Kolhivin

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU KOLCHIVIN (COLCHIVIN)

Skład:

substancja czynna: kolchicyna (colchicine);

1 tabletka zawiera 0,6 mg kolchicyny;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia prażelatynizowana, sód skrobioglikolan (typ A), stearynian magnezu, Opadry II Purple 40L500002 (hipromeloza, polidekstroza, dwutlenek tytanu (E 171), triacetyna, barwnik indygo karminowy glinowy (E 132), barwnik czerwony A C glinowy (E 129), makrogol (E 1521), wosk karbowski).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane, fioletowego koloru, kształtu kapsułkowatego, z zaokrąglonym brzegiem, dwuwypukłe, z napisem „H” po jednej stronie oraz „C2” i rysą podziałową po drugiej stronie, gdzie „C” i „2” są oddzielone kreską.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki stosowane w leczeniu dny moczanowej, nie wpływające na metabolizm kwasu moczowego. Kod ATX M04A C01.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania kolkichiny nie jest w pełni poznany, jednak dane wskazują, że kolkichina może zakłócać wewnątrzkomórkowe zbieranie się inflazosomu obecnego w neutrofilach i monocytach, co pośredniczy aktywację interleukiny-1β. Ponadto kolkichina zaburza funkcje cytoszkieletu poprzez hamowanie polimeryzacji β-tubuliny do mikrorurek, zapobiegając w ten sposób aktywacji, degranulacji i migracji neutrofili, które według przypuszczeń pośredniczą w występowaniu niektórych objawów dny moczanowej.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U zdrowych dorosłych ochotników kolkichina była wchłaniana po doustnej aplikacji, osiągając średnią maksymalną stężenie 2,5 ng/ml (zakres od 1,1 do 4,4 ng/ml) po 1–2 godzinach (zakres od 0,5 do 3 godzin) po pojedynczej dawce podanej na czczo.

Po doustnym podaniu kolkichiny w dawce 1,8 mg w ciągu jednej godziny zdrowym młodym ochotnikom w warunkach czczo, kolkichina była łatwo wchłaniana, osiągając średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi 6,2 ng/ml średnio po 1,81 godz. (zakres od 1,0 do 2,5 godz.). Po podaniu niezalecanego schematu wysokich dawek leku (4,8 mg w ciągu 6 godzin) średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi wynosiło 6,8 ng/ml, średnio po 4,47 godz. (zakres od 3,1 do 7,5 godz.). Po 10 dniach stosowania dawki 0,6 mg 2 razy dziennie maksymalne stężenie (Cmax) wynosiło 3,1–3,6 ng/ml (zakres 1,6–6,0 ng/ml), obserwowane po 1,3–1,4 godz. po podaniu dawki (zakres 0,5–3 godz.). Biologiczna dostępność absolutna wynosi około 45%.

Podawanie kolkichiny wraz z posiłkiem nie wpływa na szybkość wchłaniania kolkichiny, ale zmniejsza ilość wchłoniętego leku o około 15%. Nie ma to znaczenia klinicznego.

Rozkład. Średni pozorny objętość rozkładu u zdrowych młodych ochotników wynosi około 5–8 l/kg. Wiązanie kolkichiny z białkami osocza krwi jest niskie (39 ± 5%). Kolkichina wiąże się głównie z albuminą, niezależnie od stężenia. Kolkichina przenika przez łożysko (stwierdzono, że stężenie w osoczu płodu wynosi około 15% stężenia macierzystego). Kolkichina przenika również do mleka matki w stężeniach podobnych do stężeń obserwowanych w osoczu matki.

Biotransformacja. Kolkichina ulega demetylacji do dwóch głównych metabolitów: 2-O-demetylokolkichiny (2-DMK) i 3-O-demetylokolkichiny (3-DMK), oraz jednego niewielkiego metabolitu – 10-O-demetylokolkichiny (znanej również jako kolkiceina). Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka wykazały, że CYP3A4 bierze udział w metabolizmie kolkichiny do 2-DMK i 3-DMK. Stężenia tych metabolitów w osoczu krwi są minimalne (poniżej 5% leku pierwotnego).

Eliminacja. U zdrowych ochotników (n = 12) od 40 do 65% z 1 mg doustnie podanej kolkichiny wydzielane jest z moczem w niezmienionej postaci. Zakłada się również, że recyrkulacja enterohepatalna i wydalanie z żółcią odgrywają pewną rolę w eliminacji kolkichiny. Po wielokrotnym doustnym podawaniu kolkichiny (0,6 mg 2 razy dziennie) średni okres półwydalenia u młodych zdrowych ochotników (średni wiek od 25 do 28 lat) wynosił 26,6–31,2 godziny. Kolkichina jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Kolkichina nie jest usuwana podczas hemodializy.

Osobliwe grupy pacjentów

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce kolkichiny pomiędzy mężczyznami a kobietami.

Pacjenci pediatryczni

Farmakokinetyka kolkichiny nie była oceniana u pacjentów pediatrycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

W opublikowanym raporcie opisano farmakokinetykę 1 mg doustnej tabletki kolkichiny u czterech kobiet w podeszłym wieku w porównaniu z sześcioma młodymi zdrowymi mężczyznami. Średni wiek czterech kobiet w podeszłym wieku wynosił 83 lata (zakres od 75 do 93 lat), średnia masa ciała – 47 kg (zakres od 38 do 61 kg), a średni klirens kreatyniny – 46 ml/min (zakres od 25 do 75 ml/min). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) kolkichiny były 2-krotnie wyższe u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi zdrowymi mężczyznami.

Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej doustnej dawki 1 tabletki kolkichiny 0,6 mg przeprowadzono u młodych zdrowych ochotników (n = 20) w wieku od 18 do 30 lat oraz u osób w podeszłym wieku (n = 18) w wieku od 60 do 70 lat. Pacjenci w podeszłym wieku mieli średni wiek 62 lata oraz średni wiek (± SD) 62,83 ± 2,83 roku. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę w klirensie kreatyniny (średnia wartość ± SD) pomiędzy dwiema grupami wiekowymi (132,56 ± 23,16 ml/min dla młodych i 87,02 ± 17,92 ml/min dla osób w podeszłym wieku odpowiednio). Obserwowano następujące wartości parametrów farmakokinetycznych (średnia wartość ± SD) dla kolkichiny u młodych oraz u osób w podeszłym wieku odpowiednio: AUC0-inf (ng·h/ml) 22,39 ± 6,95 i 25,01 ± 6,92; maksymalne stężenie (Cmax) (ng/ml) 2,61 ± 0,71 i 2,56 ± 0,97; czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) (h) 1,38 ± 0,42 i 1,25 ± 0,43; pozorny okres półwydalenia (h) 24,92 ± 5,34 i 30,06 ± 10,78; klirens (ml/min) 0,0321 ± 0,0091 i 0,0292 ± 0,0071.

Badania kliniczne stosowania kolkichiny w celu zapobiegania i leczenia napadów dny moczanowej oraz leczenia rodzinnej gorączki śródziemnomorskiej (RGS) nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku powyżej 65 lat, aby można było stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodzi pacjenci. Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku z dną moczanową należy dobierać ostrożnie, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zaburzeń czynności nerek, współistniejących chorób lub stosowania innej terapii lekowej u tych pacjentów.

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka kolkichiny u pacjentów z niewydolnością nerek o lekkim i średnim nasileniu jest nieznana. W opublikowanym raporcie opisano rozkład kolkichiny (1 mg) u młodych dorosłych mężczyzn i kobiet z RGS z prawidłową czynnością nerek lub z niewydolnością nerek w stadium końcowym wymagającą dializy. Pacjenci z niewydolnością nerek w stadium końcowym mieli o 75% niższy klirens kolkichiny (0,17 vs 0,73 l/h/kg) oraz wydłużony okres półwydalenia z osocza krwi (18,8 vs 4,4 godziny) w porównaniu z pacjentami z RGS i prawidłową czynnością nerek.

Zaburzenia czynności wątroby

Opublikowane raporty dotyczące farmakokinetyki kolkichiny podanej dożylnie u pacjentów z ciężkimi przewlekłymi chorobami wątroby, w tym z alkoholowym lub pierwotnym żółciowym marskością wątroby i prawidłową czynnością nerek, wskazują na dużą zmienność u pacjentów. U niektórych pacjentów z łagodnym i średnim stopniem marskości stwierdzono istotne zmniejszenie klirensu kolkichiny oraz wydłużenie okresu półwydalenia z osocza krwi w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. U pacjentów z pierwotnym marskością żółciową nie zaobserwowano żadnych spójnych tendencji. Brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Puga).

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

• Profilaktyka i leczenie napadów podagry u dorosłych.

Kolhivin jest wskazany w profilaktyce napadów podagry.

Kolhivin jest wskazany w leczeniu ostrych napadów podagry przy pierwszych objawach napadu.

• Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FMS) u dorosłych oraz dzieci od 4. roku życia.

Kolhivin stosuje się u dorosłych i dzieci od 4. roku życia w leczeniu FMS.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Nie należy stosować leku Kolhivin u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby w połączeniu z inhibitorami P-gp lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym z inhibitorami proteazy, z wyjątkiem fosfaprenawiru). Stosowanie kolkichinu w dawkach terapeutycznych u tych pacjentów może być zagrażające życiu i prowadzić do śmiertelnej toksyczności.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kolkichina jest substancją oddychania P-gp. Spośród enzymów cytochromu P450 głównie CYP3A4 bierze udział w metabolizmie kolkichiny. Jeśli kolkichina jest podawana razem z lekami, które hamują P-gp, z których większość również hamuje CYP3A4, prawdopodobnie dojdzie do wzrostu stężenia kolkichiny. Opisano śmiertelne interakcje lekowe.

Lekarz powinien upewnić się, że lek kolkichina może być stosowany u pacjenta. Podczas stosowania leku należy dokładnie obserwować pacjenta. W przypadku wystąpienia pierwszych objawów toksyczności związanych ze zwiększonym działaniem kolkichiny w wyniku interakcji lekowej, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku Kolhivin.

W tabeli 1 przedstawiono informacje dotyczące silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 oraz inhibitorów P-gp.

Tabela 1

Interakcja kolkichiny z niektórymi lekami, jeśli brak alternatywy*

* W zależności od stopnia wpływu na stężenie kolchicyny w osoczu krwi.

† Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy stosować leku Kolhivin w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub P-gp (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

‡ W przypadku stosowania w połączeniu z rytonawirem patrz «Zalecenia dotyczące dawkowania silnych inhibitorów CYP3A4» (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy przepisywać kolchicyny w połączeniu z następującymi inhibitorami proteazy: atazanawir siarczan, darunawir, fosfamprinawir z rytonawirem, fosfamprinawir, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir mezyloan, rytonawir, sakwinawir mezyloan, typranawir. W celu dostosowania dawki tabletek przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami proteazy patrz punkt «Sposób dawkowania i dawki».

W tabeli 2 przedstawiono zalecenia wynikające z innych potencjalnie istotnych interakcji lekowych.

Tabela 2

Inne potencjalnie istotne interakcje lekowe

In vitro interakcja

W badaniach in vitro przeprowadzonych na mikrosomach wątroby ludzkiej stwierdzono, że kolchicyna nie jest inhibitorem ani induktorem aktywności CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4.

In vivo interakcja

Efekty jednoczesnego przyjmowania innych leków z kolchicyną na wartość Cmax, AUC oraz stężenie minimalne (Cmin) ujęto w tabeli 3 (wpływ innych leków na kolchicynę) oraz tabeli 4 (wpływ kolchicyny na inne leki).

Tabela 3

Interakcja z lekami: parametry farmakokinetyczne Kolhivinu przy współdziałaniu z lekami

Leki hormonalne doustne zawierające estrogeny. U zdrowych kobiet ochotniczek, którym podawano etynilostradiol i noretynodron jednocześnie z kolchicyną (0,6 mg 2 razy na dobę przez 14 dni), stężenie hormonów nie uległo zmianie.

U zdrowych ochotników, którym podawano teofilinę jednocześnie z kolchicyną (0,6 mg 2 razy na dobę przez 14 dni), stężenie teofiliny nie uległo zmianie.

Tabela 4

Interakcje z lekami: parametry farmakokinetyczne leku podawanego jednocześnie z lekiem Kolhivin, tabletki

* Przeprowadzono u zdrowych dorosłych kobiet.

† AUCτ.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Zatrucie śmiertelne

Zgłaszano przypadki przedawkowania (zarówno przypadkowe, jak i celowe), które doprowadziły do skutku śmiertelnego u dorosłych i dzieci stosujących kolkichinę (patrz sekcja „Przedawkowanie”). Lek Kolhivin należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Zaburzenia hematologiczne

Zarejestrowano mielosupresję, leukopenię, granulocytopenię, trombocytopenię, pancytopenię oraz anemię aplastyczną przy stosowaniu kolkichiny w dawkach terapeutycznych.

Interakcje leków

Kolkichina jest substancją podlegającą działaniu białka P-gp oraz CYP3A4. Opisywano interakcje grożące życiu i śmiertelne u pacjentów stosujących kolkichinę w połączeniu z inhibitorami P-gp i silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeżeli pacjentom z prawidłową funkcją nerek i wątroby konieczne jest stosowanie inhibitora P-gp lub silnego inhibitora CYP3A4, może być konieczne zmniejszenie dawki kolkichiny lub przerwanie stosowania leku Kolhivin (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Stosowanie leku Kolhivin w połączeniu z inhibitorami P-gp lub silnymi inhibitorami CYP3A4 (w tym inhibitorami proteazy, z wyjątkiem fosamprinawiru) jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Toksykoza nerwowo-mięśniowa

Zarejestrowano wywołaną kolkichiną toksyczność nerwowo-mięśniową oraz rabdomiolizę przy długotrwałym stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek oraz osoby starsze, nawet przy prawidłowej funkcji nerek i wątroby, są narażone na zwiększone ryzyko. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny, simwastatyny, prawastatyny, flawastatyny, lowastatyny, gemfibrozylu, fenofibratu, kwasu fenofibrowego lub benzyfibratu (leki związane z miotoksycznością) lub cyklosporyny z lekiem Kolhivin może nasilać rozwój miopatii (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Po odstawieniu kolkichiny objawy zazwyczaj ustępują w ciągu od tygodnia do kilku miesięcy.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kolkichiny u dzieci w każdym wieku z FMS oceniano w badaniach niekontrolowanych. Nie zaobserwowano niekorzystnego wpływu na wzrost u dzieci z FMS, które długotrwale przyjmowały kolkichinę. Bezpieczeństwo i skuteczność kolkichiny u dzieci z podagrą nie są ustalone.

Stosowanie u pacjentów w wieku podeszłym

Badania kliniczne dotyczące stosowania kolkichiny w celu zapobiegania i leczenia napadów podagry oraz leczenia FMS nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było jednoznacznie stwierdzić, czy reagują oni inaczej niż młodszy wiekowo pacjenci. Należy jednak ostrożnie dobierać dawki u pacjentów w wieku podeszłym z podagrą, biorąc pod uwagę większą częstość występowania zmniejszonej funkcji nerek, chorób współistniejących lub innej terapii lekowej (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek

Kolkichina jest wydalana głównie z moczem u zdrowych ochotników. Klirens kolkichiny jest zmniejszony u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Ogólny klirens kolkichiny w organizmie zmniejsza się o 75% u pacjentów z nerek w stadium końcowym, poddawanych dializie.

Zapobieganie napadom podagry

W celu zapobiegania napadom podagry u pacjentów z łagodnym (szacowany klirens kreatyniny (Clcr) 50 – 80 ml/min) do umiarkowanego (Clcr 30 – 50 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie jest wymagana korekta zalecanej dawki, jednak pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych kolkichiny. Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek, dawka początkowa leku powinna wynosić 0,3 mg na dobę, a wszelkie zwiększenie dawki należy dokładnie monitorować. W celu zapobiegania napadom podagry u pacjentów poddawanych dializie, dawkę początkową leku Kolhivin należy ustalić na poziomie 0,3 mg podawanego 2 razy w tygodniu, pod ścisłym nadzorem.

Leczenie napadów podagry

W leczeniu napadów podagry u pacjentów z łagodnymi (Clcr 50 – 80 ml/min) i umiarkowanymi (Clcr 30 – 50 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta zalecanej dawki, jednak pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych kolkichiny. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki leku w leczeniu napadów podagry, jednak cykl leczenia należy powtarzać nie częściej niż raz na dwa tygodnie. U pacjentów z napadami podagry wymagającymi powtarzania cykli leczenia należy rozważyć terapię alternatywną. U pacjentów poddawanych dializie ogólną zalecaną dawkę w leczeniu napadu podagry należy zmniejszyć do pojedynczej dawki 0,6 mg (1 tabletka). U tych pacjentów cykl leczenia nie należy powtarzać częściej niż raz na dwa tygodnie.

Śródziemnomorska gorączka rodzinna

Chociaż farmakokinetyka kolkichiny u pacjentów z łagodnymi (Clcr 50 – 80 ml/min) i umiarkowanymi (Clcr 30 – 50 ml/min) zaburzeniami funkcji nerek nie jest znana, pacjentów tych należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych kolkichiny. Może być konieczne zmniejszenie dawki leku. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clcr < 30 ml/min) i w stadium końcowym choroby nerek wymagającym dializy, stosowanie leku Kolhivin można rozpocząć od dawki 0,3 mg na dobę. Wszelkie zwiększenie dawki należy stale monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych kolkichiny.

Niewydolność wątroby

Klirens kolkichiny może być znacząco zmniejszony, a okres półtrwania w osoczu może być wydłużony u pacjentów z przewlekłą niewydolnością wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Zapobieganie napadom podagry

W celu zapobiegania napadom podagry u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta zalecanej dawki, jednak pacjenci powinni dokładnie obserwować występowanie działań niepożądanych kolkichiny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki w zapobieganiu napadom podagry u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby.

Leczenie napadów podagry

W leczeniu napadów podagry u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta zalecanej dawki kolkichiny, jednak pacjenci powinni dokładnie obserwować działania niepożądane kolkichiny.

W leczeniu napadów podagry u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby również nie jest wymagana korekta zalecanej dawki kolkichiny, jednak cykl leczenia należy powtarzać nie częściej niż raz na dwa tygodnie. U pacjentów wymagających powtarzania cykli leczenia napadów podagry należy rozważyć terapię alternatywną.

Śródziemnomorska gorączka rodzinna

U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki pod ścisłym nadzorem (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje pomocnicze.

Kolhivin zawiera laktozę, dlatego nie należy przepisywać tego leku pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi schorzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniami wchłaniania glukozy/galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dostępne dane z opublikowanej literatury na temat stosowania kolkichiny w czasie ciąży przez kilka ostatnich dziesięcioleci nie wykazały żadnego ryzyka związanego z lekiem w odniesieniu do głównych wad wrodzonych, poronień lub niekorzystnych skutków dla matki i płodu. Kolkichina przenika przez łożysko człowieka. Pomimo że nie przeprowadzono badań rozrodczych i rozwojowych u zwierząt z zastosowaniem kolkichiny, opublikowane badania rozrodcze i rozwojowe u zwierząt wskazują, że kolkichina wywołuje toksyczność embrionalno-płodową, teratogenność oraz zaburzony rozwój poporodowy przy działaniu w zakresie klinicznego zakresu terapeutycznego lub powyżej.

Szacowane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji nie jest znane.

Dostępne dane z opublikowanych badań obserwacyjnych, serii przypadków i doniesień o chorobach przez kilka ostatnich dziesięcioleci nie wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych lub poronień u ciężarnych z chorobami reumatycznymi (reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Behceta lub FMS), które przyjmowały kolkichinę w dawkach terapeutycznych w czasie ciąży. Ograniczenia tych danych obejmują brak randomizacji oraz niemożność kontrolowania obecności takich czynników, jak podstawowe choroby matki i stosowanie przez matkę innych leków.

Ze względu na opublikowane badania wskazujące na toksyczność embrionalno-płodową, teratogenność i zaburzony rozwój poporodowy przy działaniu w zakresie klinicznego zakresu terapeutycznego lub powyżej, stosowanie kolkichiny w czasie ciąży nie jest zalecane.

Okres karmienia piersią

Kolkichina wydzielana jest do mleka matki. Nie zaobserwowano działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią po stosowaniu kolkichiny przez matki karmiące piersią. Brak danych dotyczących wpływu kolkichiny na wydzielanie mleka matki. Należy wziąć pod uwagę korzyści karmienia piersią dla rozwoju i zdrowia dziecka, kliniczną potrzebę matki w stosowaniu kolkichiny oraz wszelkie potencjalne niekorzystne skutki kolkichiny na dziecko karmione piersią lub stan kliniczny matki.

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano działań niepożądanych u 149 dzieci karmionych piersią. W prospektywnym obserwacyjnym badaniu kohortowym nie odnotowano żadnych objawów przewodu pokarmowego ani innych objawów u 38 niemowląt narażonych na działanie kolkichiny.

Ze względu na niewystarczającą liczbę badań dotyczących stosowania leku w okresie karmienia piersią oraz jego wpływu na zdrowie dziecka, jego stosowanie w tym okresie jest uzasadnione tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla dziecka.

<Fertylność>

Badania wykazały, że u mężczyzn stosujących kolkichinę bezpłodność wywołana przez kolkichinę jest rzadka i może być odwracalna. W doniesieniach o przypadkach stwierdzono, że azoospermia ustąpiła po przerwaniu terapii. Doniesienia o przypadkach i badania epidemiologiczne u kobiet stosujących kolkichinę nie pozwoliły jednoznacznie ustalić związku między stosowaniem kolkichiny a bezpłodnością kobiet. Jednakże, ponieważ postępowanie FMS bez leczenia może prowadzić do bezpłodności, stosowanie kolkichiny należy rozważyć w kontekście potencjalnego ryzyka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwanie maszyn.

Nie ma szczegółowych informacji o wpływie kolkichiny na zdolność prowadzenia pojazdów i pracy z maszynami, należy jednak wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia senności i zawrotów głowy.

Sposób stosowania i dawki.

Długotrwałe stosowanie kolkachiny zostało ustalone w przypadku FFM i zapobiegania napadom dny, jednak bezpieczeństwo i skuteczność ponownego leczenia dna nie zostały ocenione. Schematy dawkowania Kolhivin różnią się w zależności od wskazań i powinny być dostosowane indywidualnie.

Zalecana dawka leku Kolhivin zależy od wieku pacjenta, funkcji nerek, funkcji wątroby oraz jednoczesnego stosowania innych leków.

Kolhivin stosuje się doustnie, niezależnie od spożycia pokarmu.

Kolhivin nie jest lekiem przeciwbólowym, dlatego nie powinien być stosowany do leczenia bólu o innej przyczynie.

Napady dny

Zapobieganie napadom dny

Zalecana dawka leku Kolhivin w celu zapobiegania napadom dny u dorosłych i u dzieci od 16. roku życia wynosi 0,6 mg 1 lub 2 razy dziennie.

Maksymalna zalecana dawka w celu zapobiegania napadom dny wynosi 1,2 mg dziennie.

Wzrost liczby napadów dny może wystąpić po rozpoczęciu terapii obniżającej poziom kwasu moczowego, w tym peglotykozy, febukostatu i alopurinolu, z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi, co prowadzi do mobularyzacji moczanów z odkładów w tkankach. Zaleca się stosowanie leku Kolhivin na początku profilaktyki napadów dny za pomocą terapii obniżającej poziom kwasu moczowego. Terapia profilaktyczna może być korzystna przez co najmniej pierwsze sześć miesięcy terapii obniżającej poziom kwasu moczowego.

Leczenie napadu dny

Zalecana dawka leku Kolhivin w leczeniu napadu dny wynosi 1,2 mg (2 tabletki) przy pierwszych objawach napadu, a następnie 0,6 mg (1 tabletka) po godzinie. Wyższe dawki nie okazały się bardziej skuteczne. Maksymalna zalecana dawka w leczeniu napadu dny wynosi 1,8 mg w ciągu 1 godziny. Lek Kolhivin można przyjmować w leczeniu napadu dny podczas profilaktyki w dawkach nie przekraczających 1,2 mg (2 tabletki) przy pierwszych objawach napadu, a następnie 0,6 mg (1 tabletka) po godzinie. Należy odczekać 12 godzin, a następnie wznowić dawkę profilaktyczną.

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FFM)

Zalecana dawka leku Kolhivin w FFM u dorosłych wynosi od 1,2 mg do 2,4 mg dziennie. Dawka leku Kolhivin powinna być zwiększana w razie potrzeby w celu kontrolowania choroby i tolerancji, krok po 0,3 mg dziennie, aż do maksymalnej zalecanej dawki dobowej. W przypadku wystąpienia nieznośnych działań niepożądanych dawkę należy zmniejszać o 0,3 mg dziennie. Ogólną dawkę dobową leku Kolhivin można podawać w 1–2 dawkach.

Zalecana dawka dla dzieci

Zapobieganie i leczenie napadów dny

Nie zaleca się stosowania leku Kolhivin w pediatrii w celu zapobiegania lub leczenia napadów dny.

Rodzinna gorączka śródziemnomorska (FFM)

Zalecane dawkowanie leku Kolhivin w FFM u pacjentów pediatrycznych od 4. roku życia zależy od wieku. Następujące dawki dobowe można stosować jednorazowo lub podzielić na dwa przyjęcia:

• Dzieci w wieku od 4 do 6 lat: od 0,3 mg do 1,8 mg dziennie.
• Dzieci w wieku od 6 do 12 lat: od 0,9 mg do 1,8 mg dziennie.
• Dzieci w wieku od 12 lat: od 1,2 mg do 2,4 mg dziennie.

Dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu leków oddziałujących

Terapia współistniejąca

Wspólne stosowanie leku Kolhivin z lekami, które znane są jako inhibitory CYP3A4 i/lub P-gp, zwiększa ryzyko toksycznych skutków wywołanych kolkachiną. Jeśli pacjenci stosują lub niedawno zakończyli stosowanie leków wymienionych w tabeli 5 w ciągu ostatnich 14 dni, należy dostosować dawkę zgodnie z tabelą 5 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 5

Dostosowanie dawki kolkachiny przy jednoczesnym stosowaniu z lekami oddziałującymi, jeśli nie ma alternatywy*

* Ze względu na wpływ na stężenie kolchicyny w osoczu.

† W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie stosować kolchicyny w połączeniu z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub P-gp (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

‡ W przypadku stosowania w połączeniu z rytonawirem patrz «Zalecenia dotyczące dawkowania silnych inhibitorów CYP3A4» (patrz punkt «Przeciwwskazania»).

Tabela 6

Dostosowanie dawki tabletek kolchicyny podawanych jednocześnie z inhibitorami proteazy

Nie zaleca się stosowania leku Kolhivin w leczeniu napadów dny dla pacjentów, którzy otrzymują dawkę profilaktyczną tabletek Kolhivin oraz inhibitory CYP3A4.

• Modyfikacja dawki w niewydolności nerek *

Dawkowanie kolchicyny powinno być dostosowane indywidualnie z uwzględnieniem funkcji nerek pacjenta (patrz sekcja „Grupy pacjentów szczególnych”).

Clcr w ml/min można oszacować na podstawie oznaczenia stężenia kreatyniny w surowicy krwi (mg/dl) według następującego wzoru:

Ataki podagry

Profilaktyka ataków podagry

W celu zapobiegania napadom podagry u pacjentów z łagodnym (przybliżony Clcr 50–80 ml/min) do umiarkowanego (Clcr 30–50 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie jest konieczna korekta zalecanej dawki, jednak pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek początkowa dawka leku powinna wynosić 0,3 mg na dobę, a każdą dalszą eskalację dawki należy dokładnie kontrolować. W celu zapobiegania napadom podagry u pacjentów poddawanych dializie początkowa dawka leku powinna wynosić 0,3 mg, podawaną 2 razy w tygodniu pod ścisłym nadzorem (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Leczenie napadów podagry

W leczeniu napadów podagry u pacjentów z łagodnym (Clcr 50–80 ml/min) do umiarkowanego (Clcr 30–50 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie jest konieczna korekta zalecanej dawki, jednak pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek nie jest konieczna korekta dawki w leczeniu napadów podagry, jednak cykl leczenia nie powinien być powtarzany częściej niż raz na dwa tygodnie. U pacjentów z nawrotami podagry wymagającymi powtarzanych cykli leczenia należy rozważyć terapię alternatywną. U pacjentów poddawanych dializie ogólną zalecaną dawkę leczenia napadu podagry należy zmniejszyć do pojedynczej dawki 0,6 mg (1 tabletka). U tych pacjentów cykl leczenia nie powinien być powtarzany częściej niż raz na dwa tygodnie (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Nie zaleca się stosowania leku Kolhivin w leczeniu napadów podagry u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek, którzy stosują Kolhivin w celu zapobiegania napadom podagry.

Rodzinna gorączka śródziemnomorska

Należy zachować ostrożność przy dozowaniu leku u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek oraz u pacjentów poddawanych dializie. U tych pacjentów należy zmniejszyć dawkę (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). U pacjentów z łagodną (Clcr 50–80 ml/min) i umiarkowaną (Clcr 30–50 ml/min) niewydolnością nerek należy dokładnie monitorować występowanie działań niepożądanych kolchicyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clcr < 30 ml/min) leczenie lekiem należy rozpocząć od dawki 0,3 mg na dobę, a każdą dalszą eskalację dawki należy prowadzić pod ciągłym kontrolowaniem wystąpienia niepożądanych skutków kolchicyny. U pacjentów poddawanych dializie ogólna zalecana dawka początkowa leku Kolhivin powinna wynosić 0,3 mg (pół tabletu) na dobę. Dawkowanie może być zwiększone pod ścisłym nadzorem. Każdą eskalację dawki należy prowadzić pod ciągłym kontrolowaniem wystąpienia działań niepożądanych kolchicyny (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zmiana dawki w niewydolności wątroby

Ataki podagry

Profilaktyka ataków podagry

W celu zapobiegania napadom podagry u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest konieczna korekta zalecanej dawki, jednak pacjenci powinni dokładnie monitorować działania niepożądane kolchicyny. Należy rozważyć zmniejszenie dawki w zapobieganiu napadom podagry u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby.

Leczenie napadów podagry

W leczeniu napadów podagry u pacjentów z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest konieczna korekta zalecanej dawki, jednak pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem działań niepożądanych kolchicyny. W leczeniu napadów podagry u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby nie jest konieczna korekta dawki, jednak cykl leczenia nie powinien być powtarzany częściej niż raz na dwa tygodnie. U pacjentów wymagających powtarzanych cykli leczenia napadów podagry należy rozważyć terapię alternatywną.

Nie zaleca się stosowania leku Kolhivin w leczeniu napadów podagry u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, którzy stosują Kolhivin w celu zapobiegania napadom podagry.

Rodzinna gorączka śródziemnomorska

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby należy dokładnie monitorować działania niepożądane kolchicyny. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Dzieci.

Leku Kolhivin nie zaleca się stosować w pediatrii w celu zapobiegania ani leczenia napadów podagry. Bezpieczeństwo i skuteczność kolchicyny u dzieci z podagrą nie zostały ustalone.

Zalecane dawkowanie leku Kolhivin w rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej u dzieci od 4. roku życia zależy od wieku.

Przedawkowanie.

Dokładna dawka kolchicyny powodująca istotną toksyczność jest nieznana. Śmierć odnotowano po przyjęciu dawki jedynie 7 mg w ciągu czterech dni, podczas gdy inni pacjenci przeżyli po przyjęciu dawki przekraczającej 60 mg. Przegląd 150 przypadków przedawkowania kolchicyny wykazał, że pacjenci przyjmujący mniej niż 0,5 mg/kg przeżyli i zazwyczaj mieli łagodniejsze objawy toksyczne, takie jak objawy przewodu pokarmowego, podczas gdy osoby przyjmujące 0,5–0,8 mg/kg doświadczyły poważniejszych reakcji, takich jak mielosupresja. U osób, które przyjęły więcej niż 0,8 mg/kg leku, odnotowano 100% śmiertelność.

Pierwszy etap ostrej toksyczności kolchicyny zwykle rozpoczyna się w ciągu 24 godzin po podaniu doustnym i obejmuje objawy przewodu pokarmowego, takie jak ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka i znaczna utrata płynów prowadząca do odwodnienia. Może również występować leukocytoza obwodowa. Poważne dla życia powikłania pojawiają się w drugim etapie, który występuje 24–72 godziny po przyjęciu leku i jest związany z niewydolnością wielu narządów i jej konsekwencjami. Śmierć zwykle następuje w wyniku niewydolności oddechowej i niewydolności sercowo-naczyniowej. Jeśli pacjent przeżyje, regeneracja uszkodzenia wielu narządów może towarzyszyć powtarzająca się leukocytoza i alopecia, które zaczynają się około tygodnia po pierwotnym przyjęciu leku doustnie.

Leczenie zatrucia kolchicyną należy rozpocząć od przemywania żołądka i podjęcia działań zapobiegających szokowi. W pozostałym zakresie leczenie jest objawowe i wspierające. Nie zna się specyficznego antydotum. Kolchicyna nie jest skutecznie usuwana przez dializę.

Działania niepożądane.

Profilaktyka napadów podagu

W badaniach klinicznych z zastosowaniem kolchicyny w profilaktyce podagu najczęściej zgłaszano biegunkę.

Leczenie napadów podagu

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniu klinicznym dotyczącym stosowania kolchicyny w leczeniu napadów podagu były biegunka oraz ból gardła i krtani.

Rodzinna gorączka śródziemnomorska

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego są najczęstszymi objawami niepożądanymi u pacjentów rozpoczynających przyjmowanie tabletek kolchicyny. Zazwyczaj pojawiają się w ciągu 24 godzin i występują u pacjentów otrzymujących dawki terapeutyczne leku. Typowe objawy obejmują skurcze, nudności, biegunkę, ból brzucha i wymioty. Należy traktować te objawy jako ograniczające dawkowanie, jeśli są ciężkie, ponieważ mogą być zapowiedzią większej toksyczności.

Doświadczenie pozarejestracyjne

Ciężkie objawy toksyczne związane z kolchicyną obejmują mielosupresję, rozsianą intrawaskularną koagulację oraz uszkodzenie komórek nerek, wątroby, układu krążenia i ośrodkowego układu nerwowego. Zdarzają się najczęściej przy nadmiernym nagromadzeniu leku lub przekroczeniu dawki.

W trakcie stosowania kolchicyny zaobserwowano poniższe działania niepożądane. Zazwyczaj są one odwracalne po tymczasowym przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki kolchicyny. Ponieważ donoszono o tych reakcjach dobrowolnie z populacji nieokreślonej liczby osób, nie zawsze możliwe jest wiarygodne oszacowanie ich częstości ani ustalenie związku przyczynowo-skutkowego z wpływem leku.

Ze strony układu nerwowego: neuropatia czuciowo-ruchowa.

Ze strony skóry: łysienie, wypryski makularne i plamnicze, purpura, wysypka.

Ze strony układu pokarmowego: skurcze brzucha, ból brzucha, biegunka, nietolerancja laktozy, nudności, wymioty.

Hematologiczne: leukopenia, granulocytopenia, trombocytopenia, pancytopenia, anemia aplastyczna.

Hepatobilinarne: podwyższone stężenie AST, ALT.

Ze strony układu kostno-mięśniowego: miopatia, podwyższone stężenie kinazy fosfokreatynowej, miotonia, osłabienie mięśni, ból mięśni, rabdomioliza.

Ze strony układu rozrodczego: azoospermia, oligospermia.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym szczelnie zamkniętym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 30 tabletek w pojemniku; 1 pojemnik w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Hetero Labs Limited / Hetero Labs Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.