Колхивин
Украина
Содержание
ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КОЛХИВИН (COLCHIVIN)
Состав:
действующее вещество: колхицин (colchicine);
1 таблетка содержит колхицина 0,6 мг;
вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелированный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry II Purple 40L500002 (гипромеллоза, полидекстроза, диоксид титана (Е 171), триацетин, алюминиевый лак индиго кармина (Е 132), алюминиевый лак азорубина АС (Е 129), макрогол (Е 1521), воск карнаубский).
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фиолетового цвета, капсуловидной формы, с фаской, двояковыпуклые, с надписью «H» с одной стороны и «С2» и разделительной риской — с другой, «С» и «2» разделены риской.
Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для лечения подагры, не влияющие на метаболизм мочевой кислоты. Код АТХ M04A C01.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Механизм действия колхицина полностью не выяснен, однако данные свидетельствуют о том, что колхицин может препятствовать внутриклеточной сборке инфламасомного комплекса, присутствующего в нейтрофилах и моноцитах, которая опосредует активацию интерлейкина-1β. Кроме того, колхицин нарушает функции цитоскелета за счёт подавления полимеризации β-тубулина в микротрубочки, тем самым предотвращая активацию, дегрануляцию и миграцию нейтрофилов, которые, как полагают, опосредуют некоторые симптомы подагры.
Фармакокинетика.
Абсорбция. У здоровых взрослых добровольцев колхицин абсорбировался при пероральном применении, достигая средней максимальной концентрации 2,5 нг/мл (диапазон от 1,1 до 4,4 нг/мл) через 1–2 часа (диапазон от 0,5 до 3 часов) после однократного приёма натощак.
После перорального приёма колхицина в дозе 1,8 мг в течение одного часа здоровым молодым добровольцам в условиях голодания колхицин легко всасывался, достигая средней максимальной концентрации в плазме крови 6,2 нг/мл в среднем через 1,81 часа (диапазон от 1,0 до 2,5 часов). После введения нерекомендованного режима высоких доз препарата (4,8 мг в течение 6 часов) средняя максимальная концентрация в плазме крови составляла 6,8 нг/мл, в среднем через 4,47 часа (диапазон от 3,1 до 7,5 часов). Через 10 дней при режиме приёма 0,6 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация (Cmax) составляла 3,1–3,6 нг/мл (диапазон 1,6–6,0 нг/мл), что наблюдалось через 1,3–1,4 часа после приёма дозы (диапазон 0,5–3 часа). Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 %.
Приём колхицина вместе с пищей не влияет на скорость всасывания колхицина, но снижает количество всосавшегося препарата примерно на 15 %. Это не имеет клинического значения.
Распределение. Средний видимый объём распределения у здоровых молодых добровольцев составляет приблизительно от 5 до 8 л/кг. Связывание колхицина с белками сыворотки крови низкое (39 ± 5 %). Колхицин связывается главным образом с альбумином, независимо от концентрации. Колхицин проникает через плаценту (установлено, что уровень в плазме плода составляет приблизительно 15 % от материнской концентрации). Колхицин также распределяется в грудное молоко в концентрациях, сопоставимых с концентрациями, обнаруженными в материнской сыворотке.
Биотрансформация. Колхицин деметилируется до двух основных метаболитов —
2-O-деметилколхицина (2-ДМК) и 3-O-деметилколхицина (3-ДМК), а также одного незначительного метаболита — 10-O-деметилколхицина (также известного как колхицеин). Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что CYP3A4 участвует в метаболизме колхицина до 2-ДМК и 3-ДМК. Уровень этих метаболитов в плазме крови минимальный (менее 5 % от исходного препарата).
Выведение. У здоровых добровольцев (n = 12) от 40 до 65 % введённой перорально дозы колхицина 1 мг выводится с мочой в неизменённом виде. Также предполагается, что энтерогепатическая рециркуляция и выведение с желчью играют определённую роль в элиминации колхицина. После многократного перорального приёма колхицина (0,6 мг 2 раза в сутки) средний период полувыведения у молодых здоровых добровольцев (средний возраст от 25 до 28 лет) составляет 26,6–31,2 часа. Колхицин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Колхицин не выводится при гемодиализе.
Особые группы пациентов
Нет различий между мужчинами и женщинами в фармакокинетическом распределении колхицина.
Педиатрические пациенты
Фармакокинетика колхицина не оценивалась у педиатрических пациентов.
Пациенты пожилого возраста
В опубликованном отчёте описана фармакокинетика 1 мг пероральной таблетки колхицина у четырёх женщин пожилого возраста по сравнению с шестью молодыми здоровыми мужчинами. Средний возраст четырёх женщин пожилого возраста составлял 83 года (от 75 до 93 лет), средняя масса тела — 47 кг (от 38 до 61 кг), а средний клиренс креатинина — 46 мл/мин (диапазон от 25 до 75 мл/мин). Средняя максимальная концентрация в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) колхицина были в 2 раза выше у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми мужчинами.
Фармакокинетическое исследование с использованием однократной пероральной дозы 1 таблетки колхицина 0,6 мг проводилось у молодых здоровых добровольцев (n = 20) в возрасте от 18 до 30 лет и лиц пожилого возраста (n = 18) в возрасте от 60 до 70 лет. Пациенты пожилого возраста имели средний возраст 62 года и средний возраст (± SD) 62,83 ± 2,83 года. Статистически значимая разница в клиренсе креатинина (среднее значение ± SD) была выявлена между двумя возрастными группами (132,56 ± 23,16 мл/мин для молодых и 87,02 ± 17,92 мл/мин для лиц пожилого возраста соответственно). Ниже приведены значения фармакокинетических параметров (среднее значение ± SD) для колхицина у молодых и пожилых соответственно: AUC0-inf (нг·ч/мл) — 22,39 ± 6,95 и 25,01 ± 6,92; максимальная концентрация (Cmax) (нг/мл) — 2,61 ± 0,71 и 2,56 ± 0,97; время достижения максимальной концентрации (Tmax) (ч) — 1,38 ± 0,42 и 1,25 ± 0,43; видимый период полувыведения (ч) — 24,92 ± 5,34 и 30,06 ± 10,78; клиренс (мл/мин) — 0,0321 ± 0,0091 и 0,0292 ± 0,0071.
Клинические исследования с применением колхицина для профилактики и лечения приступов подагры и лечения семейной средиземноморской лихорадки (ССЛ) не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от молодых пациентов. Дозы для пациентов пожилого возраста с подагрой следует подбирать осторожно с учётом более высокой частоты снижения функции почек, наличия сопутствующих заболеваний или применения другой лекарственной терапии у таких пациентов.
Нарушения функции почек
Фармакокинетика колхицина у пациентов с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности неизвестна. В опубликованном отчёте описано распределение колхицина (1 мг) у молодых взрослых мужчин и женщин с ССЛ с нормальной функцией почек и у пациентов с терминальной стадией почечной болезни, требующей диализа. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности клиренс колхицина был на 75 % ниже (0,17 против 0,73 л/ч/кг), а период полувыведения из плазмы крови — удлинён (18,8 против 4,4 часа) по сравнению с пациентами с ССЛ и нормальной функцией почек.
Нарушения функции печени
Опубликованные отчёты о фармакокинетике внутривенно введённого колхицина у пациентов с тяжёлыми хроническими заболеваниями печени, включая алкогольный или первичный билиарный цирроз при нормальной функции почек, свидетельствуют о широкой вариабельности у пациентов. У некоторых пациентов с лёгкой и умеренной степенью цирроза клиренс колхицина значительно снижается, а период полувыведения из плазмы крови удлиняется по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с первичным билиарным циррозом не наблюдалось последовательных тенденций. Отсутствуют данные о фармакокинетике у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда–Пью).
Клинические характеристики.
Показания.
- Профилактика и лечение приступов подагры у взрослых.
Колхивин показан для профилактики приступов подагры.
Колхивин показан для лечения острых приступов подагры при первых признаках приступа.
- Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) у взрослых и детей в возрасте от 4 лет.
Колхивин назначают взрослым и детям в возрасте от 4 лет для лечения ССЛ.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не следует применять лекарственное средство Колхивин одновременно с ингибиторами P-gp или сильными ингибиторами CYP3A4 (включая ингибиторы протеазы, кроме фосампренавира). Применение колхицина в терапевтических дозах у таких пациентов может быть опасным для жизни и привести к летальной токсичности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Колхицин является субстратом для транспортера выведения P-gp. Из ферментов цитохрома P450 основное участие в метаболизме колхицина принимает CYP3A4. При одновременном применении колхицина с препаратами, которые ингибируют P-gp, большинство из которых также ингибируют CYP3A4, вероятно повышение концентрации колхицина. Сообщалось о летальных лекарственных взаимодействиях.
Врач должен убедиться, что пациенту можно применять колхицин. В ходе применения лекарственного средства необходимо тщательно наблюдать за пациентом. При появлении первых признаков и симптомов токсичности, связанных с повышенным воздействием колхицина в результате лекарственного взаимодействия, прием препарата Колхивин следует немедленно прекратить.
В таблице 1 приведена информация о сильных и умеренных ингибиторах CYP3A4 и ингибиторах P-gp.
Таблица 1
Взаимодействие колхицина с некоторыми лекарственными средствами, если нет альтернативы*
| Лекарственное средство |
Известный или предполагаемый результат |
Клинический комментарий |
| Сильные ингибиторы CYP3A4 † |
||
| Атазанавир Кларитромицин Дарунавир/Ритонавир‡ Индинавир Итраконазол Кетоконазол Лопинавир/Ритонавир‡ Нефазодон Нелфинавир Ритонавир Саквинавир Телиромицин Типранавир/Ритонавир ‡ |
Значительное повышение уровня колхицина в плазме крови*; сообщалось о летальной токсичности колхицина при применении кларитромицина, сильного ингибитора CYP3A4. Также ожидается значительное повышение уровня колхицина в плазме крови при применении его с другими сильными ингибиторами CYP3A4. |
Необходимо корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы») |
| Умеренные ингибиторы CYP3A4 |
||
| Ампренавир‡ Апредепитант Дилтиазем Эритромицин Флуконазол Фосампренавир‡ (пролекарство Ампренавира) Грейпфрутовый сок Верапамил |
Ожидается значительное увеличение концентрации колхицина в плазме крови. Сообщалось о нейромышечной токсичности при взаимодействии колхицина с дилтиаземом и верапамилом |
Необходимо корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы») |
| Ингибиторы P-gp† |
||
| Циклоспорин Ранолазин |
Значительное повышение уровня колхицина в плазме крови*; зафиксирована летальная токсичность колхицина при применении циклоспорина, ингибитора P-gp. Также предполагается значительное повышение уровня колхицина в плазме крови при применении его с другими ингибиторами P-gp. |
Необходимо корректировать дозу (см. раздел «Способ применения и дозы») |
* По степени влияния на концентрацию колхицина в плазме крови.
† Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не следует применять препарат Колхівін вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 или P-gp (см. раздел «Противопоказания»).
‡ При применении в комбинации с ритонавиром см. «Рекомендации по дозировке сильных ингибиторов CYP3A4» (см. раздел «Противопоказания»).
Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не следует назначать колхицин вместе со следующими ингибиторами протеазы: атазанавир сульфат, дарунавир, фосампренавир с ритонавиром, фосампренавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, нелфинавир мезилат, ритонавир, саквинавир мезилат, типранавир. Для коррекции дозы таблеток при одновременном применении с ингибиторами протеазы см. раздел «Способ применения и дозы».
В таблице 2 приведены рекомендации в результате других потенциально значимых лекарственных взаимодействий.
Таблица 2
Другие потенциально значимые лекарственные взаимодействия
| Класс сопутствующих лекарственных средств или пища |
Известный или предполагаемый результат |
Клиническое замечание |
| Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин |
Фармакокинетическое и/или фармакодинамическое взаимодействие: добавление одного препарата к стабильному длительному режиму приема другого привело к миопатии и рабдомиолизу (включая летальные исходы) |
Необходимо взвесить потенциальную пользу и риск, а также тщательно контролировать пациентов на наличие любых признаков или симптомов боли в мышцах, болезненности или слабости, особенно в начале терапии; мониторинг креатинфосфокиназы (КФК) не обязательно предотвращает развитие тяжелой миопатии. |
| Другие гиполипидемические препараты: фибраты, гемфиброзил |
||
| Гликозиды наперстянки: дигоксин |
Субстрат P-gp; сообщалось о случаях рабдомиолиза |
In vitro взаимодействие
При исследованиях in vitro на микросомах печени человека установлено, что колхицин не является ингибитором или индуктором активности CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.
In vivo взаимодействие
Эффекты совместного приема других препаратов с колхицином по Cmax, AUC и минимальной концентрации (Cmin) обобщены в таблице 3 (влияние других препаратов на колхицин) и таблице 4 (влияние колхицина на другие препараты).
Таблица 3
Взаимодействие с лекарственными средствами: фармакокинетические параметры Колхицина при совместном применении с лекарственными средствами
| Лекарственное средство, применяемое одновременно |
Доза лекарственного средства, применяемого одновременно (мг) |
Доза Колхицина (мг) |
% изменение концентрации колхицина от базовой линии (диапазон: min–max) |
|
| Cmax |
AUC0–t |
|||
| Циклоспорин |
100 мг, однократная доза |
0,6 мг, однократная доза |
270,0 (62,0 – 606,9) |
259,0 (75,8 – 511,9) |
| Кларитромицин |
250 мг 2 раза в сутки, 7 дней |
0,6 мг, однократная доза |
227,2 (65,7 – 591,1) |
281,5 (88,7 – 851,6) |
| Кетоконазол |
200 мг 2 раза в сутки, 5 дней |
0,6 мг, однократная доза |
101,7 (19,6 – 219,0) |
212,2 (76,7 – 419,6) |
| Ритонавир |
100 мг 2 раза в сутки, 5 дней |
0,6 мг, однократная доза |
184,4 (79,2 – 447,4) |
296,0 (53,8 – 924,4) |
| Верапамил |
240 мг ежедневно, 5 дней |
0,6 мг, однократная доза |
40,1 (–47,1 – 149,5) |
103,3 (–9,8 – 217,2) |
| Дилтиазем |
240 мг ежедневно, 7 дней |
0,6 мг, однократная доза |
44,2 (–46,0 – 318,3) |
93,4 (–30,2 – 338,6) |
| Азитромицин |
500 мг × 1 день, затем 250 мг × 4 дня |
0,6 мг, однократная доза |
21,6 (–41,7 – 222,0) |
57,1 (–24,3 – 241,1) |
| Грейпфрутовый сок |
240 мл 2 раза в сутки, 4 дня |
0,6 мг, однократная доза |
–2,55 (–53,4 – 55,0) |
–2,36 (–46,4 – 62,2) |
Оральные контрацептивы, содержащие эстрогены. У здоровых добровольцев, получавших этинилэстрадиол и норэтистерон одновременно с колхицином (0,6 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней), концентрация гормонов не изменялась.
У здоровых добровольцев, получавших теофиллин одновременно с колхицином (0,6 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней), концентрация теофиллина не изменялась.
Таблица 4
Взаимодействие с лекарственными средствами: фармакокинетические параметры лекарственного средства, применяемого одновременно с лекарственным средством Колхицин, таблетки
| Лекарственное средство, применяемое одновременно |
Доза лекарственного средства, применяемого одновременно |
Доза Колхицина (мг) |
% изменение концентрации лекарственного средства относительно исходного уровня (диапазон: min–max) |
|
| Cmax |
AUC0-t |
|||
| Теофиллин |
300 мг (эликсир), однократная доза |
0,6 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней |
1,6 (–30,4 – 23,1) |
1,6 (–28,5 – 27,1) |
| Этинилэстрадиол |
21-дневный цикл (активное лечение) + 7 дней плацебо |
0,6 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней |
–6,7 (–40,3 – 44,7) |
–3,0† (–25,3 – 24,9) |
| Норэтистерон |
0,94 (–37,3 – 59,4) |
–1,6† (–32,0 – 33,7) |
||
* Проводилось на здоровых взрослых женщинах.
† AUCτ.
Особенности применения.
Смертельное отравление
Сообщалось о случаях передозировки (как случайной, так и преднамеренной), приведших к летальному исходу у взрослых и детей, принимавших колхицин (см. раздел «Передозировка»). Препарат Колхивин следует хранить в недоступном для детей месте.
Гематологическая дисфункция
При применении колхицина в терапевтических дозах отмечались миелосупрессия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения и апластическая анемия.
Взаимодействие лекарственных средств
Колхицин является субстратом P-gp и CYP3A4. Сообщалось о жизнеугрожающих и летальных взаимодействиях у пациентов, принимавших колхицин одновременно с ингибиторами P-gp и сильными ингибиторами CYP3A4. Если пациентам с нормальной функцией почек и печени необходимо применение ингибитора P-gp или сильного ингибитора CYP3A4, возможно, потребуется уменьшить дозу колхицина или прекратить применение препарата Колхивин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение препарата Колхивин с ингибиторами P-gp или сильными ингибиторами CYP3A4 (включая ингибиторы протеазы, кроме фосампренавира) противопоказано пациентам с нарушением функции почек или печени (см. раздел «Противопоказания»).
Нейромышечная токсичность
Отмечалась вызванная колхицином нейромышечная токсичность и рабдомиолиз при длительном применении препарата в терапевтических дозах. Пациенты с нарушением функции почек, а также пожилые пациенты, даже при нормальной функции почек и печени, подвержены повышенному риску. При одновременном применении аторвастатина, симвастатина, правастатина, флувастатина, ловастатина, гемфиброзила, фенофибрата, фенофибровой кислоты или бензафибрата (связанных с миотоксичностью) или циклоспорина с препаратом Колхивин возможно усиление развития миопатии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). После прекращения приёма колхицина симптомы обычно исчезают в течение от одной недели до нескольких месяцев.
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения колхицина у детей любого возраста при семейной средиземноморской лихорадке (ССЛ) оценивались в неконтролируемых исследованиях. Не отмечено неблагоприятного влияния на рост у детей с ССЛ, принимавших колхицин в течение длительного времени. Безопасность и эффективность колхицина у педиатрических пациентов с подагрой не установлены.
Применение у пожилых пациентов
Клинические исследования применения колхицина для профилактики и лечения приступов подагры и лечения ССЛ не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Однако дозы следует подбирать с осторожностью у пожилых пациентов с подагрой, учитывая более высокую частоту снижения функции почек, сопутствующих заболеваний или другой лекарственной терапии (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек
Колхицин в значительной степени выводится с мочой у здоровых добровольцев. Клиренс колхицина снижается у пациентов с нарушением функции почек. Общий клиренс колхицина в организме снижается на 75 % у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.
Профилактика приступов подагры
Для профилактики приступов подагры у пациентов с лёгкой (расчётный клиренс креатинина (Clcr) 50 – 80 мл/мин) и умеренной (Clcr 30 – 50 мл/мин) степенью нарушения функции почек коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациентов следует тщательно контролировать на предмет побочных эффектов колхицина. Однако у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек начальная доза препарата должна составлять 0,3 мг в сутки, а любое увеличение дозы должно осуществляться под тщательным контролем. Для профилактики приступов подагры у пациентов, находящихся на диализе, начальная доза препарата Колхивин должна составлять 0,3 мг, вводимых 2 раза в неделю, под строгим контролем.
Лечение приступов подагры
Для лечения приступов подагры у пациентов с лёгкими (Clcr 50 – 80 мл/мин) и умеренными (Clcr 30 – 50 мл/мин) нарушениями функции почек коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациентов следует тщательно контролировать на наличие побочных реакций колхицина. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек дозу препарата для лечения приступов подагры корректировать не нужно, однако лечебный курс следует повторять не чаще одного раза в две недели. Пациентам, нуждающимся в повторных курсах лечения приступов подагры, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. Пациентам, находящимся на диализе, общую рекомендуемую дозу для лечения приступа подагры следует уменьшить до однократной дозы 0,6 мг (1 таблетка). Для этих пациентов курс лечения не следует повторять чаще одного раза в две недели.
Семейная средиземноморская лихорадка
Хотя фармакокинетика колхицина у пациентов с лёгкими (Clcr 50 – 80 мл/мин) и умеренными (Clcr 30 – 50 мл/мин) нарушениями функции почек неизвестна, этих пациентов следует тщательно контролировать на предмет побочных эффектов колхицина. Может потребоваться снижение дозы препарата. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (Clcr < 30 мл/мин) и на конечной стадии заболевания почек, требующих диализа, применение препарата Колхивин можно начинать с дозы 0,3 мг в сутки. Любое увеличение дозы следует осуществлять под постоянным контролем возникновения побочных реакций колхицина.
Печеночная недостаточность
Клиренс колхицина может быть значительно снижен, а период полувыведения из плазмы крови может быть удлинён у пациентов с хронической печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами.
Профилактика приступов подагры
Для профилактики приступов подагры у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациенты должны тщательно наблюдать за побочными эффектами колхицина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы для профилактики приступов подагры у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.
Лечение приступов подагры
Для лечения приступов подагры у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени корректировать рекомендуемую дозу колхицина не нужно, однако пациенты должны тщательно наблюдать за побочными эффектами колхицина.
Для лечения приступов подагры у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени также не требуется корректировка рекомендуемой дозы колхицина, однако курс лечения следует повторять не чаще одного раза в две недели. Пациентам, нуждающимся в повторных курсах лечения приступов подагры, следует рассмотреть альтернативную терапию.
Семейная средиземноморская лихорадка
У пациентов с тяжёлой формой заболевания печени необходимо рассмотреть возможность снижения дозы под тщательным контролем (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Способ применения и дозы»).
Вспомогательные вещества.
Колхивин содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушениями всасывания глюкозы/галактозы, не следует назначать этот лекарственный препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
В доступных данных из опубликованной литературы о применении колхицина во время беременности в течение нескольких десятилетий не отмечено никакого риска, связанного с препаратом, для основных врождённых пороков развития, выкидыша или неблагоприятных последствий для матери и плода. Колхицин проникает через плаценту человека. Несмотря на то, что исследования репродукции и развития у животных, которым применяли колхицин, не проводились, опубликованные исследования репродукции и развития у животных указывают на то, что колхицин вызывает эмбриофетальную токсичность, тератогенность и изменённое постнатальное развитие при воздействии в пределах клинического терапевтического диапазона или выше.
Оценённый базовый риск серьёзных врождённых пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
Имеющиеся данные опубликованных обсервационных исследований, серий случаев и сообщений о заболеваниях в течение нескольких десятилетий не свидетельствуют о повышенном риске серьёзных врождённых пороков развития или выкидыша у беременных с ревматическими заболеваниями (ревматоидный артрит, болезнь Бехчета или ССЛ), принимавших колхицин в терапевтических дозах во время беременности. Ограничения этих данных включают отсутствие рандомизации и невозможность контроля наличия таких факторов, как основные заболевания матери и применение матерью сопутствующих лекарственных средств.
Учитывая опубликованные исследования, указывающие на эмбриофетальную токсичность, тератогенность и изменённое постнатальное развитие при воздействии в пределах клинического терапевтического диапазона или выше, применение колхицина во время беременности не рекомендуется.
Период кормления грудью
Колхицин выделяется в грудное молоко. Не отмечено побочных явлений у младенцев, находившихся на грудном вскармливании после применения колхицина матерями, кормящими грудью. Нет данных о влиянии колхицина на выделение грудного молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребёнка, а также клиническую потребность матери в применении колхицина и любой потенциальный неблагоприятный эффект колхицина на ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или исходное состояние матери.
В ходе клинических исследований не отмечено побочных эффектов у 149 детей, находившихся на грудном вскармливании. В проспективном обсервационном когортном исследовании не было зарегистрировано никаких желудочно-кишечных или других симптомов у 38 младенцев, подвергшихся воздействию колхицина.
Учитывая недостаточное количество исследований по применению препарата в период кормления грудью и его влиянию на здоровье ребёнка, его использование в этот период целесообразно при превалировании потенциальной пользы над потенциальным риском для ребёнка.
Фертильность
В ходе исследований установлено, что у мужчин, принимавших колхицин, бесплодие, вызванное колхицином, является редким и может быть обратимым. В сообщении о случаях указано, что азооспермия прекратилась после прекращения терапии. Сообщения о случаях и эпидемиологические исследования у женщин, принимавших колхицин, не позволили установить чёткой связи между применением колхицина и женским бесплодием. Однако, поскольку прогрессирование ССЛ без лечения может привести к бесплодию, применение колхицина следует взвесить с учётом потенциального риска.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Нет подробных сведений о влиянии колхицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать возможность возникновения сонливости и головокружения.
Способ применения и дозы.
Длительное применение колхицина установлено при ССЛ и профилактике приступов подагры, однако безопасность и эффективность повторного лечения при подагре не оценивались. Схемы дозирования Колхивина различаются в зависимости от показания и должны быть индивидуальными.
Рекомендуемая доза лекарственного средства Колхивин зависит от возраста пациента, функции почек, функции печени и одновременного применения других препаратов.
Колхивин применяют перорально, независимо от приема пищи.
Колхивин не является обезболивающим средством, поэтому его не следует применять для лечения боли другой этиологии.
Приступы подагры
Профилактика приступов подагры
Рекомендуемая доза препарата Колхивин для профилактики приступов подагры у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет составляет 0,6 мг 1 или 2 раза в сутки.
Максимальная рекомендуемая доза для профилактики приступов подагры составляет 1,2 мг в сутки.
Возможно увеличение числа приступов подагры после начала терапии, снижающей уровень мочевой кислоты, включая пеглотиказу, фебуксостат и аллопуринол, вследствие изменения концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови, что приводит к мобилизации уратов из отложений в тканях. Рекомендуется применять лекарственное средство Колхивин в начале профилактики приступов подагры при терапии, снижающей уровень мочевой кислоты. Профилактическая терапия может быть полезной как минимум в течение первых шести месяцев терапии, снижающей уровень мочевой кислоты.
Лечение приступа подагры
Рекомендуемая доза препарата Колхивин для лечения приступа подагры составляет 1,2 мг (2 таблетки) при первых признаках приступа, а затем 0,6 мг (1 таблетка) через час. Более высокие дозы не показали большей эффективности. Максимальная рекомендуемая доза для лечения приступа подагры составляет 1,8 мг в течение 1 часа. Препарат Колхивин можно принимать для лечения приступа подагры во время профилактики в дозах, не превышающих 1,2 мг (2 таблетки) при первых признаках приступа, а затем 0,6 мг (1 таблетка) через час. Необходимо подождать 12 часов, а затем возобновить профилактическую дозу.
Семейная средиземноморская лихорадка
Рекомендуемая доза препарата Колхивин при ССЛ у взрослых составляет от 1,2 мг до 2,4 мг в сутки. Дозу препарата Колхивин следует увеличивать при необходимости для контроля заболевания и переносимости с шагом 0,3 мг в сутки до максимально рекомендованной суточной дозы. Если развиваются непереносимые побочные эффекты, дозу следует уменьшать с шагом 0,3 мг в сутки. Общую суточную дозу препарата Колхивин можно принимать в 1–2 приема.
Рекомендуемая доза для детей
Профилактика и лечение приступов подагры
Препарат Колхивин не рекомендуется применять в педиатрии для профилактики или лечения приступов подагры.
Семейная средиземноморская лихорадка
Рекомендуемая дозировка препарата Колхивин при ССЛ у педиатрических пациентов в возрасте от 4 лет зависит от возраста. Следующие суточные дозы можно применять однократно или разделить на два приема:
- Дети в возрасте от 4 до 6 лет: от 0,3 мг до 1,8 мг в сутки.
- Дети в возрасте от 6 до 12 лет: от 0,9 мг до 1,8 мг в сутки.
- Подростки в возрасте от 12 лет: от 1,2 мг до 2,4 мг в сутки.
Коррекция дозы при совместном применении взаимодействующих препаратов
Сопутствующая терапия
Совместное применение препарата Колхивин с лекарственными средствами, которые, как известно, ингибируют CYP3A4 и/или P-gp, увеличивает риск токсических эффектов, вызванных колхицином. Если пациенты применяют или недавно прекратили применение лекарственных средств, перечисленных в таблице 5, в течение последних 14 дней, необходимо скорректировать дозу, как указано в таблице 5 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Таблица 5
Коррекция дозы колхицина при одновременном применении с взаимодействующими препаратами, если нет альтернативы*
| Лекарственное средство |
Подагрические приступы |
ССЗ |
|||||
| Профилактика |
Лечение |
||||||
| Начальная назначенная доза |
Скорректированная доза |
Начальная назначенная доза |
Скорректированная доза |
Начальная назначенная доза |
Скорректированная доза |
||
| Сильные ингибиторы CYP3A4† |
|||||||
| Атазанавир Кларитромицин Дарунавир/ Ритонавир‡ Индинавир Итраконазол Кетоконазол Лопинавир/ Ритонавир‡ Нефазодон Нельфинавир Ритонавир Саквинавир Тели thromицин Типранавир/ Ритонавир ‡ |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
1,2 мг (2 таблетки), затем 0,6 мг (1 таблетка) через 1 час. Повторную дозу вводить не ранее чем через 3 дня. |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторную дозу вводить не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 1,2–2,4 мг |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
|
| Умеренные ингибиторы CYP3A4 |
|||||||
| Ампренавир‡ Апрепитант Дилтиазем Эритромицин Флуконазол Фосампренавир‡ (препроцессор Ампренавира) Грейпфрутовый сок Верапамил |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 2 раза в сутки или 0,6 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз в сутки |
1,2 мг (2 таблетки), затем 0,6 мг (1 таблетка) через 1 час. Повторную дозу вводить не ранее чем через 3 дня. |
1,2 мг (2 таблетки) × 1 доза. Повторную дозу вводить не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 1,2–2,4 мг |
Максимальная суточная доза 1,2 мг (можно принимать по 0,6 мг 2 раза в сутки) |
|
| Ингибиторы P-gp† |
|||||||
| Циклоспорин Ранолазин |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
1,2 мг (2 таблетки), затем 0,6 мг (1 таблетка) через 1 час. Повторную дозу вводить не ранее чем через 3 дня. |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза. Повторную дозу вводить не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 1,2–2,4 мг |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
|
* По степени влияния на концентрацию колхицина в плазме крови.
† Пациентам с почечной или печеночной недостаточностью не применять колхицин совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 или P-gp (см. раздел «Противопоказания»).
‡ При применении в комбинации с ритонавиром см. «Рекомендации по дозировке сильных ингибиторов CYP3A4» (см. раздел «Противопоказания»).
Таблица 6
Коррекция дозы таблеток колхицина при одновременном применении с ингибиторами протеазы
| Ингибитор протеазы |
Профилактика приступов подагры |
Лечение приступов подагры |
Лечение ССЛ |
|
| Начальная доза |
Скорректированная доза |
|||
| Атазанавира сульфат |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Дарунавир |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Фосампренавир с ритонавиром |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Фосампренавир |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 2 раза в сутки или 0,6 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз в сутки |
1,2 мг (2 таблетки) × 1 доза. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 1,2 мг (можно принимать по 0,6 мг 2 раза в сутки) |
| Индинавир |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Лопинавир/Ритонавир |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Нелфинавир мезилат |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Ритонавир |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Саквинавир мезилат |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
| Типранавир |
0,6 мг 2 раза в сутки 0,6 мг 1 раз в сутки |
0,3 мг 1 раз в сутки 0,3 мг 1 раз через день |
0,6 мг (1 таблетка) × 1 доза, затем 0,3 мг (1/2 таблетки) через 1 час. Повторить дозу не ранее чем через 3 дня. |
Максимальная суточная доза 0,6 мг (можно принимать по 0,3 мг 2 раза в сутки) |
Не рекомендуется применять лекарственное средство Колхивин для лечения приступов подагры у пациентов, получающих профилактическую дозу таблеток Колхивин и ингибиторов CYP3A4.
Модификация дозы при почечной недостаточности
Дозировка колхицина должна подбираться индивидуально в зависимости от функции почек пациента (см. раздел «Особые группы пациентов»).
Clcr в мл/мин можно оценить на основе определения уровня креатинина в сыворотке крови (мг/дл) по следующей формуле:
| Clcr = |
[140 – возраст (лет) x масса тела (кг)] |
| ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------_____________________________________________________________________________________________________________________________________--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- |
|
| 72 x креатинин в сыворотке крови (мг/дл) x 0,85 для женщин |
Напады подагры
Профилактика нападов подагры
Для профилактики нападов подагры у пациентов с лёгким (расчётный Clcr 50–80 мл/мин) до умеренного (Clcr 30–50 мл/мин) нарушением функции почек коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациентам следует внимательно следить за побочными эффектами колхицина. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек начальная доза лекарственного средства должна составлять 0,3 мг в сутки, а любое увеличение дозы должно тщательно контролироваться. Для профилактики приступов подагры у пациентов, находящихся на диализе, начальная доза лекарственного средства должна составлять 0,3 мг, вводимую 2 раза в неделю под тщательным контролем (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Лечение нападов подагры
Для лечения приступов подагры у пациентов с лёгким (Clcr 50–80 мл/мин) до умеренного (Clcr 30–50 мл/мин) нарушением функции почек коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациентов следует тщательно контролировать на наличие побочных реакций колхицина. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек для лечения приступов подагры дозу корректировать не нужно, однако лечебный курс следует повторять не чаще одного раза в две недели. Пациентам с рецидивирующими приступами подагры, требующими повторных курсов, следует рассмотреть возможность альтернативной терапии. Пациентам, находящимся на диализе, общую рекомендуемую дозу для лечения приступа подагры необходимо снизить до однократной дозы 0,6 мг (1 таблетка). Повторение курса лечения этим пациентам не следует проводить чаще одного раза в две недели (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Не рекомендуется применять лекарственное средство Колхивин для лечения приступов подагры пациентам с нарушением функции почек, которые применяют Колхивин для профилактики приступов подагры.
Семейная средиземноморская лихорадка
Следует соблюдать осторожность при дозировке препарата у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью, а также у пациентов, находящихся на диализе. Для этих пациентов дозу следует снизить (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам с лёгкой (Clcr 50–80 мл/мин) и умеренной (Clcr 30–50 мл/мин) почечной недостаточностью следует тщательно наблюдать на предмет побочных эффектов колхицина. Может потребоваться снижение дозы. Пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (Clcr < 30 мл/мин) применение лекарственного средства следует начинать с дозы 0,3 мг в сутки, любое увеличение дозы проводить под постоянным контролем пациента на нежелательные эффекты колхицина. Для пациентов, проходящих диализ, общая рекомендуемая начальная доза лекарственного средства Колхивин должна составлять 0,3 мг (половина таблетки) в сутки. Дозировку можно увеличить под тщательным контролем. Любое увеличение дозы следует проводить под постоянным контролем пациента на побочные эффекты колхицина (см. раздел «Фармакологические свойства»).
Модификация дозы при печеночной недостаточности
Напады подагры
Профилактика нападов подагры
Для профилактики приступов подагры у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациенты должны тщательно наблюдать за побочными эффектами колхицина. Следует рассмотреть возможность снижения дозы для профилактики приступов подагры у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.
Лечение нападов подагры
Для лечения приступов подагры у пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция рекомендуемой дозы не требуется, однако пациентов следует тщательно контролировать на предмет побочных эффектов колхицина. Для лечения приступов подагры у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени корректировать дозу не нужно, однако курс лечения следует повторять не чаще одного раза в две недели. У пациентов, которым требуются повторные курсы для лечения приступов подагры, следует рассмотреть альтернативную терапию.
Не рекомендуется применять лекарственное средство Колхивин для лечения приступов подагры пациентам с нарушением функции печени, которые применяют Колхивин для профилактики приступов подагры.
Семейная средиземноморская лихорадка
Пациентам с лёгкой и умеренной печеночной недостаточностью следует тщательно наблюдать за побочными эффектами колхицина. Необходимо рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью.
Дети.
Лекарственное средство Колхивин не рекомендуется применять в педиатрии для профилактики или лечения приступов подагры. Безопасность и эффективность колхицина у педиатрических пациентов с подагрой не установлены.
Рекомендуемая дозировка препарата Колхивин при семейной средиземноморской лихорадке у педиатрических пациентов в возрасте от 4 лет зависит от возраста.
Передозировка.
Точная доза колхицина, вызывающая значительную токсичность, неизвестна. Летальные случаи отмечались после приёма дозы всего 7 мг в течение четырёх дней, в то время как другие пациенты выживали после приёма препарата в дозе более 60 мг. Обзор 150 пациентов с передозировкой колхицина показал, что пациенты, принимавшие менее 0,5 мг/кг, выживали и обычно имели более лёгкие токсические эффекты, такие как желудочно-кишечные симптомы, тогда как пациенты, принимавшие 0,5–0,8 мг/кг, имели более серьёзные реакции, такие как миелосупрессия. У пациентов, принявших более 0,8 мг/кг препарата, зафиксирована 100 % смертность.
Первая стадия острой токсичности колхицина обычно начинается в течение 24 часов после приёма внутрь и включает желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, тошнота, рвота, диарея и значительная потеря жидкости, приводящая к обезвоживанию. Также может наблюдаться периферический лейкоцитоз. Опасные для жизни осложнения возникают на втором этапе, который наступает через 24–72 часа после приёма препарата и связан с полиорганной недостаточностью и её последствиями. Смерть обычно наступает вследствие угнетения дыхания и сердечно-сосудистой недостаточности. Если пациент выживает, восстановление после полиорганного повреждения может сопровождаться повторным лейкоцитозом и алопецией, которые начинаются примерно через неделю после первоначального приёма препарата внутрь.
Лечение отравления колхицином следует начинать с промывания желудка и проведения мероприятий по предотвращению шока. В остальном лечение симптоматическое и поддерживающее. Специфический антидот неизвестен. Колхицин эффективно не удаляется диализом.
Побочные реакции.
Профилактика приступов подагры
В клинических исследованиях колхицина для профилактики подагры наиболее часто сообщали о диарее.
Лечение приступов подагры
Наиболее распространенными побочными реакциями, о которых сообщалось в клиническом исследовании применения колхицина для лечения приступов подагры, были диарея и фаринголарингеальная боль.
Семейная средиземноморская лихорадка
Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее распространенными побочными реакциями у пациентов, начинающих прием таблеток колхицина. Обычно они проявляются в течение 24 часов и наблюдаются у пациентов, получающих терапевтические дозы препарата. Типичные симптомы включают спазмы, тошноту, диарею, боль в животе и рвоту. Эти симптомы следует рассматривать как ограничивающие дозу, если они тяжелые, поскольку они могут быть предвестниками более выраженной токсичности.
Послерегистрационный опыт
Серьезные токсические проявления, связанные с колхицином, включают миелосупрессию, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и повреждение клеток почечной, печеночной, кровеносной и центральной нервной систем. Чаще всего они возникают при чрезмерном накоплении или превышении дозировки.
При применении колхицина были выявлены нижеперечисленные побочные реакции. Обычно они являются обратимыми после временного прерывания лечения или снижения дозы колхицина. Поскольку о них сообщается добровольно из неопределенного количества населения, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.
Со стороны нервной системы: сенсорная моторная нейропатия.
Со стороны кожи: алопеция, макулопапулезные высыпания, пурпура, сыпь.
Со стороны пищеварительной системы: спазмы в животе, боль в животе, диарея, непереносимость лактозы, тошнота, рвота.
Гематологические: лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия.
Гепатобилиарные: повышение уровня АСТ, АЛТ.
Со стороны костно-мышечной системы: миопатия, повышение уровня креатинфосфокиназы, миотония, мышечная слабость, боль в мышцах, рабдомиолиз.
Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, олигоспермия.
Сообщение о побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.
Срок годности. 2 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной плотно закрытой упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.
Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Гетеро Лабз Лимитед / Hetero Labs Limited.
Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИК - Формулейшн СЭЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия.
Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.