Corlisa®
Ucraina
Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CORLISA® (CORLISA®)
Composizione:
Principio attivo: carfilzomib;
1 flaconcino contiene carfilzomib 60 mg;
Eccipienti: sodio sulfobutiletere beta-dextrina (sulfobutiletere beta-ciclodestrina), acido citrico anidro, idrossido di sodio.
Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per infusione.
Principali proprietà fisico-chimiche: massa liofilizzata o polvere di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Altri agenti antineoplastici. Inibitori del proteasoma. Carfilzomib.
Codice ATC L01XG02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Meccanismo d'azione
Carfilzomib è un inibitore tetrapeptidico epossichetonico del proteasoma che si lega in modo selettivo e irreversibile alla treonina N-terminale dei siti attivi della subunità proteolitica principale 20S, parte del proteasoma 26S, con minimo o nessun effetto sulle proteasi di altre classi. Carfilzomib ha mostrato attività antiproliferativa e pro-apoptotica in modelli preclinici di tumori ematologici. Negli animali, carfilzomib inibiva l'attività del proteasoma nel sangue e nei tessuti e rallentava la crescita tumorale nei modelli di mieloma multiplo. In vitro, è stato osservato che carfilzomib ha minima neurotossicità e minima reattività verso proteasi non proteasomiche.
Effetti farmacodinamici
L'amministrazione endovenosa di carfilzomib ha determinato l'inibizione dell'attività di tipo chimotripsina (CT-L) del proteasoma, misurata nel sangue un'ora dopo la somministrazione della prima dose. Dosi > 15 mg/m² hanno indotto in modo progressivo un'inibizione (> 80%) dell'attività CT-L del proteasoma. Inoltre, la somministrazione di carfilzomib alla dose di 20 mg/m² ha indotto un'inibizione della subunità LMP2 (Latent Membrane Protein 2) e della subunità MECL1 (Multicatalytic Endopeptidase Complex 1) dell'immunoproteasoma, rispettivamente tra il 26% e il 32% e tra il 41% e il 49%. L'inibizione del proteasoma è persistita per > 48 ore dopo la prima dose di carfilzomib, quando somministrato settimanalmente. La combinazione del farmaco con lenalidomide e desametasone non ha influenzato l'inibizione del proteasoma.
Con dosi superiori a 56 mg/m² si è osservato non solo un aumento dell'inibizione delle subunità CT-L (> 90%) rispetto alle dosi da 15 a 20 mg/m², ma anche un aumento dell'inibizione di altre subunità del proteasoma (LMP7, MECL1 e LMP2). L'inibizione delle subunità LMP7, MECL1 e LMP2 è aumentata rispettivamente di circa l'8%, il 23% e il 34% alla dose di 56 mg/m² rispetto alle dosi da 15 a 20 mg/m². Tale inibizione del proteasoma da parte di carfilzomib è stata raggiunta con durate di infusione da 2 a 10 minuti e 30 minuti, nei due livelli di dose (20 e 36 mg/m²) testati.
Farmacocinetica
Assorbimento
I valori di Cmax e AUC dopo un'infusione endovenosa di 2–10 minuti alla dose di 27 mg/m² sono stati rispettivamente di 4232 ng/ml e 379 ng×h/ml. Con la somministrazione ripetuta di carfilzomib alle dosi di 15 e 20 mg/m², i valori di esposizione sistemica (AUC) e di emivita alla prima e al 15° o 16° giorno del primo ciclo di trattamento sono risultati simili, indicando l'assenza di accumulo sistemico di carfilzomib. Con l'uso del farmaco alle dosi da 20 a 56 mg/m² si è osservato un aumento dose-dipendente dell'esposizione.
Con un'infusione di 30 minuti si sono ottenuti valori simili di emivita e AUC, ma la Cmax è risultata da 2 a 3 volte inferiore rispetto alla concentrazione osservata con un'infusione di 2–10 minuti alla stessa dose. Dopo un'infusione di 30 minuti alla dose di 56 mg/m², l'AUC (948 ng×h/ml) è risultata circa 2,5 volte superiore rispetto a quella osservata con un'infusione di 27 mg/m², mentre la Cmax (2079 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella ottenuta con la dose di 27 mg/m² somministrata in 2–10 minuti.
Distribuzione
Il volume medio di distribuzione alla dose di 20 mg/m² allo stato stazionario è stato di 28 l. Negli esperimenti in vitro, il legame di carfilzomib alle proteine plasmatiche umane è stato in media del 97% nell'intervallo di concentrazioni da 0,4 a 4 micromoli.
Biotrasformazione
Carfilzomib viene metabolizzato rapidamente e intensamente. I principali metaboliti rilevati nel plasma e nell'urina umana e formati in vitro negli epatociti umani sono frammenti peptidici e il diolo di carfilzomib. Ciò indica che la scissione peptidasica e l'idrolisi epoxidica sono i principali percorsi metabolici. I meccanismi mediati dal citocromo P450 svolgono un ruolo minimo nel metabolismo complessivo di carfilzomib. I metaboliti del farmaco non possiedono attività biologica nota.
Eliminazione
Dopo somministrazione endovenosa a dosi > 15 mg/m², carfilzomib viene rapidamente eliminato dalla circolazione sistemica con un'emivita < 1 ora nel primo giorno del primo ciclo di trattamento. Il clearance sistemico varia da 151 a 263 l/ora ed è superiore al flusso ematico epatico, indicando che carfilzomib viene principalmente eliminato attraverso un percorso extrapatico. Carfilzomib viene eliminato principalmente per metabolismo, con successiva escrezione dei suoi metaboliti nell'urina.
Popolazioni particolari
I dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano l'assenza di effetto dell'età, del sesso o della razza sulla farmacocinetica di carfilzomib.
Disfunzione epatica
La farmacocinetica di carfilzomib non è stata valutata in pazienti con grave disfunzione epatica (bilirubina > 3 × LSN [limite superiore normale] e qualsiasi livello di aspartato aminotransferasi [AST]). Carfilzomib è stato somministrato come monoterapia per via endovenosa in infusione di 30 minuti alla dose di 20 mg/m² al 1° e 2° giorno e alla dose di 27 mg/m² all'8°, 9°, 15° e 16° giorno del primo ciclo. Se ben tollerato, i pazienti hanno ricevuto il farmaco alla dose di 56 mg/m² a partire dal secondo ciclo. Lo stato basale della funzionalità epatica non ha avuto un impatto significativo sull'esposizione sistemica totale (AUClast) di carfilzomib dopo somministrazione singola o ripetuta (il rapporto tra le medie geometriche dell'AUClast alla dose di 27 mg/m² nel primo ciclo al 16° giorno, in caso di disfunzione epatica lieve o moderata rispetto a funzionalità epatica normale, è stato rispettivamente del 144,4% e 126,1%; alla dose di 56 mg/m² nel secondo ciclo al 1° giorno, è stato rispettivamente del 144,7% e 121,1%). Tuttavia, nei pazienti con disfunzione epatica basale lieve o moderata, tutti affetti da tumori solidi, si è osservata una maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica, eventi avversi di grado > 3 e eventi avversi seri rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.
Disfunzione renale
Lo stato della funzionalità renale non ha avuto un impatto significativo sull'esposizione a carfilzomib dopo somministrazione singola o ripetuta. Il rapporto tra le medie geometriche dell'AUClast alla dose di 15 mg/m² nel primo giorno del primo ciclo, in caso di insufficienza renale lieve, moderata, grave e dialisi cronica rispetto a funzionalità renale normale, è stato rispettivamente del 124,36%, 111,07%, 84,73% e 121,72%. Il rapporto tra le medie geometriche dell'AUClast alla dose di 27 mg/m² al 16° giorno del primo ciclo e alla dose di 56 mg/m² al 1° giorno del secondo ciclo, in caso di malattia renale allo stadio terminale rispetto a funzionalità renale normale, è stato rispettivamente del 139,72% e 132,75%. Si è osservato un aumento dei livelli del metabolita M14, frammento peptidico e metabolita circolante più comune, di 2 e 3 volte rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave e di 7 volte nei pazienti in dialisi (basato sull'AUClast). I valori di esposizione per M14 sono risultati maggiori (circa 4 volte) nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. Questo metabolita non possiede attività biologica nota. Gli eventi avversi seri correlati al peggioramento della funzionalità renale si sono verificati più frequentemente nei pazienti con disfunzione renale basale.
Caratteristiche cliniche
Indicazioni. Il medicinale è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno un precedente trattamento antineoplastico, in combinazione con: daratumumab e desametasone, lenalidomide e desametasone oppure solo con desametasone.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Controindicato nelle donne durante l’allattamento al seno.
Nel caso di utilizzo del medicinale Corlisa® in combinazione con altri medicinali, vedere anche le controindicazioni riportate nelle rispettive istruzioni per l’uso di tali medicinali.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Carfilzomib è metabolizzato principalmente da peptidasi ed epoxiidrolasi, e il profilo farmacocinetico di carfilzomib è poco probabile che sia influenzato dall’uso concomitante di inibitori o induttori del citocromo P450.
Studi in vitro hanno dimostrato che carfilzomib non induce CYP3A4 umano nei epatociti umani coltivati. È stato dimostrato che carfilzomib alla dose di 27 mg/m² (infusione di 2-10 minuti) non influisce sulla farmacocinetica del midazolam quando somministrato in concomitanza. Ciò indica che carfilzomib non inibisce il metabolismo dei substrati di CYP3A4/5 e non è un induttore di CYP3A4 nell’uomo. Non sono disponibili dati relativi all’uso della dose di 56 mg/m². Tuttavia, non è noto se carfilzomib sia un induttore di CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2B6 quando somministrato a concentrazioni terapeutiche. È necessario prestare cautela nell’uso di carfilzomib in combinazione con medicinali che sono substrati di questi enzimi, come i contraccettivi orali. Devono essere adottate misure efficaci per prevenire la gravidanza; se la paziente utilizza contraccettivi orali, si deve ricorrere a un metodo contraccettivo alternativo efficace.
Carfilzomib non inibisce CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 2D6 in vitro e quindi non si prevede che influenzi l’esposizione a medicinali che sono substrati di questi enzimi a causa della loro inibizione.
Carfilzomib è un substrato della glicoproteina-P (P-gp), ma non della BCRP. Tuttavia, considerando che carfilzomib viene somministrato per via endovenosa e viene ampiamente metabolizzato, è poco probabile che inibitori o induttori di P-gp o BCRP influiscano sul profilo farmacocinetico di carfilzomib. In vitro, a concentrazioni inferiori a quelle previste con dosi terapeutiche (3 µM), carfilzomib inibisce del 25% il trasporto efflussivo del digossina, substrato di P-gp. È necessario prestare cautela nell’uso di carfilzomib in combinazione con substrati di P-gp (ad esempio digossina, colchicina).
In vitro, carfilzomib inibisce OATP1B1 con IC50 di 2,01 µM, mentre non è noto se carfilzomib possa inibire altri trasportatori come OATP1B3, OAT1, OAT3, OST2 e BSEP a livello sistemico. Carfilzomib non inibisce UGT2B7 umano, ma inibisce UGT1A1 umano con IC50 di 5,5 µM. Tuttavia, considerando l’eliminazione rapida di carfilzomib, in particolare la rapida riduzione della concentrazione sistemica entro 5 minuti dal termine dell’infusione, il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con substrati di OATP1B1 e UGT1A1 è probabilmente basso.
Caratteristiche di impiego
Nel caso di utilizzo di carfilzomib in combinazione con altri medicinali, si deve fare riferimento al foglio illustrativo di questi medicinali prima dell’inizio del trattamento con carfilzomib. Poiché lenalidomide può essere utilizzato in combinazione con carfilzomib, è necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi e alla prevenzione della gravidanza.
Disturbi cardiaci
Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di insufficienza cardiaca (ad esempio scompenso cardiaco congestizio, edema polmonare, riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro), ischemia e infarto miocardico dopo somministrazione di carfilzomib. Sono stati segnalati arresti cardiaci fatali entro 24 ore dalla somministrazione di carfilzomib, nonché decessi letali correlati a insufficienza cardiaca e infarto miocardico.
Prima dell’inizio del trattamento con il medicinale nel primo ciclo è necessaria un’adeguata idratazione; inoltre, si deve monitorare in tutti i pazienti la presenza di segni di ipervolemia, in particolare nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca. Il volume totale di liquidi somministrati può essere adattato in base alle indicazioni cliniche nei pazienti con insufficienza cardiaca preesistente o a rischio di svilupparla.
In caso di eventi avversi cardiaci di grado 3 o 4, carfilzomib deve essere interrotto fino alla risoluzione di tali eventi e si deve valutare la ripresa del trattamento con carfilzomib a un dosaggio ridotto di un livello, in base alla valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Il rischio di insufficienza cardiaca aumenta nei pazienti di età avanzata (età > 75 anni). Un rischio più elevato di insufficienza cardiaca esiste anche nei pazienti di origine asiatica.
Si raccomanda di effettuare una valutazione accurata dei fattori di rischio cardiovascolari prima dell’inizio del trattamento.
I pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), con recente infarto miocardico anamnestico e con disturbi della conduzione non controllati da farmaci, presentano un rischio maggiore di complicanze cardiache. I pazienti con segni o sintomi di insufficienza cardiaca di classe funzionale III-IV NYHA, con anamnesi di infarto miocardico (negli ultimi 4 mesi), nonché pazienti con angina non controllata o aritmia devono sottoporsi a un’accurata valutazione cardiologica prima dell’inizio del trattamento con carfilzomib. Tale valutazione deve ottimizzare lo stato del paziente, prestando particolare attenzione al controllo della pressione arteriosa e dell’idratazione. Successivamente, si deve procedere con cautela nel trattamento di tali pazienti, che devono rimanere sotto stretta osservazione.
Alterazioni elettrocardiografiche
Sono stati riportati casi di allungamento dell’intervallo QT negli studi clinici, inclusi quelli post-marketing. Sono noti casi di tachicardia ventricolare in pazienti trattati con carfilzomib in studio.
Tossicità polmonare
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati osservati casi di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria acuta e malattia polmonare interstiziale diffusa acuta, come polmonite e malattia polmonare interstiziale. Alcuni di questi casi sono stati fatali. Si deve valutare l’evento avverso e sospendere il trattamento con carfilzomib fino alla sua risoluzione, nonché valutare la necessità di riprendere il trattamento con carfilzomib in base alla valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Ipertensione polmonare
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di ipertensione polmonare. Alcuni di questi casi sono stati fatali. È necessaria un’adeguata valutazione. In caso di sviluppo di ipertensione polmonare, il trattamento con carfilzomib deve essere sospeso fino alla risoluzione o al ritorno ai livelli basali e si deve valutare l’opportunità di riprendere il trattamento con carfilzomib in base al rapporto beneficio/rischio.
Dispnea
Nei pazienti trattati con carfilzomib si è verificata frequentemente dispnea. Si deve valutare la dispnea per escludere patologie cardiopolmonari, inclusi scompenso cardiaco e sindromi polmonari. In caso di dispnea di grado 3 o 4, il trattamento con carfilzomib deve essere sospeso fino alla risoluzione o al ritorno ai livelli basali e si deve valutare l’opportunità di riprendere la terapia con carfilzomib in base al rapporto beneficio/rischio.
Ipertensione arteriosa
Sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa con carfilzomib, inclusi crisi ipertensive e crisi ipertensive complicate. Alcuni di questi casi sono stati fatali. Si raccomanda il controllo dell’ipertensione arteriosa prima e durante il trattamento. Si deve effettuare un monitoraggio regolare di tutti i pazienti per la presenza di ipertensione arteriosa durante il trattamento con carfilzomib e fornire il trattamento necessario. Se l’ipertensione arteriosa non può essere controllata, si deve ridurre la dose di carfilzomib. In caso di crisi ipertensiva, il trattamento con carfilzomib deve essere sospeso fino alla scomparsa dei sintomi o al ritorno allo stato basale e si deve valutare l’opportunità di riprendere il trattamento con carfilzomib in base alla valutazione del rapporto beneficio/rischio.
Insufficienza renale acuta
Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti trattati con carfilzomib. Alcuni di questi casi sono stati fatali. L’insufficienza renale acuta è stata più frequentemente osservata in pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario in progressione trattati con carfilzomib in monoterapia. La frequenza di insufficienza renale acuta è stata maggiore nei pazienti con clearance della creatinina basale più bassa rispetto a quelli con clearance della creatinina basale più alta. Nella maggior parte dei pazienti, la clearance della creatinina si è stabilizzata nel tempo. Si deve monitorare la funzionalità renale almeno una volta al mese o secondo le raccomandazioni cliniche correnti, specialmente nei pazienti con clearance della creatinina basale ridotta. Se necessario, si deve ridurre la dose o sospendere il medicinale.
Sindrome da lisi tumorale
Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (SLT), inclusi quelli con esito fatale, in pazienti trattati con carfilzomib. I pazienti con elevato carico tumorale hanno un rischio maggiore di sviluppare SLT. Si deve assicurare che i pazienti ricevano un’adeguata idratazione prima della somministrazione di carfilzomib durante il ciclo 1 e nei cicli successivi, se necessario. Può essere utile l’uso di medicinali che riducono i livelli di acido urico nei pazienti a elevato rischio di SLT. Si deve monitorare la presenza di segni di SLT durante il trattamento, inclusa la misurazione regolare della concentrazione degli elettroliti nel siero e la correzione adeguata delle alterazioni riscontrate. È necessario interrompere il trattamento con carfilzomib fino alla risoluzione dei sintomi di SLT.
Reazioni da infusione
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di reazioni da infusione, anche potenzialmente letali. I sintomi possono includere febbre, brividi, artralgia, mialgia, arrossamento facciale, edema facciale, vomito, debolezza, dispnea, ipotensione, perdita di coscienza, sensazione di oppressione al torace o angina. Queste reazioni possono manifestarsi immediatamente o entro 24 ore dalla somministrazione di carfilzomib. Per ridurre la frequenza e la gravità di tali reazioni, si deve somministrare desametasone prima della somministrazione di carfilzomib.
Emorragie e trombocitopenia
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di emorragia (ad esempio gastrointestinale, polmonare e intracranica), spesso associati a trombocitopenia. Alcuni di questi casi sono stati fatali.
Carfilzomib può causare trombocitopenia con livelli minimi di piastrine osservati all’8° o al 15° giorno di ogni ciclo di 28 giorni, con recupero ai livelli basali prima dell’inizio del ciclo successivo. Il conteggio delle piastrine deve essere monitorato frequentemente durante il trattamento con carfilzomib. Se necessario, si deve ridurre la dose o sospendere il medicinale.
Complicanze tromboemboliche venose
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di complicanze tromboemboliche venose, inclusi trombosi venosa profonda ed embolia polmonare con esiti fatali.
I pazienti con noti fattori di rischio di tromboembolia, inclusa trombosi anamnestica, devono essere sottoposti a stretto monitoraggio. Si devono adottare misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad esempio fumo, ipertensione arteriosa e iperlipidemia). Si deve prestare cautela nella prescrizione concomitante di altri medicinali che aumentano il rischio di trombosi (ad esempio agenti eritropoietici o terapia ormonale sostitutiva). Si raccomanda ai pazienti e ai medici di prestare attenzione ai segni e sintomi di tromboembolia. Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea, dolore toracico, emottisi, edema o dolore alle braccia o alle gambe.
Può essere utile la profilassi antitrombotica, basata su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio.
Epatotossicità
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, inclusi quelli con esito fatale. Carfilzomib può causare un aumento dei livelli delle transaminasi nel siero. Se necessario, si deve ridurre la dose o sospendere il medicinale. Si deve monitorare il livello degli enzimi epatici e della bilirubina all’inizio del trattamento e successivamente ogni mese durante il trattamento con carfilzomib, indipendentemente dai valori basali.
Microangiopatia trombotica
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di microangiopatia trombotica, inclusi casi di porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica (TTP/SU). Alcuni di questi casi sono stati fatali. È necessario monitorare la presenza di segni e sintomi di TTP/SU. In caso di sospetto di queste condizioni, si deve interrompere il trattamento con carfilzomib e valutare la possibile presenza di TTP/SU nei pazienti. Se la diagnosi di TTP/SU è esclusa, il trattamento con carfilzomib può essere ripreso. L’innocuità della ripresa della terapia con carfilzomib in pazienti che hanno precedentemente avuto TTP/SU non è nota.
Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (SER). La SER [precedentemente nota come sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR)] è un disturbo neurologico raro che può manifestarsi con convulsioni, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità, alterazioni del livello di coscienza e altri disturbi visivi e neurologici, insieme a ipertensione arteriosa. La diagnosi viene confermata con esami di imaging neuro-radiologico. In caso di sospetto di SER, il trattamento con carfilzomib deve essere interrotto. L’innocuità della ripresa della terapia con carfilzomib in pazienti che hanno precedentemente avuto SER non è nota.
Reattivazione del virus dell’epatite B (VHB)
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati registrati casi di reattivazione del virus dell’epatite B (VHB).
Prima dell’inizio del trattamento con carfilzomib, tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per il VHB. Nei pazienti con risultato positivo al test sierologico per il VHB, si deve considerare la necessità di profilassi con farmaci antivirali. Si deve monitorare clinicamente e con esami di laboratorio la reattivazione del VHB durante e dopo il trattamento. Se necessario, si deve consultare un esperto nel trattamento dell’infezione da VHB. L’innocuità della ripresa del trattamento con carfilzomib dopo un adeguato controllo della reattivazione del VHB non è nota. Pertanto, la ripresa della terapia deve essere discussa con esperti nel trattamento del VHB.
Leucoencefalopatia multifocale progressiva
Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) con carfilzomib in pazienti precedentemente o contemporaneamente sottoposti a terapia immunosoppressiva.
È necessario monitorare i pazienti in trattamento con carfilzomib per la comparsa di nuovi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o il peggioramento di sintomi esistenti che possano suggerire LMP, nell’ambito della diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale.
Se si sospetta LMP, l’ulteriore somministrazione del medicinale deve essere sospesa fino a quando un esperto non escluda la presenza di LMP con un’adeguata indagine diagnostica. Se la LMP viene confermata, il trattamento con carfilzomib deve essere interrotto.
Contraccezione
Una donna in età fertile (e/o il suo partner) deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per un mese dopo la sua conclusione. Un paziente di sesso maschile deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento, se il suo partner è incinta o ha un potenziale riproduttivo e non utilizza un metodo contraccettivo efficace. Carfilzomib può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali.
Contenuto di sodio
Un flaconcino del medicinale contenente 60 mg di carfilzomib contiene 216 mg di sodio, pari all’11% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Contenuto di ciclodestrina
Un flaconcino del medicinale contenente 60 mg di carfilzomib contiene 3000 mg di ciclodestrina (etere sulfobutilico del beta-ciclodestrina), pari a una dose di 88 mg/kg per un adulto di 70 kg.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento
Donne in età fertile / contraccezione in uomini e donne
Una donna in età fertile in trattamento con carfilzomib (e/o il suo partner) deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per un mese dopo la sua conclusione.
Non si può escludere che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento con carfilzomib. Inoltre, a causa del rischio aumentato di complicanze tromboemboliche venose associate a carfilzomib, le donne devono evitare l’uso di contraccettivi ormonali associati al rischio di trombosi durante il trattamento con carfilzomib. Se una paziente utilizza attualmente contraccettivi orali o un metodo contraccettivo ormonale associato al rischio di trombosi, si deve passare a un metodo alternativo di contraccezione efficace.
Un paziente di sesso maschile deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante e per 3 mesi dopo il trattamento, se il suo partner è incinta o ha un potenziale riproduttivo e non utilizza un metodo contraccettivo efficace.
Gravidanza
Non ci sono dati sull’uso di carfilzomib in donne in gravidanza.
Negli studi preclinici è stato osservato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva.
Sulla base del meccanismo d’azione e dei risultati degli studi sugli animali, si può concludere che carfilzomib possa causare danno al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Carfilzomib può essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Se carfilzomib viene somministrato durante la gravidanza o se una paziente diventa incinta durante il trattamento con questo medicinale, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Lenalidomide, che può essere utilizzato in combinazione con carfilzomib, è strutturalmente affine al talidomide. Il talidomide è un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Si prevede un effetto teratogeno di lenalidomide nell’uomo se assunto durante la gravidanza. Per le pazienti trattate con lenalidomide, è necessario seguire le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza, salvo che non vi siano prove certe che la paziente non abbia potenziale riproduttivo (vedi il foglio illustrativo corrente di lenalidomide).
Periodo di allattamento
Non è noto se carfilzomib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano. Sulla base delle sue proprietà farmacologiche, non si può escludere un rischio per il neonato allattato. Pertanto, come misura precauzionale, l’allattamento al seno è controindicato durante e per almeno 2 giorni dopo il trattamento con carfilzomib.
Fertilità
Non ci sono dati preclinici sulla fertilità.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari
Carfilzomib ha un’influenza lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Sono stati osservati eventi come stanchezza, capogiri, sincope, visione offuscata, sonnolenza e/o ipotensione. Ai pazienti in trattamento con carfilzomib si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari in caso di comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.
Modalità e posologia
La terapia con il medicinale Corlisa® deve essere condotta sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti antineoplastici.
Dosaggio
Il dosaggio è calcolato in base alla superficie corporea (BSA) del paziente. I pazienti con BSA superiore a 2,2 m² devono ricevere una dose calcolata per una BSA di 2,2 m². Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio se le variazioni di peso corporeo non superano il 20%.
Corlisa® in combinazione con lenalidomide e desametasone
Quando utilizzato in combinazione con lenalidomide e desametasone, il medicinale viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 10 minuti per due giorni consecutivi ogni settimana, per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguita da una pausa di 12 giorni (giorni 17-28), come indicato nella Tabella 1. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.
La dose iniziale di carfilzomib è di 20 mg/m² (dose massima: 44 mg) nei giorni 1 e 2 del primo ciclo. Se il paziente tollera la dose iniziale, essa deve essere aumentata a 27 mg/m² al giorno 8 del primo ciclo (dose massima: 60 mg). A partire dal ciclo 13, la somministrazione di carfilzomib nei giorni 8 e 9 viene omessa.
Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
L'uso del medicinale in combinazione con lenalidomide e desametasone per più di 18 cicli deve essere basato su una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, poiché i dati sulla tollerabilità e tossicità di carfilzomib oltre i 18 cicli sono limitati.
Lenalidomide in combinazione con il medicinale viene somministrato per via orale alla dose di 25 mg nei giorni 1-21, mentre desametasone viene somministrato per via orale o endovenosa alla dose di 40 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni. Deve essere presa in considerazione un'opportuna riduzione della dose iniziale di lenalidomide, seguendo le istruzioni vigenti per l'uso medico di lenalidomide, ad esempio nei pazienti con compromissione renale basale. Desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima della somministrazione del medicinale.
Tabella 1
Corlisa® in combinazione con lenalidomide e desametasonea
| Ciclo 1 |
|||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
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| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorni 23–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
20 |
20 |
- |
27 |
27 |
- |
27 |
27 |
- |
- |
- |
| Dexametazone (mg) |
40 |
- |
- |
40 |
- |
- |
40 |
- |
- |
40 |
- |
| Lenalidomide |
25 mg al giorno |
- |
- |
||||||||
| Cicli dal 2 al 12 |
|||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorni 23–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
27 |
27 |
- |
27 |
27 |
- |
27 |
27 |
- |
- |
- |
| Dexametazone (mg) |
40 |
- |
- |
40 |
- |
- |
40 |
- |
- |
40 |
- |
| Lenalidomide |
25 mg al giorno |
- |
- |
||||||||
| Cicli a partire dal 13 |
|||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorni 23–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
27 |
27 |
- |
- |
- |
- |
27 |
27 |
- |
- |
- |
| Dexametazone (mg) |
40 |
- |
- |
40 |
- |
- |
40 |
- |
- |
40 |
- |
| Lenalidomide |
25 mg al giorno |
- |
- |
||||||||
a La durata dell'infusione è di 10 minuti e rimane invariata per tutto il periodo di trattamento.
Corlisa® in combinazione con desametasone
Quando utilizzato in combinazione con desametasone, il medicinale viene somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti per due giorni consecutivi ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguita da una pausa di 12 giorni (giorni 17-28), come indicato nella tabella 2. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di trattamento.
La dose iniziale di carfilzomib nei giorni 1 e 2 del primo ciclo è di 20 mg/m² (dose massima – 44 mg). Se il paziente tollera la dose iniziale, questa deve essere aumentata a 56 mg/m² al giorno 8 del primo ciclo (dose massima 123 mg).
Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
Quando il medicinale è utilizzato in combinazione solo con desametasone, il desametasone deve essere somministrato per via orale o endovenosa alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 e 23 di ogni ciclo di 28 giorni. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima dell'infusione di carfilzomib.
Tabella 2
Corlisa® in combinazione solo con desametasonea
| Ciclo 1 |
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| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
|||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorни 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorни 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorни 17–21 |
Giorno 22 |
Giorno 23 |
Giorни 24–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
20 |
20 |
- |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
- |
- |
- |
| Dexamethason (mg) |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
| Ciclo 2 e tutti i cicli successivi |
||||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
|||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorни 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorни 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorни 17–21 |
Giorno 22 |
Giorno 23 |
Giorни 24–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
- |
- |
- |
| Dexamethason (mg) |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
a La durata dell'infusione è di 30 minuti e rimane invariata per tutta la durata del trattamento.
Corlisa® in combinazione con daratumumab e desametasone
Quando utilizzato in combinazione con daratumumab e desametasone, il medicinale viene somministrato come infusione endovenosa di 30 minuti per due giorni consecutivi ogni settimana per tre settimane (giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16), seguita da una pausa di 12 giorni (giorni 17-28), come indicato nella tabella 3. Ogni periodo di 28 giorni è considerato un ciclo di terapia.
La dose iniziale del medicinale nei giorni 1 e 2 del primo ciclo è di 20 mg/m² (dose massima — 44 mg). Se il paziente tollera la dose iniziale, questa deve essere aumentata a 56 mg/m² nel giorno 8 del primo ciclo (dose massima 123 mg).
Il trattamento può proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
Il desametasone viene somministrato per via orale o endovenosa alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 8, 9, 15 e 16 e alla dose di 40 mg per via orale o endovenosa nel giorno 22 di ogni ciclo di 28 giorni. Ai pazienti di età superiore a 75 anni deve essere somministrato 20 mg di desametasone per via orale o endovenosa ogni settimana dopo la prima settimana. Il desametasone deve essere somministrato da 30 minuti a 4 ore prima dell'assunzione del medicinale Corlisa®.
Il daratumumab può essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea.
Il daratumumab viene somministrato per via endovenosa alla dose di 16 mg/kg di peso corporeo effettivo, suddiviso in dosi di 8 mg/kg, nei giorni 1 e 2 del primo ciclo. Successivamente, il daratumumab viene somministrato alla dose di 16 mg/kg una volta alla settimana nei giorni 8, 15 e 22 del primo ciclo e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del secondo ciclo, poi ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli 3-6) e successivamente ogni 4 settimane per il resto dei cicli o fino alla progressione della malattia.
In alternativa, il daratumumab può essere somministrato per via sottocutanea alla dose di 1800 mg nei giorni 1, 8, 15 e 22 del primo ciclo e nei giorni 1, 8, 15 e 22 del secondo ciclo, poi ogni 2 settimane per 4 cicli (cicli 3-6) e successivamente ogni 4 settimane per il resto dei cicli o fino alla progressione della malattia.
Nei giorni in cui vengono somministrati più di uno di questi medicinali, l'ordine raccomandato di somministrazione è il seguente: desametasone, medicinali utilizzati prima dell'infusione di daratumumab (vedere il paragrafo «Farmaci concomitanti» di seguito), carfilzomib, daratumumab e medicinali somministrati dopo l'infusione di daratumumab (vedere il paragrafo «Farmaci concomitanti» di seguito).
Vedere anche il foglio illustrativo di daratumumab e desametasone.
Tabella 3
Corlisa® in combinazione con desametasone e daratumumaba
| Ciclo 1 |
||||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
|||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorno 23 |
Giorni 24–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
20 |
20 |
- |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
- |
|
- |
| Dexametasone (mg)b |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
40 |
- |
- |
| Daratumumab (endovenoso o sottocutaneo) |
||||||||||||
| Endovenoso (mg/kg) |
8 |
8 |
- |
16 |
- |
- |
16 |
- |
- |
16 |
- |
- |
| Sottocutaneo (mg) |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
| Ciclo 2 |
||||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
|||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorno 23 |
Giorni 24–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
- |
- |
- |
| Dexametasone (mg)b |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
40 |
- |
|
| Daratumumab (endovenoso o sottocutaneo) |
||||||||||||
| Endovenoso (mg/kg) |
16 |
- |
- |
16 |
- |
- |
16 |
- |
|
16 |
- |
- |
| Sottocutaneo (mg) |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
| Cicli 3–6 |
||||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
|||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorno 23 |
Giorni 24–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
- |
- |
- |
| Dexametasone (mg)b |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
40 |
- |
- |
| Daratumumab (endovenoso o sottocutaneo) |
||||||||||||
| Endovenoso (mg/kg) |
16 |
- |
|
- |
- |
- |
16 |
- |
- |
- |
- |
- |
| Sottocutaneo (mg) |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
1800 |
- |
- |
| Ciclo 7 e tutti i cicli successivi |
||||||||||||
| Settimana 1 |
Settimana 2 |
Settimana 3 |
Settimana 4 |
|||||||||
| Giorno 1 |
Giorno 2 |
Giorni 3–7 |
Giorno 8 |
Giorno 9 |
Giorni 10–14 |
Giorno 15 |
Giorno 16 |
Giorni 17–21 |
Giorno 22 |
Giorno 23 |
Giorni 24–28 |
|
| Corlisa® (mg/m2) |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
56 |
56 |
- |
- |
- |
- |
| Dexametasone (mg)b |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
20 |
20 |
- |
40 |
- |
- |
| Daratumumab (endovenoso o sottocutaneo) |
||||||||||||
| Endovenoso (mg/kg) |
16 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
| Sottocutaneo (mg) |
1800 |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
a La durata dell'infusione è di 30 minuti e rimane invariata per tutta la durata del trattamento.
b Ai pazienti di età > 75 anni, il desametasone deve essere somministrato alla dose di 20 mg per via orale o endovenosa settimanalmente, a partire dalla seconda settimana.
Farmaci concomitanti
Nei pazienti che ricevono il medicinale Corlisa®, si deve prendere in considerazione la possibilità di effettuare una profilassi antivirale al fine di ridurre il rischio di riattivazione dell'herpes zoster.
Ai pazienti che ricevono il medicinale Corlisa® in combinazione con desametasone o lenalidomide e desametasone, si raccomanda una profilassi antitrombotica basata sulla valutazione dei principali fattori di rischio e sullo stato clinico del paziente. Per quanto riguarda altri farmaci concomitanti che potrebbero rendersi necessari, ad esempio gli antiacidi, si rimanda al foglio illustrativo del lenalidomide e del desametasone.
Ai pazienti che ricevono il medicinale Corlisa® in combinazione con daratumumab e desametasone, devono essere somministrati farmaci appropriati prima dell'infusione al fine di ridurre il rischio di reazioni correlate all'infusione da daratumumab.
Per informazioni sui farmaci concomitanti, inclusi i farmaci somministrati prima e dopo l'infusione, si rimanda al foglio illustrativo del daratumumab.
Controllo dell'idratazione e dell'equilibrio idroelettrolitico
Prima della somministrazione della dose del medicinale nel primo ciclo, è necessaria un'adeguata idratazione, in particolare nei pazienti a rischio elevato di sviluppare il sindrome da lisi tumorale o tossicità renale. In tutti i pazienti deve essere monitorata la presenza di segni di ipervolemia e le esigenze di assunzione di liquidi devono essere determinate in base alle necessità individuali del paziente. Il volume totale di liquidi può essere adeguato in base alle indicazioni cliniche nei pazienti con insufficienza cardiaca preesistente o a rischio di svilupparla.
L'idratazione raccomandata comprende sia l'assunzione orale di liquidi (30 ml/kg/die per 48 ore fino al giorno 1 del primo ciclo), sia la somministrazione endovenosa di liquidi (da 250 a 500 ml di soluzione endovenosa appropriata prima di ogni dose nel primo ciclo). Dopo la somministrazione del medicinale Corlisa® nel primo ciclo, devono essere somministrati ulteriormente da 250 a 500 ml di soluzione endovenosa, se necessario. L'idratazione orale e/o endovenosa deve essere continuata, se necessario, nei cicli successivi.
Quando Corlisa® viene utilizzato in combinazione con daratumumab per via endovenosa, non è richiesta idratazione orale o endovenosa nei giorni di somministrazione endovenosa di daratumumab.
I livelli sierici di potassio devono essere monitorati mensilmente o più frequentemente durante il trattamento con il medicinale, a seconda del livello iniziale di potassio, della terapia concomitante (ad esempio farmaci che aumentano il rischio di ipokaliemia) e delle patologie concomitanti.
Aggiustamento della dose raccomandato
In caso di insorgenza di tossicità, è necessario aggiustare il regime posologico del medicinale Corlisa®. Le azioni raccomandate e il regime di aggiustamento della dose sono riportati nella Tabella 4. I dati relativi alla riduzione della dose sono riportati nella Tabella 5.
Tabella 4
Aggiustamento della dose durante il trattamento con il medicinale Corlisa®
| Tossicità ematologica |
Azione raccomandata |
|
|
|
|
|
|
| Tossicità non ematologica (renale) |
Azione raccomandata |
oppure
|
|
| Altra tossicità non ematologica |
Azione raccomandata |
|
|
a La riduzione del livello della dose è riportata nella tabella 5.
Tabella 5
Riduzione del livello della dose del medicinale
| Schema di somministrazione |
Dosaggio |
Primo livello di riduzione del dosaggio |
Secondo livello di riduzione del dosaggio |
Terzo livello di riduzione del dosaggio |
| Corlisa®, lenalidomide e desametasone |
27 mg/m2 |
20 mg/m2 |
15 mg/m2 a |
- |
| Corlisa® e desametasone |
56 mg/m2 |
45 mg/m2 |
36 mg/m2 |
27 mg/m2 a |
| Corlisa®, daratumumab e desametasone |
56 mg/m2 |
45 mg/m2 |
36 mg/m2 |
27 mg/m2 a |
Nota: il tempo di infusione del medicinale rimane invariato anche in caso di riduzione della dose.
a Se i sintomi persistono, è necessario interrompere l'uso del medicinale.
Gruppi di pazienti particolari
Compromissione renale
Pazienti con compromissione renale di grado moderato o grave sono stati inclusi negli studi sulla combinazione carfilzomib/desametasone, ma sono stati esclusi dagli studi sulla combinazione carfilzomib/lenalidomide.
I dati relativi al carfilzomib quando somministrato in combinazione con lenalidomide e desametasone in pazienti con clearance della creatinina (CC) < 50 ml/min sono limitati. Una riduzione adeguata della dose iniziale di lenalidomide nei pazienti con compromissione renale preesistente deve essere effettuata in conformità con il foglio illustrativo del lenalidomide.
Sulla base dei dati farmacocinetici disponibili, non è raccomandata alcuna modifica della dose iniziale del medicinale nei pazienti con compromissione renale preesistente di grado lieve, moderato o grave, né nei pazienti in dialisi cronica. L'incidenza di eventi avversi di insufficienza renale acuta è stata più elevata nei pazienti con clearance della creatinina basale più bassa rispetto a quelli con clearance della creatinina basale più alta.
La funzionalità renale deve essere valutata all'inizio del trattamento e monitorata almeno una volta al mese o in conformità con le raccomandazioni cliniche correnti, specialmente nei pazienti con clearance della creatinina basale ridotta (CC < 30 ml/min). La dose deve essere adeguatamente aggiustata in base alla tossicità (vedere tabella 4). I dati disponibili sull'efficacia e sulla sicurezza nei pazienti con clearance della creatinina basale < 30 ml/min sono limitati.
Poiché il clearance dialitico delle concentrazioni di carfilzomib non è stato studiato, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.
Compromissione epatica
Pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave sono stati esclusi dagli studi sul carfilzomib quando somministrato in combinazione con lenalidomide e desametasone o solo desametasone.
La farmacocinetica del carfilzomib non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica grave. Sulla base dei dati farmacocinetici disponibili, non è raccomandata alcuna modifica della dose iniziale nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Tuttavia, nei pazienti con compromissione epatica preesistente di grado lieve o moderato si è osservata una maggiore incidenza di alterazioni della funzionalità epatica, eventi avversi di grado 3 o superiore e reazioni avverse gravi rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. È necessario determinare i livelli degli enzimi epatici e della bilirubina all'inizio del trattamento e controllarli mensilmente durante la terapia con carfilzomib, indipendentemente dai valori iniziali; la dose deve essere adeguatamente aggiustata in base alla tossicità (vedere tabella 4). Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave a causa della limitata disponibilità di dati sull'efficacia e sulla sicurezza in questa popolazione.
Pazienti anziani
In generale, l'incidenza di alcuni eventi avversi (inclusa insufficienza cardiaca) nei pazienti di età > 75 anni è stata più elevata rispetto ai pazienti di età < 75 anni.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l'efficacia del carfilzomib nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati in merito.
Modalità di somministrazione
Il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa. La dose di 20/27 mg/m² deve essere somministrata in 10 minuti. La dose di 20/56 mg/m² deve essere somministrata in 30 minuti.
Il medicinale Corlisa® non deve essere somministrato per via endovenosa in bolo o per iniezione rapida.
Il sistema di somministrazione endovenosa deve essere sciacquato con soluzione fisiologica o soluzione glucosata al 5% prima e immediatamente dopo la somministrazione del medicinale.
Non mescolare il medicinale né somministrarlo in infusione con altri medicinali.
Le istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione sono riportate di seguito.
Precauzioni particolari di sicurezza
Il carfilzomib è un agente citotossico. È pertanto necessario adottare precauzioni durante l'uso e la preparazione della soluzione del medicinale. Si raccomanda l'uso di guanti protettivi e di altre misure di protezione.
Ricostituzione (diluizione) e preparazione della soluzione prima della somministrazione
Il medicinale non contiene conservanti antimicrobici ed è destinato all'uso singolo. È necessario seguire le adeguate procedure di asepsi durante la manipolazione.
La soluzione ricostituita contiene carfilzomib alla concentrazione di 2 mg/ml. Leggere attentamente le istruzioni per la preparazione della soluzione prima della ricostituzione.
- Calcolare la dose (mg/m²) e il numero necessario di fiale in base alla superficie corporea (SCC) iniziale del paziente. I pazienti con SCC superiore a 2,2 m² devono ricevere la dose calcolata per una SCC di 2,2 m². Non è necessario aggiustare la dose se le variazioni di peso corporeo non superano il 20%.
- Estrarre la fiala dal frigorifero immediatamente prima dell'uso.
- Utilizzare esclusivamente un ago calibro 21 o superiore (ago con diametro esterno di 0,8 mm o inferiore) per ricostituire asetticamente il prodotto da ogni fiala, aggiungendo lentamente 29 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili attraverso il tappo, indirizzando il liquido sulla PARETE INTERNA DELLA FIALA per minimizzare la formazione di schiuma.
- Mescolare delicatamente e lentamente il contenuto della fiala ruotandola e/o capovolgendola per circa 1 minuto o fino a completa dissoluzione. NON AGITARE. In caso di formazione di schiuma, lasciare riposare la soluzione nella fiala fino alla scomparsa della schiuma (circa 5 minuti) e fino a quando la soluzione non diventa limpida.
- Controllare visivamente la soluzione per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore prima della somministrazione. La soluzione ricostituita deve essere limpida e incolore. Se si osservano variazioni di colore o particelle estranee, la soluzione non deve essere somministrata.
- Qualsiasi residuo non utilizzato del medicinale nella fiala deve essere smaltito.
- Il medicinale Corlisa® può essere somministrato direttamente per infusione endovenosa oppure, in alternativa, attraverso un sacchetto per infusione endovenosa. È vietata la somministrazione endovenosa in bolo o per iniezione rapida.
- Quando si somministra attraverso un sacchetto per infusione endovenosa, prelevare la dose calcolata dalla fiala utilizzando esclusivamente un ago calibro 21 o superiore (ago con diametro esterno non superiore a 0,8 mm) e diluire in un sacchetto per infusione endovenosa da 50 o 100 ml contenente soluzione glucosata al 5% per iniezioni.
Soluzione diluita
La stabilità chimica e fisica delle soluzioni diluite in fiale, siringhe o sacchetti per infusione endovenosa è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 2–8 °C o per 4 ore a 25 °C. Tuttavia, il tempo tra la diluizione e la somministrazione non deve superare le 24 ore.
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile del tempo e delle condizioni di conservazione. Il periodo di conservazione della soluzione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.
Smaltimento
Qualsiasi residuo non utilizzato del medicinale nella fiala deve essere smaltito in conformità con i requisiti vigenti.
Bambini
La sicurezza e l'efficacia del carfilzomib nei bambini non sono state stabilite. Non sono disponibili dati in merito.
Sovradosaggio
Attualmente non ci sono dati sufficienti per trarre conclusioni sulla sicurezza di dosi più elevate. Dopo somministrazione accidentale di 200 mg di carfilzomib sono stati riportati sviluppo acuto di brividi, ipotensione arteriosa, insufficienza renale, trombocitopenia e linfopenia.
Non esistono antidoti specifici noti in caso di sovradosaggio con carfilzomib. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione, in particolare per quanto riguarda l'insorgenza di reazioni avverse in seguito all'uso di carfilzomib.
Effetti indesiderati
Profilo generale di sicurezza del medicinale
Gli effetti indesiderati gravi che possono verificarsi durante il trattamento con carfilzomib includono: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, arresto cardiaco, ischemia miocardica, malattia polmonare interstiziale, polmonite, sindrome da distress respiratorio acuto, insufficienza respiratoria acuta, ipertensione polmonare, dispnea, ipertensione arteriosa, compresa crisi ipertensiva, insufficienza renale acuta, sindrome da lisi tumorale, reazioni da infusione, emorragia gastrointestinale, emorragia intracranica, emorragia polmonare, trombocitopenia, insufficienza epatica, riattivazione del virus dell'epatite B, encefalopatia posteriore reversibile (PRES), microangiopatia trombotica e porpora trombotica trombocitopenica (TTP)/sindrome emolitico-uremica (HUS). Negli studi clinici con carfilzomib, la cardiotoxicità e la dispnea si sono generalmente manifestate nelle fasi iniziali del trattamento con carfilzomib. Gli effetti indesiderati più comuni (che si verificano in > 20% dei pazienti) sono stati: anemia, affaticamento, trombocitopenia, nausea, diarrea, piressia, dispnea, infezioni delle vie respiratorie, tosse e neutropenia.
Dopo l'impiego delle dosi iniziali di carfilzomib di 20 mg/m², la dose è stata aumentata a 27 mg/m² nello studio PX-171-009 e a 56 mg/m² nello studio 2011-003. Un confronto incrociato tra gli studi sugli effetti indesiderati osservati nel gruppo di trattamento con carfilzomib e desametasone (Kd) nello studio 2011-003 rispetto al gruppo di trattamento con carfilzomib, lenalidomide e desametasone (KRd) nello studio PX-171-009 suggerisce che una possibile dipendenza dalla dose potrebbe esistere per i seguenti effetti indesiderati: insufficienza cardiaca (Kd 8,2%, KRd 6,4%), dispnea (Kd 30,9%, KRd 22,7%), ipertensione arteriosa (Kd 25,9%, KRd 15,8%) e ipertensione polmonare (Kd 1,3%, KRd 0,8%).
Nello studio 20160275, che ha confrontato la somministrazione di carfilzomib in combinazione con daratumumab e desametasone (KdD) rispetto alla somministrazione di carfilzomib in combinazione con desametasone (Kd), la mortalità correlata ad eventi avversi entro 30 giorni dall’ultima dose di qualsiasi trattamento in studio è stata del 10% nel gruppo KdD e del 5% nel gruppo Kd. La causa più comune di esiti fatali nei pazienti dei due gruppi (KdD rispetto a Kd) è stata rappresentata dalle infezioni (5% rispetto a 3%). Il rischio di eventi avversi con esito fatale correlati al trattamento è risultato più elevato nei pazienti di età ≥ 65 anni. Eventi avversi gravi sono stati registrati nel 56% dei pazienti nel gruppo KdD e nel 46% dei pazienti nel gruppo Kd. Gli eventi avversi gravi più comuni riportati nel gruppo KdD rispetto al gruppo Kd sono stati: anemia (2% rispetto a 1%), diarrea (2% rispetto a 0%), piressia (4% rispetto a 2%), polmonite (12% rispetto a 9%), influenza (4% rispetto a 1%), sepsi (4% rispetto a 1%) e bronchite (2% rispetto a 0%).
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito per sistemi organi e per frequenza (vedi tabella 6). La frequenza degli effetti indesiderati è stata determinata sulla base dei dati degli studi clinici combinati (n = 3878). All’interno di ciascun sistema organo e categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 6
Elenco tabulare delle reazioni avverse
| Sistemi corporei secondo MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities] |
Molto comune (> 1/10) |
Comune (da > 1/100 a < 1/10) |
Non comune (da > 1/1000 a <1/100) |
Raro (da > 1/10000 a < 1/1000) |
| Infezioni e infestazioni |
Pneumonia, infezioni delle vie respiratorie |
Setticemia, infezioni polmonari, influenza, herpes zoster*, infezioni del tratto urinario, bronchite, gastroenterite, infezione virale, nasofaringite, rinite |
Colite da Clostridium difficile, infezione da citomegalovirus, riattivazione del virus dell'epatite B |
|
| Alterazioni del sistema immunitario |
Ipersensibilità al medicinale |
|||
| Alterazioni del sangue e del sistema linfatico |
Trombocitopenia, neutropenia, anemia, linfopenia, leucopenia |
Neutropenia febbrile |
SHC, PTI |
Microangiopatia trombotica |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
Ipopotassiemia, riduzione dell'appetito |
Disidratazione, iperkaliemia, ipomagnesemia, iponatriemia, ipercalcemia, ipocalcemia, ipofosfatemia, iperuricemia, iperalbuminemia, iperglicemia |
Sindrome da lisi tumorale |
|
| Disturbi psichiatrici |
Insonnia |
Ansia, confusione mentale |
||
| Alterazioni del sistema nervoso |
Vertigini, neuropatia periferica, cefalea |
Parestesia, ipoestesia |
Emorragia intracranica, complicanza cerebrovascolare (ictus acuto), PRCV |
|
| Alterazioni dell'occhio |
Cataratta, offuscamento della vista |
|||
| Alterazioni dell'orecchio e del labirinto |
Acufene |
|||
| Alterazioni cardiache |
Scompenso cardiaco, infarto del miocardio, fibrillazione atriale, tachicardia, riduzione della frazione di eiezione, palpitazioni |
Arresto cardiaco, cardiomiopatia, ischemia miocardica, pericardite, versamento pericardico, tachicardia ventricolare |
Allungamento dell'intervallo QT |
|
| Alterazioni vascolari |
Ipertensione arteriosa |
Trombosi venosa profonda, ipotensione, vampate |
Crisi ipertensiva, emorragia |
Stato ipertensivo d'emergenza |
| Alterazioni del sistema respiratorio, toracico e mediastinico |
Dispnea, tosse |
Embolia polmonare, edema polmonare, epistassi, dolore alla faringe, disfonia, respiro sibilante, ipertensione polmonare |
Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), insufficienza respiratoria acuta, emorragia polmonare, malattia polmonare interstiziale, pneumonite |
|
| Alterazioni gastrointestinali |
Vomito, diarrea, stipsi, dolore addominale, nausea |
Emorragia gastrointestinale, dispepsia, dolore dentale |
Perforazione gastrointestinale, pancreatite acuta |
|
| Alterazioni epatiche e delle vie biliari |
Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, iperbilirubinemia |
Insufficienza epatica, colestasi |
||
| Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo |
Eruzione cutanea, prurito, eritema, iperidrosi |
Edema angioneurotico |
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| Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Dolore alla schiena, artralgia, dolore agli arti, crampi muscolari |
Dolore muscoloscheletrico, dolore muscoloscheletrico toracico, dolore osseo, mialgia, debolezza muscolare |
||
| Alterazioni renali e urinarie |
Aumento della creatinina ematica |
Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, alterazione della funzionalità renale, riduzione della clearance renale della creatinina |
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| Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione |
Piressia, edema periferico, astenia, affaticamento, brividi |
Dolore al torace, dolore, reazioni nel sito di infusione, stato simil-influenzale, malessere generale |
Sindrome da disfunzione multiorgano |
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| Alterazioni negli esiti degli esami di laboratorio e strumentali |
Aumento della proteina C reattiva, aumento dell'acido urico ematico |
|||
| Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali |
Reazione da infusione |
* La frequenza si calcola sulla base dei dati degli studi clinici in cui la maggior parte dei pazienti utilizzava misure profilattiche.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Insufficienza cardiaca, infarto miocardico e ischemia miocardica
Durante il trattamento con carfilzomib, l'insufficienza cardiaca si è verificata in circa il 5% dei pazienti (nel 3% dei pazienti si sono osservati eventi di grado ≥ 3), l'infarto miocardico in circa l'1% dei pazienti (nell'1% dei pazienti si sono osservati eventi di grado ≥ 3) e l'ischemia miocardica in meno dell'1% dei pazienti (in meno dell'1% dei pazienti si sono osservati eventi di grado ≥ 3). Tali eventi si sono generalmente verificati nelle fasi iniziali del ciclo di trattamento con carfilzomib (< 5 cicli).
Nello studio 20160275, la frequenza complessiva di disturbi cardiaci (di qualsiasi e tutti i gradi) nel sottogruppo di pazienti con alterazioni vascolari preesistenti o ipertensione arteriosa preesistente è stata del 29,9% rispetto al 19,8% (KdD rispetto a Kd) e del 30,6% rispetto all'18,1%, rispettivamente. La frequenza di complicanze cardiache letali è stata dell'1,9% rispetto allo 0,0% (KdD rispetto a Kd) e dell'1,5% rispetto allo 0,0%, rispettivamente. Nessun tipo specifico di complicanza cardiaca ha spiegato la differenza tra i gruppi KdD e Kd nel sottogruppo di pazienti con alterazioni vascolari o ipertensione preesistenti.
Per le informazioni sul trattamento clinico dei disturbi cardiaci durante il trattamento con carfilzomib, vedere la sezione «Caratteristiche d'uso».
Dispnea
La dispnea è stata riportata in circa il 24% dei pazienti trattati con carfilzomib. La maggior parte delle reazioni avverse correlate alla dispnea era non grave (in < 5% dei pazienti si sono osservati eventi di grado > 3), si risolveva spontaneamente, raramente portava all'interruzione del trattamento ed emergeva precocemente (< 3 cicli).
Per le informazioni sul trattamento clinico della dispnea durante il trattamento con carfilzomib, vedere la sezione «Caratteristiche d'uso».
Iperensione arteriosa, inclusa crisi ipertensiva
Sono stati riportati casi di crisi ipertensive (stato ipertensivo di emergenza o urgenza ipertensiva) dopo la somministrazione di carfilzomib. Alcuni di questi casi sono stati letali. Gli eventi avversi di ipertensione arteriosa si sono verificati in circa il 21% dei pazienti, con ipertensione arteriosa di grado > 3 nel 8% dei pazienti, mentre le crisi ipertensive si sono verificate in < 0,5% dei pazienti. La frequenza di eventi avversi di ipertensione arteriosa è risultata simile tra i pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e quelli senza.
Per le informazioni sul trattamento clinico dell'ipertensione arteriosa durante il trattamento con carfilzomib, vedere la sezione «Caratteristiche d'uso».
Trombocitopenia
La trombocitopenia è stata riportata in circa il 33% dei pazienti trattati con carfilzomib e in circa il 20% dei pazienti con eventi di grado > 3. Nello studio 20160275, la frequenza di trombocitopenia di grado > 3 è stata del 24,4% nel gruppo KdD e del 16,3% nel gruppo Kd. Il carfilzomib induce trombocitopenia inibendo la formazione delle piastrine dai megacariociti, causando una tipica trombocitopenia ciclica con livelli piastrinici più bassi riscontrati all'8° o al 15° giorno di ogni ciclo di 28 giorni; il recupero ai livelli basali avviene generalmente prima dell'inizio del ciclo successivo.
Per le informazioni sul trattamento clinico della trombocitopenia durante il trattamento con carfilzomib, vedere la sezione «Caratteristiche d'uso».
Complicanze tromboemboliche venose
Nei pazienti trattati con carfilzomib sono stati riportati casi di complicanze tromboemboliche venose, inclusa trombosi venosa profonda e embolia polmonare, con esiti letali. La frequenza complessiva di complicanze tromboemboliche venose è risultata più elevata nei pazienti trattati con carfilzomib.
La frequenza complessiva di complicanze tromboemboliche venose è risultata più elevata nei gruppi trattati con carfilzomib nei tre studi di fase 3. Nello studio PX-171-009, la frequenza di complicanze tromboemboliche venose è stata del 15,6% nel gruppo KRd e del 9,0% nel gruppo Rd. Le complicanze tromboemboliche venose di grado ≥ 3 sono state riportate nel 5,6% dei pazienti nel gruppo KRd e nel 3,9% nel gruppo Rd. Nello studio 2011-003, la frequenza di complicanze tromboemboliche venose è stata del 12,5% nel gruppo Kd e del 3,3% nel gruppo di trattamento con bortezomib + desametasone (Vd). Le complicanze tromboemboliche venose di grado ≥ 3 sono state riportate nel 3,5% dei pazienti nel gruppo Kd e nell'1,8% nel gruppo Vd. Nello studio 20160275, la frequenza di complicanze tromboemboliche venose è stata del 6,2% nel gruppo KdD e dell'11,1% nel gruppo Kd. Le complicanze tromboemboliche venose di grado ≥ 3 sono state riportate nell'1,9% dei pazienti nel gruppo KdD e nel 6,5% nel gruppo Kd.
Insufficienza epatica
Sono stati riportati casi di insufficienza epatica, inclusi quelli con esito letale, in < 1% dei pazienti trattati con carfilzomib.
Per le informazioni sul trattamento clinico della tossicità epatica durante il trattamento con carfilzomib, vedere la sezione «Caratteristiche d'uso».
Neuropatia periferica
In uno studio multicentrico randomizzato in aperto, nei pazienti trattati con carfilzomib alla dose di 20/56 mg/m² per 30 minuti in combinazione con desametasone (Kd, n = 464), rispetto al gruppo trattato con bortezomib + desametasone (Vd, n = 465), al momento dell'analisi pianificata della sopravvivenza globale, i casi di neuropatia periferica di grado 2 o superiore sono stati riportati nel 7% dei pazienti con mieloma multiplo recidivante nel gruppo Kd rispetto al 35% nel gruppo Vd. Nello studio 20160275, i casi di neuropatia periferica di grado 2 o superiore sono stati riportati nell'10,1% dei pazienti con mieloma multiplo recidivante nel gruppo KdD rispetto al 3,9% nel gruppo Kd.
Reazioni da infusione
Nello studio 20160275 è stato osservato un rischio elevato di reazioni da infusione quando il carfilzomib è stato somministrato insieme a daratumumab.
Infezioni delle vie respiratorie
Nello studio 20160275, le infezioni delle vie respiratorie, riportate come reazioni avverse gravi, si sono verificate in ciascun gruppo di trattamento (27,6% nel gruppo KdD e 15,0% nel gruppo Kd). Nello studio 20160275, la polmonite, definita come reazione avversa grave, si è verificata in ciascun gruppo di trattamento (15,3% nel gruppo KdD e 9,8% nel gruppo Kd). I casi letali sono stati rispettivamente dell'1,3% e 0% nei gruppi KdD e Kd.
Neoplasie maligne secondarie
Nello studio 20160275 sono state riportate neoplasie maligne secondarie in ciascun gruppo di trattamento (1,9% nel gruppo KdD e 1,3% nel gruppo Kd).
Infezioni opportuniste
Nello studio 20160275 sono state riportate infezioni opportuniste in ciascun gruppo di trattamento (9,4% nel gruppo KdD e 3,9% nel gruppo Kd). Le infezioni opportuniste osservate in ≥ 1% dei pazienti nel gruppo KdD includevano herpes zoster, candidosi orale, herpes orale ed herpes simplex.
Riattivazione dell'epatite B
Nello studio 20160275, la frequenza di riattivazione dell'epatite B è stata dello 0,6% nel gruppo KdD rispetto allo 0% nel gruppo Kd.
Specifiche categorie di pazienti
Pazienti di età avanzata (età >75 anni)
In generale, la frequenza di alcuni eventi avversi specifici (inclusi disturbi del ritmo cardiaco, insufficienza cardiaca, dispnea, leucopenia e trombocitopenia) durante il trattamento con carfilzomib è risultata più elevata nei pazienti di età >75 anni rispetto ai pazienti di età <75 anni.
Nello studio 20160275, il 47% dei 308 pazienti trattati con KdD 20/56 mg/m² due volte alla settimana aveva un'età ≥ 65 anni. Nel gruppo di studio KdD, gli effetti avversi letali correlati al trattamento si sono verificati nel 6% dei pazienti di età < 65 anni e nel 14% dei pazienti di età ≥ 65 anni. Nel gruppo Kd, tali eventi si sono verificati nell'8% dei pazienti di età < 65 anni e nel 3% dei pazienti di età ≥ 65 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Medici, operatori sanitari, farmacisti, pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.
Periodo di validità. 2 anni.
Condizioni di conservazione
Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Conservare nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, non si raccomanda di mescolare questo medicinale con altri medicinali.
Il medicinale Corlisa®, polvere per soluzione per infusione, non deve essere mescolato con soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per iniezioni.
Confezione. 1 flacone per scatola di cartone.
Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.
Produttore. D-r Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.
Indirizzo del produttore e sede operativa
Settore n. R1-R9, Fase III, VSEZ, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.
Per segnalare una reazione avversa o la mancata efficacia del medicinale, è possibile contattare i seguenti numeri (disponibili 24 ore su 24):
+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure inviare un'email all'indirizzo: [email protected]