Corlisa®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KORLISA® (CORLISA®)

Skład:

substancja czynna: karfilzomib;

1 fiolka zawiera karfilzomibu 60 mg;

substancje pomocnicze: sulfobutylobiodekstryna sodowa (sulfobutylobeta-cyklodekstryna), kwas cytrynowy bezwodny, wodorotlenek sodu.

Postać leku. Prosz powietrzny do sporządzenia roztworu do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat lub proszek biały lub prawie biały.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Inne leki przeciwnowotworowe. Inhibitory proteasomów. Karfilzomib.

Kod ATC L01XG02.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Karfilzomib to tetrapeptydowy inhibitor proteasomu zawierający epoksyketon, który wiąże się w sposób selektywny i niereaktywacyjny z N-terminalnym treoninem aktywnych centrów proteolitycznej podjednostki 20S, będącej częścią proteasomu 26S, i nieznacznie wpływa lub nie wpływa na proteazy innych klas. Karfilzomib wykazuje działanie antyproliferacyjne i proapoptotyczne w modelach przedklinicznych nowotworów hematologicznych. U zwierząt karfilzomib hamował aktywność proteasomu we krwi i tkankach oraz spowalniał wzrost guza w modelach szpiczaka mnogiego. In vitro stwierdzono, że karfilzomib wykazuje minimalną neurotoksyczność i minimalną reaktywność wobec proteaz niebędących proteasomami.

Skutki farmakodynamiczne

Wprowadzenie karfilzomibu dożylnego prowadziło do hamowania proteasomalnej aktywności podobnej do chymotrypsyny (CT-L) mierzonej we krwi po 1 godzinie od podania pierwszej dawki leku. Dawki > 15 mg/m² powodowały sekwencyjne indukowanie hamowania (ponad > 80%) aktywności CT-L proteasomu. Ponadto podanie karfilzomibu w dawce 20 mg/m² prowadziło do hamowania podjednostek białka błonowego typu 2 (LMP2) oraz podjednostek wielokatalitycznego kompleksu endopeptydazy (MECL1) immunoproteasomu w zakresie od 26% do 32% i od 41% do 49% odpowiednio. Hamowanie proteasomu utrzymywało się przez > 48 godzin po podaniu pierwszej dawki karfilzomibu przy tygodniowym stosowaniu. Stosowanie leku w połączeniu z lenalidomidem i dexametazonem nie wpływało na hamowanie proteasomu.

Przy dawce powyżej 56 mg/m² obserwowano nie tylko zwiększone hamowanie podjednostek CT-L (> 90%) w porównaniu z dawkami od 15 do 20 mg/m², ale również zwiększone hamowanie innych podjednostek proteasomu (LMP7, MECL1 i LMP2). Obserwowano wzrost hamowania podjednostek LMP7, MECL1 i LMP2 o około 8%, 23% i 34% odpowiednio po podaniu dawki 56 mg/m² w porównaniu z dawkami od 15 do 20 mg/m². Takie hamowanie proteasomu przez karfilzomib osiągano przy czasie infuzji od 2 do 10 minut oraz 30 minut dla dwóch poziomów dawek (20 i 36 mg/m²), dla których przeprowadzono testowanie.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Wartości Cmax i AUC po 2–10-minutowej dożylnej infuzji dawki 27 mg/m² wynosiły odpowiednio 4232 ng/ml i 379 ng×godz./ml. Po wielokrotnym podawaniu karfilzomibu w dawkach 15 i 20 mg/m² wartości ekspozycji systemowej (AUC) oraz okresu półtrwania w 1. i 15. lub 16. dniu pierwszego cyklu leczenia były podobne, co wskazuje na brak kumulacji systemowej karfilzomibu. Po zastosowaniu leku w dawkach od 20 mg do 56 mg/m² obserwowano zależne od dawki zwiększenie ekspozycji.

Po 30-minutowej infuzji osiągano podobne wartości okresu półtrwania i AUC, ale Cmax była 2–3 razy niższa w porównaniu z koncentracją obserwowaną po 2–10-minutowej infuzji przy zastosowaniu tej samej dawki. Po 30-minutowej infuzji w dawce 56 mg/m² AUC (948 ng×godz./ml) była około 2,5 razy wyższa niż ta obserwowana po infuzji w dawce 27 mg/m², a Cmax (2079 ng/ml) była niższa w porównaniu z wartością po zastosowaniu dawki 27 mg/m² w formie infuzji trwającej 2–10 minut.

Rozkład

Średni objętość rozkładu dawki karfilzomibu 20 mg/m² w stanie stacjonarnym wynosił 28 l. W eksperymentach in vitro wiązanie karfilzomibu z białkami osocza krwi ludzkiej wynosiło średnio 97% w zakresie stężeń od 0,4 do 4 mikromol.

Biotransformacja

Karfilzomib jest szybko i intensywnie metabolizowany. Głównymi metabolitami wykrywanymi w osoczu i moczu człowieka oraz tworzonymi in vitro w hepatocytach ludzkich były fragmenty peptydowe i diol karfilzomibu. Wskazuje to, że rozszczepienie peptydazą i hydroliza epoksydowa są głównymi drogami metabolizmu. Mechanizmy pośredniczone przez cytochrom P450 odgrywają niewielką rolę w ogólnym metabolizmie karfilzomibu. Metabolity leku nie wykazują znanej aktywności biologicznej.

Wydalanie

Po dożylnej dawce > 15 mg/m² karfilzomib był szybko usuwany z krążenia ogólnego z okresem półtrwania < 1 godz. w pierwszym dniu pierwszego cyklu leczenia. Klirens systemowy wahał się od 151 do 263 l/godz. i przekraczał przepływ krwi wątrobowej. Wskazuje to, że karfilzomib jest usuwany głównie drogą pozawątrobową. Karfilzomib jest usuwany głównie drogą metabolizmu z późniejszym wydaleniem jego metabolitów z moczem.

Grupy specjalne pacjentów

Dane analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę karfilzomibu.

Upośledzenie funkcji wątroby

Farmakokinetyka karfilzomibu nie była oceniana u pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (bilirubina > 3 × GGN [górna granica normy] i dowolny poziom aminotransferazy asparaginianowej [AST]). Karfilzomib stosowano jako monoterapię, dożylnie w ciągu 30 minut, w dawce 20 mg/m² w 1. i 2. dniu oraz w dawce 27 mg/m² w 8., 9., 15. i 16. dniu pierwszego cyklu. W przypadku dobrej tolerancji pacjenci otrzymywali lek w dawce 56 mg/m² począwszy od drugiego cyklu. Stan funkcji wątroby na wstępie nie miał istotnego wpływu na ogólną ekspozycję systemową (AUClast) karfilzomibu po dawce pojedynczej lub wielokrotnej (stosunek geometrycznych średnich wartości AUClast przy dawce 27 mg/m² w pierwszym cyklu w 16. dniu przy upośledzeniu funkcji wątroby lekkim i umiarkowanym w porównaniu z normalną funkcją wątroby wynosił odpowiednio 144,4% i 126,1%, a przy dawce 56 mg/m² w drugim cyklu w 1. dniu wynosił odpowiednio 144,7% i 121,1%). Jednak u pacjentów z pierwotnym upośledzeniem funkcji wątroby lekkim lub umiarkowanym, u których wszyscy mieli nowotwory stałe, obserwowano wyższą częstość zaburzeń funkcji wątroby, niepożądanych zdarzeń > 3 stopnia oraz poważnych niepożądanych zdarzeń w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby.

Upośledzenie funkcji nerek

Stan funkcji nerek nie miał istotnego wpływu na ekspozycję karfilzomibu po dawce pojedynczej lub wielokrotnej. Stosunek geometrycznych średnich wartości AUClast po zastosowaniu dawki 15 mg/m² w pierwszym dniu pierwszego cyklu przy niewydolności nerek lekkiej, umiarkowanej i ciężkiej oraz u dializowanych przewlekłych w porównaniu z normalną funkcją nerek wynosił odpowiednio 124,36%, 111,07%, 84,73% i 121,72%. Stosunek geometrycznych średnich wartości AUClast po zastosowaniu dawki 27 mg/m² w 16. dniu pierwszego cyklu i po zastosowaniu dawki 56 mg/m² w 1. dniu drugiego cyklu u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym w porównaniu z normalną funkcją nerek wynosił odpowiednio 139,72% i 132,75%. Obserwowano zwiększenie poziomów metabolitu M14, fragmentu peptydowego i najczęściej występującego metabolitu krążącego, 2 i 3 razy u pacjentów z niewydolnością nerek umiarkowaną i ciężką odpowiednio oraz 7 razy u pacjentów wymagających dializy (na podstawie AUClast). Wartości ekspozycji dla M14 były wyższe (około 4 razy) u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium terminalnym niż u pacjentów z normalną funkcją nerek. Ten metabolit nie wykazuje znanej aktywności biologicznej. Powikłania seriozne związane z pogorszeniem funkcji nerek występowały częściej u pacjentów z pierwotnym zaburzeniem funkcji nerek.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania. Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z szpicem wielokrotnym, którzy otrzymali co najmniej jeden poprzedni cykl leczenia przeciwnowotworowego, w kombinacji z: daramumabem i dexametazonem, lenalidomidem i dexametazonem lub wyłącznie z dexametazonem.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Przeciwwskazany u kobiet w okresie karmienia piersią.

W przypadku stosowania leku Corlisa® w połączeniu z innymi lekami należy również zapoznać się z przeciwwskazaniami zawartymi w odpowiednich instrukcjach do stosowania medycznego tych leków.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji

Karfilzomib jest głównie metabolizowany przez peptydazy i epoksydohydrolazę, a profil farmakokinetyczny karfilzomibu nieprawdopodobnie ulegnie wpływowi w wyniku współużywania inhibitorów lub induktorów cytochromu P450.

Badania in vitro wykazały, że karfilzomib nie indukuje ludzkiego CYP3A4 w hodowlach hepatocytów ludzkich. Udokumentowano, że karfilzomib w dawce 27 mg/m² (2–10-minutowa infuzja) nie wpływał na farmakokinetykę midazolamu przy współużywaniu. Wskazuje to, że karfilzomib nie hamuje metabolizmu substratów CYP3A4/5 i nie jest induktorem CYP3A4 u ludzi. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania dawki 56 mg/m². Nie wiadomo jednak, czy karfilzomib jest induktorem CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2B6 przy stosowaniu w stężeniach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karfilzomibu w połączeniu z lekami, które są substratami tych enzymów, takimi jak doustne środki antykoncepcyjne. Należy stosować skuteczne środki zapobiegające zajścia w ciążę; jeśli pacjentka stosuje doustne środki antykoncepcyjne, należy zastosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji.

Karfilzomib in vitro nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oraz 2D6 i dlatego nie oczekuje się, że będzie wpływać na ekspozycję na leki będące substratami tych enzymów w wyniku ich hamowania.

Karfilzomib jest substratem białka przeżuwającego P (P-gp), ale nie BCRP. Jednakże, biorąc pod uwagę, że karfilzomib jest podawany dożylnie i intensywnie metabolizowany, profil farmakokinetyczny karfilzomibu nieprawdopodobnie ulegnie wpływowi ze strony inhibitorów lub induktorów P-gp lub BCRP. In vitro, przy stężeniach niższych niż oczekiwane przy stosowaniu w dawkach terapeutycznych (3 µM), karfilzomib hamuje transport efuksowy digoksyny, substratu P-gp, o 25%. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu karfilzomibu w połączeniu z substratami P-gp (np. digoksyną, kolchicyną).

In vitro karfilzomib hamuje OATP1B1 z IC50 2,01 µM, podczas gdy nie wiadomo, czy karfilzomib może hamować inne transportery: OATP1B3, OAT1, OAT3, OST2 oraz BSEP na poziomie systemowym. Karfilzomib nie hamuje ludzkiego UGT2B7, ale hamuje ludzki UGT1A1 z IC50 5,5 µM. Jednakże, biorąc pod uwagę szybkie wydalanie karfilzomibu, szczególnie szybki spadek stężenia systemowego 5 minut po zakończeniu infuzji, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z substratami OATP1B1 oraz UGT1A1 jest prawdopodobnie niskie.

Szczególne środki ostrożności

W przypadku stosowania karfilzomibu w połączeniu z innymi lekami należy przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego tych leków. Ze względu na możliwość stosowania lenalidomidu w połączeniu z karfilzomibem należy szczególną uwagę poświęcić diagnozowaniu i zapobieganiu ciążom.

Zaburzenia ze strony serca

Po podaniu karfilzomibu obserwowano przypadki wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca (np. niewydolność serca zastoinowa, obrzęk płuc, zmniejszona frakcja wyrzutowa lewej komory), niedokrwienia oraz zawału mięśnia sercowego. Zgłaszano przypadki zatrzymania krążenia zakończonego śmiercią w ciągu doby po podaniu karfilzomibu, jak również przypadki śmiertelne związane z niewydolnością serca i zawałem mięśnia sercowego.

Przed rozpoczęciem stosowania leku w pierwszym cyklu należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu oraz kontrolować u wszystkich pacjentów objawy nadciśnienia, szczególnie u pacjentów z ryzykiem niewydolności serca. Całkowita objętość podawanych płynów może być dostosowywana zgodnie z wskazaniami klinicznymi u pacjentów z istniejącą niewydolnością serca lub ryzykiem jej wystąpienia.

W przypadku wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony serca stopnia 3 lub 4 należy przerwać stosowanie karfilzomibu do ustąpienia tych zjawisk i rozważyć możliwość wznowienia leczenia karfilzomibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom, po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Ryzyko wystąpienia niewydolności serca zwiększa się u pacjentów starszych (w wieku > 75 lat). Wyższe ryzyko niewydolności serca istnieje również u pacjentów pochodzenia azjatyckiego.

Zaleca się dokładne ocenienie czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego przed rozpoczęciem leczenia.

Pacjenci z niewydolnością serca III i IV klasy funkcjonalnej według klasyfikacji New York Heart Association (NYHA), niedawnym zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie oraz zaburzeniami przewodnictwa niekontrolowanymi lekami, są narażeni na większe ryzyko powikłań ze strony serca. Pacjenci z objawami lub symptomami niewydolności serca III lub IV klasy funkcjonalnej według klasyfikacji NYHA, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie (w ciągu ostatnich 4 miesięcy), a także pacjenci z niestabilną dławicą piersiową lub zaburzeniami rytmu powinni zostać poddani kompleksowemu badaniu kardiologicznemu przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem. Badanie to powinno optymalizować stan pacjenta, z szczególnym uwzględnieniem kontroli ciśnienia tętniczego i nawodnienia organizmu. Należy zachować ostrożność podczas leczenia tych pacjentów, którzy powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją.

Zmiany elektrokardiograficzne

W badaniach klinicznych, w tym po wprowadzeniu na rynek, zgłaszano przypadki wydłużenia odcinka QT. Znane są przypadki wystąpienia tachykardii komorowej u pacjentów otrzymujących badany lek karfilzomib.

Toxyczność płuc

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki ostrego zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), ostrej niewydolności oddechowej oraz ostrego dyfuzyjnego choroby płuc, takich jak zapalenie płuc i choroba śródmiąższowa płuc. Niektóre z tych przypadków zakończyły się śmiercią. Należy ocenić niepożądane zjawisko i zawiesić stosowanie karfilzomibu do jego ustąpienia, a także określić, czy konieczne jest wznowienie leczenia karfilzomibem, po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki nadciśnienia płucnego. Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. Należy przeprowadzić odpowiednią ocenę. W przypadku wystąpienia nadciśnienia płucnego należy zawiesić stosowanie karfilzomibu do jego ustąpienia lub powrotu do poziomu wyjściowego i ocenić celowość wznowienia leczenia karfilzomibem, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Duszność

U pacjentów otrzymujących leczenie karfilzomibem często występowała duszność. Należy ocenić duszność w celu wykluczenia chorób sercowo-płucnych, w tym niewydolności serca i zespołów płucnych. W przypadku duszności stopnia 3 lub 4 należy zawiesić stosowanie karfilzomibu do jej ustąpienia lub powrotu do poziomu wyjściowego i ocenić celowość wznowienia terapii karfilzomibem, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka.

Nadciśnienie tętnicze

Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego podczas stosowania karfilzomibu, w tym zawał hipertensyjny i powikłany kryzis hipertensyjny. Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. Zaleca się kontrolę nadciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia. Należy regularnie kontrolować wszystkich pacjentów pod kątem wystąpienia nadciśnienia tętniczego podczas leczenia karfilzomibem i zapewnić odpowiednie leczenie. W przypadku niemożliwości kontrolowania nadciśnienia tętniczego należy zmniejszyć dawkę karfilzomibu. W przypadku kryzysu hipertensyjnego należy zawiesić stosowanie karfilzomibu do ustąpienia objawów lub powrotu do stanu wyjściowego i określić celowość wznowienia leczenia karfilzomibem, po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Ostra niewydolność nerek

Zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów otrzymujących karfilzomib. Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. Ostrą niewydolność nerek częściej obserwowano u pacjentów z postępującą, nawracającą i oporną na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymywali monoterapię karfilzomibem. Częstotliwość wystąpienia ostrej niewydolności nerek była wyższa u pacjentów z niższym wyjściowym klirem kreatyniny niż u pacjentów z wyższym wyjściowym klirem kreatyniny. U większości pacjentów klire kreatyniny ustabilizował się w czasie. Należy kontrolować funkcję nerek nie rzadziej niż raz na miesiąc lub zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi, szczególnie u pacjentów z obniżonym wyjściowym klirem kreatyniny. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę lub zawiesić stosowanie leku.

Zespół lizy nowotworu

Zgłaszano przypadki zespołu lizy nowotworu (ZLN), w tym zakończone śmiercią, u pacjentów otrzymujących karfilzomib. Pacjenci z dużym obciążeniem guzem mają większe ryzyko wystąpienia ZLN. Należy upewnić się, że pacjenci otrzymali odpowiednie nawodnienie przed podaniem karfilzomibu w cyklu 1 oraz w kolejnych cyklach, jeśli to konieczne. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju ZLN może być wskazane stosowanie leków obniżających poziom kwasu moczowego. Należy kontrolować objawy ZLN podczas leczenia, w tym regularnie mierzyć stężenie elektrolitów w surowicy krwi i odpowiednio korygować stwierdzone zmiany. Należy przerwać stosowanie karfilzomibu do ustąpienia objawów ZLN.

Reakcje infuzyjne

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki reakcji infuzyjnych, w tym zagrożonych życiem. Objawy mogą obejmować gorączkę, dreszcze, artralgię, mięśniowe bóle, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, wymioty, osłabienie, duszność, hipotensję, omdlenia, uczucie ucisku w klatce piersiowej lub dławicę piersiową. Reakcje te mogą się rozwijać natychmiastowo lub w ciągu 24 godzin po podaniu karfilzomibu. Aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie tych reakcji, przed podaniem karfilzomibu należy podać dexametazon.

Krwawienia i trombocytopenia

U pacjentów otrzymujących leczenie karfilzomibem odnotowano przypadki krwawień (np. przewodu pokarmowego, płucnych i wewnątrzczaszkowych), które często były związane z trombocytopenią. Niektóre z tych przypadków były śmiertelne.

Karfilzomib może powodować trombocytopenię z minimalnymi poziomami płytek krwi obserwowanymi w 8. lub 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu, z odbudową do poziomu wyjściowego przed rozpoczęciem następnego cyklu. Liczbę płytek krwi należy często kontrolować podczas leczenia karfilzomibem. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę lub zawiesić stosowanie leku.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe żył

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki powikłań zakrzepowo-zatorowych żył, w tym zakrzepicy żył głębokich i zatorowości tętnicy płucnej zakończonej śmiercią.

Pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka rozwoju zatorowości, w tym z wywiadem zakrzepicy, powinni być poddawani ścisłej obserwacji. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich możliwych czynników ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu innych leków zwiększających ryzyko rozwoju zakrzepicy (np. środków erytropoetycznych lub terapii hormonalnej zastępczej). Pacjentom i lekarzom zaleca się czujność wobec objawów i symptomów zatorowości. Pacjentom należy zalecić skorzystanie z pomocy medycznej w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, kaszel krwisty, obrzęk lub ból w rękach lub nogach.

Może być wskazane przeprowadzenie profilaktyki przeciwzakrzepowej po indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Hepatotoksyczność

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne. Karfilzomib może powodować wzrost stężenia aminotransferaz w surowicy krwi. W razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę lub zawiesić stosowanie leku. Należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych i bilirubiny na początku leczenia, a następnie co miesiąc podczas leczenia karfilzomibem, niezależnie od wartości wyjściowych.

Mikroangiopatia zakrzepowa

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki mikroangiopatii zakrzepowej, w tym przypadki zakrzepowej zakrzepicy trombocytopatycznej i zespołu hemolityczno-mocznicowego (ZHT/ZMU). Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. Należy prowadzić monitorowanie pod kątem objawów i symptomów ZHT/ZMU. W przypadku podejrzenia rozwoju tych stanów należy przerwać stosowanie karfilzomibu i ocenić możliwą obecność ZHT/ZMU u pacjentów. Jeśli diagnoza ZHT/ZMU zostanie wykluczona, leczenie karfilzomibem może być wznowione. Bezpieczeństwo wznowienia terapii karfilzomibem u pacjentów, którzy wcześniej przebyli ZHT/ZMU, jest nieznane.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (ZOT). ZOT [wcześniej nazywany zespołem odwracalnej leukoencefalopatii tylnej (ZOLT)] to rzadkie zaburzenie neurologiczne, którego objawami mogą być drgawki, ból głowy, osłabienie, dezorientacja, ślepotę, zmiany poziomu świadomości, a także inne zaburzenia wzroku i neurologiczne, razem z nadciśnieniem tętniczym. Diagnozę tę potwierdzają dane wizualizacji neurologicznej. W przypadku podejrzenia ZOT leczenie karfilzomibem należy przerwać. Bezpieczeństwo wznowienia terapii karfilzomibem u pacjentów, którzy wcześniej przebyli ZOT, jest nieznane.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW)

U pacjentów otrzymujących karfilzomib odnotowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW).

Przed rozpoczęciem leczenia karfilzomibem wszyscy pacjenci powinni zostać przebadani pod kątem obecności HBW. U pacjentów z dodatnim wynikiem badań serologicznych na obecność HBW należy rozważyć konieczność profilaktyki z zastosowaniem leków przeciwwirusowych. Należy kontrolować objawy kliniczne i laboratoryjne reaktywacji HBW podczas i po zakończeniu leczenia. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertami w leczeniu infekcji HBW. Bezpieczeństwo wznowienia leczenia karfilzomibem po odpowiednim kontrolowaniu reaktywacji HBW jest nieznane. W związku z tym wznowienie terapii należy omówić z ekspertami w leczeniu HBW.

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) podczas stosowania karfilzomibu u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali terapię immunosupresyjną lub otrzymują współistniejącą terapię immunosupresyjną.

Należy kontrolować pacjentów otrzymujących karfilzomib pod kątem pojawienia się nowych lub nasilających się objawów neurologicznych, poznawczych lub zachowawczych, które mogą sugerować PML, w trakcie różnicowania chorób układu nerwowego centralnego.

W przypadku podejrzenia PML należy przerwać dalsze stosowanie leku do czasu, aż specjalista wykluczy obecność PML za pomocą odpowiedniego badania diagnostycznego. W przypadku potwierdzenia PML należy przerwać leczenie karfilzomibem.

Antykoncepcja

Kobieta w wieku rozrodczym (i/lub jej partner) powinna stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez jeden miesiąc po jego zakończeniu. Pacjent płci męskiej powinien stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia, jeśli jego partnerka jest w ciąży lub ma potencjał rozrodczy i nie stosuje skutecznych środków antykoncepcyjnych. Karfilzomib może zmniejszyć skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Zawartość sodu

Jeden flakon leku zawierający 60 mg karfilzomibu zawiera 216 mg sodu, co odpowiada 11% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia 2 g sodu dla dorosłego człowieka.

Zawartość cyklodekstryny

Jeden flakon leku zawierający 60 mg karfilzomibu zawiera 3000 mg cyklodekstryny (sulfobutylowy eter beta-cyklodekstryny), co odpowiada dawce 88 mg/kg dla dorosłego człowieka o masie ciała 70 kg.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Kobieta w wieku rozrodczym, która poddawana jest leczeniu karfilzomibem (i/lub jej partner), powinna stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez jeden miesiąc po jego zakończeniu.

Nie można wykluczyć, że skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona podczas leczenia karfilzomibem. Ponadto, ze względu na zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych żył związanych z karfilzomibem, kobiety powinny unikać stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które są związane z ryzykiem rozwoju zakrzepicy, podczas leczenia karfilzomibem. Jeśli pacjentka aktualnie stosuje doustne środki antykoncepcyjne lub hormonalną metodę antykoncepcji związaną z ryzykiem zakrzepicy, należy przełożyć ją na alternatywną metodę skutecznej antykoncepcji.

Pacjent płci męskiej powinien stosować skuteczne środki antykoncepcyjne podczas i przez 3 miesiące po leczeniu, jeśli jego partnerka jest w ciąży lub ma potencjał rozrodczy i nie stosuje skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania karfilzomibu u kobiet w ciąży.

W badaniach przedklinicznych stwierdzono toksyczny wpływ na funkcję rozrodczą.

Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań na zwierzętach można stwierdzić, że karfilzomib może szkodzić płodowi, gdy stosowany jest u kobiety w ciąży. Karfilzomib może być stosowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli karfilzomib stosowany jest w czasie ciąży lub jeśli u pacjentki nastąpi ciąża w trakcie leczenia tym lekiem, należy ją poinformować o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Lenalidomid, który może być stosowany w połączeniu z karfilzomibem, jest strukturalnie pokrewny talidomidowi. Talidomid to substancja czynna o znanym działaniu teratogennym u człowieka, powodująca ciężkie wady wrodzone zagrożone dla życia. Oczekuje się teratogennego działania lenalidomidu u człowieka podczas ciąży. Pacjentki otrzymujące lenalidomid muszą przestrzegać warunków programu zapobiegania ciążom, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie ma potencjału rozrodczego (patrz obowiązująca instrukcja do stosowania medycznego lenalidomidu).

Okres laktacji

Nie wiadomo, czy karfilzomib lub jego metabolity wydzielają się w mleku matki. Ze względu na właściwości farmakologiczne nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Dlatego jako środek ostrożności karmienie piersią jest przeciwwskazane podczas i przez co najmniej 2 dni po leczeniu karfilzomibem.

Fertylność

Brak danych przedklinicznych dotyczących płodności.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi urządzeń

Karfilzomib ma nieznaczny wpływ na zdolność do kierowania pojazdami lub obsługi urządzeń.

Obserwowano zjawiska takie jak zwiększona zmęczalność, zawroty głowy, omdlenia, nieostrość wzroku, senność i/lub obniżenie ciśnienia tętniczego. Pacjentom poddawanym leczeniu karfilzomibem należy zalecić powstrzymać się od kierowania pojazdami lub pracy z urządzeniami w przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Corlisa® należy prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dawkowanie

Dawkę należy dobrać zgodnie z powierzchnią ciała (BSA) pacjenta. Pacjenci z BSA powyżej 2,2 m² powinni otrzymywać dawkę obliczoną dla BSA 2,2 m². Korekty dawki nie należy stosować, jeśli zmiany masy ciała nie przekraczają 20%.

Corlisa® w kombinacji z lenalidomidem i dexametazonem

W przypadku stosowania w kombinacji z lenalidomidem i dexametazonem lek podaje się w formie 10-minutowej infuzji dożyłnej w ciągu dwóch kolejnych dni w tygodniu przez trzy tygodnie (dni 1, 2, 8, 9, 15 i 16), po czym następuje przerwa trwająca 12 dni (dni 17–28), zgodnie z tabelą 1. Każdy 28-dniowy okres stanowi jeden cykl terapii.

Początkowa dawka karfilzomibu wynosi 20 mg/m² (maksymalna dawka – 44 mg) w dniach 1 i 2 pierwszego cyklu. Jeśli pacjent dobrze znosi początkową dawkę, należy ją zwiększyć do 27 mg/m² w dniu 8 pierwszego cyklu (maksymalna dawka – 60 mg). Począwszy od cyklu 13, podawanie karfilzomibu w dniach 8 i 9 pomija się.

Leczenie może trwać aż do postępu choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Stosowanie leku w kombinacji z lenalidomidem i dexametazonem przez więcej niż 18 cykli powinno opierać się na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące skuteczności i toksyczności karfilzomibu po zastosowaniu ponad 18 cykli są ograniczone.

Lenalidomid w kombinacji z lekiem stosuje się doustnie w dawce 25 mg w dniach 1–21, a dexametazon – doustnie lub dożylnie w dawce 40 mg w dniach 1, 8, 15 i 22 każdego 28-dniowego cyklu. Należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawki początkowej lenalomidu, kierując się obowiązującą instrukcją do użytku medycznego lenalomidu, np. u pacjentów z pierwotnym zaburzeniem funkcji nerek. Dexametazon należy podawać 30 minut – 4 godziny przed podaniem leku.

Tabela 1

Corlisa® w kombinacji z lenalidomidem i dexametazonem

a Czas infuzji wynosi 10 minut i pozostaje niezmieniony przez cały okres leczenia.

Corlisa® w połączeniu z dexametazonem

W przypadku stosowania w połączeniu z dexametazonem lek podaje się w formie 30-minutowej infuzji dożylnej przez dwa kolejne dni w tygodniu przez trzy tygodnie (dni 1, 2, 8, 9, 15 i 16), po czym następuje przerwa trwająca 12 dni (dni 17–28), zgodnie z tabelą 2. Każdy 28-dniowy okres uważa się za jeden cykl terapii.

Początkowa dawka karfilzomibu w dniach 1 i 2 pierwszego cyklu wynosi 20 mg/m² (maksymalna dawka – 44 mg). Jeśli pacjent dobrze znosi dawkę początkową, należy ją zwiększyć do 56 mg/m² w dniu 8 pierwszego cyklu (maksymalna dawka 123 mg).

Leczenie może trwać aż do postępu choroby lub wystąpienia objawów nieznośnej toksyczności.

W przypadku stosowania leku wyłącznie w połączeniu z dexametazonem dexametazon podaje się doustnie lub dożylnie w dawce 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 i 23 każdego 28-dniowego cyklu. Dexametazon należy podawać 30 minut – 4 godziny przed podaniem karfilzomibu.

Tabela 2

Corlisa® w połączeniu wyłącznie z dexametazonem^a

a Czas infuzji wynosi 30 minut i pozostaje niezmieniony przez cały okres leczenia.

Corlisa® w kombinacji z daratumumabem i dexametazonem

W przypadku stosowania w kombinacji z daratumumabem i dexametazonem lek podaje się w postaci 30-minutowej infuzji dożylnej w dwóch kolejnych dniach w tygodniu przez trzy tygodnie (dni 1, 2, 8, 9, 15 i 16), po czym następuje przerwa trwająca 12 dni (dni 17–28), jak wskazano w tabeli 3. Każdy 28-dniowy okres uważa się za jeden cykl terapii.

Początkowa dawka leku w dniach 1 i 2 pierwszego cyklu wynosi 20 mg/m² (maksymalna dawka – 44 mg). Jeśli pacjent dobrze znosi początkową dawkę, należy ją zwiększyć do 56 mg/m² w dniu 8 pierwszego cyklu (maksymalna dawka 123 mg).

Leczenie może trwać do progresji choroby lub wystąpienia objawów niedopuszczalnej toksyczności.

Dexametazon stosuje się doustnie lub dożylnie w dawce 20 mg w dniach 1, 2, 8, 9, 15 i 16 oraz w dawce 40 mg doustnie lub dożylnie w dniu 22 każdego 28-dniowego cyklu. Pacjentom powyżej 75. roku życia przepisuje się 20 mg dexametazonu doustnie lub dożylnie raz w tygodniu po pierwszym tygodniu. Dexametazon należy podawać 30 minut – 4 godziny przed zastosowaniem leku Corlisa®.

Daratumumab można podawać dożylnie lub podskórnie.

Daratumumab podaje się dożylnie w dawce 16 mg/kg rzeczywistej masy ciała, podzielonej na dawki po 8 mg/kg, w dniach 1 i 2 pierwszego cyklu. Następnie daratumumab podaje się w dawce 16 mg/kg raz w tygodniu w dniach 8, 15 i 22 pierwszego cyklu oraz w dniach 1, 8, 15 i 22 drugiego cyklu, następnie co 2 tygodnie przez 4 cykle (cykle 3–6), a następnie co 4 tygodnie przez pozostałe cykle lub do progresji choroby.

Alternatywnie, daratumumab można podawać podskórnie w dawce 1800 mg w dniach 1, 8, 15 i 22 pierwszego cyklu oraz w dniach 1, 8, 15 i 22 drugiego cyklu, następnie co 2 tygodnie przez 4 cykle (cykle 3–6), a następnie co 4 tygodnie przez pozostałe cykle lub do progresji choroby.

W dniach, w których podaje się więcej niż jeden z tych leków, zalecana kolejność stosowania jest następująca: dexametazon, leki stosowane przed infuzją daratumumabu (patrz podrozdział „Stosowanie współbieżne leków” poniżej), karfilzomib, daratumumab oraz leki stosowane po infuzji daratumumabu (patrz podrozdział „Stosowanie współbieżne leków” poniżej).

Zobacz również instrukcje dotyczące stosowania medycznego daratumumabu i dexametazonu.

Tabela 3

Corlisa® w kombinacji z dexametazonem i daratumumabem^a

a Czas infuzji wynosi 30 minut i pozostaje niezmieniony przez cały okres leczenia.

b Pacjentom powyżej 75 roku życia dexametazon podaje się w dawce 20 mg doustnie lub dożylnie raz w tygodniu po pierwszym tygodniu leczenia.

Zastosowanie leków towarzyszących

Pacjentom stosującym lek Corlisa® należy rozważyć możliwość przeprowadzenia zapobiegania wirusowego w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji opryszczki pospolitej.

Pacjentom stosującym lek Corlisa® w kombinacji z dexametazonem lub lenalidomidem i dexametazonem zaleca się profilaktykę tromboemboliczną, która powinna opierać się na ocenie podstawowych czynników ryzyka oraz stanu klinicznego pacjenta. W odniesieniu do innych leków towarzyszących, które mogą być potrzebne, np. środków przeciwwskazowych, należy zapoznać się z obowiązującymi instrukcjami medycznymi dla lenalomidu i dexametazonu.

Pacjentom stosującym lek Corlisa® w kombinacji z daratumumabem i dexametazonem przed infuzją należy podać odpowiednie leki zmniejszające ryzyko reakcji infuzyjnych na daratumumab.

W odniesieniu do leków towarzyszących, w tym środków stosowanych przed i po infuzji, należy zapoznać się z instrukcją do użytku medycznego daratumumabu.

Kontrola nawodnienia oraz równowagi elektrolitowej i wodnej

Przed podaniem dawki leku w pierwszym cyklu konieczne jest odpowiednie nawodnienie organizmu, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu lizy guza lub toksyczności nerkowej. U wszystkich pacjentów należy kontrolować objawy nadciśnienia wewnątrzczaszkowego, a potrzebę płynów należy ustalać z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb pacjenta. Całkowitą objętość płynów można dostosować zgodnie z wskazaniami klinicznymi u pacjentów z pierwotną niewydolnością serca lub z ryzykiem jej wystąpienia.

Zalecane nawodnienie obejmuje podanie płynów doustnie (30 ml/kg/dzień przez 48 godzin do dnia 1 pierwszego cyklu) oraz podanie płynów dożylne (od 250 ml do 500 ml odpowiedniego płynu dożylne przed podaniem każdej dawki w pierwszym cyklu). Dodatkowo podaje się od 250 ml do 500 ml płynów dożylne w razie potrzeby po podaniu leku Corlisa® w pierwszym cyklu. Nawodnienie doustne i/lub dożylne należy kontynuować w razie potrzeby w kolejnych cyklach.

W przypadku stosowania w połączeniu z daratumumabem do wstrzykiwania dożylnego nawodnienie doustne i/lub dożylne nie jest wymagane w dniach wstrzykiwania dożylnego daratumumabu.

Poziom potasu w surowicy krwi należy kontrolować co miesiąc lub częściej podczas stosowania leku — w zależności od początkowego poziomu potasu, terapii towarzyszącej (np. lekami zwiększającymi ryzyko hipokaliemii) oraz chorób współistniejących.

Zalecane dostosowanie dawki

W przypadku wystąpienia toksyczności konieczne jest dostosowanie schematu dawkowania leku Corlisa®. Zalecane działania i schemat dostosowania dawki przedstawiono w tabeli 4. Dane dotyczące zmniejszenia dawki przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 4

Dostosowanie dawki podczas stosowania leku Corlisa®

a Zmniejszenie dawki podano w tabeli 5.

Tabela 5

Zmniejszenie dawki leku

Uwaga: czas infuzji leku pozostaje niezmieniony pomimo zmniejszenia dawki.

a Jeśli objawy utrzymują się, należy przerwać stosowanie leku.

Grupy specjalne pacjentów

Naruszenie funkcji nerek

Pacjenci z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek byli włączani do badań klinicznych z kombinacją karfilzomibu i dexametazonu, ale wykluczono ich z badań z kombinacją karfilzomibu i lenalidomidu.

Dane dotyczące stosowania karfilzomibu w połączeniu z lenalidomidem i dexametazonem u pacjentów z klirem kreatyniny (KK) < 50 ml/min są ograniczone. Odpowiednie zmniejszenie początkowej dawki lenalomidu u pacjentów z pierwotnym zaburzeniem funkcji nerek należy dostosować zgodnie z instrukcją medyczną dla lenalomidu.

Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych nie zaleca się korygowania początkowej dawki leku u pacjentów z pierwotnym lekkim, umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek ani u pacjentów poddawanych stałemu dializom. Częstość występowania niepożądanych zjawisk ostrej niewydolności nerek była wyższa u pacjentów z niższym wyjściowym klirem kreatyniny niż u pacjentów z wyższym wyjściowym klirem kreatyniny.

Funkcję nerek należy ocenić na początku leczenia i monitorować co najmniej raz w miesiącu lub zgodnie z przyjętymi zaleceniami klinicznymi, szczególnie u pacjentów z obniżonym wyjściowym klirem kreatyniny (KK < 30 ml/min). Dawkę należy odpowiednio dostosować w zależności od toksyczności (patrz tabela 4). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów z wyjściowym klirem kreatyniny < 30 ml/min są ograniczone.

Ponieważ klirens dializacyjny karfilzomibu nie został zbadany, lek należy podawać po zabiegu dializy.

Naruszenie funkcji wątroby

Pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby wykluczono z badań klinicznych karfilzomibu stosowanego w połączeniu z lenalomidem i dexametazonem lub tylko z dexametazonem.

Farmakokinetykę karfilzomibu nie oceniano u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych nie zaleca się korygowania początkowej dawki u pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby. Jednak u pacjentów z pierwotnym lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby obserwowano wyższą częstość zaburzeń funkcji wątroby, niepożądane zjawiska stopnia 3 i wyższe oraz poważne niepożądane zjawiska w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji wątroby. Należy określić poziomy enzymów wątrobowych i bilirubiny na początku leczenia i kontrolować je co miesiąc podczas terapii karfilzomibem niezależnie od początkowych wartości; należy odpowiednio dostosować dawkę w zależności od toksyczności (patrz tabela 4). Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby ze względu na znaczną ograniczoność danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa tej populacji.

Pacjenci starsi

Ogólnie rzecz biorąc, częstość występowania niektórych niepożądanych zjawisk (w tym niewydolności serca) u pacjentów w wieku > 75 lat była wyższa niż u pacjentów w wieku < 75 lat.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karfilzomibu u dzieci nie zostały ustalone. Brak danych w tym zakresie.

Sposób podania

Lek należy podawać w formie dożylnej infuzji. Dawka 20/27 mg/m² podawana jest w ciągu 10 minut. Dawka 20/56 mg/m² powinna być podawana w ciągu 30 minut.

Lek Corlisa® nie może być podawany dożylnie w formie strumienia lub bolusa.

System do podania dożylnego należy przemyć roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy do wstrzykiwań bezpośrednio przed i po podaniu leku.

Nie wolno mieszać leku ani podawać go w formie infuzji z innymi lekami.

Instrukcja rekonstytucji leku przed podaniem znajduje się poniżej.

Zasady bezpieczeństwa

Karfilzomib jest środkiem cytotoksycznym. Należy zachować ostrożność przy jego stosowaniu i przygotowywaniu roztworu. Zaleca się stosowanie ochronnych rękawic i innych środków ochrony.

Rekonstytucja (rozcieńczenie) i przygotowanie roztworu przed podaniem.

Lek nie zawiera środków konserwujących i przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Należy przestrzegać odpowiednich zasad aseptyki podczas pracy.

Roztwór po rekonstytucji zawiera karfilzomib w stężeniu 2 mg/ml. Należy dokładnie przeczytać instrukcję przygotowania roztworu przed rekonstytucją.

1. Oblicz dawkę (mg/m²) i niezbędną liczbę fiolki leku zgodnie z wyjściową powierzchnią ciała (PCT) pacjenta. Pacjenci z PCT większą niż 2,2 m² powinni otrzymać dawkę obliczoną dla PCT 2,2 m². Nie jest wymagana korekta dawki, jeśli zmiana masy ciała nie przekracza 20 %.
2. Wyjąć fiolkę z lodówki bezpośrednio przed zastosowaniem.
3. Używać wyłącznie igły kalibru 21 lub większej (igła o zewnętrznym średnicy 0,8 mm lub mniejszej) do aseptycznego odtworzenia leku z każdej fiolki poprzez powolne wprowadzenie 29 ml wody do wstrzykiwań przez korek, kierując roztwór na WEWNĘTRZNĄ ŚCIANKĘ FIOLKI w celu zminimalizowania pienienia.
4. Zawartość fiolki ostrożnie i powoli wymieszać przez delikatne obracanie i/lub przewracanie fiolki przez około 1 minutę lub do całkowitego rozpuszczenia. NIE WSTRZĄSAĆ. W przypadku powstania piany należy pozostawić roztwór w fiolce do osiadnięcia piany (około 5 minut) i uzyskania przezroczystości roztworu.
5. Wizualnie sprawdzić roztwór pod kątem obecności zanieczyszczeń i zmiany koloru przed podaniem. Odtworzony roztwór powinien być przezroczysty i bezbarwny. Jeśli wystąpią zmiany koloru lub widoczne są zanieczyszczenia, roztwór nie powinien być podawany.
6. Każdy niewykorzystany pozostały lek w fiolce należy zutylizować.
7. Lek Corlisa® można podawać bezpośrednio w formie dożylnej infuzji lub, jako alternatywę, przez worek do infuzji dożylnej. Zakazane jest podawanie dożylne strumieniowe lub bolusowe.
8. W przypadku podania przez worek do infuzji dożylnej, obliczoną dawkę pobiera się z fiolki, używając wyłącznie igły kalibru 21 lub większej (igła o zewnętrznej średnicy nie większej niż 0,8 mm), i rozcieńcza w worku do infuzji dożylnej o pojemności 50 lub 100 ml zawierającym 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań.

Rozcieńczony roztwór

Stabilność chemiczna i fizyczna rozcieńczonych roztworów w fiolce, strzykawce lub worku do infuzji dożylnej została potwierdzona przez 24 godziny w temperaturze 2–8 °C lub przez 4 godziny w temperaturze 25 °C. Jednak czas od momentu rozcieńczenia do podania nie powinien przekraczać 24 godzin.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór należy stosować natychmiast po przygotowaniu. Jeśli lek nie jest stosowany natychmiast, odpowiedzialność za czas i warunki przechowywania ponosi użytkownik. Okres przechowywania roztworu nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze od 2 do 8 °C.

Utylizacja

Każdy niewykorzystany pozostały lek w fiolce należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania karfilzomibu u dzieci nie zostały ustalone. Brak odpowiednich danych w tym zakresie.

Przedawkowanie

Obecnie nie ma wystarczających danych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące bezpieczeństwa stosowania wyższych dawek. Po przypadkowym podaniu 200 mg karfilzomibu zgłaszano ostre wystąpienie dreszczy, hipotensji tętniczej, niewydolności nerek, trombocytopenii i limfopenii.

Nie istnieją znane specyficzne antydoty w przypadku przedawkowania karfilzomibu. W przypadku przedawkowania pacjent powinien być pod stałą obserwacją, szczególnie pod kątem pojawienia się niepożądanych reakcji po zastosowaniu karfilzomibu.

Niepożądane reakcje

Ogólny przegląd profilu bezpieczeństwa leku

Poważne niepożądane reakcje, które mogą wystąpić podczas leczenia karfylzomibem, obejmują: niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie krążenia, ischemię mięśnia sercowego, chorobę śródmiąższową płuc, zapalenie płuc, ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej, ostrą niewydolność oddechową, nadciśnienie płucne, duszność, nadciśnienie tętnicze, w tym kryz nadciśnieniowy, ostrą niewydolność nerek, zespół lizy guza, reakcję infuzyjną, krwawienie przewodu pokarmowego, krwotok śródczaszkowy, krwawienie płucne, trombocytopenię, niewydolność wątroby, reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, ZOZ, mikroangiopatię zakrzepiczącą oraz TT/HTP. W badaniach klinicznych karfylzomibu, toksyczność sercowa oraz duszność występowały zazwyczaj we wczesnym okresie cyklu leczenia karfylzomibem. Najczęstsze niepożądane reakcje (występujące u > 20 % pacjentów) to: anemia, zwiększona zmęczalność, trombocytopenia, nudności, biegunka, hipertermia, duszność, infekcje dróg oddechowych, kaszel oraz neutropenia.

Po podaniu dawek wstępnych karfylzomibu 20 mg/m², dawkę zwiększono do 27 mg/m² w badaniu PX-171-009 oraz do 56 mg/m² w badaniu 2011-003. Porównanie krzyżowe dotyczące niepożądanych reakcji występujących w grupie stosowania karfylzomibu i dexametazonu (Kd) w badaniu 2011-003 w porównaniu z grupą stosowania karfylzomibu, lenalidomidu i dexametazonu (KRd) w badaniu PX-171-009 pozwala przypuszczać, że możliwa jest zależność dawkowa dla następujących niepożądanych reakcji: niewydolność serca (Kd 8,2 %, KRd 6,4 %), duszność (Kd 30,9 %, KRd 22,7 %), nadciśnienie tętnicze (Kd 25,9 %, KRd 15,8 %) oraz nadciśnienie płucne (Kd 1,3 %, KRd 0,8 %).

W badaniu 20160275, w którym porównywano podawanie karfylzomibu w połączeniu z daratumumabem i dexametazonem (KdD) oraz karfylzomibu w połączeniu z dexametazonem (Kd), śmiertelność z powodu niepożądanych zdarzeń w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki jakiegokolwiek badanego leku wyniosła 10 % w grupie KdD i 5 % w grupie Kd. Najczęstszą przyczyną zgonu u pacjentów w obu grupach (KdD w porównaniu z Kd) były infekcje (5 % w porównaniu z 3 %). Ryzyko niepożądanych zdarzeń zakończonych śmiercią podczas leczenia było wyższe u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Poważne niepożądane zdarzenia odnotowano u 56 % pacjentów w grupie KdD oraz u 46 % pacjentów w grupie Kd. Najczęstsze poważne niepożądane zdarzenia zgłaszane w grupie KdD w porównaniu z grupą Kd to: anemia (2 % w porównaniu z 1 %), biegunka (2 % w porównaniu z 0 %), pyreksja (4 % w porównaniu z 2 %), zapalenie płuc (12 % w porównaniu z 9 %), grypa (4 % w porównaniu z 1 %), sepsa (4 % w porównaniu z 1 %) oraz zapalenie oskrzeli (2 % w porównaniu z 0 %).

Lista niepożądanych reakcji

Niepożądane reakcje wymienione są poniżej według układów narządów i częstości występowania (patrz tabela 6). Częstość występowania niepożądanych reakcji określono na podstawie danych ze zsumowanych badań klinicznych (n = 3878). W ramach każdego układu narządów i kategorii częstości, niepożądane reakcje są uporządkowane według malejącego stopnia ich poważności.

Tabela 6

Tabelaryczna lista niepożądanych reakcji

* Częstotliwość obliczana na podstawie danych z badań klinicznych, w których większość pacjentów stosowała środki profilaktyczne.

Opis wybranych niepożądanych reakcji

Ostra niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego i niedokrwienie mięśnia sercowego

Podczas stosowania karfilzomibu niewydolność serca występowała u około 5% pacjentów (u 3% pacjentów wystąpiły zdarzenia ≥ stopnia 3), zawał mięśnia sercowego obserwowano u około 1% pacjentów (u 1% pacjentów wystąpiły zdarzenia ≥ stopnia 3), a niedokrwienie mięśnia sercowego — u około < 1% pacjentów (u < 1% pacjentów wystąpiły zdarzenia ≥ stopnia 3). Zdarzenia te zazwyczaj pojawiały się we wczesnych etapach cyklu leczenia karfilzomibem (< 5 cykli).

W badaniu 20160275 ogólna częstość zaburzeń serca (wszystkich stopni) w podgrupie pacjentów z pierwotnymi zaburzeniami naczyniowymi lub pierwotną nadciśnieniem tętniczym wynosiła 29,9% w porównaniu do 19,8% (KdD vs Kd) oraz 30,6% w porównaniu do 18,1% odpowiednio. Częstość śmiertelnych powikłań sercowych wynosiła 1,9% w porównaniu do 0,0% (KdD vs Kd) oraz 1,5% w porównaniu do 0,0% odpowiednio. Żaden typ powikłania sercowego nie wyjaśniał różnicy między grupami KdD i Kd w podgrupie pacjentów z pierwotnymi zaburzeniami naczyniowymi lub nadciśnieniem tętniczym.

W kwestii klinicznego leczenia zaburzeń serca podczas stosowania karfilzomibu, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zadyszka

Zadyszka została zarejestrowana u około 24% pacjentów leczonych karfilzomibem. Większość reakcji niepożądanych związanych z zadyszką była niewielka (u < 5% pacjentów wystąpiły zdarzenia > stopnia 3), ustępowała spontanicznie, rzadko prowadziła do odstawienia leczenia i pojawiała się we wczesnym okresie (< 3 cykle).

W kwestii klinicznego leczenia zadyszki podczas stosowania karfilzomibu, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Nadciśnienie tętnicze, w tym kryzys nadciśnieniowy

Zanotowano przypadki kryzysów nadciśnieniowych (stan nadciśnieniowy lub nagłe nadciśnienie) po podaniu karfilzomibu. Niektóre z tych przypadków miały śmiertelny przebieg. Zdarzenia niepożądane nadciśnienia tętniczego obserwowano u około 21% pacjentów, a nadciśnienie tętnicze > stopnia 3 zarejestrowano u 8% pacjentów, natomiast kryzysy nadciśnieniowe wystąpiły u < 0,5% pacjentów. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych nadciśnienia tętniczego była podobna u pacjentów z wywiadem nadciśnienia tętniczego i u pacjentów bez niego.

W kwestii klinicznego leczenia nadciśnienia tętniczego podczas stosowania karfilzomibu, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Trombocytopenia

Trombocytopenię zanotowano u około 33% pacjentów leczonych karfilzomibem, a u około 20% pacjentów — > stopnia 3. W badaniu 20160275 częstość trombocytopenii > stopnia 3 wynosiła 24,4% w grupie KdD i 16,3% w grupie Kd. Karfilzomib powoduje trombocytopenię poprzez hamowanie powstawania płytek krwi z megakariocytów, co prowadzi do klasycznej cyklicznej trombocytopenii z najniższym poziomem płytek krwi w 8. lub 15. dniu każdego 28-dniowego cyklu; przywracanie do poziomu wyjściowego zwykle następuje przed rozpoczęciem kolejnego cyklu.

W kwestii klinicznego leczenia trombocytopenii podczas stosowania karfilzomibu, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Powikłania zakrzepowo-zatorowe żylne

U pacjentów leczonych karfilzomibem odnotowano przypadki zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych, w tym zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich, zakończone śmiertelnie. Ogólna częstość występowania zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych była wyższa u pacjentów stosujących karfilzomib.

Ogólna częstość występowania zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych była wyższa w grupach karfilzomibu w trzech badaniach klinicznych III fazy. W badaniu PX-171-009 częstość zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych wynosiła 15,6% w grupie KRd i 9,0% w grupie Rd. Zakrzepowo-zatorowe powikłania żylne ≥ stopnia 3 zaobserwowano u 5,6% pacjentów w grupie KRd i u 3,9% pacjentów w grupie Rd. W badaniu 2011-003 częstość zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych wynosiła 12,5% w grupie Kd i 3,3% w grupie bortezomibu + dexametazonu (Vd). Zakrzepowo-zatorowe powikłania żylne ≥ stopnia 3 zaobserwowano u 3,5% pacjentów w grupie Kd i u 1,8% pacjentów w grupie Vd. W badaniu 20160275 częstość zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych wynosiła 6,2% w grupie KdD i 11,1% w grupie Kd. Zakrzepowo-zatorowe powikłania żylne ≥ stopnia 3 zaobserwowano u 1,9% pacjentów w grupie KdD i u 6,5% pacjentów w grupie Kd.

Niewydolność wątroby

Zgłaszano przypadki niewydolności wątroby, w tym zakończone śmiertelnie, u < 1% pacjentów stosujących karfilzomib.

W kwestii klinicznego leczenia toksyczności wątroby podczas stosowania karfilzomibu, patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Neuropatia obwodowa

W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów leczonych karfilzomibem w dawce 20/56 mg/m² przez 30 minut w połączeniu z dexametazonem (Kd, n = 464) w porównaniu z grupą bortezomibu + dexametazon (Vd, n = 465), na etapie planowanej analizy przeżycia ogólnego przypadki neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 odnotowano u 7% pacjentów z nawrotową mniedziołakowatością w grupie Kd w porównaniu do 35% w grupie Vd. W badaniu 20160275 przypadki neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2 zaobserwowano u 10,1% pacjentów z nawrotową mniedziołakowatością w grupie KdD w porównaniu do 3,9% w grupie Kd.

Reakcje infuzyjne

W badaniu 20160275 zaobserwowano zwiększone ryzyko reakcji infuzyjnych, gdy karfilzomib podawano w połączeniu z daratumumabem.

Infekcje dróg oddechowych

W badaniu 20160275 infekcje dróg oddechowych zgłaszane jako poważne reakcje niepożądane występowały w każdej grupie leczenia (27,6% w grupie KdD i 15,0% w grupie Kd). W badaniu 20160275 zapalenie płuc, zdefiniowane jako poważna reakcja niepożądana, występowało w każdej grupie leczenia (15,3% w grupie KdD i 9,8% w grupie Kd). Śmiertelne przypadki wystąpiły w 1,3% i 0% odpowiednio w grupach KdD i Kd.

Nowotwory wtórne pierwotne

W badaniu 20160275 zgłaszano przypadki wtórnych nowotworów pierwotnych w każdej grupie leczenia (1,9% w grupie KdD i 1,3% w grupie Kd).

Infekcje oportunistyczne

W badaniu 20160275 zgłaszano infekcje oportunistyczne w każdej grupie leczenia (9,4% w grupie KdD i 3,9% w grupie Kd). Infekcje oportunistyczne obserwowane u ≥ 1% pacjentów w grupie KdD obejmowały ospy półpasiec, kandydozę jamy ustnej, opryszczycę jamy ustnej i opryszczkę zwykłą.

Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B

W badaniu 20160275 częstość reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B wynosiła 0,6% w grupie KdD w porównaniu do 0% w grupie Kd.

Wybrane grupy pacjentów

Pacjenci starsi (wiek >75 lat)

Ogólnie częstość występowania niektórych niepożądanych zdarzeń (w tym zaburzeń rytmu serca, niewydolności serca, zadyszki, leukopenii i trombocytopenii) podczas stosowania karfilzomibu była wyższa u pacjentów w wieku >75 lat w porównaniu do pacjentów w wieku <75 lat.

W badaniu 20160275 47% z 308 pacjentów, którzy otrzymywali KdD 20/56 mg/m² dwa razy w tygodniu, miało wiek ≥ 65 lat. W grupie badawczej KdD śmiertelne efekty niepożądane związane z leczeniem wystąpiły u 6% pacjentów w wieku < 65 lat i u 14% pacjentów w wieku ≥ 65 lat. W grupie Kd zjawiska te zaobserwowano u 8% pacjentów w wieku < 65 lat i u 3% pacjentów w wieku ≥ 65 lat.

Zgłaszanie niepożądanych reakcji

Zgłaszanie niepożądanych reakcji po rejestracji leku ma duże znaczenie. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania danego leku.

Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych reakcji oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w lodówce w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamarzać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność

Ze względu na brak badań zgodności niniejszy lek nie powinien być mieszany z innymi lekami.

Lek Corlisa®, proszek do sporządzenia roztworu do wlewu, nie powinien być mieszany z roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do wstrzykiwań.

Opakowanie. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTZ-7.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności

Działka nr R1-R9, Faza III, SEZ, Duvvada, Dystrykt Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, Indie.

Zgłoszenie niepożądanej reakcji lub braku skuteczności podczas stosowania leku można dokonać telefonicznie (24/7):

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także na adres e-mail: [email protected]