Комбинил® дуо: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КОМБИНИЛ® ДУО (KOMBINIL® DUO)

Состав:

действующие вещества: ciprofloxacin hydrochloride, dexamethasone;

1 мл содержит ципрофлоксацина гидрохлорида в пересчете на ципрофлоксацин 3,0 мг, дексаметазона — 1,0 мг;

вспомогательные вещества: натрия эдетат динатрия, бензалкония хлорид, маннит (Е 421), гидроксипропил-бета-циклодекстрин, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные/ушные.

основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или бледно-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Комбинированные препараты, содержащие кортикостероиды и противомикробные средства. Дексаметазон и противомикробные средства. Код АТХ S03С A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ципрофлоксацин. Действующее вещество — ципрофлоксацина гидрохлорид — относится к классу хинолонов. Бактерицидное действие хинолонов, которое в основном направлено на синтез ДНК бактерий, обусловлено подавлением ДНК-гиразы.

Ципрофлоксацин обладает высокой активностью in vitro в отношении большинства грамотрицательных микроорганизмов, включая Pseudomonas aeruginosa. Он также эффективен в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов, таких как стафилококки и стрептококки.

Ципрофлоксацин активен в отношении:

аэробных грамположительных микроорганизмов: Staphylococcus aureus (включая штаммы, чувствительные или резистентные к метициллину), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus spp., другие коагулазонегативные виды Staphylococcus spp., включая S. haemolyticus и S. hominis, Corynebacterium spp., Streptococcus pneumoniae, Streptococcus группы Viridans;

аэробных грамотрицательных микроорганизмов: Acinetobacter spp., Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Moraxella spp. (включая M. catarrhalis).

Ципрофлоксацин активен в отношении патогенных микроорганизмов, выделенных у пациентов с острым средним отитом при использовании тимпаностомических трубок.

Благодаря специфическому механизму действия не наблюдается перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими антибактериальными средствами с различными химическими структурами, такими как бета-лактамные антибиотики, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и пептиды, а также сульфаниламиды, производные триметоприма и нитрофураны. Таким образом, микроорганизмы, резистентные к этим лекарственным средствам, могут быть чувствительными к ципрофлоксацину.

Дексаметазон. Общий механизм противовоспалительного действия кортикостероидов заключается в подавлении сосудистых адгезивных молекул эндотелиальных клеток, циклооксигеназы I или II, а также выделения цитокинов. В результате снижается образование медиаторов воспаления и подавляется адгезия лейкоцитов к сосудистому эндотелию, что предотвращает их проникновение в воспалённые ткани глаза.

Фармакокинетика.

Ципрофлоксацин. После местного применения в глаз (глаза) ципрофлоксацин хорошо всасывается. Системная абсорбция ципрофлоксацина после инстилляции в глаз низкая.

Ципрофлоксацин быстро распределяется в тканях организма, при этом концентрации в тканях, как правило, выше, чем в плазме. Объём распределения в стационарном состоянии составляет 1,7–2,71 л/кг. Связывание с белками плазмы крови — 16–43 %. Период полувыведения ципрофлоксацина из сыворотки крови составляет 3–5 часов. 15–50 % дозы выводится с мочой в неизменённом виде, 10–15 % — в виде метаболитов в течение 24 часов. Примерно 20–40 % дозы выводится с калом в неизменённом виде и в виде метаболитов в течение 5 дней.

Дексаметазон. После закапывания в глаз препарат хорошо проникает в эпителий роговицы и клетки конъюнктивы. После закапывания в конъюнктивальную полость достигаются терапевтические концентрации в водянистой влаге глаза. Максимальный уровень дексаметазона во внутриглазной жидкости составлял приблизительно 30 нг/мл и достигался в течение 2 часов. Далее происходило снижение концентрации с периодом полувыведения 3 часа. Дексаметазон выводится из организма путём метаболизма. Примерно 60 % дозы выводится с мочой в виде 6-β-гидроксидексаметазона. Неизменённый дексаметазон в моче не обнаруживается. Период полувыведения из плазмы относительно короткий — 3–4 часа. Дексаметазон связывается с альбумином сыворотки крови примерно на 77–84 %. Клиренс колеблется от 0,111 до 0,225 л/ч/кг, объём распределения — от 0,576 до 1,15 л/кг.

Клинические характеристики.

Показания.

Острый наружный отит, а также острый средний отит с дренированием через тимпаностомическую трубку, вызванные штаммами бактерий, чувствительных к ципрофлоксацину.

Воспалительные заболевания глаз у пациентов, при которых показано применение кортикостероидов и имеется поверхностная бактериальная инфекция, вызванная штаммами бактерий, чувствительных к ципрофлоксацину.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дексаметазону, ципрофлоксацину, другим фторхинолонам или любым другим компонентам лекарственного средства;
вирусный кератит;
герпетическая инфекция (дендритный кератит, Herpes simplex);
гнойные инфекции слизистой оболочки глаза и век;
туберкулёзное поражение глаз, ушей;
оспа, ветряная оспа и другие вирусные поражения конъюнктивы и роговицы;
вакцинация;
вирусные поражения ушей;
грибковые поражения глаза;
острые нелеченые бактериальные инфекции;
микобактериальные инфекции глаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку лекарственное средство применяется местно, взаимодействие с системно применяемыми препаратами маловероятно.

Однако нельзя исключить взаимодействие ципрофлоксацина со следующими системными препаратами:

Препараты, удлиняющие интервал QT: ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, следует назначать с осторожностью пациентам, получающим препараты, удлиняющие интервал QT (например антиаритмические средства класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, антипсихотики) (см. раздел «Особенности применения»).
Образование хелатного комплекса: при одновременном применении ципрофлоксацина (перорально) и лекарственных средств, содержащих поливалентные катионы и минеральные добавки (например кальций, магний, алюминий, железо), фосфатсвязывающие полимеры (например севеламер или карбонат лантана), сукральфаты или антациды, а также препараты с высокой буферной ёмкостью (такие как таблетки диданозина), содержащие магний, алюминий или кальций, абсорбция ципрофлоксацина снижается. В связи с этим ципрофлоксацин следует принимать либо за 1–2 часа до, либо не менее чем через 4 часа после приёма этих препаратов. Это ограничение не распространяется на антациды, относящиеся к классу блокаторов H2-рецепторов.
Пищевые и молочные продукты: кальций, содержащийся в пищевых продуктах, незначительно влияет на абсорбцию. Однако следует избегать одновременного приёма ципрофлоксацина и молочных или обогащённых минералами продуктов (таких как молоко, йогурт, апельсиновый сок с повышенным содержанием кальция), поскольку абсорбция ципрофлоксацина может снижаться.
Пробенецид: пробенецид влияет на почечную секрецию ципрофлоксацина. Одновременное применение пробенецида и ципрофлоксацина приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови.
Омепразол: одновременное применение ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих омепразол, приводит к незначительному снижению Cmax и AUC ципрофлоксацина.
Теофиллин: при одновременном применении может повышаться концентрация теофиллина в сыворотке крови и удлиняться период полувыведения, что, в свою очередь, повышает риск возникновения побочных эффектов теофиллина. В отдельных случаях такие побочные реакции могут угрожать жизни или иметь летальный исход. Поэтому при одновременном применении ципрофлоксацина и теофиллина следует контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке крови и при необходимости снижать его дозу.
Кофеин, другие производные ксантина: как и все хинолоны, ципрофлоксацин способен замедлять метаболизм кофеина, что, в свою очередь, приводит к снижению клиренса кофеина и удлинению периода полувыведения. После одновременного применения ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллина) сообщалось о повышении концентраций этих ксантиновых производных в сыворотке крови.
препараты, содержащие поливалентные катионы (магний, алюминий): антацидные средства, содержащие магний и алюминий, субсалицилат висмута, сукральфат, продукты, содержащие кальций, железо или цинк, значительно снижают свою абсорбцию, и уровень их в сыворотке крови и моче соответственно снижается;
пирензепин: замедляет, но не снижает абсорбцию ципрофлоксацина;
фенитоин: обычно не взаимодействует с ципрофлоксацином, однако имеются отдельные сообщения о снижении его уровня у пациентов, принимавших ципрофлоксацин;
сульфонилмочевина: иногда может вызывать гипогликемию при одновременном применении;
метотрексат: совместное применение может снижать скорость выведения метотрексата почками, что повышает риск усиления его токсичности;
нестероидные противовоспалительные средства: совместное применение высоких доз нестероидных противовоспалительных средств (кроме ацетилсалициловой кислоты) с хинолонами может провоцировать судороги.
Тизанидин. Препарат нельзя применять одновременно с ципрофлоксацином (см. раздел «Противопоказания»). В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и тизанидина было выявлено увеличение концентрации тизанидина в плазме крови (увеличение Сmax в 7 раз, диапазон — 4–21 раз; увеличение показателя AUC — в 10 раз, диапазон — 6–24 раза). С повышением концентрации тизанидина в сыворотке крови ассоциируются гипотензивные и седативные побочные реакции.
Циклоспорин: было установлено транзиторное повышение креатинина сыворотки крови при одновременном применении ципрофлоксацина и лекарственных средств, содержащих циклоспорин. Поэтому необходим частый (2 раза в неделю) контроль концентрации креатинина сыворотки крови у этих пациентов.
Антагонисты витамина К: при одновременном применении ципрофлоксацина и антагонистов витамина К может усиливаться их антикоагулянтное действие. Степень риска может варьировать в зависимости от основного вида инфекции, возраста, общего состояния больного, поэтому точно оценить влияние ципрофлоксацина на повышение значения Международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Следует осуществлять частый контроль МНО во время и сразу после одновременного применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуйндиона).
Дулоксетин: в ходе клинических исследований было показано, что одновременное применение дулоксетина с сильными ингибиторами CYP450 1A2, такими как флувоксамин, может привести к увеличению AUC и Cmax дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно ожидать схожих эффектов при одновременном применении указанных препаратов.
Ропинирол: в ходе клинических исследований было выявлено, что одновременное применение ропинирола с ципрофлоксацином, ингибитором изофермента CYP450 1A2 умеренного действия, приводит к повышению Сmax и AUC ропинирола на 60 % и 84 % соответственно. Рекомендуется мониторинг побочных эффектов ропинирола и соответствующая коррекция дозы во время и сразу после одновременного применения с ципрофлоксацином.
Лидокаин: было показано, что у здоровых лиц одновременное применение ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, и лекарственных средств, содержащих лидокаин, снижает клиренс внутривенного лидокаина на 22 %. Несмотря на нормальную переносимость лечения лидокаином, возможна взаимодействие с ципрофлоксацином, ассоциированная с побочными реакциями при одновременном применении указанных препаратов.
Клозапин: после одновременного применения 250 мг ципрофлоксацина с клозапином в течение 7 дней сывороточные концентрации клозапина и N-десметилклозапина повысились на 29 % и 31 % соответственно. Рекомендуется осуществлять клиническое наблюдение и соответствующую коррекцию дозы клозапина во время и сразу после одновременного применения с ципрофлоксацином.
Силденафил: Cmax и AUC силденафила увеличились примерно в 2 раза у здоровых добровольцев после одновременного перорального применения 50 мг силденафила и 500 мг ципрофлоксацина. Поэтому следует соблюдать осторожность при сопутствующем назначении ципрофлоксацина и силденафила и учитывать соотношение риск/польза.
Антагонисты Н2-рецепторов: не влияют на кинетику ципрофлоксацина.
Метоклопрамид: при совместном применении не взаимодействуют.

Также нельзя исключить взаимодействие дексаметазона со следующими системными препаратами:

аминоглутетимид: как ферментиндуктирующий агент усиливает метаболизм и клиренс стероидов в печени, тем самым усиливая их эффект;
амфотерицин В и другие препараты, выделяющие калий: совместное применение может вызвать гипокалиемию, застойные явления в сердце и сердечную недостаточность;
антибиотики группы макролидов: вызывают значительное снижение клиренса кортикостероидов.
Антихолинэстеразные препараты: одновременное применение антихолинэстеразных средств и кортикостероидов может вызвать сильную слабость у пациентов с миастенией. Если возможно, антихолинэстеразные средства следует отменить не менее чем за 24 часа до начала приёма кортикостероидной терапии.
антикоагулянты: совместное применение с варфарином кортикостероидов может снижать активность варфарина, поэтому необходимо контролировать антикоагулянтное действие;
Гипогликемические препараты: поскольку кортикостероиды могут повышать концентрацию глюкозы в крови, может потребоваться коррекция дозы противодиабетических средств.
холестирамин: может повышать клиренс кортикостероидов;
циклоспорин: взаимное усиление действия лекарственных средств может вызывать судороги;
гликозиды наперстянки: совместное применение может провоцировать усиление аритмии и судорог;
эфедрин: при совместном применении с кортикостероидами возможно усиление метаболизма последних, что приводит к снижению концентрации уровня в крови и, соответственно, уровня активности кортикостероидов;
эстрогены (включая пероральные контрацептивы): совместное применение снижает уровень печеночного метаболизма кортикостероидов и, таким образом, усиливается их действие;
индукторы и ингибиторы и субстрат печеночных ферментов: барбитураты, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и другие вещества, усиливающие действие печеночных ферментов, снижают уровень кортикостероидов в организме;

кетоконазол, макролиды (эритромицин) усиливают действие кортикостероидов;

дексаметазон ослабляет активность цитохрома CYP3А4, поэтому совместное применение препаратов, метаболизирующихся с помощью этого цитохрома (индинавир, эритромицин), снижает концентрацию этих препаратов в сыворотке крови; ингибиторы CYP3A4 (в том числе ритонавир и кобицистат) могут снижать клиренс дексаметазона и/или усиливать эффект подавления надпочечников/синдром Кушинга. Следует избегать таких комбинаций, за исключением случаев, когда польза превышает риск увеличения системных побочных эффектов кортикостероидов; в этом случае следует проводить тщательный мониторинг системных эффектов кортикостероидов.

нестероидные противовоспалительные средства: совместное применение усиливает риск возникновения гастроэнтерологических осложнений, гипопротромбинемии; глюкокортикоиды могут увеличивать потребность в салицилатах по мере увеличения плазменного клиренса салицилата. Одновременное назначение стероидов для местного применения и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) для местного применения увеличивает риск возникновения осложнений при заживлении ран роговицы.

Кетоконазол: известно, что кетоконазол снижает до 60 % метаболизм некоторых кортикостероидов, что приводит к повышенной вероятности развития кортикостероидных эффектов. Кроме того, кетоконазол может ингибировать синтез кортикостероидов надпочечников и может вызвать недостаточность надпочечников при отмене кортикостероидов.
Фенитоин: постмаркетинговые исследования свидетельствуют о колебаниях уровня фенитоина при одновременном применении с дексаметазоном, что снижает эффективность контроля судорог.
Противотуберкулёзные лекарственные средства: концентрация изониазида в сыворотке крови может быть снижена; рифампицин снижает уровень кортикостероидов в организме;
кожные пробы: кортикостероиды могут подавлять реакцию на кожные пробы;
таллидомид: требуется осторожность, поскольку при одновременном применении талидомида сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе;
вакцины: пациенты, находящиеся на кортикостероидной терапии, могут проявлять ослабленную реакцию на токсины и живые или инактивированные вакцины из-за подавления ответа на антитела. Кортикостероиды также могут усиливать репликацию некоторых организмов, содержащихся в живых аттенуированных вакцинах. Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении живой вакцины любому пациенту, получающему стероидную терапию.
Антихолинергические препараты: длительное применение дексаметазона с антихолинергическими средствами (особенно атропином и химическими соединениями с подобной структурой) приводит к повышению внутриглазного давления.
Противоглаукомные препараты: не следует сочетать дексаметазон с лекарственными средствами, применяемыми при глаукоме, особенно не следует применять такое сочетание длительно и в больших дозах — это может привести к повышению внутриглазного давления.
Препараты, влияющие на аккомодацию: одновременное применение дексаметазона со средствами, влияющими на аккомодацию глаза или расширяющими зрачок, увеличивает риск повышения внутриглазного давления (особенно у пациентов, склонных к закрытому углу фильтрации).
Контактные линзы: применение контактных линз увеличивает риск инфекций.
Фосфаты: при одновременном применении с глазными лекарственными средствами, содержащими фосфаты, возрастает риск накопления отложений в роговице или её помутнения, особенно у пациентов с компрометированной роговицей.

Если одновременно необходимо применять несколько лекарственных средств для местного применения в глаз, следует выждать не менее 5 минут между их применением. Глазные мази следует применять последними.

Особенности применения.

При острых гнойных поражениях глаза кортикостероиды могут маскировать инфекционные процессы или усиливать их.

Особенности применения, связанные с ципрофлоксацином.

Повышенная чувствительность к препарату.

Поскольку при применении препарата его часть может попадать в системный кровоток, возможны тяжелые реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции) у пациентов, ранее принимавших хинолоны, в том числе после первой дозы.

Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, покалыванием, отеком глотки или лица, одышкой, крапивницей и зудом. Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного неотложного лечения с применением адреналина и других реанимационных мероприятий, включая кислородную терапию, внутривенные вливания, внутривенное введение антигистаминных препаратов, кортикостероидов, сосудосуживающих аминов, искусственную вентиляцию легких по клиническим показаниям.

Фоточувствительность.

Известно фотосенсибилизирующее и фототоксическое действие средней и тяжелой степени при применении лекарственных средств класса хинолинов в виде тяжелых солнечных ожогов у пациентов, подвергавшихся воздействию прямых солнечных лучей. Поскольку при применении препарата часть его может попадать в системный кровоток и вызывать аналогичные проявления, следует избегать чрезмерного воздействия солнечного излучения. При появлении фототоксичности применение препарата следует прекратить.

Суперинфекция.

Длительное применение ципрофлоксацина, как и любых других антибактериальных препаратов, может привести к развитию суперинфекции. При применении следует учитывать риск попадания препарата в носоглотку, что может способствовать возникновению и распространению бактериальной резистентности.

При закапывании в ухо необходимо проводить медицинский мониторинг для возможности своевременного проведения других терапевтических мероприятий.

При одновременном применении других глазных лекарственных средств необходимо выдерживать не менее чем 5-минутный интервал между их применением. После инстилляции рекомендуется осторожное закрытие век или носослезная окклюзия с целью снижения системной абсорбции препаратов, введенных в глаз, что уменьшает риск возникновения системных побочных эффектов.

Алкоголь.

Одновременное применение препарата с алкоголем приводит к усилению проявлений побочных реакций.

Следует прекратить применение ципрофлоксацина при первых признаках сыпи на коже или любых других признаках реакции повышенной чувствительности.

Опорно-двигательный аппарат.

В целом ципрофлоксацин не следует применять пациентам с заболеваниями сухожилий или нарушениями, связанными с применением хинолонов в анамнезе. Воспаление и разрыв сухожилий возможны при системной терапии фторхинолонами, включая ципрофлоксацин, особенно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов, получающих одновременно кортикостероиды. При появлении любых признаков тендинита (таких как болезненный отек, воспаление) лечение с применением глазных/ушных капель следует прекратить. Пораженной конечности следует обеспечить покой.

Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов с миастенией, из-за возможного обострения симптомов этого заболевания (см. раздел «Побочные реакции»).

Центральная нервная система.

Известно, что ципрофлоксацин, как и другие хинолоны, может вызывать судороги или снижать порог судорожной готовности. Сообщалось о случаях развития эпилептического статуса. Ципрофлоксацин следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями ЦНС, которые могут иметь склонность к возникновению судорог. При возникновении судорог прием ципрофлоксацина следует прекратить (см. раздел «Побочные реакции»). Даже после первого применения ципрофлоксацина могут возникать психотические реакции. В отдельных случаях депрессия или психоз могут прогрессировать до суицидальных мыслей и действий, таких как самоубийство или попытка самоубийства. В таких случаях применение ципрофлоксацина следует прекратить.

У пациентов, принимавших ципрофлоксацин, сообщалось о случаях полинейропатии (на основании неврологических симптомов, таких как боль, жжение, нарушения чувствительности или мышечная слабость, отдельно или в комбинации). Применение ципрофлоксацина следует прекратить у пациентов, имеющих симптомы нейропатии, в частности боль, жжение, ощущение покалывания, онемение и/или слабость, с целью предотвращения развития необратимых состояний (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечные нарушения.

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, следует применять с осторожностью пациентам с известными факторами риска удлинения интервала QT, в частности:

при наследственном синдроме удлинения интервала QT;
при одновременном применении препаратов, которые могут удлинять интервал QT (например, антиаритмические средства классов IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики);
при некорригированном электролитном дисбалансе (например, гипокалиемия, гипомагниемия);
при наличии заболеваний сердца (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Пациенты пожилого возраста и женщины могут проявлять повышенную чувствительность к препаратам, удлиняющим QTc. Поэтому фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, следует применять с осторожностью у этих групп пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка»).

Гипогликемия.

Как и при применении других хинолонов, гипогликемия чаще всего наблюдалась у пациентов с диабетом, преимущественно у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется тщательный контроль уровня глюкозы в крови у всех пациентов с диабетом (см. раздел «Побочные реакции»).

Желудочно-кишечный тракт.

Возникновение во время или после лечения тяжелой и стойкой диареи (даже через несколько недель после лечения) может свидетельствовать о развитии антибиотик-ассоциированного колита (угрожающего жизни, с возможным летальным исходом) и требует неотложного лечения (см. раздел «Побочные реакции»). В таких случаях применение ципрофлоксацина следует прекратить и начать соответствующую терапию. Лекарственные средства, угнетающие перистальтику, противопоказаны в указанной клинической ситуации.

Почки и мочевыделительная система.

Сообщалось о случаях кристаллурии, связанной с применением ципрофлоксацина (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, принимающие ципрофлоксацин, должны получать достаточное количество жидкости. Следует избегать чрезмерной щелочности мочи.

Нарушение функции почек.

Поскольку ципрофлоксацин преимущественно выводится в неизмененном виде почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корректировать дозу в соответствии с указанным в разделе «Способ применения и дозы», чтобы избежать увеличения частоты побочных реакций, вызванных накоплением ципрофлоксацина.

Гепатобилиарная система.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития некроза печени и печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении любых признаков и симптомов заболевания печени (таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд или напряжение передней брюшной стенки) лечение следует прекратить.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о гемолитических реакциях у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Следует избегать применения ципрофлоксацина этим пациентам, за исключением случаев, когда потенциальная польза превышает потенциальный риск. В таком случае следует наблюдать за возможным появлением гемолиза.

Резистентность.

Во время или после курса лечения ципрофлоксацином могут выделяться резистентные бактерии, с или без клинически определяемой суперинфекции. Существует определенный риск выделения ципрофлоксацин-резистентных бактерий при длительных курсах лечения и при лечении внутрибольничных инфекций и/или инфекций, вызванных видами Staphylococcus и Pseudomonas.

Цитохром Р450.

Ципрофлоксацин ингибирует CYP1A2 и поэтому может вызывать повышение сывороточной концентрации одновременно применяемых веществ, которые также метаболизируются этим ферментом (например, теофиллин, клозапин, оланзапин, ропинирол, тизанидин, дулоксетин). Следовательно, за пациентами, которые одновременно принимают эти вещества с ципрофлоксацином, следует внимательно наблюдать на предмет возможного возникновения клинических признаков передозировки. Также может возникнуть необходимость в определении сывороточных концентраций (например, теофиллина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на результаты лабораторных анализов.

Ципрофлоксацин in vitro может влиять на результаты посева на Mycobacterium tuberculosis путем подавления роста культуры микобактерий, что может привести к ложноотрицательным результатам анализа посева у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Особенности применения, связанные с дексаметазоном.

Для предотвращения возможной системной абсорбции после закапывания лекарственного средства следует удерживать пальцем слезные каналы в течение 2–3 минут.
Длительное лечение кортикостероидами для местного офтальмологического применения может привести к офтальмогипертензии и/или глаукоме с последующим повреждением зрительного нерва, ухудшением остроты зрения, а также к образованию заднекапсулярной субкапсулярной катаракты. При длительном применении кортикостероидов в глаз (10 дней и более) следует регулярно и часто контролировать внутриглазное давление (особенно у пациентов, у которых ранее наблюдалось повышение внутриглазного давления при приеме стероидов, у пациентов с высоким внутриглазным давлением до начала приема стероидов и у пациентов с глаукомой). Это особенно важно для детей, поскольку риск офтальмогипертензии, вызванной кортикостероидами, у детей выше. Риск повышения внутриглазного давления, вызванного кортикостероидами, и/или риска образования катаракты, обусловленной применением кортикостероидов, возрастает у предрасположенных пациентов (например, у пациентов с сахарным диабетом).
Применение местных кортикостероидов не должно продолжаться дольше недели, за исключением случаев тщательного наблюдения и измерения внутриглазного давления.
Учитывая возможность системной абсорбции дексаметазона, возможно возникновение синдрома Кушинга и/или подавления функции надпочечников, особенно после длительного непрерывного применения глазных капель дексаметазона у предрасположенных пациентов, включая детей и пациентов, принимающих ингибиторы CYP3A4 (включая ритонавир и кобицистат). В этих случаях лечение следует постепенно прекращать.
Кортикостероиды могут снижать резистентность к бактериальной, вирусной или грибковой инфекции и маскировать клинические признаки инфекции, препятствуя выявлению неэффективности антибиотиков. Грибковые инфекции роговицы особенно активно развиваются при длительном применении стероидов. При стойком образовании язв роговицы следует исключить наличие грибковой инфекции у пациентов, которых лечат или лечили кортикостероидами. Лечение следует прекратить при возникновении грибковой инфекции.
Кортикостероиды, применяемые местно в глазо, могут замедлять заживление ран роговицы. Одновременное применение местных НПВС и кортикостероидов может способствовать развитию проблем с заживлением (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Известно, что при наличии заболеваний, приводящих к истончению роговицы или склеры, местное применение кортикостероидов может вызвать перфорации.
Могут возникать нарушения зрения в результате системного и местного применения кортикостероидов. При возникновении помутнения зрения или других нарушений зрения следует проконсультироваться с офтальмологом для определения возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или другие редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, отмечавшаяся после системного применения кортикостероидов.
Препарат следует применять с особой осторожностью и только в сочетании с противовирусной терапией при лечении стромального кератита или увеита, вызванного herpes simplex. У пациентов при системной или местной терапии кортикостероидами, которые применялись для лечения других заболеваний, возникал глазной herpes simplex. Применение кортикостероидов при лечении herpes simplex, за исключением эпителиального кератита, вызванного herpes simplex, при котором кортикостероиды противопоказаны, требует особой осторожности; необходимы периодические биомикроскопии с применением щелевой лампы.
Кроме того, лекарственное средство содержит в качестве консерванта бензалкония хлорид — это может вызвать раздражение, обесцвечивание мягких контактных линз.
Бензалкония хлорид может вызывать раздражение глаз, особенно при симптомах сухости глаз или при заболеваниях роговицы (прозрачного переднего слоя глаза).
Лечение не следует прекращать преждевременно, поскольку внезапное прекращение местного лечения большими дозами стероидов может вызвать повторное воспаление глаза.
При острых гнойных заболеваниях глаз кортикостероиды могут маскировать инфекции или распространять существующую инфекцию. Если лечение продолжается более 10 дней, следует контролировать внутриглазное давление.
При длительном лечении дексаметазоном следует проверять состояние роговицы флуоресцентным тестом и контролировать внутриглазное давление. При положительном флуоресцентном тесте или повышенном внутриглазном давлении лечение препаратом следует прекратить.
Сообщалось о случаях кальцификации роговицы, требовавших пересадки роговицы для восстановления зрения у пациентов, получавших офтальмологические препараты, содержащие фосфаты. При первых признаках кальцификации роговицы необходимо прекратить применение средства и дальнейшее лечение пациента проводить средствами, не содержащими фосфатов.

У пациентов с повышенной чувствительностью может повышаться внутриглазное давление даже после применения обычных доз. Не следует превышать рекомендованную продолжительность лечения, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает риск; следует постоянно контролировать внутриглазное давление.

Кортикостероиды не следует применять после неосложненного удаления инородного тела из глаза или при наличии инфекции или травмы, ограниченной поверхностным эпителием роговицы.

Пациенты с заболеваниями почек или печени.

Применение препарата в офтальмологии/оториноларингологии у пациентов с нарушениями функции печени и почек не изучалось, однако, поскольку дексаметазон имеет низкую системную абсорбцию, при применении глазных/ушных капель коррекция дозы не требуется.

Чтобы предотвратить загрязнение края пипетки и препарата, необходимо быть осторожным и не касаться век, прилегающих областей или других поверхностей краем флакона-капельницы.

Дети.

В связи с отсутствием данных о безопасности препарат не следует применять детям.

Применение в период беременности или кормления грудью.

В период беременности или кормления грудью не назначать.

Неизвестно, проникают ли ципрофлоксацин и дексаметазон в грудное молоко при местном применении, поэтому в случае необходимости применения препарата кормление грудью следует прекратить.

Фертильность.

Исследования репродуктивной функции, проведенные на крысах и мышах с ципрофлоксацином в дозах, превышающих обычную суточную пероральную дозу для человека в 6 раз, не выявили признаков нарушения фертильности или вреда плоду. У кроликов ципрофлоксацин, как и большинство противомикробных препаратов, при пероральном применении в дозах 30 и 100 мг/кг/сут вызывал желудочно-кишечные расстройства, приводившие к потере массы тела у матери и повышавшие частоту прерывания беременности. Исследования на животных выявили влияние на мужскую репродуктивную систему. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин.

Нет данных о влиянии местного применения ципрофлоксацина и дексаметазона на репродуктивную функцию у женщин.

Нет данных о влиянии местного применения комбинации ципрофлоксацина/дексаметазона на контрацепцию у мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении лекарственного средства возможны кратковременные нарушения зрения (потеря четкости изображения, помутнение), поэтому управление автомобилем и работа с механизмами возможны только после восстановления четкости зрения.

Способ применения и дозы.

Препарат применять в виде инстилляций взрослым пациентам.

В офтальмологии: по 1–2 капли в конъюнктивальный мешок одного или обоих глаз каждые 6 часов. Через 1–2 суток применения, при необходимости, дозу можно увеличить до 1–2 капель каждые 2 часа. После достижения терапевтического эффекта дозу и частоту применения снижают. Курс лечения обычно составляет 7 суток.

В оториноларингологии: по 4 капли в больное ухо дважды в сутки. Дневная доза – 8 капель в один слуховой проход, что соответствует 8 мг дексаметазона и 24 мг ципрофлоксацина. Курс лечения обычно составляет 7 суток.

Следует тщательно очистить наружный слуховой проход. Для предотвращения вестибулярной стимуляции рекомендуется вводить раствор комнатной температуры или температуры тела.

Пациент должен находиться в положении лежа на противоположной стороне от поражённого уха. Рекомендуется оставаться в таком положении в течение 5–10 минут. Также после местного очищения в слуховой проход можно вводить смоченный марлевый или гигроскопический тампон на 1–2 дня, однако его необходимо смачивать для насыщения препаратом 2 раза в сутки.

Дети.

В связи с отсутствием данных о безопасности препарат не применять детям.

Передозировка.

Симптомы. Усиление симптомов побочных реакций (кератит, эритема, отёки век, слезотечение).

Лечение. Следует прекратить применение препарата. Терапия симптоматическая: при применении препарата в глаз(а) – промыть большим количеством тёплой воды; при применении препарата в ухо пациент должен повернуть голову набок и подождать, пока избыток препарата вытечет из уха.

Побочные реакции.

Поскольку это лекарственное средство двухкомпонентное, возможно возникновение побочных реакций, характерных для обоих действующих веществ.

Побочные реакции, вызванные ципрофлоксацином.

Инфекции и инвазии: ячмень, ринит, обострение инфекционных заболеваний роговицы, реактивация или обострение инфекции простого герпеса, пероральный монилиоз, кандидоз, грибковые суперинфекции.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни пациента), угнетение функции костного мозга (может угрожать жизни пациента).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергические реакции, аллергический/ангионевротический отек, анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни пациента) (см. раздел «Особенности применения»), реакции, схожие с сывороточной болезнью.

Нарушения обмена веществ и питания: снижение аппетита, гипергликемия, гипогликемия (см. раздел «Особенности применения»).

Психические расстройства: психомоторное возбуждение/тревожность, спутанность сознания и дезориентация, тревожность, патологические сновидения, депрессия (с возможными суицидальными идеями/мыслями или попытками/совершением самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»), галлюцинации, психотические реакции (с возможными суицидальными идеями/мыслями или попытками/совершением самоубийства) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головная боль, слезотечение, головокружение, парестезии (покалывание) и дизестезии, гипестезия, тремор, судороги (включая эпилептический статус, см. раздел «Особенности применения»), головокружение, нарушения сна, мигрень, нарушение координации, нарушение походки, нарушение обоняния, внутричерепная гипертензия и псевдоопухоль мозга, периферическая нейропатия и полинейропатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: временное ощущение жжения в глазу, отложение на роговице, ощущение дискомфорта в глазу, гиперемия глаза, кератопатия, инфильтраты роговицы, окрашивание роговицы, светобоязнь, снижение остроты зрения, отек век, затуманенность зрения, боль в глазу, сухость глаза, отек глаз, зуд глаза, ощущение инородного тела в глазу, повышенное слезотечение, выделения из глаза, образование чешуек по краям век, шелушение век, отек конъюнктивы, эритема век, токсическое воздействие на глаз, точечный кератит, кератит, конъюнктивит, нарушение функции роговицы, дефект эпителия роговицы, диплопия, гипестезия глаза, астенопия, раздражение глаза, воспаление глаза, гиперемия конъюнктивы, нарушение восприятия цветов.

Со стороны органов слуха: боль в ухе, заложенность уха, оторея, зуд в ухе, шум в ушах, закупорка тимпаностомической трубки, снижение остроты слуха, потеря слуха/нарушение слуха.

Со стороны сердца: тахикардия, желудочковая аритмия и пируэтная тахикардия (torsades de pointes) (преимущественно у пациентов с факторами риска удлинения интервала QT), удлинение интервала QT (см. разделы «Особенности применения», «Передозировка»).

Со стороны сосудов: вазодилатация, артериальная гипотензия, синкопальное состояние, васкулит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: гиперсекреция околоносовых пазух, диспноэ (включая астматические состояния).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, диарея, боль в животе, в отдельных случаях антибиотик-ассоциированный колит (очень редко — с возможным летальным исходом) (см. раздел «Особенности применения»), боль в области желудка и по ходу кишечника, диспепсия, метеоризм, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровней трансаминаз и билирубина, нарушение функции печени, холестатическая желтуха, гепатит, некроз печени (в редких случаях прогрессирует до печеночной недостаточности, угрожающей жизни пациента) (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь, зуд, крапивница, дерматит, реакции фоточувствительности (см. раздел «Особенности применения»), петехии, мультиформная эритема, узловатая эритема, синдром Стивенса-Джонсона (потенциально угрожающий жизни пациента), токсический эпидермальный некролиз (потенциально угрожающий жизни пациента), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мышечно-скелетная боль (например, боль в конечностях, поясничной области, грудной клетке), миалгии, артрит, повышение мышечного тонуса и судороги мышц, мышечная слабость, тендинит, разрывы сухожилий (преимущественно ахилловых) (см. раздел «Особенности применения»), обострение симптомов миастении gravis (см. раздел «Особенности применения»), артралгии.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нарушение функции почек, почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия (см. раздел «Особенности применения»), тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: гипертермия, астения, лихорадка, непереносимость препарата, отеки, повышенная потливость (гипергидроз).

Лабораторные исследования: отклонения от нормы результатов лабораторных исследований, повышение активности щелочной фосфатазы и амилазы в крови, повышение уровня МНВ (у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К).

При местном применении фторхинолонов очень редко возникали такие реакции, как (генерализованная) сыпь, токсический эпидермолиз, экссудативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и крапивница.

В отдельных случаях при применении ципрофлоксацина в глаз наблюдались признаки остатка препарата.

Сообщалось о серьезных, а в некоторых случаях — летальных (анафилактических) реакциях повышенной чувствительности, иногда после первой дозы, у пациентов, которым проводилась терапия системными хинолонами. Некоторые реакции сопровождались сердечно-сосудистым коллапсом, потерей сознания, покалыванием, отеком глотки или лица, диспноэ, крапивницей и зудом.

У пациентов, получавших системные фторхинолоны, наблюдались разрывы сухожилий плеча, кисти, ахиллова сухожилия или других сухожилий, которые требовали хирургического восстановления или приводили к длительному ограничению трудоспособности. Исследования и постмаркетинговый опыт применения системных фторхинолонов указывают на то, что риск возникновения таких разрывов увеличивается у пациентов, получающих кортикостероиды, особенно у пожилых пациентов, а также при высокой нагрузке на сухожилия, включая ахиллово сухожилие. На сегодняшний день клинические и постмаркетинговые данные не продемонстрировали четкой связи между применением препарата и побочными реакциями со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани.

У пациентов с язвой роговицы при частом применении препарата наблюдался белый преципитат в глазу (остаток препарата), который исчезал при дальнейшем применении.

Наличие преципитата не требует прекращения применения препарата, а также не оказывает негативного влияния на клиническую картину процесса выздоровления.

Побочные реакции, вызванные дексаметазоном.

Могут возникать следующие побочные эффекты, связанные с лечением: глазная гипертензия, глаукома с повреждением зрительного нерва, нарушение остроты и сужение поля зрения, образование субкапсулярной катаракты задней камеры глаза, вторичная инфекция глаза, связанная с подавлением реакции организма на инфекцию, перфорация глазного яблока, истончение роговицы и/или ее перфорация, замедление заживления ран, местное раздражение и аллергические реакции, дискомфорт в глазу (особенно при длительном применении) (см. раздел «Особенности применения»).

Наиболее частым побочным эффектом, наблюдавшимся в ходе клинических исследований, было ощущение дискомфорта в глазах.

Инфекции и инвазии: оппортунистические инфекции, инфекция глаза (обострение или возникновение вторичной инфекции).

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность, аллергические реакции.

Со стороны нервной системы: дисгевзия, головокружение, головная боль.

Со стороны эндокринной системы: синдром Кушинга, подавление функции надпочечников (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения: ощущение дискомфорта в глазах, жжение, покалывание, кератит, конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит, окрашивание роговицы, фотофобия, затуманенность зрения, зуд глаз, ощущение инородного тела в глазах, повышенное слезотечение, необычное ощущение в глазах, образование чешуек по краям век, раздражение глаз, гиперемия глаз, замедленное заживление ран роговицы, повышение внутриглазного давления, снижение остроты зрения, эрозия роговицы, птоз век, боль в глазах, мидриаз, истончение роговицы, перфорация роговицы, изменения зрительного нерва, задняя субкапсулярная катаракта, нарушения остроты зрения и сужение полей зрения (неясное зрение, потеря зрения), увеит, индуцированный кортикостероидами; кальцификация роговицы, кристаллическая кератопатия.

Описание некоторых побочных реакций.

Может возникнуть повышение внутриглазного давления, глаукома и катаракта. Длительное применение кортикостероидов может привести к глазной гипертензии/глаукоме (особенно у пациентов, у которых ранее повышалось внутриглазное давление после приема стероидов, у пациентов с высоким внутриглазным давлением еще до приема стероидов и у пациентов с глаукомой), а также развитию катаракты. Дети и пожилые люди особенно чувствительны к повышению внутриглазного давления, вызванного стероидами.

Повышение внутриглазного давления при местном лечении кортикостероидами обычно наблюдается в течение 2 недель лечения.

Пациенты с сахарным диабетом склонны к развитию субкапсулярной катаракты при местном применении стероидов.

Сразу после применения препарата может возникнуть дискомфорт, раздражение, жжение, покалывание, зуд и нечеткость зрения. Эти проявления, как правило, слабые и кратковременные и не имеют последствий.

При заболеваниях, приводящих к уменьшению толщины роговицы, местное применение стероидов может в некоторых случаях привести к перфорации.

При частом закапывании может возникнуть системное всасывание и связанное с этим подавление функции коры надпочечников. Сообщалось о единичных случаях кальцификации роговицы при применении глазных капель, содержащих фосфаты, у некоторых пациентов с выраженными поражениями роговицы.

**Срок годности. **3 года.

Срок годности после вскрытия флакона — 45 суток.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 15 °С до 25 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать!

Упаковка.

По 5 мл в полиэтиленовом флаконе-капельнице с крышкой-скарификатором; по 1 флакону-капельнице в картонной пачке.

По 5 мл в полиэтиленовом флаконе с пробкой-капельницей и крышкой; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

СЕНТIСС ФАРМА ПВТ. ЛТД. / SENTISS PHARMA PVT. LTD.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Виллидж Кхера Нихла, Техсил Налагарх, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 174 101, Индия /
Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Заявитель.

СЕНТIСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия / SENTISS PHARMA PVT. LTD.

Местонахождение заявителя.

212/Д-1, Аширвад Коммерческий Комплекс, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия /
212/D-1, Ashirwad Commercial Complex, Green Park, New Delhi, 110016, India.