Кловаск

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛОВАСК (CLOVASK)

Состав:

действующие вещества: ацетилсалициловая кислота, клопидогрель (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 капсула содержит ацетилсалициловой кислоты 75 мг и клопидогреля (в виде гидросульфата клопидогреля) 75 мг;

вспомогательные вещества:

для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), диоксид кремния коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), кислота лимонная безводная;

для таблеток клопидогреля: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), диоксид кремния коллоидный безводный, оксид железа (Е 172), масло рицинолевое гидрогенизированное;

капсула (корпус и крышечка): желатин, вода, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку ацетилсалициловой кислоты, покрытую пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, и две таблетки клопидогреля, покрытые пленочной оболочкой, желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Комбинации. Код АТХ B01A C30.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с помощью ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызванная другими, кроме АДФ, агонистами, также ингибируется за счёт блокирования усиления активации тромбоцитов с помощью выделяемого АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у всех пациентов не всегда наблюдается адекватное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки значительно подавляло АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уже с первого дня применения; такой эффект постепенно увеличивался и достигал стабильного уровня после достижения равновесного состояния на 3–7-й день. В равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации тромбоцитов, наблюдавшийся при дозе 75 мг в сутки, составлял от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в течение примерно 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путём необратимого ингибирования циклооксигеназы простагландинов и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект сохраняется в течение всей жизни тромбоцита.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота после всасывания путём гидролиза превращается в салициловую кислоту. Пиковая концентрация салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приёма. Таким образом, концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови находится за пределами определения через 1,5–3 часа после приёма препарата.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота слабо связывается с белками плазмы крови, имеет низкий объём распределения (10 л). Её метаболит — салициловая кислота — быстро связывается с белками плазмы крови, однако связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм и выведение

Ацетилсалициловая кислота быстро превращается путём гидролиза в салициловую кислоту, период полувыведения которой при дозах ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота в основном конъюгируется в печени, где образуются салицилуриновая кислота, фенольный глюкуронид, ацильный глюкуронид и ряд вторичных метаболитов. Период полувыведения салициловой кислоты в составе лекарственного средства КЛОВАСК составляет приблизительно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентрациях из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуриновую кислоту, так и фенольный глюкуронид. При применении токсических доз (10–20 г) период полувыведения из плазмы крови может превышать 20 часов. При применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения постоянна относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизменённого активного вещества зависит от рН мочи. Поскольку значение рН мочи превышает 6,5, почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80 %. После приёма терапевтических доз около 10 % обнаруживается в моче в форме салициловой кислоты, 75 % — в форме салицилуриновой кислоты, 10 % — в форме фенольного и 5 % — в форме ацильного глюкуронида салициловой кислоты.

С учётом фармакокинетических и метаболических характеристик обоих соединений возникновение клинически значимого фармакокинетического взаимодействия маловероятно.

Клопидогрель

Всасывание

После однократного и повторного перорального приёма дозы 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизменённой форме в плазме крови (примерно 2,2–2,5 нг/мл после однократного перорального приёма дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % согласно количеству метаболитов клопидогреля, выделяющихся с мочой.

Распределение

In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Связывание является ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит по двум основным метаболическим путям: первый — с помощью эстеразы с последующим гидролизом до неактивного метаболита, производного карбоксиловой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), второй — с помощью различных цитохромов Р450. Сначала в ходе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля формируется активный метаболит — тиольное производное клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредован изоферментами CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приёма клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита в 2 раза выше, чем после приёма препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение

В течение 120 часов после перорального приёма человеком 14С-меченого клопидогреля около 50 % выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После однократного перорального приёма дозы 75 мг период полувыведения составлял приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приёма.

Фармакогенетика

Клопидогрель активируется несколькими полиморфными изоферментами CYP450. CYP2С19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические показатели и анти tromботическое действие активного метаболита клопидогреля различаются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 соответствуют сниженному метаболизму. На долю аллелей CYP2С19*2 и CYP2С19*3 приходится 85 % аллелей с пониженной функцией у жителей Кавказа и 99 % — у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со снижением метаболизма, относятся CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8, однако в общей популяции они встречаются реже.

Пациент со сниженным метаболизмом имеет две функциональные аллели, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2С19 встречаются примерно у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % — негроидной расы и 14 % — китайцев. В настоящее время существуют тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента.

Особые группы пациентов

Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность

После повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжёлым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньшим (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным времени кровотечения, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печёночная недостаточность

После повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в двух группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность

Преобладание аллелей CYP2С19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2С19-опосредованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, позволяющие оценить клиническое значение определения генотипа CYP2С19 для клинических исходов лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрель и ацетилсалициловую кислоту.

КЛОВАСК — комбинированный лекарственный препарат фиксированных доз для продолжения терапии в случае:

• острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у пациентов, которым проводилось стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
• острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любой вспомогательной субстанции препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острая патологическая кровотечения, такая как кровотечение из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепное кровоизлияние;
• повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, при котором применение ацетилсалициловой кислоты может вызывать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• острые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• геморрагический диатез;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/нед и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови);
• III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения

Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты

Не рекомендуется одновременное применение препарата КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогреля в дозе 75 мг/сут у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечения из-за независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Препарат КЛОВАСК следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом КЛОВАСК и гепарином возможна фармакодинамическая взаимодействие, которая может повышать риск развития кровотечения. Следовательно, одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитики

Безопасность сопутствующего применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность одновременного применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель и других тромболитических средств официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные реакции»).

НПВС

Во время клинического исследования, проводившегося с участием здоровых добровольцев, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Следовательно, одновременное применение с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (взаимоусиливающий эффект) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 часов до или в течение 30 минут после применения дозы ацетилсалициловой кислоты с быстрым высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограничения этих данных, а также статистическая недостоверность относительно экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому применять СИОЗС одновременно с клопидогрелем следует с осторожностью.

Метамизол

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые вместе с клопидогрелем

Индукторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2C19, применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена.

Рифампицин — мощный индуктор CYP2C19, который приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогреля в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2C19, применение лекарственных средств, которые ингибируют активность этого фермента, вероятно, приводит к уменьшению уровня активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость такого взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно ингибируют активность CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы

Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, которое назначалось либо одновременно с клопидогрелем, либо с интервалом в 12 часов между применением этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелем в аналогичное взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное уменьшение экспозиции метаболита клопидогреля.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

В настоящее время отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминовых рецепторов H2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Усиленная антиретровирусная терапия

У пациентов с ВИЧ, получающих усиленную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, которые получали АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, которые получали АРТ, усиленную ритонавиром, и у которых наблюдались повторные окклюзионные явления после деблокировки или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира может наблюдаться снижение среднего ингибирования агрегации тромбоцитов.

Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с усиленной АРТ.

Другие лекарственные средства

Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении клопидогреля с атенололом, нифедипином или атенололом и нифедипином. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогреля.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогреля.

Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогреля может ингибировать активность цитохрома Р450 2С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Данные исследования САРРИЕ свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8

Во время исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогреля привело к повышению выведения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет ингибирования CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Из-за риска увеличения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»).

Розувастатин

Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного приема клопидогреля в дозе 75 мг.

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с ацетилсалициловой кислотой

Урикозурические средства (бензобромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку ацетилсалициловая кислота может снижать эффективность урикозурических средств за счет конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат

Из-за наличия в составе препарата КЛОВАСК ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах более 20 мг/нед требует осторожности в связи с возможностью подавления почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности.

Тенофовир

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и НПВС может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота

Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания последней с белками и ингибированию ее метаболизма, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой ацетилсалициловая кислота вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы

Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов при заболевании ветряной оспой.

Ацетазоламид

Рекомендуется с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикостероиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение клубочковой фильтрации в результате ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Никорандил

У пациентов, которые одновременно применяют никорандил и НПВС, в частности ацетилсалициловую кислоту и лизин ацетилсалицилата, существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как язвы желудка и кишечника, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Другие виды взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой

Сообщалось также о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, которые применяются одновременно с ацетилсалициловой кислотой в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства.

Алкоголь

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки ЖКТ и удлиняет время кровотечения в результате синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном применении препарата с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.

Другие виды взаимодействия с клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой

Более чем 30 000 пациентов участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой в поддерживающих дозах, которые не превышали 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринснижающие средства, коронарные вазодилататоры, антидиабетические препараты (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, нет, поскольку исследования не проводились.

Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антикоагулянта пациентам с острым коронарным синдромом, которые нуждаются в одновременном введении морфина или других агонистов опиоидов.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства

В связи с риском развития кровотечений и гематологических побочных реакций при появлении во время лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку лекарственное средство КЛОВАСК является антиагрегантным препаратом, содержащим две действующие вещества, его следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, связанного с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИЗЗС, мощными индукторами CYP2C19, тромболитиками или другими лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения, такими как пентоксифиллин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления любых признаков кровотечения, включая скрытые, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение лекарственного средства КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом применения любого нового лекарственного средства, пациенты должны сообщать врачам, включая стоматологов, о приеме лекарственного средства КЛОВАСК. При планируемой операции необходимо пересмотреть необходимость применения двойной антиагрегантной терапии в пользу применения одного антиагрегантного лекарственного средства. В случае временного прекращения антиагрегантной терапии лекарственное средство КЛОВАСК следует отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Лекарственное средство КЛОВАСК удлиняет время кровотечения; его следует применять с осторожностью у пациентов с поражениями, повышающими склонность к развитию кровотечения (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при применении лекарственного средства КЛОВАСК, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении у них любой необычной кровоточивости (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне применения клопидогрела, иногда даже после кратковременного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может угрожать жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение; применение клопидогрела таким пациентам необходимо прекратить.

Недавно перенесенные транзиторная ишемическая атака или инсульт

Было установлено, что применение клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск развития повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, в которых доказана благоприятная эффективность ее применения.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика

У пациентов с медленным метаболизмом CYP2С19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента.

Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2С19, применение лекарственных средств, угнетающих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не установлена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, угнетающих активность CYP2С19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодейств游戏副本

Способ применения и дозы.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Можно применять независимо от приема пищи.

Дозировка

Взрослые и пожилые пациенты

Лекарственное средство КЛОВАСК, комбинированный препарат фиксированных доз, применяют после начала лечения клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в виде отдельных препаратов. Лекарственное средство КЛОВАСК назначают 1 раз в сутки.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q)

Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). При прекращении применения лекарственного средства КЛОВАСК пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антиагрегантного лекарственного средства.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела более чем 4 недели при таком состоянии не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). При прекращении применения лекарственного средства КЛОВАСК пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антиагрегантного лекарственного средства.

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика

Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогрела. Оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не определен (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Лекарственное средство КЛОВАСК противопоказано применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам лекарственное средство КЛОВАСК следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Лекарственное средство КЛОВАСК противопоказано применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени умеренной тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Следовательно, таким пациентам лекарственное средство КЛОВАСК следует назначать с осторожностью.

Дети.

Безопасность и эффективность применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать лекарственное средство КЛОВАСК этой группе пациентов.

Передозировка.

Ацетилсалициловая кислота

О средней интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в области желудка).

При тяжелой интоксикации возникает серьезное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первоначальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетения дыхательного центра возникает респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов возникает метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на последней стадии интоксикации, они обычно уже достигают состояния ацидоза.

Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, сердечно-сосудистому коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты — 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами ацетилсалициловой кислоты/клопидогреля может быть связана с усилением кровотечения и дальнейшими геморрагическими осложнениями из-за фармакологической активности клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты.

При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении внутрь токсической дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось сделать, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. При тяжелой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Клопидогрель

Передозировка в результате применения клопидогрела может привести к увеличению времени кровотечения и осложнений кровотечения. При возникновении кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогрела не выявлен. Если необходима быстрая коррекция увеличенного времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Оценка профиля безопасности клопидогреля была проведена у более чем 42000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая более 30000 пациентов, получавших лечение клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой одновременно, и более 9000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в 4 масштабных исследованиях: исследование CAPRIE (в исследовании сравнивали монотерапию клопидогрелем с ацетилсалициловой кислотой) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых комбинированную терапию клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой сравнивали с монотерапией ацетилсалициловой кислотой), приведены ниже. В целом клопидогрель в дозе 75 мг/сут был сопоставим с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. Помимо опыта, накопленного в клинических исследованиях, имели место спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, в основном в течение первого месяца лечения.

В исследовании CAPRIE общая частота кровотечений у пациентов, получавших либо клопидогрель, либо ацетилсалициловую кислоту, составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев была одинаковой при применении как клопидогреля, так и ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CURE не было выявлено избыточного количества крупных кровотечений при назначении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции. У пациентов, продолжавших терапию в течение 5 дней после шунтирования, частота событий составила 9,6 % при терапии комбинацией ацетилсалициловая кислота/клопидогрель и 6,3 % для комбинации плацебо/ацетилсалициловая кислота.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты по сравнению с группой, принимавшей ацетилсалициловую кислоту как монотерапию. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп пациентов, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота некоронарных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, возникавших во время монотерапии клопидогрелем, монотерапии ацетилсалициловой кислотой или при применении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель во время клинических исследований или о которых сообщалось спонтанно.

Нежелательные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов со следующей частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В рамках каждой системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия; частота неизвестна – нарушения кроветворения в костном мозге*, бицитопения*, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна – синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте* или клопидогрелю**.

Со стороны иммунной системы: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)**; частота неизвестна – анафилактический шок*, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии*, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с субтипом антигена лейкоцитов человека DRA4 (чаще у японцев)**.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: частота неизвестна – гипогликемия*, подагра* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (по сообщениям, некоторые случаи были летальными), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, агевзия.

Со стороны органов зрения: нечасто – кровоизлияния в глаз (конъюнктивальные, глазные, ретинальные).

Со стороны органов слуха: редко – вертиго, частота неизвестна – потеря слуха*, звон в ушах*.

Со стороны сосудов: часто – гематомы, очень редко – серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит; очень редко – гипотензия; частота неизвестна – пурпура Шенлейна–Геноха*.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовые кровотечения; очень редко – кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония; частота неизвестна – некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальные кровотечения; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит; частота неизвестна – расстройства со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, гастродуоденальная язва/перфорация)*, расстройства со стороны нижних отделов ЖКТ (язва тонкой кишки (тонкий и подвздошный отделы) и толстой кишки (ободочная и прямая кишки), колит и перфорация кишечника)*, симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ*, такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»), связанные с применением ацетилсалициловой кислоты желудочно-кишечные реакции могут сопровождаться (или не сопровождаться) кровотечением и могут возникать на фоне применения любой дозы ацетилсалициловой кислоты и у пациентов с наличием или отсутствием предупреждающей симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе*, острый панкреатит в рамках реакции гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте*.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонения от нормы показателей функции печени; частота неизвестна – поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное*, повышение уровней печеночных ферментов*, хронический гепатит*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – появление синяков, нечасто – сыпь, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура); очень редко – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай; частота неизвестна – фиксированная эритема*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна – почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной декомпенсацией, нефротическим синдромом или одновременным применением диуретиков)*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – кровотечение в месте прокола; очень редко – лихорадка; частота неизвестна – отеки*.

Лабораторные показатели: нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

Со стороны репродуктивной системы: редко – гинекомастия.

* «Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК.

** Информация по клопидогрелю с частотой «частота неизвестна».

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему с фармаконадзором по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства можно по телефону +38(050) 309-83-54 (круглосуточно).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной пачке.

Или по 7 капсул в блистере, по 8 блистеров в картонной пачке.

Или по 28 капсул в банке, по 1 банке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (производственное подразделение)

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 93400, Луганская обл., г. Северодонецк, ул. Промышленная, д. 24-в

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЛОВАСК

(CLOVASK)

Состав:

Действующие вещества: ацетилсалициловая кислота, клопидогрель (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 капсула содержит 75 мг ацетилсалициловой кислоты и 75 мг клопидогреля (в виде гидросульфата клопидогреля);

Вспомогательные вещества:

Для таблеток ацетилсалициловой кислоты: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, тальк, гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), диоксид кремния коллоидный безводный, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), лимонная кислота безводная;

Для таблеток клопидогреля: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000), диоксид кремния коллоидный безводный, оксид железа (Е 172), масло рициновое гидрогенизированное;

Капсула (корпус и крышка): желатин, вода, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы белого или почти белого цвета, содержащие одну таблетку ацетилсалициловой кислоты, покрытую пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, и две таблетки клопидогреля, покрытые пленочной оболочкой желто-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина. Комбинации. Код АТХ B01A C30.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клопидогрель относится к пролекарствам, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, должен произойти метаболизм клопидогреля с участием ферментов системы цитохрома CYP450. Активный метаболит клопидогреля селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором Р2Y12 на поверхности тромбоцита и последующую активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется агрегация тромбоцитов. Благодаря необратимому характеру связывания тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются под его действием в течение всей своей жизни (примерно 7–10 дней), нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, вызываемая другими, кроме АДФ, агонистами, также ингибируется за счёт блокирования усиления активации тромбоцитов посредством АДФ, который высвобождается.

Поскольку активный метаболит образуется с участием ферментов системы цитохрома CYP450, а некоторые из них являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у всех пациентов не всегда наблюдается адекватное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты

Повторное применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки значительно подавляет АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов уже с первого дня применения; такой эффект постепенно усиливается и достигает стабильного уровня к 3–7-му дню. В равновесном состоянии средний уровень подавления агрегации тромбоцитов при дозе 75 мг в сутки составлял от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню в течение примерно 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота подавляет агрегацию тромбоцитов путём необратимого ингибирования циклооксигеназы простагландинов и, таким образом, подавляет образование тромбоксана А2, который вызывает агрегацию тромбоцитов и вазоконстрикцию. Этот эффект сохраняется в течение всей жизни тромбоцита.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота

Всасывание

Ацетилсалициловая кислота после всасывания гидролизуется до салициловой кислоты. Пиковая концентрация салициловой кислоты в плазме крови достигается в течение 1 часа после приёма. Таким образом, концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови находится за пределами определения через 1,5–3 часа после приёма препарата.

Распределение

Ацетилсалициловая кислота плохо связывается с белками плазмы крови, имеет низкий объём распределения (10 л). Её метаболит — салициловая кислота — быстро связывается с белками плазмы крови, однако связывание зависит от концентрации (нелинейное). При низких концентрациях (< 100 мкг/мл) около 90 % салициловой кислоты связывается с альбумином. Салициловая кислота легко проникает во все ткани и жидкости организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм и выведение

Ацетилсалициловая кислота быстро гидролизуется до салициловой кислоты, период полувыведения которой при дозах ацетилсалициловой кислоты 75–100 мг составляет 0,3–0,4 часа. Салициловая кислота преимущественно конъюгируется в печени с образованием салицилуроновой кислоты, фенольного глюкуронида, ацильного глюкуронида и ряда вторичных метаболитов. Период полувыведения салициловой кислоты в составе препарата КЛОВАСК составляет приблизительно 2 часа. Метаболизм салицилатов является насыщаемым, общий клиренс организма снижается при высоких сывороточных концентрациях из-за ограниченной способности печени образовывать как салицилуроновую кислоту, так и фенольный глюкуронид. При приёме токсических доз (10–20 г) период полувыведения из плазмы крови может превышать 20 часов. При применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты выведение салициловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка (то есть скорость выведения постоянна относительно концентрации в плазме крови), при этом фактический период полувыведения составляет 6 часов и более. Почечная экскреция неизменённого активного вещества зависит от pH мочи. При значении pH мочи выше 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80 %. После приёма терапевтических доз около 10 % выводится с мочой в форме салициловой кислоты, 75 % — в форме салицилуроновой кислоты, 10 % — в форме фенольного и 5 % — в форме ацильного глюкуронида салициловой кислоты.

С учётом фармакокинетических и метаболических характеристик обоих соединений возникновение клинически значимого фармакокинетического взаимодействия маловероятно.

Клопидогрель

Всасывание

После однократного и повторного перорального приёма дозы 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в неизменённой форме в плазме крови (приблизительно 2,2–2,5 нг/мл после однократного перорального приёма дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 %, что определено по количеству метаболитов клопидогреля, выделяющихся с мочой.

Распределение

In vitro клопидогрель и основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человека (98 % и 94 % соответственно). Связывание является ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрель активно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo метаболизм клопидогреля происходит по двум основным путям: первый — с участием эстеразы с последующим гидролизом до неактивного метаболита, производного карбоновой кислоты (85 % циркулирующих метаболитов), второй — с участием различных цитохромов Р450. Сначала в процессе метаболизма клопидогреля образуется промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля образуется активный метаболит — тиольное производное клопидогреля. In vitro этот метаболический путь опосредуется изоферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

После однократного приёма клопидогреля в нагрузочной дозе 300 мг показатель Cmax активного метаболита в 2 раза выше, чем после приёма препарата в поддерживающей дозе 75 мг в течение 4 дней. Cmax достигается примерно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение

В течение 120 часов после перорального приёма человеком 14С-меченого клопидогреля примерно 50 % выводилось с мочой и около 46 % — с калом. После однократного перорального приёма дозы 75 мг период полувыведения составлял приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита составлял 8 часов после однократного или повторного приёма.

Фармакогенетика

Клопидогрель активируется несколькими полиморфными изоферментами CYP450. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. По данным количественного определения агрегации тромбоцитов ex vivo фармакокинетические параметры и анти tromботическое действие активного метаболита клопидогреля различаются в зависимости от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют сниженному метаболизму. На долю аллелей CYP2C19*2 и CYP2C19*3 приходится 85 % аллелей с пониженной функцией у жителей Кавказа и 99 % — у уроженцев Азии. К другим аллелям, связанным со снижением метаболизма, относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, однако в общей популяции они встречаются реже.

Пациент со сниженным метаболизмом имеет две функциональные аллели, как определено выше. Согласно опубликованным данным, генотипы с медленным метаболизмом CYP2C19 встречаются приблизительно у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % — негроидной расы и 14 % — китайцев. В настоящее время существуют тесты для определения генотипа CYP2C19 пациента.

Особые группы пациентов

Сведения о фармакокинетических параметрах активного метаболита клопидогреля в этих группах пациентов отсутствуют.

Почечная недостаточность

После повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг в сутки у пациентов с тяжёлым почечным заболеванием (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было меньшим (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было аналогичным времени кровотечения, наблюдавшемуся у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогреля в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была удовлетворительной у всех пациентов.

Печёночная недостаточность

После повторного приёма клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжёлой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было аналогичным тому, что наблюдалось у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения в обеих группах также было аналогичным.

Расовая принадлежность

Распространённость аллелей CYP2C19, приводящих к умеренному или выраженному снижению CYP2C19-опосредствованного метаболизма, зависит от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). В литературе имеются ограниченные данные по пациентам азиатского происхождения, позволяющие оценить клиническое значение определения генотипа CYP2C19 для клинических исходов лечения.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений у взрослых, которые уже принимают клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту.

КЛОВАСК — комбинированный лекарственный препарат фиксированных доз для продолжения терапии в случае:

• острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ), в том числе у пациентов, которым проводилось стентирование во время чрескожного коронарного вмешательства;
• острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, получающих медикаментозное лечение, и при возможности проведения тромболизиса.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любой вспомогательной субстанции препарата;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• острая патологическая кровоточивость, такая как кровотечение из язвы желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепное кровоизлияние;
• повышенная чувствительность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС), бронхиальная астма, ринит, назальные полипы. Мастоцитоз, при котором применение ацетилсалициловой кислоты может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности (включая циркуляторный шок с приливами крови, артериальную гипотензию, тахикардию и рвоту);
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин);
• острые язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• геморрагический диатез;
• сердечная недостаточность тяжелой степени;
• одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и метотрексата в дозах 15 мг/неделю и более (в связи с повышением гематологической токсичности метотрексата происходит снижение почечного клиренса метотрексата противовоспалительными агентами и вытеснение салицилатами метотрексата из связи с белками плазмы крови);
• III триместр беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечения

Существует повышенный риск кровотечения из-за потенциального аддитивного синергизма. Следует с осторожностью назначать лекарственные средства, одновременное применение которых связано с риском кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты

Не рекомендуется одновременное применение препарата КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя назначение клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов, получающих длительную терапию варфарином, не изменяло фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО), одновременное применение клопидогрела и варфарина увеличивает риск возникновения кровотечения за счет независимого влияния этих препаратов на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

Препарат КЛОВАСК следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Гепарин

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, клопидогрель не требовал изменения дозы гепарина и не изменял влияние гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не влияет на ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом КЛОВАСК и гепарином возможна фармакодинамическая взаимодействие, которое может повышать риск развития кровотечения. Следовательно, одновременное применение требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитики

Безопасность сопутствующего применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепаринов изучалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой (см. раздел «Побочные реакции»). Безопасность одновременного применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель с другими тромболитическими средствами официально не установлена, такая комбинация требует осторожности (см. раздел «Побочные реакции»).

НПВС

Во время клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Следовательно, одновременное применение с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении высоких доз салицилатов с НПВС (из-за взаимного усиления эффекта) повышается риск возникновения язв и желудочно-кишечных кровотечений.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что ибупрофен может подавлять действие низких доз ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов, когда они применяются одновременно. В одном исследовании, когда разовую дозу ибупрофена 400 мг применяли в течение 8 часов до или в течение 30 минут после применения дозы ацетилсалициловой кислоты с быстрым высвобождением (81 мг), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на образование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако ограничения этих данных, а также статистическая недостоверность экстраполяции данных, полученных ex vivo, на клинические случаи свидетельствуют о том, что нельзя сделать однозначных выводов относительно регулярного применения ибупрофена; при ситуативном применении ибупрофена возникновение клинически значимого эффекта маловероятно.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, поэтому применять СИОЗС одновременно с клопидогрелом следует с осторожностью.

Метамизол

При одновременном применении с ацетилсалициловой кислотой метамизол может уменьшать влияние ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов. В связи с этим такую комбинацию следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты с целью достижения кардиопротективного эффекта.

Другие лекарственные средства, применяемые вместе с клопидогрелом

Индукторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2C19, применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого фермента, вероятно, приводит к повышению уровня активного метаболита клопидогрела. Рифампицин — мощный индуктор CYP2C19, который приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогрела, так и к ингибированию агрегации тромбоцитов, что, в частности, может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19

Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с помощью CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такой взаимодействия не определена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые сильно или умеренно ингибируют активность CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

К лекарственным средствам, относящимся к сильным или умеренным ингибиторам CYP2C19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин, эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы

Применение омепразола 80 мг 1 раз в сутки, которое назначалось одновременно с клопидогрелом или с интервалом 12 часов между применением этих двух препаратов, уменьшало экспозицию активного метаболита на 45 % (после применения нагрузочной дозы) и на 40 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это снижение экспозиции сопровождалось уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % (после применения нагрузочной дозы) и на 21 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Ожидается, что эзомепразол будет вступать с клопидогрелом в аналогичную взаимодействие.

В обсервационных и клинических исследованиях получены противоречивые данные относительно клинической значимости этой фармакокинетической/фармакодинамической взаимодействия для риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности одновременного применения омепразола или эзомепразола рекомендуется избегать (см. раздел «Особенности применения»).

При применении пантопразола или лансопразола наблюдалось менее выраженное снижение экспозиции метаболита клопидогрела.

На фоне одновременного лечения пантопразолом 80 мг 1 раз в сутки плазменные концентрации активного метаболита уменьшались на 20 % (после применения нагрузочной дозы) и на 14 % (на фоне применения поддерживающей дозы). Это сопровождалось снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и на 11 % соответственно. Эти результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять вместе с пантопразолом.

В настоящее время отсутствуют доказательные данные в пользу того, что другие лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока, например, блокаторы гистаминовых рецепторов H2 (кроме циметидина, являющегося ингибитором CYP2C19) или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогрела.

Бустерная антиретровирусная терапия

У пациентов с ВИЧ, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), существует высокий риск возникновения сосудистых событий.

Существенно сниженное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получающих АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не определена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получающих АРТ, усиленную ритонавиром, у которых возникали повторные окклюзионные явления после деблокировки или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогрела. При одновременном применении клопидогрела и ритонавира может наблюдаться снижение среднего ингибирования агрегации тромбоцитов.

Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогрела с бустерной АРТ.

Другие лекарственные средства

Не наблюдалось клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при одновременном применении клопидогрела с атенололом, нифедипином или атенололом и нифедипином. Более того, одновременное применение фенобарбитала или эстрогена не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетические показатели дигоксина или теофиллина не изменялись при их одновременном применении с клопидогрелом. Антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела.

Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность цитохрома Р4502С9. Это потенциально может приводить к повышению в плазме крови концентрации некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р4502С9. Данные исследования САРРИЕ свидетельствуют о том, что одновременное применение фенитоина и толбутамида с клопидогрелем является безопасным.

Лекарственные средства, субстратом которых является CYP2C8

Во время исследования на здоровых добровольцах назначение клопидогрела привело к повышению выделения репаглинида. Исследования in vitro показали повышение экспозиции репаглинида за счет ингибирования CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Из-за риска увеличения концентраций в плазме крови следует с осторожностью назначать одновременно клопидогрель и лекарственные средства, которые в первую очередь выводятся за счет метаболизма CYP2C8 (например, репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Особенности применения»).

Розувастатин

Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию розувастатина у пациентов в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.

Другие лекарственные средства, применяемые одновременно с ацетилсалициловой кислотой

Урикозурические средства (бензбромарон, пробенецид, сульфинпиразон) следует применять с осторожностью, поскольку ацетилсалициловая кислота может снижать эффективность урикозурических средств за счет конкурентного выведения мочевой кислоты.

Метотрексат

Из-за наличия в составе препарата КЛОВАСК ацетилсалициловой кислоты одновременное применение метотрексата в дозах более 20 мг/неделю требует осторожности в связи с возможностью подавления почечного клиренса метотрексата, что может привести к миелотоксичности.

Тенофовир

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и НПВС может увеличить риск возникновения почечной недостаточности.

Вальпроевая кислота

Одновременное применение салицилатов и вальпроевой кислоты может привести к снижению связывания последней с белками и ингибированию ее метаболизма, что приводит к повышению уровней общей и свободной вальпроевой кислоты в сыворотке крови. При одновременном применении с вальпроевой кислотой ацетилсалициловая кислота вытесняет ее из связи с белками плазмы, повышая токсичность последней.

Вакцина против ветряной оспы

Не рекомендуется назначать пациентам салицилаты в течение шести недель после вакцинации против ветряной оспы. Случаи синдрома Рея возникали после назначения салицилатов при заболевании ветряной оспой.

Ацетазоламид

Рекомендуется с осторожностью применять салицилаты одновременно с ацетазоламидом в связи с повышенным риском возникновения метаболического ацидоза.

При одновременном применении высоких доз ацетилсалициловой кислоты и антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины усиливается гипогликемический эффект последних за счет вытеснения сульфонилмочевины, связанной с белками плазмы, ацетилсалициловой кислотой.

При одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с дигоксином концентрация последнего в плазме крови повышается в результате снижения почечной экскреции.

Системные глюкокортикостероиды (включая гидрокортизон, применяемый для заместительной терапии при болезни Аддисона) снижают уровень салицилатов в крови и повышают риск передозировки.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты вызывают снижение клубочковой фильтрации в результате ингибирования вазодилататорного эффекта простагландинов и снижения антигипертензивного эффекта.

Никорандил

У пациентов, одновременно применяющих никорандил и НПВС, в частности ацетилсалициловую кислоту и лизин ацетилсалицилата, существует повышенный риск возникновения тяжелых осложнений, таких как язвы желудка и кишечника, перфорация и кровотечения желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Другие виды взаимодействия с ацетилсалициловой кислотой

Сообщалось также о случаях взаимодействия с такими лекарственными средствами, которые применяются одновременно с ацетилсалициловой кислотой в более высоких (противовоспалительных) дозах: ингибиторы АПФ, ацетазоламид, противосудорожные средства (фенитоин и вальпроевая кислота), бета-блокаторы, диуретики и пероральные гипогликемические средства.

Алкоголь

Алкоголь способствует повреждению слизистой оболочки ЖКТ и удлиняет время кровотечения в результате синергизма ацетилсалициловой кислоты и алкоголя. Пациентам следует сообщить о риске повреждения оболочки ЖКТ и кровотечения при одновременном применении препарата с алкоголем, особенно если употребление алкоголя является хроническим или значительным (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретические средства в комбинации с высокими дозами ацетилсалициловой кислоты снижают клубочковую фильтрацию благодаря снижению синтеза простагландинов в почках.

Другие виды взаимодействия с клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой

Более чем 30 000 пациентов участвовали в клинических испытаниях комбинации клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой в поддерживающих дозах, не превышающих 325 мг, и получали различные сопутствующие лекарственные средства, включая диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, холестеринснижающие средства, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Помимо информации о взаимодействии с отдельными лекарственными средствами, приведенной выше, данных о взаимодействии комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель с некоторыми широко применяемыми лекарственными средствами, назначаемыми пациентам с атеротромботическим заболеванием, нет, поскольку исследования не проводились.

Как и с другими пероральными ингибиторами P2Y12, совместное введение агонистов опиоидов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость неизвестна. Следует рассмотреть целесообразность применения парентерального антикоагулянта пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других агонистов опиоидов.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства

В связи с риском развития кровотечений и гематологических побочных реакций при появлении во время лечения клинических симптомов, ассоциированных с возникновением кровотечения, следует срочно провести клинический анализ крови и/или контроль других соответствующих показателей (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку лекарственное средство КЛОВАСК является антиагрегантным препаратом, содержащим две действующие субстанции, его следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, связанного с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также при комбинированной терапии с другими НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, СИОЗС, мощными индукторами CYP2C19, пентоксифиллином или другими лекарственными средствами, повышающими риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления любых признаков кровотечения, включая скрытые, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства. Одновременное применение лекарственного средства КЛОВАСК с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перед любой запланированной операцией, а также перед началом применения любого нового лекарственного средства пациенты должны информировать врачей, включая стоматологов, о приеме лекарственного средства КЛОВАСК. При планируемой операции необходимо пересмотреть необходимость применения двойной антиагрегантной терапии в пользу применения одного антиагрегантного лекарственного средства. При временном прекращении антиагрегантной терапии лекарственное средство КЛОВАСК следует отменить за 7 дней до хирургического вмешательства.

Лекарственное средство КЛОВАСК удлиняет время кровотечения; его следует применять с осторожностью у пациентов с поражениями, повышающими склонность к развитию кровотечения (в частности, желудочно-кишечных и внутриглазных).

Пациентов также следует предупредить о возможном увеличении времени, необходимого для остановки кровотечения, при применении лекарственного средства КЛОВАСК, а также о необходимости сообщать своему врачу о возникновении любых необычных кровотечений (по локализации или продолжительности).

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко отмечались случаи развития ТТП на фоне применения клопидогрела, иногда даже после кратковременного применения. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП может угрожать жизни и требует проведения неотложных лечебных мероприятий, включая плазмаферез.

Приобретённая гемофилия

Сообщалось о случаях развития приобретённой гемофилии после применения клопидогрела. При подтверждённом изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретённой гемофилии. Пациенты с подтверждённым диагнозом приобретённой гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать соответствующее лечение; применение клопидогрела таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесённые транзиторная ишемическая атака или инсульт

Было установлено, что применение клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, недавно перенесших транзиторную ишемическую атаку или инсульт и имеющих высокий риск повторных ишемических событий, усиливает выраженное кровотечение. Таким образом, следует соблюдать осторожность при дополнительном применении такой комбинации, за исключением случаев, в которых доказана её благоприятная эффективность.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика

У пациентов с медленным метаболизмом CYP2С19 при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньше активного метаболита и оказывается меньшее влияние на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения генотипа CYP2С19 пациента.

Поскольку метаболизм клопидогрела в активный метаболит происходит частично с участием CYP2С19, применение лекарственных средств, подавляющих активность этого фермента, вероятно, приводит к снижению уровня активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость такого взаимодействия не установлена. Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, подавляющих активность CYP2С19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вероятно, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2С19, приведёт к повышению уровня активного метаболита клопидогрела и может усилить риск кровотечения. В качестве профилактической меры рекомендуется избегать совместного применения мощных индукторов CYP2С19 (см. раздел «Побочные реакции»).

Субстраты CYP2C8

Необходимо с осторожностью назначать клопидогрел одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрёстная реактивность между тиенопиринидами

Пациентов следует обследовать на наличие в анамнезе повышенной чувствительности к другим тиенопиринидам (например, тиклопидину, прасугрелу), поскольку поступали сообщения о перекрёстной реактивности между тиенопиринидами (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиринидов может привести к возникновению от лёгких до тяжёлых аллергических реакций, таких как сыпь, отёк Квинке или гематологические реакции (тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиринид, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиринид. Рекомендуется мониторинг на предмет перекрёстной реактивности.

Ацетилсалициловую кислоту следует применять с осторожностью:

• пациентам, имеющим в анамнезе бронхиальную астму или аллергические реакции, поскольку они могут повышать риск развития реакций повышенной чувствительности;
• пациентам с подагрой, поскольку ацетилсалициловая кислота даже в низких дозах может повышать концентрацию мочевой кислоты;
• детям (до 18 лет), поскольку возможна взаимосвязь между применением ацетилсалициловой кислоты и развитием синдрома Рея. Синдром Рея — это очень редкое заболевание, которое может угрожать жизни;
• пациентам с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) из-за риска развития гемолиза (см. раздел «Побочные реакции»); в таких случаях этот лекарственный препарат следует применять под тщательным наблюдением врача;
• пациентам, злоупотребляющим алкоголем. Алкоголь может увеличивать риск поражения ЖКТ при приёме ацетилсалициловой кислоты. Пациентов следует проконсультировать о риске поражения ЖКТ и возникновения кровотечения при употреблении алкоголя на фоне применения клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, особенно при хроническом или тяжёлом употреблении алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Заболевания ЖКТ

С осторожностью следует применять лекарственное средство КЛОВАСК пациентам, имеющим в анамнезе язвенную болезнь или желудочно-кишечное кровотечение, или другие симптомы расстройства верхних отделов ЖКТ, поскольку они могут быть следствием язвы желудка, что может привести к желудочному кровотечению. Возможны нежелательные эффекты со стороны ЖКТ, включая боль в желудке, изжогу, тошноту, рвоту и желудочно-кишечное кровотечение. Хотя другие симптомы расстройства верхних отделов ЖКТ, такие как диспепсия, распространены и могут возникать в любое время в ходе лечения, врачи должны быть внимательны к признакам развития язвы и кровотечения, даже при отсутствии предшествующих симптомов со стороны ЖКТ. Пациентов следует информировать о симптомах нежелательных эффектов со стороны ЖКТ и мерах, которые необходимо предпринять при их появлении.

У пациентов, одновременно принимающих никорандил и НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту и лизин ацетилсалицилат (ЛАС), существует повышенный риск развития тяжёлых осложнений, таких как язвенная болезнь, перфорация и кровотечения ЖКТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат также содержит гидрогенизированное касторовое масло, которое может вызывать расстройство желудка и диарею.

Особые меры предосторожности при утилизации

Любые неиспользованные лекарственные препараты или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о клиническом применении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел во время беременности отсутствуют. Лекарственное средство КЛОВАСК не следует применять в I и II триместрах беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения комбинацией ацетилсалициловая кислота/клопидогрел.

В связи с наличием в составе лекарственного средства КЛОВАСК ацетилсалициловой кислоты его применение в III триместре беременности противопоказано.

Клопидогрел

Поскольку клинические данные о применении клопидогрела во время беременности в настоящее время отсутствуют, в качестве меры предосторожности рекомендуется не применять клопидогрел во время беременности.

В ходе исследований на животных не было выявлено прямого или опосредованного вредного влияния препарата на течение беременности, развитие эмбриона и плода, роды или постнатальное развитие.

Ацетилсалициловая кислота

Низкие дозы (до 100 мг/сутки)

Клинические данные подтверждают, что дозы до 100 мг/сутки при ограниченном применении в акушерстве, требующем специализированного контроля, являются безопасными.

Дозы 100–500 мг/сутки

Клинический опыт применения доз, превышающих 100 мг/сутки и достигающих 500 мг/сутки, является недостаточным. Следовательно, рекомендации по дозам, равным и превышающим 500 мг/сутки, также применимы к данному диапазону доз.

Дозы, равные и превышающие 500 мг/сутки

Подавление синтеза простагландинов может оказывать неблагоприятное влияние на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидыша, врождённых пороков сердца и врождённой щели желудка после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Абсолютный риск развития порока сердца увеличивался с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %. Считается, что риск возрастает с увеличением дозы и продолжительности применения. У животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводило к репродуктивной токсичности. При отсутствии острой необходимости ацетилсалициловую кислоту не следует назначать до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности). Если ацетилсалициловая кислота применяется женщиной, пытающейся забеременеть, или до 24-й недели аменореи (5-й месяц беременности), следует назначать как можно более низкую дозу на максимально короткий срок.

Начиная с 6-го месяца беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут вызывать у плода:

• лёгочную и сердечную токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и лёгочной гипертензией);
• нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидрамнионом;

у женщины и плода в конце беременности:

• возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах;
• подавление сокращений матки, приводящее к поздним или затяжным родам.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко.

Установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко в ограниченной степени. При применении лекарственного средства КЛОВАСК следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные о влиянии комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрел на фертильность отсутствуют.

Исследования на животных показали, что клопидогрел не изменяет фертильность.

Неизвестно, изменяет ли фертильность ацетилсалициловая кислота.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство КЛОВАСК не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Можно применять независимо от приёма пищи.

Дозировка

Взрослые и пожилые пациенты

Лекарственное средство КЛОВАСК, комбинированный препарат фиксированных доз, применяют после того, как начато лечение клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой в виде отдельных препаратов. Лекарственное средство КЛОВАСК назначают 1 раз в сутки.

Пациенты с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q)

Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, максимальный положительный эффект наблюдался через 3 месяца (см. раздел «Фармакологические свойства»). При прекращении применения лекарственного средства КЛОВАСК пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антиагрегантного лекарственного средства.

Пациенты с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST

Лечение следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать в течение не менее 4 недель. Преимущества применения комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля более чем 4 недели при таком состоянии не изучались (см. раздел «Фармакологические свойства»). При прекращении применения лекарственного средства КЛОВАСК пациентам может быть полезно продолжение лечения с применением одного антиагрегантного лекарственного средства.

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
• если прошло более 12 часов, пациент должен принять следующую дозу в обычное запланированное время, не удваивая дозу.

Фармакогенетика

Сниженный CYP2C19-опосредованный метаболизм обусловливает уменьшение эффекта действия клопидогреля. Оптимального режима дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом не установлено (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Лекарственное средство КЛОВАСК противопоказано применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель пациентам с лёгким или умеренным нарушением функции почек ограничен (см. раздел «Особенности применения»). Следовательно, таким пациентам лекарственное средство КЛОВАСК следует назначать с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Лекарственное средство КЛОВАСК противопоказано применять пациентам с тяжёлой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Терапевтический опыт применения пациентам с заболеваниями печени умеренной тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Следовательно, таким пациентам лекарственное средство КЛОВАСК следует назначать с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность применения комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Не рекомендуется назначать лекарственное средство КЛОВАСК этой группе пациентов.

Передозировка

Ацетилсалициловая кислота

О лёгкой интоксикации свидетельствуют такие симптомы: головокружение, головная боль, шум в ушах, спутанность сознания и симптомы со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и боль в области желудка).

При тяжёлой интоксикации возникает серьёзное нарушение кислотно-щелочного баланса. Первоначальная гипервентиляция приводит к респираторному алкалозу. Со временем в результате угнетения дыхательного центра развивается респираторный ацидоз. Также из-за присутствия салицилатов развивается метаболический ацидоз. Учитывая, что младенцы и дети младшего возраста часто попадают к врачам на поздней стадии интоксикации, они обычно уже находятся в состоянии ацидоза.

Также могут появиться такие симптомы: гипертермия и потливость, что приводит к обезвоживанию, беспокойное состояние, судороги, галлюцинации и гипогликемия. Угнетение нервной системы может привести к коме, кардиоваскулярному коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты — 25–30 г. Концентрация салицилатов в плазме крови выше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свидетельствует об интоксикации.

Передозировка комбинированным лекарственным средством с фиксированными дозами ацетилсалициловой кислоты/клопидогреля может быть связана с усилением кровотечения и последующими геморрагическими осложнениями из-за фармакологической активности клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты.

При острой и хронической передозировке ацетилсалициловой кислоты может развиваться некардиогенный отёк лёгких (см. раздел «Побочные реакции»).

При приёме внутрь токсической дозы необходима госпитализация. При умеренной интоксикации необходимо вызвать рвоту; если это не удалось, показано промывание желудка. Затем назначают активированный уголь (адсорбент) и натрия сульфат (слабительное средство). Показано подщелачивание мочи (250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3 часов) с контролем рН мочи. При тяжёлой интоксикации следует применять гемодиализ. Другие признаки интоксикации лечат симптоматически.

Клопидогрель

Передозировка в результате применения клопидогреля может привести к увеличению времени кровотечения и осложнениям кровотечения. При возникновении кровотечения следует назначить соответствующую терапию.

Антидот для фармакологической активности клопидогреля не выявлен. Если необходима быстрая коррекция увеличенного времени кровотечения, переливание тромбоцитарной массы может быть эффективным.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Оценка профиля безопасности клопидогреля была проведена у более чем 42000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, включая более 30000 пациентов, получавших лечение клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой одновременно, и более 9000 пациентов, получавших лечение в течение 1 года или более. Клинически значимые побочные реакции, наблюдавшиеся в 4 масштабных исследованиях: исследование CAPRIE (в исследовании сравнивалось лечение клопидогрелем в монотерапии с ацетилсалициловой кислотой) и исследования CURE, CLARITY и COMMIT (исследования, в которых комбинированную терапию клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой сравнивали с монотерапией ацетилсалициловой кислотой), приведены ниже. В целом клопидогрель в дозе 75 мг/сут был сопоставим с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг/сут в исследовании CAPRIE независимо от возраста, пола и расы. Помимо опыта, накопленного в ходе клинических исследований, имели место спонтанные сообщения о побочных реакциях.

Кровотечение является наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось как во время исследований, так и в постмаркетинговый период, в основном в течение первого месяца лечения.

В ходе исследования CAPRIE общая частота кровотечений у пациентов, получавших либо клопидогрель, либо ацетилсалициловую кислоту, составила 9,3 %. Частота тяжелых случаев была одинаковой при применении как клопидогреля, так и ацетилсалициловой кислоты.

В исследовании CURE не было выявлено избыточного количества серьезных кровотечений при назначении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель в течение 7 дней после коронарного шунтирования у пациентов, прекративших терапию более чем за 5 дней до операции. У пациентов, продолжавших терапию в течение 5 дней после шунтирования, частота событий составила 9,6 % при терапии комбинацией ацетилсалициловая кислота/клопидогрель и 6,3 % для комбинации плацебо/ацетилсалициловая кислота.

В исследовании CLARITY наблюдалось общее увеличение количества кровотечений в группе клопидогреля и ацетилсалициловой кислоты по сравнению с группой, принимавшей ацетилсалициловую кислоту в качестве монотерапии. Частота массивных кровотечений была одинаковой в обеих группах. Эти данные являются однородными для подгрупп пациентов, характеристики которых были определены на этапе включения в исследование, и для типа фибринолитической или гепариновой терапии.

В исследовании COMMIT общая частота некраниальных серьезных кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой в обеих группах.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, возникавших при монотерапии клопидогрелем, монотерапии ацетилсалициловой кислотой или при применении комбинации ацетилсалициловая кислота/клопидогрель во время клинических исследований или о которых поступали спонтанные сообщения.

Нежелательные реакции классифицированы согласно словарю стандартизованной медицинской терминологии MedDRA по системам органов с последующей частотой возникновения: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющейся информации). В рамках каждой системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия; частота неизвестна – нарушения кроветворения в костном мозге*, бицитопения*, гемолитическая анемия у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна – синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) в контексте реакции гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте* или клопидогрелю**.

Со стороны иммунной системы: очень редко – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность между тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)**; частота неизвестна – анафилактический шок*, усиление аллергических симптомов пищевой аллергии*, инсулиновый аутоиммунный синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с подтипом антигена лейкоцитов человека DRA4 (чаще у японцев)**.

Со стороны метаболизма и нарушений обмена веществ: частота неизвестна – гипогликемия*, подагра* (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны психики: очень редко – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (по сообщениям, некоторые случаи были летальными), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко – нарушения вкусовых ощущений, агевзия.

Со стороны органов зрения: нечасто – кровоизлияния в глаз (конъюнктивальные, окулярные, ретинальные).

Со стороны органов слуха: редко – вертиго, частота неизвестна – потеря слуха*, шум в ушах*.

Со стороны сосудов: часто – гематомы, очень редко – серьезные кровоизлияния, кровотечения из операционной раны, васкулит; очень редко – гипотензия; частота неизвестна – пурпура Генока–Шенлейна*.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовые кровотечения; очень редко – кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония; частота неизвестна – некардиогенный отек легких при длительном применении препарата и в рамках гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте*.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, вздутие живота; редко – ретроперитонеальные кровотечения; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит; частота неизвестна – расстройства со стороны верхних отделов ЖКТ (эзофагит, язва пищевода, перфорация, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, гастродуоденальная язва/перфорация)*, расстройства со стороны нижних отделов ЖКТ (язва тонкой кишки (тонкий и подвздошный кишечник) и толстой кишки (ободочная и прямая кишка), колит и перфорация кишечника)*, симптомы со стороны верхних отделов ЖКТ*, такие как боль в желудке (см. раздел «Особенности применения»), связанные с применением ацетилсалициловой кислоты желудочно-кишечные реакции могут сопровождаться (или не сопровождаться) кровотечением и могут возникать на фоне применения любой дозы ацетилсалициловой кислоты и у пациентов с наличием или отсутствием предупреждающей симптоматики или серьезных желудочно-кишечных событий в анамнезе*, острый панкреатит в рамках реакции гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте*.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, отклонения от нормы показателей функции печени; частота неизвестна – поражение печени, преимущественно гепатоцеллюлярное*, повышение уровней печеночных ферментов*, хронический гепатит*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – появление синяков, нечасто – сыпь, зуд, кровоизлияния в кожу (пурпура); очень редко – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема), острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (синдром DRESS), эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, экзема, красный плоский лишай; частота неизвестна – фиксированная эритема*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови; частота неизвестна – почечная недостаточность*, острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с почечной недостаточностью, сердечной декомпенсацией, нефротическим синдромом или одновременным применением диуретиков)*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – кровотечение в месте прокола; очень редко – лихорадка; частота неизвестна – отеки*.

Лабораторные показатели: нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов, снижение количества тромбоцитов.

Со стороны репродуктивной системы: редко – гинекомастия.

* «Частота неизвестна» соответствует информации, приведенной в опубликованных данных по АСК.

** Информация по клопидогрелю с частотой «частота неизвестна».

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства можно по телефону +38(050) 309-83-54 (круглосуточно).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 7 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной пачке.

Или по 7 капсул в блистере, по 8 блистеров в картонной пачке.

Или по 28 капсул в банке, по 1 банке в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

АО «Фармак» (ответственный за производство и контроль/испытание серии, не включая выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, 5.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилівська, 74.