Corlisa®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KORLISA® (CORLISA®)

Composición:

Principio activo: carfilzomib;

1 frasco contiene 60 mg de carfilzomib;

Excipientes: éter sulfobutilo de beta-dextrina sódica (éter sulfobutilo de beta-ciclodextrina), ácido cítrico anhidro, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: masa liofilizada o polvo de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Otros agentes antineoplásicos. Inhibidores del proteasoma. Carfilzomib.

Código ATC L01XG02.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Carfilzomib es un inhibidor de la proteasoma tetrapeptídico epoxi-cetona que se une de forma selectiva e irreversible al treonina N-terminal de los sitios activos de las subunidades proteolíticas principales 20S, que forman parte de la proteasoma 26S, y tiene un efecto mínimo o nulo sobre las proteasas de otras clases. Carfilzomib mostró actividad anti-proliferativa y pro-apoptótica en modelos preclínicos de tumores hematológicos. En animales, carfilzomib inhibió la actividad de la proteasoma en sangre y tejidos y retrasó el crecimiento tumoral en modelos de mieloma múltiple. In vitro, se observó que carfilzomib tiene una neurotoxicidad mínima y una reactividad mínima frente a proteasas no proteasómicas.

Efectos farmacodinámicos

La administración intravenosa de carfilzomib provocó la inhibición de la actividad tipo quimotripsina (CT-L) de la proteasoma medida en sangre a la 1 hora tras la administración de la primera dosis del medicamento. Dosis > 15 mg/m² indujeron de forma sucesiva una inhibición (> 80 %) de la actividad CT-L de la proteasoma. Además, la administración de carfilzomib a una dosis de 20 mg/m² provocó una inhibición de la proteína de membrana latente tipo 2 (LMP2) y de las subunidades del complejo endopeptidasa multicatalítica 1 (MECL1) de la inmunoproteasoma en un rango del 26 % al 32 % y del 41 % al 49 %, respectivamente. La inhibición de la proteasoma se mantuvo durante > 48 horas tras la administración de la primera dosis de carfilzomib con su uso semanal. La combinación del medicamento con lenalidomida y dexametasona no afectó la inhibición de la proteasoma.

Con dosis superiores a 56 mg/m², se observó no solo un aumento de la inhibición de las subunidades CT-L (> 90 %) en comparación con dosis de 15 a 20 mg/m², sino también un aumento de la inhibición de otras subunidades de la proteasoma (LMP7, MECL1 y LMP2). Se observó un aumento de la inhibición de las subunidades LMP7, MECL1 y LMP2 de aproximadamente 8 %, 23 % y 34 %, respectivamente, al administrar la dosis de 56 mg/m² en comparación con dosis de 15 a 20 mg/m². Esta inhibición de la proteasoma por carfilzomib se lograba con duraciones de infusión de 2 a 10 minutos y 30 minutos para 2 niveles de dosis (20 y 36 mg/m²), en los que se realizó la prueba.

Farmacocinética

Absorción

Los parámetros Cmax y AUC tras una infusión intravenosa de 2–10 minutos con una dosis de 27 mg/m² fueron de 4232 ng/ml y 379 ng×h/ml, respectivamente. Tras la administración múltiple de carfilzomib en dosis de 15 y 20 mg/m², los valores de exposición sistémica (AUC) y del período de semivida en el día 1 y en el día 15 o 16 del primer ciclo de tratamiento fueron similares, lo que indica ausencia de acumulación sistémica de carfilzomib. Con la administración del medicamento en dosis de 20 mg a 56 mg/m², se observó un aumento dependiente de la dosis de la exposición.

Tras una infusión de 30 minutos, se alcanzaron valores similares del período de semivida y AUC, pero la Cmax fue 2–3 veces más baja en comparación con la concentración observada tras una infusión de 2–10 minutos con la misma dosis. Tras una infusión de 30 minutos con una dosis de 56 mg/m², la AUC (948 ng×h/ml) fue aproximadamente 2,5 veces mayor que la observada tras una infusión de 27 mg/m², y la Cmax (2079 ng/ml) fue más baja en comparación con la observada tras una infusión de 2–10 minutos con la misma dosis.

Distribución

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio con una dosis de carfilzomib de 20 mg/m² fue de 28 l. En experimentos in vitro, la unión de carfilzomib a las proteínas del plasma sanguíneo humano fue en promedio del 97 % en un rango de concentraciones de 0,4 a 4 micromoles.

Biotransformación

Carfilzomib se metaboliza rápida e intensamente. Los metabolitos principales detectados en plasma sanguíneo y orina humana, y formados in vitro en hepatocitos humanos, fueron fragmentos peptídicos y el diol de carfilzomib. Esto indica que la escisión por peptidasas y la hidrólisis epoxídica son las principales vías de metabolismo. Los mecanismos mediados por el citocromo P450 desempeñan un papel insignificante en el metabolismo total de carfilzomib. Los metabolitos del medicamento no tienen actividad biológica conocida.

Eliminación

Tras la administración intravenosa en dosis > 15 mg/m², carfilzomib se eliminó rápidamente de la circulación sistémica con un período de semivida < 1 hora el primer día del primer ciclo de tratamiento. El aclaramiento sistémico varió entre 151 y 263 l/h y superó el flujo sanguíneo hepático, lo que indica que carfilzomib se elimina principalmente por vía extrahígado. Carfilzomib se elimina principalmente por metabolismo, con posterior excreción de sus metabolitos en la orina.

Grupos especiales de pacientes

Los datos del análisis farmacocinético poblacional indican ausencia de influencia de la edad, sexo o raza sobre la farmacocinética de carfilzomib.

Alteración de la función hepática

La farmacocinética de carfilzomib no se ha evaluado en pacientes con alteración hepática grave (bilirrubina > 3 × LSN [límite superior normal] y cualquier nivel de aspartato aminotransferasa [AST]). Carfilzomib se administró como monoterapia por vía intravenosa durante 30 minutos en dosis de 20 mg/m² en los días 1 y 2, y de 27 mg/m² en los días 8, 9, 15 y 16 del primer ciclo. Si se toleraba, los pacientes recibieron el medicamento en dosis de 56 mg/m² a partir del segundo ciclo. El estado basal de la función hepática no tuvo un impacto notable sobre la exposición sistémica total (AUClast) de carfilzomib tras administración única o repetida (la razón de las medias geométricas de AUClast con dosis de 27 mg/m² en el ciclo 1, día 16, en alteración hepática leve y moderada en comparación con función hepática normal fue de 144,4 % y 126,1 %, respectivamente; y con dosis de 56 mg/m² en el ciclo 2, día 1, fue de 144,7 % y 121,1 %). Sin embargo, en pacientes con alteración hepática basal leve o moderada, todos con tumores sólidos, se observó una mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática, eventos adversos > grado 3 y eventos adversos graves en comparación con pacientes con función hepática normal.

Alteración de la función renal

El estado de la función renal no tuvo un impacto notable sobre la exposición a carfilzomib tras administración única o repetida. La razón de las medias geométricas de AUClast con dosis de 15 mg/m² en el día 1 del primer ciclo en insuficiencia renal leve, moderada y grave y en diálisis crónica en comparación con función renal normal fue de 124,36 %, 111,07 %, 84,73 % y 121,72 %, respectivamente. La razón de las medias geométricas de AUClast con dosis de 27 mg/m² en el día 16 del primer ciclo y con dosis de 56 mg/m² en el día 1 del segundo ciclo en enfermedad renal en estadio terminal en comparación con función renal normal fue de 139,72 % y 132,75 %, respectivamente. Se observó un aumento de los niveles del metabolito M14, fragmento peptídico y metabolito circulante más abundante, en 2 y 3 veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, y en 7 veces en pacientes que requieren diálisis (basado en AUClast). Los parámetros de exposición para M14 fueron mayores (aproximadamente 4 veces) en pacientes con insuficiencia renal en estadio terminal que en pacientes con función renal normal. Este metabolito no tiene actividad biológica conocida. Los eventos adversos graves relacionados con el deterioro de la función renal se observaron con mayor frecuencia en pacientes con disfunción renal basal.

Características clínicas

Indicaciones. El medicamento está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento antineoplásico previo, en combinación con: daratumumab y dexametasona, lenalidomida y dexametasona o únicamente con dexametasona.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Contraindicado en mujeres durante el periodo de lactancia.

En caso de uso del medicamento Korlysa® en combinación con otros medicamentos, véanse también las contraindicaciones especificadas en las instrucciones de uso correspondientes de dichos medicamentos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El carfilzomib se metaboliza principalmente mediante peptidasas y epóxido hidrolasas, y es poco probable que el perfil farmacocinético del carfilzomib se vea afectado por la administración concomitante de inhibidores o inductores del citocromo P450.

Estudios in vitro han demostrado que el carfilzomib no induce la CYP3A4 humana en hepatocitos humanos cultivados. Se ha demostrado que el carfilzomib a una dosis de 27 mg/m² (infusión de 2–10 minutos) no afecta la farmacocinética del midazolam cuando se administra concomitantemente. Esto indica que el carfilzomib no inhibe el metabolismo de los sustratos de CYP3A4/5 ni actúa como inductor de CYP3A4 en humanos. No existen datos disponibles sobre el uso de la dosis de 56 mg/m². Sin embargo, no se sabe si el carfilzomib actúa como inductor de CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 y 2B6 cuando se administra en concentraciones terapéuticas. Se debe tener precaución al administrar carfilzomib en combinación con medicamentos que sean sustratos de estas enzimas, tales como anticonceptivos orales. Deben adoptarse medidas eficaces para prevenir el embarazo; si la paciente utiliza anticonceptivos orales, debe emplearse un método anticonceptivo alternativo eficaz.

El carfilzomib no inhibe CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 y 2D6 in vitro, por lo que no se espera que afecte la exposición a medicamentos que sean sustratos de estas enzimas debido a su inhibición.

El carfilzomib es sustrato de la glucoproteína P (P-gp), pero no de BCRP. Sin embargo, dado que el carfilzomib se administra por vía intravenosa y se metaboliza intensamente, es poco probable que los inhibidores o inductores de P-gp o BCRP influyan en su perfil farmacocinético. In vitro, a concentraciones inferiores a las esperadas con dosis terapéuticas (3 µM), el carfilzomib inhibe en un 25 % el transporte de eflujo de digoxina, un sustrato de P-gp. Se debe tener precaución al administrar carfilzomib en combinación con sustratos de P-gp (por ejemplo, digoxina, colchicina).

In vitro, el carfilzomib inhibe OATP1B1 con una IC50 de 2,01 µM, mientras que no se sabe si puede inhibir otros transportadores sistémicos como OATP1B3, OAT1, OAT3, OST2 y BSEP. El carfilzomib no inhibe UGT2B7 humano, pero sí inhibe UGT1A1 humano con una IC50 de 5,5 µM. No obstante, considerando la rápida eliminación del carfilzomib, especialmente la rápida disminución de la concentración sistémica cinco minutos después de finalizar la infusión, el riesgo de interacciones clínicamente relevantes con sustratos de OATP1B1 y UGT1A1 es probablemente bajo.

Características de uso

En caso de utilizar carfilzomib en combinación con otros medicamentos, se debe consultar la información para uso médico de estos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con carfilzomib. Dado que lenalidomida puede utilizarse en combinación con carfilzomib, debe prestarse especial atención al diagnóstico y prevención del embarazo.

Alteraciones cardíacas

Tras la administración de carfilzomib se han producido casos de aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar, fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida), isquemia e infarto de miocardio. Se han notificado casos de parada cardíaca con desenlace letal dentro de las 24 horas posteriores a la administración de carfilzomib, así como casos letales relacionados con insuficiencia cardíaca e infarto de miocardio.

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento en el primer ciclo, se requiere una adecuada hidratación, y se debe controlar en todos los pacientes la presencia de signos de hipervolemia, especialmente en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca. El volumen total de líquidos administrados puede ajustarse según las indicaciones clínicas en pacientes con insuficiencia cardíaca presente o con riesgo de desarrollarla.

En caso de presentarse eventos adversos cardíacos de grado 3 o 4, se debe suspender carfilzomib hasta la resolución de estos eventos y considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con carfilzomib a una dosis reducida un nivel, basándose en la evaluación del balance beneficio/riesgo.

El riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta en pacientes de edad avanzada (mayores de > 75 años). Asimismo, existe un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes de origen asiático.

Se recomienda realizar una evaluación exhaustiva de los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares antes de iniciar el tratamiento.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca de clase funcional III o IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio reciente en la historia clínica y alteraciones de la conducción no controladas con medicación, tienen un mayor riesgo de complicaciones cardíacas. Los pacientes con signos o síntomas de insuficiencia cardíaca de clase funcional III o IV según la clasificación NYHA, infarto de miocardio en la historia clín游戏副本 (en los últimos 4 meses), así como pacientes con angina incontrolada o arritmia, deben someterse a una evaluación cardiológica completa antes de iniciar el tratamiento con carfilzomib. Esta evaluación debe optimizar el estado del paciente, prestando especial atención al control de la presión arterial y la hidratación. Posteriormente, se debe actuar con precaución en el tratamiento de estos pacientes, quienes deben permanecer bajo estricta vigilancia.

Cambios en los parámetros electrocardiográficos

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos, incluyendo datos postcomercialización. Se han descrito casos de taquicardia ventricular en pacientes que recibieron carfilzomib en estudio.

Toxicidad pulmonar

En pacientes que recibieron carfilzomib se han observado casos de síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), insuficiencia respiratoria aguda y enfermedad pulmonar difusa aguda infiltrativa, como neumonía y enfermedad pulmonar intersticial. Algunos de estos casos fueron letales. Se debe evaluar el evento adverso y suspender el uso de carfilzomib hasta su resolución, así como determinar si es necesario reanudar el tratamiento con carfilzomib, basándose en la evaluación del balance beneficio/riesgo.

Hipertensión pulmonar

En pacientes que recibieron carfilzomib se han registrado casos de hipertensión pulmonar. Algunos de estos casos fueron letales. Se debe realizar la evaluación adecuada. En caso de desarrollarse hipertensión pulmonar, se debe suspender el uso de carfilzomib hasta su resolución o regreso al nivel basal y evaluar la conveniencia de reanudar el tratamiento con carfilzomib, basándose en el balance beneficio/riesgo.

Disnea

La disnea es frecuente en pacientes que reciben tratamiento con carfilzomib. Se debe evaluar la disnea para descartar enfermedades cardiovasculares o pulmonares, incluyendo insuficiencia cardíaca y síndromes pulmonares. En caso de disnea de grado 3 o 4, se debe suspender el uso de carfilzomib hasta su resolución o regreso al nivel basal y evaluar la conveniencia de reanudar la terapia con carfilzomib, basándose en el balance beneficio/riesgo.

Hipertensión arterial

Se han notificado casos de hipertensión arterial con el uso de carfilzomib, incluyendo crisis hipertensivas y crisis hipertensivas complicadas. Algunos de estos casos fueron letales. Se recomienda controlar la hipertensión arterial antes y durante el tratamiento. Se debe realizar un control regular de todos los pacientes en busca de hipertensión arterial durante el tratamiento con carfilzomib y proporcionar el tratamiento necesario. Si la hipertensión arterial no puede controlarse, se debe reducir la dosis de carfilzomib. En caso de crisis hipertensiva, se debe suspender el uso de carfilzomib hasta la resolución de los síntomas o regreso al estado basal y determinar la conveniencia de reanudar el tratamiento con carfilzomib, basándose en la evaluación del balance beneficio/riesgo.

Insuficiencia renal aguda

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda en pacientes que recibieron carfilzomib. Algunos de estos casos fueron letales. La insuficiencia renal aguda se observó con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple recidivante y refractario progresivo que recibieron monoterapia con carfilzomib. La frecuencia de insuficiencia renal aguda fue mayor en pacientes con aclaramiento de creatinina basal bajo en comparación con pacientes con aclaramiento de creatinina basal alto. En la mayoría de los pacientes, el aclaramiento de creatinina se estabilizó con el tiempo. Se debe controlar la función renal al menos una vez al mes o según las recomendaciones clínicas vigentes, especialmente en pacientes con aclaramiento de creatinina basal reducido. Si es necesario, se debe reducir la dosis o suspender el uso del medicamento.

Síndrome de lisis tumoral

Se han notificado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT), incluyendo casos con desenlace letal, en pacientes que recibieron carfilzomib. Los pacientes con alta carga tumoral tienen un mayor riesgo de desarrollar SLT. Se debe asegurar que los pacientes reciban una hidratación adecuada antes de la administración de carfilzomib durante el ciclo 1 y en ciclos posteriores, si es necesario. Puede ser conveniente el uso de medicamentos que reduzcan los niveles de ácido úrico en pacientes con alto riesgo de desarrollar SLT. Se debe controlar la aparición de signos de SLT durante el tratamiento, incluyendo la medición regular de la concentración de electrolitos en suero y la corrección adecuada de los cambios detectados. Se debe interrumpir el uso de carfilzomib hasta la resolución de los síntomas de SLT.

Reacciones de infusión

En pacientes que recibieron carfilzomib se han registrado casos de reacciones de infusión, incluyendo reacciones que ponen en riesgo la vida. Los síntomas pueden incluir fiebre, escalofríos, artralgia, mialgia, enrojecimiento facial, edema facial, vómitos, debilidad, disnea, hipotensión, pérdida de conciencia, sensación de opresión en el pecho o angina de pecho. Estas reacciones pueden desarrollarse inmediatamente o dentro de las 24 horas posteriores a la administración de carfilzomib. Para reducir la frecuencia y la gravedad de estas reacciones, se debe administrar dexametasona antes de la infusión de carfilzomib.

Hemorragias y trombocitopenia

En pacientes que recibieron tratamiento con carfilzomib se han registrado casos de hemorragia (por ejemplo, gastrointestinal, pulmonar e intracraneal), frecuentemente asociados con trombocitopenia. Algunos de estos casos fueron letales.

Carfilzomib puede causar trombocitopenia, con niveles mínimos de plaquetas observados en el día 8 o 15 de cada ciclo de 28 días, recuperándose al nivel basal antes del inicio del siguiente ciclo. El recuento de plaquetas debe controlarse con frecuencia durante el tratamiento con carfilzomib. Si es necesario, se debe reducir la dos游戏副本 o suspender el uso del medicamento.

Complicaciones tromboembólicas venosas

En pacientes que recibieron carfilzomib se han registrado casos de complicaciones tromboembólicas venosas, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar con desenlace letal.

Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluyendo antecedentes de trombosis, deben estar bajo estricta vigilancia. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia). Se debe actuar con precaución al prescribir simultáneamente otros medicamentos que aumenten el riesgo de trombosis (por ejemplo, agentes eritropoyéticos o terapia hormonal sustitutiva). Se recomienda a pacientes y médicos estar atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. A los pacientes se les debe recomendar buscar atención médica ante la aparición de síntomas como disnea, dolor torácico, hemoptisis o edema o dolor en brazos o piernas.

Puede ser conveniente realizar profilaxis antitrombótica basada en una evaluación individual del balance beneficio/riesgo.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos con desenlace letal. Carfilzomib puede provocar elevación de los niveles de transaminasas en suero. Si es necesario, se debe reducir la dosis o suspender el uso del medicamento. Se debe controlar el nivel de enzimas hepáticas y bilirrubina al inicio del tratamiento y posteriormente una vez al mes durante el tratamiento con carfilzomib, independientemente de los valores basales.

Microangiopatía trombótica

En pacientes que recibieron carfilzomib se han registrado casos de microangiopatía trombótica, incluyendo casos de púrpura trombocitopénica trombótica y síndrome hemolítico urémico (PTT/SHU). Algunos de estos casos fueron letales. Se debe realizar monitoreo para detectar signos y síntomas de PTT/SHU. En caso de sospecha de estos trastornos, se debe interrumpir el uso de carfilzomib y evaluar la posible presencia de PTT/SHU en los pacientes. Si se excluye el diagnóstico de PTT/SHU, el tratamiento con carfilzomib puede reanudarse. No se conoce la seguridad de reanudar el tratamiento con carfilzomib en pacientes que previamente hayan presentado PTT/SHU.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

En pacientes que recibieron carfilzomib se han registrado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR). El SEPR [anteriormente conocido como síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)] es un trastorno neurológico raro cuyas manifestaciones pueden incluir convulsiones, cefalea, letargo, confusión, ceguera, alteración del nivel de conciencia y otros trastornos visuales y neurológicos, junto con hipertensión arterial. Este diagnóstico se confirma mediante estudios de neuroimagen. Si se sospecha SEPR, se debe interrumpir el tratamiento con carfilzomib. No se conoce la seguridad de reanudar el tratamiento con carfilzomib en pacientes que previamente hayan presentado SEPR.

Reactivación del virus de la hepatitis B (VHB)

En pacientes que recibieron carfilzomib se han registrado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB).

Antes de iniciar el tratamiento con carfilzomib, todos los pacientes deben ser evaluados para detectar VHB. En pacientes con resultados serológicos positivos para VHB, se debe considerar la necesidad de profilaxis con medicamentos antivirales. Se debe controlar clínica y de laboratorio la reactivación de VHB durante y después del tratamiento. Si es necesario, se debe consultar con especialistas en el tratamiento de la infección por VHB. No se conoce la seguridad de reanudar el tratamiento con carfilzomib tras un adecuado control de la reactivación de VHB. Por lo tanto, la reanudación del tratamiento debe discutirse con especialistas en el tratamiento de VHB.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) con el uso de carfilzomib en pacientes que previamente recibieron terapia inmunosupresora o que reciben terapia inmunosupresora concomitante.

Se debe controlar a los pacientes que reciben carfilzomib para detectar cualquier signo o síntoma neurológico, cognitivo o conductual nuevo o empeorado que sugiera LMP, realizando diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central.

Si se sospecha LMP, se debe suspender el uso del medicamento hasta que un especialista excluya la presencia de LMP mediante estudios diagnósticos adecuados. Si se confirma LMP, se debe interrumpir el tratamiento con carfilzomib.

Anticoncepción

La mujer con capacidad de tener hijos (y/o su pareja) debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante un mes después de su finalización. El paciente de sexo masculino debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo, si su pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo y no utiliza métodos anticonceptivos eficaces. Carfilzomib puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales.

Contenido de sodio

Cada vial del medicamento que contiene 60 mg de carfilzomib contiene 216 mg de sodio, lo que equivale al 11 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Contenido de ciclodextrina

Cada vial del medicamento que contiene 60 mg de carfilzomib contiene 3000 mg de ciclodextrina (éter sulfobutilo de beta-ciclodextrina), lo que equivale a una dosis de 88 mg/kg para un adulto de 70 kg de peso.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres con potencial reproductivo / anticoncepción en hombres y mujeres

La mujer con potencial reproductivo que recibe tratamiento con carfilzomib (y/o su pareja) debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante un mes después de su finalización.

No se puede descartar que la eficacia de los anticonceptivos orales pueda reducirse durante el tratamiento con carfilzomib. Además, debido al mayor riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con carfilzomib, las mujeres deben evitar el uso de anticonceptivos hormonales asociados con riesgo de trombosis durante el tratamiento con carfilzomib. Si una paciente está utilizando actualmente anticonceptivos orales o un método hormonal de anticoncepción asociado con riesgo de trombosis, debe cambiarse a un método alternativo de anticoncepción eficaz.

El paciente de sexo masculino debe utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y durante 3 meses después del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene potencial reproductivo y no utiliza métodos anticonceptivos eficaces.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de carfilzomib en mujeres embarazadas.

En estudios preclínicos se ha observado un efecto tóxico sobre la función reproductiva.

Basándose en el mecanismo de acción y en los resultados de estudios en animales, se puede concluir que carfilzomib puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. Carfilzomib solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Si carfilzomib se usa durante el embarazo o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, debe informársele sobre el peligro potencial para el feto.

Lenalidomida, que puede usarse en combinación con carfilzomib, es estructuralmente similar a la talidomida. La talidomida es un principio activo con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves que ponen en riesgo la vida. Se espera que lenalidomida tenga un efecto teratogénico en humanos si se toma durante el embarazo. Las pacientes que reciben lenalidomida deben cumplir con las condiciones del programa de prevención del embarazo, salvo que existan pruebas concluyentes de que la paciente no tiene potencial reproductivo (ver instrucciones vigentes para uso médico de lenalidomida).

Período de lactancia

No se sabe si carfilzomib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. Dadas sus propiedades farmacológicas, no puede descartarse el riesgo para el lactante. Por lo tanto, como medida preventiva, la lactancia está contraindicada durante y al menos 2 días después del tratamiento con carfilzomib.

Fertilidad

No existen datos preclínicos sobre fertilidad.

Capacidad para conducir y usar máquinas

Carfilzomib tiene un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos o usar máquinas.

Se han observado fenómenos como fatiga, mareo, pérdida de conciencia, visión borrosa, somnolencia y/o hipotensión. A los pacientes que reciben tratamiento con carfilzomib se les debe recomendar que eviten conducir vehículos o trabajar con máquinas si presentan alguno de estos síntomas.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Corlisa® debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos.

Dosificación

La dosis se calcula según la superficie corporal (SC) del paciente. Los pacientes con SC superior a 2,2 m² deben recibir la dosis calculada para una SC de 2,2 m². No se requiere ajuste de dosis si los cambios en el peso corporal no superan el 20 %.

Corlisa® en combinación con lenalidomida y dexametasona

Cuando se utiliza en combinación con lenalidomida y dexametasona, el medicamento se administra mediante infusión intravenosa durante 10 minutos en dos días consecutivos cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguido de un período de descanso de 12 días (días 17-28), como se indica en la tabla 1. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento.

La dosis inicial de carfilzomib es de 20 mg/m² (dosis máxima: 44 mg) en los días 1 y 2 del primer ciclo. Si el paciente tolera bien esta dosis inicial, debe aumentarse a 27 mg/m² en el día 8 del primer ciclo (dosis máxima: 60 mg). A partir del ciclo 13, la administración de carfilzomib en los días 8 y 9 se omite.

El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

El uso del medicamento en combinación con lenalidomida y dexametasona durante más de 18 ciclos debe basarse en una evaluación individual del balance beneficio-riesgo, ya que los datos sobre la tolerabilidad y toxicidad de carfilzomib con un uso superior a 18 ciclos son limitados.

Lenalidomida se administra en combinación con el medicamento por vía oral a una dosis de 25 mg desde el día 1 hasta el día 21, y dexametasona se administra por vía oral o intravenosa a una dosis de 40 mg en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días. Debe considerarse una reducción adecuada de la dosis inicial de lenalidomida según las instrucciones vigentes para el uso médico de lenalidomida, por ejemplo, en pacientes con alteración basal de la función renal. La dexametasona debe administrarse entre 30 minutos y 4 horas antes de la infusión del medicamento.

Tabla 1

Corlisa® en combinación con lenalidomida y dexametasona

a La duración de la infusión es de 10 minutos y permanece invariable durante todo el período de tratamiento.

Corlisa® en combinación con dexametasona

Cuando se utiliza en combinación con dexametasona, el medicamento se administra como una infusión intravenosa de 30 minutos durante dos días consecutivos cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguido de un descanso de 12 días (días 17-28), según se indica en la tabla 2. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento.

La dosis inicial de carfilzomib en los días 1 y 2 del primer ciclo es de 20 mg/m² (dosis máxima: 44 mg). Si el paciente tolera bien esta dosis inicial, debe aumentarse a 56 mg/m² en el día 8 del primer ciclo (dosis máxima: 123 mg).

El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

Cuando el medicamento se utiliza en combinación únicamente con dexametasona, esta última se administra por vía oral o intravenosa a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 de cada ciclo de 28 días. La dexametasona debe administrarse entre 30 minutos y 4 horas antes de la infusión de carfilzomib.

Tabla 2

Corlisa® en combinación únicamente con dexametasona^a

a La duración de la infusión es de 30 minutos y permanece invariable durante todo el período de tratamiento.

Corlisa® en combinación con daratumumab y dexametasona

Cuando se administra en combinación con daratumumab y dexametasona, el medicamento se administra como infusión intravenosa de 30 minutos durante dos días consecutivos cada semana durante tres semanas (días 1, 2, 8, 9, 15 y 16), seguido de un período de descanso de 12 días (días 17-28), según se indica en la tabla 3. Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento.

La dosis inicial del medicamento en los días 1 y 2 del primer ciclo es de 20 mg/m² (dosis máxima: 44 mg). Si el paciente tolera bien la dosis inicial, esta debe aumentarse a 56 mg/m² en el día 8 del primer ciclo (dosis máxima: 123 mg).

El tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de signos de toxicidad inaceptable.

La dexametasona se administra por vía oral o intravenosa en una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16, y en una dosis de 40 mg por vía oral o intravenosa en el día 22 de cada ciclo de 28 días. A los pacientes con edad > 75 años se les debe administrar 20 mg de dexametasona por vía oral o intravenosa una vez por semana tras la primera semana. La dexametasona debe administrarse de 30 minutos a 4 horas antes de la administración del medicamento Corlisa®.

El daratumumab puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea.

El daratumumab se administra por vía intravenosa en una dosis de 16 mg/kg de peso corporal real, dividida en dosis de 8 mg/kg, en los días 1 y 2 del primer ciclo. Posteriormente, el daratumumab se administra en una dosis de 16 mg/kg una vez por semana en los días 8, 15 y 22 del primer ciclo y en los días 1, 8, 15 y 22 del segundo ciclo, luego cada 2 semanas durante 4 ciclos (ciclos 3-6) y posteriormente cada 4 semanas durante el resto de los ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Alternativamente, el daratumumab puede administrarse por vía subcutánea en una dosis de 1800 mg en los días 1, 8, 15 y 22 del primer ciclo y en los días 1, 8, 15 y 22 del segundo ciclo, luego cada 2 semanas durante 4 ciclos (ciclos 3-6) y posteriormente cada 4 semanas durante el resto de los ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

En los días en que se administren más de uno de estos medicamentos, el orden recomendado de administración es el siguiente: dexametasona, medicamentos utilizados antes de la infusión de daratumumab (ver la sección «Uso concomitante de medicamentos» más abajo), carfilzomib, daratumumab y medicamentos administrados tras la infusión de daratumumab (ver la sección «Uso concomitante de medicamentos» más abajo).

Véanse también las instrucciones de uso para daratumumab y dexametasona.

Tabla 3

Corlisa® en combinación con dexametasona y daratumumab^a

a La duración de la infusión es de 30 minutos y permanece invariable durante todo el tratamiento.

b En pacientes mayores de 75 años, la dosis de dexametasona es de 20 mg por vía oral o intravenosa semanalmente, a partir de la segunda semana.

Medicamentos concomitantes

En pacientes que reciben el medicamento Corlisa®, debe considerarse la posibilidad de realizar una profilaxis antiviral para reducir el riesgo de reactivación del virus del herpes zóster.

En pacientes que reciben el medicamento Corlisa® en combinación con dexametasona o con lenalidomida y dexametasona, se recomienda la tromboprofilaxis, que deberá basarse en la evaluación de los factores de riesgo principales y del estado clínico del paciente. Respecto a otros medicamentos concomitantes que puedan ser necesarios, por ejemplo antiácidos, véanse las instrucciones vigentes para el uso médico de lenalidomida y dexametasona.

En pacientes que reciben el medicamento Corlisa® en combinación con daratumumab y dexametasona, antes de la infusión deben administrarse fármacos adecuados para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión de daratumumab.

Respecto a los medicamentos concomitantes, incluidos los fármacos administrados antes y después de la infusión, véase la instrucción para uso médico de daratumumab.

Control de la hidratación y del equilibrio hidroelectrolítico

Antes de la administración de la dosis del medicamento en el primer ciclo, es necesaria una hidratación adecuada, especialmente en pacientes con alto riesgo de desarrollar síndrome de lisis tumoral o toxicidad renal. En todos los pacientes debe controlarse la presencia de signos de hipervolemia, y la necesidad de líquidos debe determinarse considerando las necesidades individuales del paciente. El volumen total de líquidos puede ajustarse según las indicaciones clínicas en pacientes con insuficiencia cardíaca basal o con riesgo de desarrollarla.

La hidratación recomendada incluye tanto la administración oral de líquidos (30 ml/kg/día durante 48 horas hasta 1 día antes del primer ciclo) como la administración intravenosa de líquidos (de 250 ml a 500 ml de solución intravenosa adecuada antes de cada dosis en el primer ciclo). Adicionalmente, se administran de 250 ml a 500 ml de solución intravenosa según necesidad después de la administración del medicamento Corlisa® en el primer ciclo. La hidratación oral y/o intravenosa debe continuar, según necesidad, en ciclos posteriores.

Cuando se administre en combinación con daratumumab por vía intravenosa, no se requiere hidratación oral ni intravenosa en los días de administración intravenosa de daratumumab.

Los niveles séricos de potasio deben controlarse mensualmente o con mayor frecuencia durante el tratamiento con el medicamento, según el nivel inicial de potasio, la terapia concomitante (por ejemplo, fármacos que aumentan el riesgo de hipokalemia) y las enfermedades concomitantes.

Ajuste posológico recomendado

En caso de aparición de toxicidad, es necesaria la modificación del régimen posológico del medicamento Corlisa®. Las acciones recomendadas y el esquema de ajuste posológico se presentan en la Tabla 4. Los datos sobre reducción de dosis se muestran en la Tabla 5.

Tabla 4

Ajuste de la dosis durante el tratamiento con el medicamento Corlisa®

a La reducción de la dosis se indica en la tabla 5.

Tabla 5

Reducción de la dosis del medicamento

Nota: el tiempo de infusión del medicamento permanece invariable al reducir el nivel de dosis.

a Si los síntomas persisten, debe interrumpirse la administración del medicamento.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

Los pacientes con alteración renal de grado moderado o grave fueron incluidos en los estudios de la combinación de carfilzomib/dexametasona, pero fueron excluidos de los estudios con la combinación carfilzomib/lenalidomida.

Los datos sobre carfilzomib cuando se administra en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con aclaramiento de creatinina (AC) < 50 ml/min son limitados. Se debe ajustar la dosis inicial adecuada de lenalidomida en pacientes con alteración renal basal según las instrucciones de uso del medicamento lenalidomida.

Con base en los datos farmacocinéticos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis inicial del medicamento en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave ni en pacientes sometidos a diálisis crónica. La frecuencia de aparición de eventos adversos de insuficiencia renal aguda fue mayor en pacientes con un aclaramiento de creatinina basal más bajo en comparación con aquellos con un aclaramiento de creatinina basal más alto.

La función renal debe evaluarse al inicio del tratamiento y monitorizarse al menos una vez al mes o según las recomendaciones clínicas establecidas, especialmente en pacientes con aclaramiento de creatinina basal bajo (AC < 30 ml/min). Se debe ajustar adecuadamente la dosis según la toxicidad (ver tabla 4). Los datos disponibles sobre eficacia y seguridad en pacientes con aclaramiento de creatinina basal < 30 ml/min son limitados.

Dado que no se ha estudiado el aclaramiento dialítico de las concentraciones de carfilzomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Alteración de la función hepática

Los pacientes con alteración hepática moderada o grave fueron excluidos de los estudios de carfilzomib cuando se administró en combinación con lenalidomida y dexametasona o solo con dexametasona.

La farmacocinética de carfilzomib no se ha evaluado en pacientes con alteración hepática grave. Con base en los datos farmacocinéticos disponibles, no se recomienda ajustar la dosis inicial en pacientes con alteración hepática leve o moderada. Sin embargo, en pacientes con alteración hepática basal leve o moderada se observó una mayor frecuencia de alteraciones de la función hepática, eventos adversos de grado 3 o superior y eventos adversos graves en comparación con pacientes con función hepática normal. Se deben determinar los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina al inicio del tratamiento y revisarlos mensualmente durante la terapia con carfilzomib, independientemente de los valores iniciales; se debe realizar un ajuste de dosis adecuado según la toxicidad (ver tabla 4). Debe prestarse especial atención a los pacientes con alteración hepática moderada o grave debido a la escasez significativa de datos sobre eficacia y seguridad en esta población.

Pacientes de edad avanzada

En general, la frecuencia de aparición de ciertos eventos adversos (incluida insuficiencia cardíaca) en pacientes de edad >= 75 años fue mayor que en pacientes menores de 75 años.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia de carfilzomib en niños no han sido establecidas. No existen datos al respecto.

Vía de administración

El medicamento debe administrarse mediante infusión intravenosa. La dosis de 20/27 mg/m² se administra durante 10 minutos. La dosis de 20/56 mg/m² debe administrarse durante 30 minutos.

El medicamento Corlisa® no debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo o por vía intravenosa directa.

El sistema de administración intravenosa debe enjuagarse con solución salina normal o con solución de glucosa al 5 % para inyecciones inmediatamente antes y después de la administración del medicamento.

No mezclar el medicamento ni administrarlo en infusión junto con otros medicamentos.

A continuación se indica la instrucción para la reconstrucción del medicamento antes de su administración.

Precauciones especiales de seguridad

Carfilzomib es un agente citotóxico. Por lo tanto, debe tenerse precaución al manipularlo y preparar la solución del medicamento. Se recomienda el uso de guantes protectores y otros equipos de protección.

Reconstrucción (dilución) y preparación de la solución antes de la administración

El medicamento no contiene conservantes antimicrobianos y está destinado únicamente para uso único. Deben observarse las medidas adecuadas de asepsia durante su manipulación.

La solución reconstruida contiene carfilzomib en una concentración de 2 mg/ml. Lea completamente las instrucciones para la preparación de la solución antes de la reconstrucción.

1. Calcule la dosis (mg/m²) y la cantidad necesaria de viales del medicamento según la superficie corporal basal (SCB) del paciente. Los pacientes con SCB mayor de 2,2 m² deben recibir la dosis calculada para una SCB de 2,2 m². No se requiere ajuste de dosis si los cambios en el peso corporal no exceden el 20 %.
2. Saque el vial del refrigerador inmediatamente antes de su uso.
3. Utilice únicamente una aguja calibre 21 o mayor (aguja con diámetro exterior de 0,8 mm o menor) para la reconstrucción aséptica del fármaco en cada vial, añadiendo lentamente 29 ml de agua estéril para inyecciones a través del tapón, dirigiendo el líquido hacia la PARED INTERIOR DEL VIAL para minimizar la formación de espuma.
4. Agite suavemente el contenido del vial mediante movimientos giratorios y/o invirtiendo el vial durante aproximadamente 1 minuto o hasta su completa disolución. NO AGITE. Si se forma espuma, deje reposar la solución en el vial hasta que desaparezca la espuma (aproximadamente 5 minutos) y la solución se vuelva transparente.
5. Inspeccione visualmente la solución para detectar partículas extrañas o cambios de color antes de la administración. La solución reconstruida debe ser transparente e incolora. Si hay cambios de color o partículas extrañas, no debe administrarse.
6. Cualquier resto no utilizado del medicamento en el vial debe desecharse.
7. El medicamento Corlisa® puede administrarse directamente mediante infusión intravenosa o, alternativamente, a través de una bolsa para infusión intravenosa. Está prohibida la administración intravenosa en bolo o por inyección directa.
8. Al administrar a través de una bolsa para infusión intravenosa, extraiga la dosis calculada del vial utilizando únicamente una aguja calibre 21 o mayor (aguja con diámetro exterior no mayor de 0,8 mm) y diluya en una bolsa de 50 o 100 ml que contenga solución de glucosa al 5 % para inyecciones.

Solución diluida

La estabilidad química y física de las soluciones diluidas en el vial, jeringa o bolsa para infusión intravenosa ha sido demostrada durante 24 horas a una temperatura de 2–8 °C o durante 4 horas a 25 °C. Sin embargo, el tiempo entre la dilución y la administración no debe exceder las 24 horas.

Desde el punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente después de su preparación. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y condiciones de almacenamiento recae en el usuario. El período de almacenamiento de la solución no debe exceder las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C.

Desecho

Cualquier resto no utilizado del medicamento en el vial debe desecharse de acuerdo con los requisitos establecidos.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia de carfilzomib en niños no han sido establecidas. No existen datos adecuados al respecto.

Sobredosificación

Actualmente no hay datos suficientes para concluir sobre la seguridad de dosis más altas. Tras la administración accidental de 200 mg de carfilzomib, se han notificado casos de desarrollo agudo de escalofríos, hipotensión arterial, insuficiencia renal, trombocitopenia y linfopenia.

No existen antídotos específicos conocidos para la sobredosificación con carfilzomib. En caso de sobredosificación, el paciente debe mantenerse bajo vigilancia, especialmente respecto a la aparición de reacciones adversas tras la administración de carfilzomib.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad del medicamento

Las reacciones adversas graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con carfilzomib incluyen: insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, paro cardíaco, isquemia miocárdica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonía, síndrome de distrés respiratorio agudo, insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, disnea, hipertensión arterial, incluyendo crisis hipertensiva, insuficiencia renal aguda, síndrome de lisis tumoral, reacción de infusión, hemorragia gastrointestinal, hemorragia intracraneal, hemorragia pulmonar, trombocitopenia, insuficiencia hepática, reactivación del virus de la hepatitis B, ERS, microangiopatía trombótica y PTI/HTUS. En estudios clínicos con carfilzomib, la cardiotoxicidad y la disnea generalmente ocurrieron temprano en el curso del tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes (que ocurren en > 20 % de los pacientes) fueron: anemia, fatiga, trombocitopenia, náuseas, diarrea, fiebre, disnea, infecciones del tracto respiratorio, tos y neutropenia.

Después de la administración de las dosis iniciales de carfilzomib de 20 mg/m², la dosis se incrementó a 27 mg/m² en el estudio PX-171-009 y a 56 mg/m² en el estudio 2011-003. Una comparación cruzada entre estudios de las reacciones adversas que ocurren en el grupo de carfilzomib y dexametasona (Kd) en el estudio 2011-003 frente al grupo de carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (KRd) en el estudio PX-171-009 sugiere que podría existir una dependencia de la dosis para las siguientes reacciones adversas: insuficiencia cardíaca (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), disnea (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), hipertensión arterial (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) e hipertensión pulmonar (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

En el estudio 20160275, que comparó la administración de carfilzomib en combinación con daratumumab y dexametasona (KdD) frente a la administración de carfilzomib en combinación con dexametasona (Kd), la mortalidad debida a eventos adversos dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de cualquier tratamiento en estudio fue del 10 % en el grupo KdD y del 5 % en el grupo Kd. La causa más frecuente de muerte en pacientes de ambos grupos (KdD frente a Kd) fueron las infecciones (5 % frente a 3 %). El riesgo de eventos adversos con resultado fatal fue mayor en pacientes de ≥ 65 años. Los eventos adversos graves se registraron en el 56 % de los pacientes en el grupo KdD y en el 46 % en el grupo Kd. Los eventos adversos graves más frecuentes notificados en el grupo KdD en comparación con el grupo Kd fueron: anemia (2 % frente a 1 %), diarrea (2 % frente a 0 %), fiebre (4 % frente a 2 %), neumonía (12 % frente a 9 %), gripe (4 % frente a 1 %), sepsis (4 % frente a 1 %) y bronquitis (2 % frente a 0 %).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran a continuación por sistemas orgánicos y por frecuencia de aparición (ver Tabla 6). La frecuencia de las reacciones adversas se determinó basándose en datos de estudios clínicos combinados (n = 3878). Dentro de cada sistema orgánico y categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6

Listado tabulado de reacciones adversas

* La frecuencia se calcula a partir de datos de estudios clínicos en los que la mayoría de los pacientes utilizaban medidas profilácticas.

Descripción de reacciones adversas individuales

Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio e isquemia miocárdica

Con el uso de carfilzomib, la insuficiencia cardíaca ocurrió en aproximadamente el 5 % de los pacientes (manifestaciones de grado ≥ 3 en el 3 % de los pacientes), el infarto de miocardio se observó en aproximadamente el 1 % de los pacientes (manifestaciones de grado ≥ 3 en el 1 % de los pacientes) y la isquemia miocárdica en aproximadamente < 1 % de los pacientes (manifestaciones de grado ≥ 3 en < 1 % de los pacientes). Estos eventos generalmente ocurrieron en las primeras fases del tratamiento con carfilzomib (< 5 ciclos).

En el estudio 20160275, la frecuencia general de trastornos cardíacos (de cualquier grado y todos los grados) en el subgrupo de pacientes con antecedentes de trastornos vasculares o hipertensión arterial inicial fue del 29,9 % frente al 19,8 % (KdD frente a Kd) y del 30,6 % frente al 18,1 %, respectivamente. La frecuencia de complicaciones cardíacas fatales fue del 1,9 % frente al 0,0 % (KdD frente a Kd) y del 1,5 % frente al 0,0 %, respectivamente. Ningún tipo específico de complicación cardíaca explicó la diferencia entre los grupos KdD y Kd en el subgrupo de pacientes con trastornos vasculares basales o hipertensión.

Para el manejo clínico de los trastornos cardíacos durante el tratamiento con carfilzomib, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Disnea

La disnea se registró en aproximadamente el 24 % de los pacientes tratados con carfilzomib. La mayoría de las reacciones adversas relacionadas con la disnea fueron leves (manifestaciones de grado > 3 en < 5 % de los pacientes), desaparecieron espontáneamente, rara vez llevaron a la interrupción del tratamiento y ocurrieron en fases tempranas (< 3 ciclos).

Para el manejo clínico de la disnea durante el tratamiento con carfilzomib, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Hipertensión arterial, incluyendo crisis hipertensiva

Se han notificado casos de crisis hipertensivas (estado hipertensivo de emergencia o estado hipertensivo urgente) tras la administración de carfilzomib. Algunos de estos casos fueron fatales. Las reacciones adversas de hipertensión arterial se observaron en aproximadamente el 21 % de los pacientes, y la hipertensión arterial de grado > 3 se registró en el 8 % de los pacientes, aunque las crisis hipertensivas ocurrieron en < 0,5 % de los pacientes. La frecuencia de aparición de eventos adversos de hipertensión arterial fue similar entre pacientes con antecedentes de hipertensión arterial y pacientes sin ella.

Para el manejo clínico de la hipertensión arterial durante el tratamiento con carfilzomib, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Trombocitopenia

La trombocitopenia se registró en aproximadamente el 33 % de los pacientes tratados con carfilzomib, y en aproximadamente el 20 % de los pacientes fue de grado > 3. En el estudio 20160275, la frecuencia de trombocitopenia de grado > 3 fue del 24,4 % en el grupo KdD y del 16,3 % en el grupo Kd. Carfilzomib induce trombocitopenia mediante la inhibición de la formación de plaquetas a partir de megacariocitos, lo que conduce a una trombocitopenia cíclica clásica con niveles más bajos de plaquetas en el día 8 o 15 de cada ciclo de 28 días; la recuperación al nivel basal generalmente ocurre antes del inicio del siguiente ciclo.

Para el manejo clínico de la trombocitopenia durante el tratamiento con carfilzomib, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Complicaciones tromboembólicas venosas

En pacientes que recibieron carfilzomib se han notificado casos de complicaciones tromboembólicas venosas, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, con desenlaces fatales. La frecuencia general de aparición de complicaciones tromboembólicas venosas fue mayor en pacientes que recibieron carfilzomib.

La frecuencia general de complicaciones tromboembólicas venosas fue más alta en los grupos que recibieron carfilzomib en tres estudios de fase 3. En el estudio PX-171-009, la frecuencia de complicaciones tromboembólicas venosas fue del 15,6 % en el grupo KRd y del 9,0 % en el grupo Rd. Las complicaciones tromboembólicas venosas de grado ≥ 3 se registraron en el 5,6 % de los pacientes en el grupo KRd y en el 3,9 % en el grupo Rd. En el estudio 2011-003, la frecuencia de complicaciones tromboembólicas venosas fue del 12,5 % en el grupo Kd y del 3,3 % en el grupo de bortezomib + dexametasona (Vd). Las complicaciones tromboembólicas venosas de grado ≥ 3 se registraron en el 3,5 % de los pacientes en el grupo Kd y en el 1,8 % en el grupo Vd. En el estudio 20160275, la frecuencia de complicaciones tromboembólicas venosas fue del 6,2 % en el grupo KdD y del 11,1 % en el grupo Kd. Las complicaciones tromboembólicas venosas de grado ≥ 3 se registraron en el 1,9 % de los pacientes en el grupo KdD y en el 6,5 % en el grupo Kd.

Insuficiencia hepática

Se han notificado casos de insuficiencia hepática, incluyendo casos fatales, en < 1 % de los pacientes tratados con carfilzomib.

Para el manejo clínico de la toxicidad hepática durante el tratamiento con carfilzomib, véase la sección «Instrucciones especiales de uso».

Neuropatía periférica

En un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico con pacientes que recibieron carfilzomib a una dosis de 20/56 mg/m² durante 30 minutos en combinación con dexametasona (Kd, n = 464), en comparación con el grupo que recibió bortezomib + dexametasona (Vd, n = 465), en el momento del análisis planificado de la supervivencia global, los casos de neuropatía periférica de grado 2 o superior se registraron en el 7 % de los pacientes con mieloma múltiple recurrente en el grupo Kd, frente al 35 % en el grupo Vd. En el estudio 20160275, los casos de neuropatía periférica de grado 2 o superior se registraron en el 10,1 % de los pacientes con mieloma múltiple recurrente en el grupo KdD frente al 3,9 % en el grupo Kd.

Reacciones de infusión

En el estudio 20160275 se observó un mayor riesgo de reacciones de infusión cuando carfilzomib se administró junto con daratumumab.

Infecciones respiratorias

En el estudio 20160275, las infecciones respiratorias notificadas como reacciones adversas graves ocurrieron en cada grupo de tratamiento (27,6 % en el grupo KdD y 15,0 % en el grupo Kd). En el mismo estudio, la neumonía, definida como reacción adversa grave, ocurrió en cada grupo de tratamiento (15,3 % en el grupo KdD y 9,8 % en el grupo Kd). Los casos fatales fueron del 1,3 % y 0 % en los grupos KdD y Kd, respectivamente.

Neoplasias malignas primarias secundarias

En el estudio 20160275 se notificaron neoplasias malignas primarias secundarias en cada grupo de tratamiento (1,9 % en el grupo KdD y 1,3 % en el grupo Kd).

Infecciones oportunistas

En el estudio 20160275 se notificaron infecciones oportunistas en cada grupo de tratamiento (9,4 % en el grupo KdD y 3,9 % en el grupo Kd). Las infecciones oportunistas observadas en ≥ 1 % de los pacientes en el grupo KdD incluyeron herpes zóster, candidiasis oral, herpes oral y herpes simple.

Reactivación de la hepatitis B

En el estudio 20160275, la frecuencia de reactivación de la hepatitis B fue del 0,6 % en el grupo KdD frente al 0 % en el grupo Kd.

Categorías específicas de pacientes

Pacientes de edad avanzada (≥ 75 años)

En general, la frecuencia de ciertos eventos adversos (incluyendo alteraciones del ritmo cardíaco, insuficiencia cardíaca, disnea, leucopenia y trombocitopenia) durante el tratamiento con carfilzomib fue mayor en pacientes de ≥ 75 años en comparación con pacientes menores de 75 años.

En el estudio 20160275, el 47 % de los 308 pacientes que recibieron KdD a 20/56 mg/m² dos veces por semana tenían ≥ 65 años. En el grupo de estudio KdD, los efectos adversos fatales relacionados con el tratamiento ocurrieron en el 6 % de los pacientes menores de 65 años y en el 14 % de los pacientes de ≥ 65 años. En el grupo Kd, estos eventos se observaron en el 8 % de los pacientes menores de 65 años y en el 3 % de los pacientes de ≥ 65 años.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es muy importante. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en nevera a temperatura entre 2 °C y 8 °C. No congelar. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades

Debido a la falta de estudios de compatibilidad, no se recomienda mezclar este medicamento con otros medicamentos.

El medicamento Corlisa®, polvo para solución para infusión, no debe mezclarse con solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección.

Envase. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Unidad No. R1-R9, Fase III, VSEZ, Duvvada, Distrito Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.

Puede informar sobre reacciones adversas o falta de eficacia durante el uso del medicamento a través de los siguientes números (disponibles 24 horas al día):

+380 44 207 51 97 o +380 50 414 39 39; así como por correo electrónico: [email protected]