствора перед реконституцией.

1. Рассчитайте дозу (мг/м²) и необходимое количество флаконов лекарственного средства в соответствии с исходной площадью поверхности тела (ППТ) пациента. Пациенты с ППТ более 2,2 м² должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 м². Коррекция дозы не требуется, если изменения массы тела не превышают 20 %.
2. Извлеките флакон из холодильника непосредственно перед применением.
3. Используйте только иглу калибра 21 или выше (игла с внешним диаметром 0,8 мм или меньше) для асептического восстановления препарата из каждого флакона путем медленного введения 29 мл стерильной воды для инъекций через пробку, направляя раствор на ВНУТРЕННЮЮ СТЕНКУ ФЛАКОНА для минимизации пенообразования.
4. Содержимое флакона аккуратно и медленно перемешайте вращательными движениями и/или переворачиванием флакона в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ. В случае образования пены дайте раствору отстояться во флаконе до тех пор, пока пена не исчезнет (примерно 5 минут) и раствор не станет прозрачным.
5. Визуально проверьте раствор на наличие посторонних частиц и изменения цвета перед введением. Восстановленный раствор должен быть прозрачным и бесцветным. Если имеются какие-либо изменения цвета или присутствуют посторонние частицы, этот раствор вводить нельзя.
6. Любой неиспользованный остаток лекарственного средства во флаконе необходимо утилизировать.
7. Лекарственное средство Корлиса® можно вводить непосредственно путем внутривенной инфузии или, в качестве альтернативы, через пакет для внутривенного вливания. Запрещено внутривенное струйное или болюсное введение.
8. При введении через пакет для внутривенного вливания отбирают рассчитанную дозу из флакона, используя только иглу калибра 21 или выше (игла с внешним диаметром не более 0,8 мм), и разводят в пакете для внутривенного вливания объемом 50 или 100 мл, содержащем 5 % раствор глюкозы для инъекций.

Разведенный раствор

Химическая и физическая стабильность разведенных растворов во флаконе, шприце или пакете для внутривенного вливания была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре 2–8 °С или в течение 4 часов при температуре 25 °С. Вместе с тем время от момента разведения до введения не должно превышать 24 часа.

С микробиологической точки зрения раствор следует использовать немедленно после приготовления. Если лекарственное средство не используется немедленно, ответственность за время и условия хранения несет пользователь. Период хранения раствора не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С.

Утилизация

Любой неиспользованный остаток лекарственного средства во флаконе необходимо утилизировать в соответствии с требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения карфилзомиба у детей не установлены. Соответствующие данные по этому вопросу отсутствуют.

Передозировка

На данный момент недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы о безопасности применения более высоких доз. После ошибочного введения 200 мг карфилзомиба сообщалось о быстром развитии озноба, артериальной гипотензии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Специфических антидотов при передозировке карфилзомибом не существует. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением, особенно с целью выявления нежелательных реакций, возникающих в результате применения карфилзомиба.

Побочные реакции

Общий обзор профиля безопасности препарата

Серьезные побочные реакции, которые могут возникать во время лечения карфилзомибом, включают: сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, остановку сердца, ишемию миокарда, интерстициальное заболевание легких, пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром, острую дыхательную недостаточность, легочную гипертензию, одышку, артериальную гипертензию, включая гипертонический криз, острую почечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионную реакцию, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, тромбоцитопению, печеночную недостаточность, реактивацию вируса гепатита В, СОЗЕ, тромботическую микроангиопатию и ТТП/ГУС. При клинических исследованиях карфилзомиба кардиотоксичность и одышка обычно возникали на ранних этапах курса лечения карфилзомибом. Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникающими у > 20 % пациентов) были: анемия, повышенная утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, гипертермия, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

После применения начальных доз карфилзомиба 20 мг/м² доза была увеличена до 27 мг/м² в исследовании РХ-171-009 и до 56 мг/м² в исследовании 2011-003. Перекрестное сравнение побочных реакций между исследованиями в группе применения карфилзомиба и дексаметазона (Kd) в исследовании 2011-003 по сравнению с группой применения карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона (KRd) в исследовании PX-171-009 позволяет предположить, что возможна дозозависимость таких побочных реакций, как: сердечная недостаточность (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), одышка (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), артериальная гипертензия (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) и легочная гипертензия (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

В исследовании 20160275, в котором проводилось сравнение введения карфилзомиба в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и сравнение введения карфилзомиба в комбинации с дексаметазоном (Kd), летальность вследствие нежелательных явлений в течение 30 дней после применения последней дозы любого исследуемого лечения составила 10 % в группе KdD и 5 % в группе Kd. Наиболее частой причиной летального исхода у пациентов обеих групп (KdD по сравнению с Kd) были инфекции (5 % по сравнению с 3 %). Риск нежелательных явлений со смертельным исходом, возникающих на фоне лечения, был выше у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 56 % пациентов в группе KdD и у 46 % пациентов в группе Kd. Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями, о которых сообщалось в группе KdD по сравнению с группой Kd, были анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп (4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции перечислены ниже по системам органов и по частоте возникновения (см. таблицу 6). Частота побочных реакций была определена на основе данных объединенных клинических исследований (n = 3878). В пределах каждой системы органов и категории частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Таблица 6

Табличный перечень нежелательных реакций

* Частота рассчитывается на основе данных клинических исследований, в которых большинство пациентов использовали профилактические средства.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

При применении карфилзомиба сердечная недостаточность возникала примерно у 5 % пациентов (у 3 % пациентов отмечались явления ≥ 3 степени), инфаркт миокарда наблюдался примерно у 1 % пациентов (у 1 % пациентов отмечались явления ≥ 3 степени), а ишемия миокарда — примерно у < 1 % пациентов (у < 1 % пациентов отмечались явления ≥ 3 степени). Эти явления обычно возникали на ранних этапах курса терапии карфилзомибом (< 5 циклов).

В исследовании 20160275 общая частота расстройств со стороны сердца (любой и всех степеней) в подгруппе пациентов с исходными сосудистыми расстройствами или исходной артериальной гипертензией составляла 29,9 % против 19,8 % (KdD против Kd) и 30,6 % против 18,1 % соответственно. Частота летальных сердечных осложнений составляла 1,9 % против 0,0 % (KdD против Kd) и 1,5 % против 0,0 % соответственно. Ни один тип сердечного осложнения не объяснял различие между группами KdD и Kd в подгруппе пациентов с исходными сосудистыми расстройствами или гипертензией.

По вопросам клинического лечения сердечных расстройств при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Одышка

Одышка была зарегистрирована примерно у 24 % пациентов, которым применялся карфилзомиб. Большинство побочных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (у < 5 % пациентов отмечались явления > 3 степени), исчезали самостоятельно, редко приводили к отмене лечения и возникали на раннем этапе (< 3 циклов).

По вопросам клинического лечения одышки при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Артериальная гипертензия, включая гипертонический криз

Отмечались случаи гипертонических кризов (гипертензивное неотложное состояние или гипертензивное экстренное состояние) после введения карфилзомиба. Некоторые из этих случаев были летальными. Нежелательные явления артериальной гипертензии наблюдались примерно у 21 % пациентов, и у 8 % пациентов регистрировали артериальную гипертензию > 3 степени, однако гипертонические кризы наблюдались у < 0,5 % пациентов. Частота возникновения нежелательных явлений артериальной гипертензии была схожей среди пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и пациентов без нее.

По вопросам клинического лечения артериальной гипертензии при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопению регистрировали примерно у 33 % пациентов, которым применялся карфилзомиб, и примерно у 20 % пациентов — > 3 степени. В исследовании 20160275 частота тромбоцитопении > 3 степени составляла 24,4 % в группе KdD и 16,3 % в группе Kd. Карфилзомиб вызывает тромбоцитопению путем ингибирования образования тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении с наинизшими уровнями тромбоцитов на 8-й или 15-й день каждого 28-дневного цикла; восстановление до исходного уровня обычно происходит к началу следующего цикла.

По вопросам клинического лечения тромбоцитопении при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Венозные тромбоэмболические осложнения

У пациентов, получавших карфилзомиб, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии с летальными исходами. Общая частота возникновения венозных тромбоэмболических осложнений была выше у пациентов, которые применяли карфилзомиб.

Общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах карфилзомиба трех исследований фазы 3. В исследовании PX-171-009 частота венозных тромбоэмболических осложнений составляла 15,6 % в группе KRd и 9,0 % в группе Rd. Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени тяжести были зарегистрированы у 5,6 % пациентов в группе KRd и у 3,9 % пациентов в группе Rd. В исследовании 2011-003 частота венозных тромбоэмболических осложнений составляла 12,5 % в группе Kd и 3,3 % в группе применения бортезомиба + дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени тяжести были зарегистрированы у 3,5 % пациентов в группе Kd и 1,8 % пациентов в группе Vd. В исследовании 20160275 частота венозных тромбоэмболических осложнений составляла 6,2 % в группе KdD и 11,1 % в группе Kd. Венозные тромбоэмболические осложнения ≥ 3 степени были зарегистрированы у 1,9 % пациентов в группе KdD и 6,5 % пациентов в группе Kd.

Печеночная недостаточность

Сообщалось о случаях печеночной недостаточности, включая с летальным исходом, у < 1 % пациентов, которые применяли карфилзомиб.

По вопросам клинического лечения печеночной токсичности при применении карфилзомиба см. раздел «Особенности применения».

Периферическая нейропатия

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с участием пациентов, получавших карфилзомиб в дозе 20/56 мг/м² в течение 30 минут в комбинации с дексаметазоном (Kd, n = 464), по сравнению с группой приема бортезомиба + дексаметазон (Vd, n = 465), на момент проведения запланированного анализа общей выживаемости случаи периферической нейропатии 2 степени и выше регистрировались у 7 % пациентов с рецидивной множественной миеломой в группе Kd по сравнению с 35 % в группе Vd. В исследовании 20160275 случаи периферической нейропатии 2-й степени и выше были зарегистрированы у 10,1 % пациентов с рецидивной множественной миеломой в группе KdD по сравнению с 3,9 % в группе Kd.

Инфузионные реакции

В исследовании 20160275 наблюдался высокий риск инфузионных реакций, когда карфилзомиб вводили с даратумумабом.

Инфекции дыхательных путей

В исследовании 20160275 инфекции дыхательных путей, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, возникали в каждой группе лечения (27,6 % в группе KdD и 15,0 % в группе Kd). В исследовании 20160275 пневмония, определяемая как серьезная побочная реакция, возникала в каждой группе лечения (15,3 % в группе KdD и 9,8 % в группе Kd). 1,3 % и 0 % случаев были летальными в группах KdD и Kd соответственно.

Вторичные первичные злокачественные новообразования

В исследовании 20160275 сообщалось о вторичных первичных злокачественных новообразованиях в каждой группе лечения (1,9 % в группе KdD и 1,3 % в группе Kd).

Оппортунистические инфекции

В исследовании 20160275 сообщалось об оппортунистических инфекциях в каждой группе лечения (9,4 % в группе KdD и 3,9 % в группе Kd). Оппортунистические инфекции, наблюдавшиеся у ≥ 1 % пациентов в группе KdD, включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес.

Реактивация гепатита В

В исследовании 20160275 частота реактивации гепатита В составляла 0,6 % в группе KdD против 0 % в группе Kd.

Отдельные категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (в возрасте > 75 лет)

В целом, частота возникновения определенных нежелательных явлений (включая нарушения сердечного ритма, сердечную недостаточность, одышку, лейкопению и тромбоцитопению) при применении карфилзомиба была выше среди пациентов в возрасте > 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет.

В исследовании 20160275 47 % из 308 пациентов, получавших KdD 20/56 мг/м² дважды в неделю, были в возрасте ≥ 65 лет. В группе исследования KdD летальные побочные эффекты, связанные с лечением, возникли у 6 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 14 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. В группе Kd эти явления наблюдались у 8 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 3 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства.

Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения

Хранить в холодильнике при температуре от 2 °C до 8 °C. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости этот лекарственный препарат не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами.

Лекарственное средство Корлиса®, порошок для раствора для инфузий, нельзя смешивать с раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций.

Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Д-р Редди’с Лабораторис Лтд, ФТО-7.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Участок № Р1-Р9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дюввада, Визакхапатнам Дистрикт, Андхра Прадеш, 530046, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также на электронный адрес: [email protected]