Clovask

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CLOVASK (CLOVASK)

Composición:

Principios activos: ácido acetilsalicílico, clopidogrel (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 cápsula contiene ácido acetilsalicílico 75 mg y clopidogrel (en forma de hidrosulfato de clopidogrel) 75 mg;

Excipientes:

para los comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, talco, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), dióxido de silicio coloidal anhidro, polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), ácido cítrico anhidro;

para los comprimidos de clopidogrel: celulosa microcristalina, croscarmelosa sód policol, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), dióxido de silicio coloidal anhidro, óxido de hierro (E 172), aceite de ricino hidrogenado;

cápsula (cuerpo y tapón): gelatina, agua, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas: cápsulas duras gelatinosas opacas de color blanco o casi blanco, que contienen un comprimido de ácido acetilsalicílico recubierto con película de color blanco o casi blanco y dos comprimidos de clopidogrel recubiertos con película de color amarillo-marrón.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto la heparina. Combinaciones. Código ATC B01A C30.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El clopidogrel pertenece a los profármacos, uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo, que inhibe la agregación plaquetaria, debe producirse el metabolismo del clopidogrel mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión de la adenosindifosfato (ADP) al receptor P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa mediada por ADP, con lo cual se suprime la agregación plaquetaria. Debido al carácter irreversible de la unión, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen bajo su efecto durante toda su vida (aproximadamente 7–10 días), y la función plaquetaria normal se restablece a una velocidad que corresponde a la tasa de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP también se inhibe mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450, y algunos de estos son polimórficos o son inhibidos por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una supresión adecuada de la actividad plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos

La administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg al día inhibe significativamente la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día de tratamiento; este efecto aumenta progresivamente y alcanza un estado de equilibrio entre el tercer y séptimo día. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición plaquetaria observado con la dosis de 75 mg al día osciló entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los valores basales en general dentro de los 5 días.

El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de prostaglandinas y, por lo tanto, suprime la formación de tromboxano A2, que induce la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Este efecto persiste durante toda la vida de las plaquetas.

Farmacocinética.

Ácido acetilsalicílico

Absorción

El ácido acetilsalicílico, tras su absorción, se transforma por hidrólisis en ácido salicílico. La concentración máxima de ácido salicílico en plasma se alcanza dentro de la primera hora tras la administración. Por lo tanto, la concentración de ácido acetilsalicílico en plasma se encuentra por debajo del límite de cuantificación entre 1,5 y 3 horas tras la administración del medicamento.

Distribución

El ácido acetilsalicílico se une débilmente a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une rápidamente a las proteínas plasmáticas, pero la unión depende de la concentración (no lineal). En concentraciones bajas (< 100 µg/ml), aproximadamente el 90 % del ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico penetra fácilmente en todos los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna y los tejidos fetales.

Metabolismo y eliminación

El ácido acetilsalicílico se transforma rápidamente por hidrólisis en ácido salicílico, cuya vida media de eliminación con dosis de ácido acetilsalicílico de 75–100 mg es de 0,3–0,4 horas. El ácido salicílico se conjuga principalmente en el hígado, formándose ácido salicilúrico, glucurónido fenólico, glucurónido acilo y varios metabolitos secundarios. La vida media plasmática del ácido salicílico en el medicamento CLOVASQ es de aproximadamente 2 horas. El metabolismo de los salicilatos es saturable, y el aclaramiento total del organismo disminuye con concentraciones séricas elevadas debido a la capacidad limitada del hígado para formar tanto ácido salicilúrico como glucurónido fenólico. Tras la administración de dosis tóxicas (10–20 g), la vida media de eliminación plasmática puede superar las 20 horas. Tras la administración de dosis altas de ácido acetilsalicílico, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, la velocidad de eliminación es constante independientemente de la concentración plasmática), con una vida media real que alcanza las 6 horas o más. La excreción renal de la sustancia activa sin cambios depende del pH urinario. Cuando el pH urinario supera 6,5, el aclaramiento renal del salicilato libre aumenta del 5 al 80 %. Tras la administración de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10 % se excreta en la orina como ácido salicílico, el 75 % como ácido salicilúrico, el 10 % como glucurónido fenólico y el 5 % como glucurónido acilo del ácido salicílico.

Dadas las características farmacocinéticas y metabólicas de ambos compuestos, es poco probable que se produzca una interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Clopidogrel

Absorción

Tras la administración oral única y repetida de una dosis de 75 mg al día de clopidogrel, este se absorbe rápidamente. La concentración máxima media del clopidogrel sin cambios en plasma (aproximadamente 2,2–2,5 ng/ml tras una dosis oral única de 75 mg) se alcanza aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. La absorción es de al menos el 50 %, según la cantidad de metabolitos del clopidogrel excretados en la orina.

Distribución

In vitro, el clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). La unión es no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

El clopidogrel se metaboliza activamente en el hígado. In vitro e in vivo, el metabolismo del clopidogrel sigue dos vías principales: la primera, mediante esterasas seguida de hidrólisis a un metabolito inactivo derivado del ácido carboxílico (85 % de los metabolitos circulantes); la segunda, mediante diferentes citocromos P450. Inicialmente, durante el metabolismo del clopidogrel, se forma un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A partir del metabolismo posterior del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel, se forma el metabolito activo, un derivado tiol del clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica está mediada por las isoformas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito tiol activo, aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, suprimiendo así la agregación plaquetaria.

Tras una dosis de carga única de 300 mg de clopidogrel, el valor Cmax del metabolito activo es dos veces mayor que tras la administración del fármaco a dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del medicamento.

Eliminación

Dentro de las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % se excretó por orina y aproximadamente el 46 % por heces. Tras la administración oral única de una dosis de 75 mg, la vida media de eliminación fue de aproximadamente 6 horas. La vida media del principal metabolito circulante (inactivo) fue de 8 horas tras la administración única o repetida.

Farmacogenética

Varias isoformas polimórficas del citocromo CYP450 participan en la activación del clopidogrel. CYP2C19 interviene en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Según mediciones cuantitativas de la agregación plaquetaria ex vivo, los parámetros farmacocinéticos y el efecto antitrombótico del metabolito activo del clopidogrel varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85 % de los alelos con función reducida en la población caucásica y el 99 % en la población asiática. Otros alelos asociados con metabolismo reducido incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8, aunque son menos frecuentes en la población general.

Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos funcionales reducidos, según lo definido anteriormente. Según datos publicados, los genotipos con metabolismo lento CYP2C19 se encuentran aproximadamente en el 2 % de la población caucásica, el 4 % de la población afrodescendiente y el 14 % de los chinos. Actualmente existen pruebas para determinar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Grupos especiales de pacientes

No hay datos disponibles sobre los parámetros farmacocinéticos del metabolito activo del clopidogrel en estos grupos de pacientes.

Insuficiencia renal

Tras la administración repetida de clopidogrel a dosis de 75 mg al día en pacientes con enfermedad renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que en voluntarios sanos, aunque la prolongación del tiempo de sangrado fue similar al observado en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. Además, la tolerancia clínica fue satisfactoria en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración repetida de clopidogrel a dosis de 75 mg al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. El aumento medio del tiempo de sangrado en ambos grupos también fue similar.

Pertenencia racial

La prevalencia de alelos CYP2C19 que provocan una reducción moderada o marcada del metabolismo mediado por CYP2C19 depende de la raza o etnia (ver sección «Farmacogenética»). Existen datos limitados en la literatura sobre pacientes de origen asiático que permitan evaluar el significado clínico de la determinación del genotipo CYP2C19 respecto a los resultados clínicos del tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de complicaciones aterotrombóticas en adultos que ya están tomando clopidogrel y ácido acetilsalicílico.

CLOVASK es un medicamento combinado de dosis fijas para la continuación del tratamiento en caso de:

• síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG), incluidos pacientes a quienes se les ha realizado angioplastia con stent durante una intervención coronaria percutánea;
• infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en pacientes que reciben tratamiento farmacológico, y cuando sea posible realizar trombólisis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• insuficiencia hepática grave;
• hemorragia patológica aguda, como hemorragia por úlcera péptica o hemorragia intracraneal;
• hipersensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), asma bronquial, rinitis, pólipos nasales. Mastocitosis, cuando la administración de ácido acetilsalicílico puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con sofocos, hipotensión arterial, taquicardia y vómitos);
• insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min);
• úlceras pépticas agudas;
• diatesis hemorrágica;
• insuficiencia cardíaca grave;
• administración concomitante de ácido acetilsalicílico y metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (debido al aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato, los agentes antiinflamatorios reducen el clearance renal del metotrexato y los salicilatos desplazan al metotrexato del enlace con las proteínas plasmáticas);
• tercer trimestre del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos relacionados con el riesgo de hemorragia

Existe un riesgo aumentado de hemorragia debido al potencial sinergismo aditivo. Se debe tener precaución al prescribir medicamentos cuya administración concomitante esté asociada con riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales

No se recomienda la administración concomitante del medicamento CLOVASK con anticoagulantes orales, ya que podría intensificar la hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel en dosis de 75 mg/día en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina no alteró la farmacocinética de la S-warfarina ni la razón internacional normalizada (INR), la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente de estos fármacos sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores de glicoproteínas IIb/IIIa

El medicamento CLOVASK debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente inhibidores de los receptores de glicoproteínas IIb/IIIa (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina

En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, el clopidogrel no requirió cambios en la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no influye en el efecto inhibidor del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Puede existir una interacción farmacodinámica entre el medicamento CLOVASK y la heparina, lo que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la administración concomitante requiere precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Trombolíticos

La seguridad del uso concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de trombolíticos y heparina con ácido acetilsalicílico (ver sección «Reacciones adversas»). La seguridad de la administración concomitante de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel con otros trombolíticos no ha sido establecida oficialmente, por lo que dicha combinación requiere precaución (ver sección «Reacciones adversas»).

AINE

Durante un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó las pérdidas ocultas de sangre por el tracto gastrointestinal (TGI). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante con AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2 (ver sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante de altas dosis de salicilatos con AINE (por efecto sinérgico) aumenta el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales.

Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de las bajas dosis de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. En un estudio, cuando se administró una dosis única de ibuprofeno de 400 mg hasta 8 horas antes o hasta 30 minutos después de una dosis de ácido acetilsalicílico de liberación rápida (81 mg), se observó una reducción del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y la falta de significancia estadística para extrapolar los resultados obtenidos ex vivo a casos clínicos indican que no se pueden hacer conclusiones definitivas sobre el uso regular de ibuprofeno; el riesgo de un efecto clínicamente significativo es poco probable en caso de uso ocasional de ibuprofeno.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, por lo que su administración concomitante con clopidogrel debe hacerse con precaución.

Metamizol

Cuando se administra concomitantemente con ácido acetilsalicílico, el metamizol puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Por esta razón, dicha combinación debe administrarse con precaución a pacientes que toman bajas dosis de ácido acetilsalicílico con fines de protección cardiovascular.

Otros medicamentos administrados junto con clopidogrel

Inductores del CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que inhiban la actividad de esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada.

La rifampicina es un potente inductor del CYP2C19 que aumenta tanto el nivel del metabolito activo del clopidogrel como la inhibición plaquetaria, lo que podría intensificar el riesgo de hemorragia. Como medida de precaución, se recomienda evitar la administración concomitante de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que inhiban esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiban fuerte o moderadamente la actividad del CYP2C19 (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Entre los medicamentos que son inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 se incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones

La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, ya sea simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, redujo la exposición al metabolito activo en un 45 % (tras la dosis de carga) y en un 40 % (durante la dosis de mantenimiento). Esta reducción en la exposición se asoció con una disminución de la inhibición de la agregación plaquetaria del 39 % (tras la dosis de carga) y del 21 % (durante la dosis de mantenimiento). Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre la relevancia clínica de esta interacción farmacocinética/farmacodinámica respecto al riesgo de eventos cardiovasculares graves. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Con pantoprazol o lansoprazol se observó una reducción menos pronunciada en la exposición al metabolito del clopidogrel.

Durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (tras la dosis de carga) y en un 14 % (durante la dosis de mantenimiento). Esto se asoció con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria del 15 % y del 11 %, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse junto con pantoprazol.

Actualmente no hay evidencia que respalde que otros medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico, como los bloqueadores H2 de los receptores de histamina (excepto la cimetidina, que es un inhibidor del CYP2C19) o los antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria del clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada

En pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), existe un alto riesgo de eventos vasculares.

Se observó una inhibición significativamente reducida de la agregación plaquetaria en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos es incierta, se han recibido informes espontáneos de pacientes infectados con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras una intervención de desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de choque de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir puede reducir la inhibición media de la agregación plaquetaria.

Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Otros medicamentos

No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa durante la administración concomitante de clopidogrel con atenolol, nifedipino o atenolol y nifedipino. Además, la administración concomitante de fenobarbital o estrógeno no tiene un efecto significativo sobre la actividad farmacodinámica del clopidogrel.

Los parámetros farmacocinéticos de la digoxina o teofilina no se modificaron cuando se administraron concomitantemente con clopidogrel. Los antiácidos no redujeron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos en estudios con microsomas hepáticos humanos indican que el metabolito carboxílico del clopidogrel puede inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría aumentar potencialmente las concentraciones plasmáticas de ciertos medicamentos, como fenitoína y tolbutamida, así como AINE que se metabolizan mediante el citocromo P450 2C9. Los datos del estudio CARRIE indican que la administración concomitante de fenitoína y tolbutamida con clopidogrel es segura.

Medicamentos sustratos del CYP2C8

Durante un estudio en voluntarios sanos, la administración de clopidogrel aumentó la exposición al repaglinida. Estudios in vitro mostraron un aumento en la exposición al repaglinida debido a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucurónido del clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de concentraciones plasmáticas, se debe tener precaución al administrar concomitantemente clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo del CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) (ver sección «Precauciones de uso»).

Rosuvastatina

Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina en pacientes en un 1,4 veces (AUC), sin afectar la Cmáx, tras la administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg.

Otros medicamentos administrados concomitantemente con ácido acetilsalicílico

Los agentes uricosúricos (benzobromarona, probenecid, sulfipirazona) deben usarse con precaución, ya que el ácido acetilsalicílico puede reducir la eficacia de los uricosúricos mediante excreción competitiva del ácido úrico.

Metotrexato

Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico en CLOVASK, la administración concomitante de metotrexato en dosis superiores a 20 mg/semana requiere precaución por el riesgo de inhibición del clearance renal del metotrexato, lo que podría provocar mielotoxicidad.

Tenofovir

La administración concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y AINE puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal.

Ácido valproico

La administración concomitante de salicilatos y ácido valproico puede reducir la unión de este último a proteínas e inhibir su metabolismo, lo que eleva los niveles séricos totales y libres de ácido valproico. Al administrarse concomitantemente con ácido valproico, el ácido acetilsalicílico desplaza al ácido valproico del enlace con proteínas plasmáticas, aumentando su toxicidad.

Vacuna contra la varicela

No se recomienda administrar salicilatos a los pacientes durante seis semanas después de la vacunación contra la varicela. Se han reportado casos del síndrome de Reye tras la administración de salicilatos durante la infección por varicela.

Acetazolamida

Se recomienda administrar con precaución los salicilatos junto con acetazolamida debido al riesgo aumentado de acidosis metabólica.

La administración concomitante de altas dosis de ácido acetilsalicílico y agentes antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas potencia el efecto hipoglucemiante de estos últimos, debido al desplazamiento de la sulfonilurea unida a proteínas plasmáticas por el ácido acetilsalicílico.

La administración concomitante de ácido acetilsalicílico con digoxina aumenta la concentración de esta última en plasma debido a la reducción de su excreción renal.

Los corticosteroides sistémicos (incluyendo hidrocortisona usada en terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison) reducen los niveles de salicilatos en sangre y aumentan el riesgo de sobredosis.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en combinación con altas dosis de ácido acetilsalicílico provocan una reducción del filtrado glomerular debido a la inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas y disminuyen el efecto antihipertensivo.

Nicorandil

En pacientes que toman nicorandil y AINE, especialmente ácido acetilsalicílico y acetilsalicilato de lisina, existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como úlceras gastrointestinales, perforación y hemorragias gastrointestinales (ver sección «Precauciones de uso»).

Otros tipos de interacciones con ácido acetilsalicílico

También se han reportado casos de interacción con medicamentos administrados concomitantemente con ácido acetilsalicílico en dosis más altas (antiinflamatorias): inhibidores de la ECA, acetazolamida, anticonvulsivos (fenitoína y ácido valproico), betabloqueadores, diuréticos y agentes hipoglucemiantes orales.

Alcohol

El alcohol favorece el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de hemorragia debido al sinergismo entre el ácido acetilsalicílico y el alcohol. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de daño de la mucosa gastrointestinal y hemorragia al administrar el medicamento junto con alcohol, especialmente si el consumo es crónico o excesivo (ver sección «Precauciones de uso»).

Los diuréticos en combinación con altas dosis de ácido acetilsalicílico reducen el filtrado glomerular al disminuir la síntesis de prostaglandinas en los riñones.

Otros tipos de interacción con clopidogrel y ácido acetilsalicílico

Más de 30.000 pacientes participaron en ensayos clínicos de la combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico en dosis de mantenimiento que no excedieron los 325 mg, y recibieron diversos medicamentos concomitantes, incluidos diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, agentes reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluida insulina), antiepilépticos y antagonistas de los receptores de glicoproteínas IIb/IIIa, sin signos de interacción adversa clínicamente significativa.

Además de la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no hay datos sobre la interacción de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel con algunos medicamentos ampliamente utilizados en pacientes con enfermedad aterotrombótica, ya que no se han realizado estudios.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración conjunta de agonistas opioides puede retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al vaciamiento gástrico retardado. La relevancia clínica es desconocida. Se debe considerar la conveniencia de usar un agente antitrombótico parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran la administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, ante la aparición de síntomas clínicos asociados con sangrado durante el tratamiento, se debe realizar urgentemente un análisis clínico de sangre y/o controlar otros parámetros adecuados (ver sección «Reacciones adversas»). Dado que el medicamento KLOVASK es un fármaco antitrombótico que contiene dos principios activos, debe administrarse con precaución a pacientes con riesgo aumentado de sangrado asociado con traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en caso de terapia combinada con otros AINE, incluidos inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa, ISRS, potentes inductores del CYP2C19, trombolíticos u otros medicamentos que aumentan el riesgo de sangrado, como la pentoxifilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario realizar una vigilancia cuidadosa del estado de los pacientes para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos cardiológicos invasivos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda la administración concomitante del medicamento KLOVASK con anticoagulantes orales, ya que esto podría intensificar el sangrado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de cualquier cirugía programada, así como antes de iniciar cualquier nuevo medicamento, los pacientes deben informar a sus médicos, incluidos los dentistas, sobre el uso del medicamento KLOVASK. En caso de cirugía programada, debe reevaluarse la necesidad de la terapia antiagregante plaquetaria dual a favor del uso de un solo fármaco antitrombótico. En caso de suspensión temporal de la terapia antiagregante plaquetaria, el medicamento KLOVASK debe suspenderse 7 días antes de la intervención quirúrgica.

El medicamento KLOVASK aumenta el tiempo de sangrado; debe administrarse con precaución a pacientes con lesiones que aumenten la predisposición al sangrado (especialmente gastrointestinales e intraoculares).

También se debe advertir a los pacientes sobre el posible aumento del tiempo necesario para detener el sangrado durante el tratamiento con KLOVASK, así como sobre la necesidad de informar a su médico ante cualquier sangrado inusual (por localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT)

Muy raramente se han descrito casos de TTT asociados con el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. Esta se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, combinada con síntomas neurológicos, alteraciones de la función renal o fiebre. La TTT puede ser potencialmente mortal y requiere medidas terapéuticas de urgencia, incluida la plasmaféresis.

Hemofilia adquirida

Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de alargamiento aislado confirmado del tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), con o sin sangrado, debe considerarse el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento; el uso de clopidogrel en estos pacientes debe suspenderse.

Ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular reciente

Se ha demostrado que el uso combinado de clopidogrel y ácido acetilsalicílico en pacientes con antecedentes recientes de ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular y con alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes aumenta el riesgo de sangrado grave. Por tanto, debe tenerse precaución al añadir esta combinación, excepto en casos en los que se haya demostrado un beneficio favorable.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética

En pacientes con metabolismo lento del CYP2C19, el uso de clopidogrel en las dosis recomendadas produce menos metabolito activo y un efecto menor sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para determinar el genotipo del CYP2C19 del paciente.

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante el CYP2C19, el uso concomitante de medicamentos que inhiben esta enzima probablemente reducirá los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada. Se debe evitar el uso concomitante de medicamentos que inhiban la actividad del CYP2C19 (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Probablemente, el uso de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo de clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración conjunta de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustratos del CYP2C8

Debe prescribirse clopidogrel con precaución cuando se administre simultáneamente con medicamentos que son sustratos del CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre las tienopiridinas

Debe evaluarse la presencia de antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina o prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre ellas (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas de leve a grave, como erupciones cutáneas, angioedema o reacciones hematológicas (trombocitopenia y neutropenia). Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo por reactividad cruzada.

El ácido acetilsalicílico debe usarse con precaución:

• en pacientes con antecedentes de asma bronquial o reacciones alérgicas, ya que pueden aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad;
• en pacientes con gota, ya que el ácido acetilsalicílico, incluso en dosis bajas, puede aumentar la concentración de ácido úrico;
• en niños (menores de 18 años), ya que puede existir una relación entre el uso de ácido acetilsalicílico y el desarrollo del síndrome de Reye, una enfermedad muy rara que puede poner en peligro la vida;
• en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) debido al riesgo de hemólisis (ver sección «Reacciones adversas»); en tales casos, este medicamento debe usarse bajo estricta supervisión médica;
• en pacientes con abuso de alcohol. El alcohol puede aumentar el riesgo de lesión gastrointestinal con el uso de ácido acetilsalicílico. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de lesión gastrointestinal y sangrado al consumir alcohol durante el tratamiento con clopidogrel y ácido acetilsalicílico, especialmente si el consumo es crónico o intenso (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades gastrointestinales

Debe administrarse el medicamento KLOVASK con precaución a pacientes con antecedentes de úlcera péptica, hemorragia gastroduodenal u otros síntomas de trastorno gastrointestinal superior, ya que pueden ser consecuencia de una úlcera gástrica que podría provocar hemorragia digestiva. Pueden presentarse efectos adversos gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, acidez, náuseas, vómitos y hemorragia gastrointestinal. Aunque otros síntomas gastrointestinales superiores, como la dispepsia, son comunes y pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento, los médicos deben estar atentos a signos de úlcera y hemorragia, incluso en ausencia de síntomas gastrointestinales previos. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de efectos adversos gastrointestinales y las medidas a tomar si aparecen.

En pacientes que toman simultáneamente nicorandil y AINE, especialmente ácido acetilsalicílico y acetilsalicilato de lisina (LAS), existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como enfermedad ulcerosa, perforación y hemorragia gastrointestinal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento también contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede causar trastornos estomacales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso clínico de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel durante el embarazo. El medicamento KLOVASK no debe usarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel.

Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico en la composición del medicamento KLOVASK, su uso durante el tercer trimestre del embarazo está contraindicado.

Clopidogrel

Dado que actualmente no existen datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva, no se recomienda su uso durante el embarazo.

En estudios en animales no se observó ningún efecto perjudicial directo ni indirecto del fármaco sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal.

Ácido acetilsalicílico

Dosis bajas (hasta 100 mg/día)

Los datos de estudios clínicos confirman que dosis de hasta 100 mg/día para uso limitado en obstetricia, que requiere control especializado, son seguras.

Dosis de 100–500 mg/día

La experiencia clínica con dosis superiores a 100 mg/día y hasta 500 mg/día es insuficiente. Por lo tanto, las recomendaciones para dosis iguales o superiores a 500 mg/día también se aplican a este rango de dosis.

Dosis iguales o superiores a 500 mg/día

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos adversos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos epidemiológicos indican un riesgo aumentado de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y labio hendido tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardíaca aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocó toxicidad reproductiva. En ausencia de necesidad urgente, el ácido acetilsalicílico no debe administrarse hasta la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo). Si se administra ácido acetilsalicílico a una mujer que intenta quedar embarazada o antes de la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo), debe usarse la dosis más baja posible durante el período más corto posible.

A partir del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden provocar en el feto:

• toxicidad pulmonar y cardíaca (con cierre prematuro del conducto arterial e hipertensión pulmonar);
• alteraciones de la función renal que pueden progresar a insuficiencia renal con oligohidramnios;

en la mujer y el feto al final del embarazo:

• posible aumento del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
• supresión de las contracciones uterinas, lo que puede provocar partos tardíos o prolongados.

Lactancia

No se sabe si clopidogrel pasa a la leche materna.

Se ha establecido que el ácido acetilsalicílico pasa a la leche materna en cantidades limitadas. Durante el uso del medicamento KLOVASK, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel sobre la fertilidad.

Los estudios en animales mostraron que clopidogrel no altera la fertilidad.

No se sabe si el ácido acetilsalicílico altera la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento KLOVASK no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

El medicamento está indicado para administración oral. Puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosificación

Adultos y pacientes de edad avanzada

El medicamento CLOVASK, un preparado combinado de dosis fijas, se utiliza tras haber iniciado el tratamiento con clopidogrel y ácido acetilsalicílico en forma de medicamentos individuales. El medicamento CLOVASK se administra una vez al día.

Pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica)

No se ha establecido oficialmente la duración óptima del tratamiento. Los datos de los estudios clínicos apoyan el uso del medicamento hasta 12 meses, observándose el efecto positivo máximo a los 3 meses (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En caso de interrupción del tratamiento con el medicamento CLOVASK, puede ser beneficioso continuar el tratamiento con un solo medicamento antiagregante.

Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuarse durante al menos 4 semanas. No se han estudiado los beneficios del uso de la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel durante más de 4 semanas en esta condición (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En caso de interrupción del tratamiento con el medicamento CLOVASK, puede ser beneficioso continuar el tratamiento con un solo medicamento antiagregante.

En caso de olvidar una dosis:

• si han transcurrido menos de 12 horas desde el momento en que debía tomarse la dosis, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• si han transcurrido más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual programada, sin duplicar la dosis.

Farmacogenética

Un metabolismo reducido mediado por CYP2C19 provoca una disminución del efecto del clopidogrel. No se ha determinado un régimen de dosificación óptimo para pacientes con metabolismo reducido (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal

El medicamento CLOVASK está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia terapéutica con la combinación de ácido acetilsalicílico/clopidogrel en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal es limitada (ver sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»). Por lo tanto, este medicamento debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Insuficiencia hepática

El medicamento CLOVASK está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática de gravedad moderada y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones y advertencias especiales de uso»).

Por lo tanto, este medicamento debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la combinación de ácido acetilsalicílico/clopidogrel en niños (menores de 18 años). No se recomienda administrar el medicamento CLOVASK a este grupo de pacientes.

Sobredosificación.

Ácido acetilsalicílico

Los síntomas de intoxicación moderada incluyen: mareo, dolor de cabeza, tinnitus, confusión mental y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor epigástrico).

En caso de intoxicación grave, se produce un trastorno grave del equilibrio ácido-base. La hiperventilación inicial conduce a alcalosis respiratoria. Con el tiempo, debido a la depresión del centro respiratorio, se desarrolla acidosis respiratoria. Además, la presencia de salicilatos provoca acidosis metabólica. Dado que los lactantes y niños pequeños suelen presentarse a los médicos en una fase avanzada de intoxicación, generalmente ya se encuentran en estado de acidosis.

También pueden presentarse otros síntomas como: hipertermia y sudoración, que conducen a deshidratación, agitación, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso central puede conducir al coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es de 25–30 g. Una concentración plasmática de salicilatos superior a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intoxicación.

La sobredosificación con un medicamento combinado de dosis fijas de ácido acetilsalicílico/clopidogrel puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia y complicaciones hemorrágicas adicionales debido a la actividad farmacológica del clopidogrel y del ácido acetilsalicílico.

En caso de sobredosificación aguda o crónica con ácido acetilsalicílico, puede desarrollarse edema pulmonar no cardiogénico (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de ingestión de una dosis tóxica, es necesaria la hospitalización. En caso de intoxicación moderada, se debe provocar el vómito; si no es posible, está indicado el lavado gástrico. Posteriormente, se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Está indicada la alcalinización de la orina (250 mmol de bicarbonato sódico durante 3 horas), controlando el pH urinario. En caso de intoxicación grave, debe aplicarse hemodiálisis. El resto de los síntomas de intoxicación deben tratarse sintomáticamente.

Clopidogrel

La sobredosificación con clopidogrel puede provocar un aumento del tiempo de sangrado y complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia, debe administrarse la terapia adecuada.

No se ha identificado un antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si se requiere una corrección rápida del tiempo de sangrado prolongado, la transfusión de concentrado de plaquetas puede ser eficaz.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

La evaluación del perfil de seguridad del clopidogrel se realizó en más de 42.000 pacientes que participaron en estudios clínicos, incluyendo más de 30.000 pacientes que recibieron tratamiento con clopidogrel y ácido acetilsalicílico simultáneamente, y más de 9.000 pacientes que recibieron tratamiento durante 1 año o más. Las reacciones adversas clínicamente significativas observadas en 4 estudios amplios: el estudio CAPRIE (en el que se comparó el tratamiento con clopidogrel en monoterapia frente al ácido acetilsalicílico) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios en los que se comparó la terapia combinada con clopidogrel y ácido acetilsalicílico frente a la monoterapia con ácido acetilsalicílico) se indican a continuación. En general, el clopidogrel en una dosis de 75 mg/día fue similar al ácido acetilsalicílico en una dosis de 325 mg/día en el estudio CAPRIE, independientemente de la edad, sexo y raza. Además de la experiencia acumulada en los estudios clínicos, se han recibido notificaciones espontáneas de reacciones adversas.

La hemorragia es la reacción adversa más frecuente, notificada tanto durante los estudios como en el período poscomercialización, principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Durante el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron ya sea clopidogrel o ácido acetilsalicílico, la frecuencia general de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves fue similar con clopidogrel y ácido acetilsalicílico.

En el estudio CURE no se observó un exceso de hemorragias mayores con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel durante los 7 días posteriores a la derivación coronaria en pacientes que interrumpieron la terapia más de 5 días antes de la cirugía. En pacientes que continuaron la terapia hasta 5 días después de la derivación, la frecuencia de eventos fue del 9,6 % con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel y del 6,3 % con la combinación placebo/ácido acetilsalicílico.

En el estudio CLARITY se observó un aumento general de la frecuencia de hemorragias en el grupo tratado con clopidogrel y ácido acetilsalicílico en comparación con el grupo que recibió ácido acetilsalicílico como monoterapia. La frecuencia de hemorragias masivas fue similar en ambos grupos. Estos datos son homogéneos para subgrupos de pacientes definidos en la inclusión al estudio, así como para el tipo de terapia fibrinolítica o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de hemorragias mayores no cerebrales o hemorragias cerebrales fue baja e igual en ambos grupos.

A continuación se presentan los datos sobre reacciones adversas que ocurrieron durante la monoterapia con clopidogrel, monoterapia con ácido acetilsalicílico o con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel durante estudios clínicos o que fueron notificadas espontáneamente.

Las reacciones adversas se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por sistemas orgánicos con la siguiente frecuencia: frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no se puede estimar con la información disponible). Dentro de cada clase de sistemas orgánicos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: poco frecuentes – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raras – neutropenia, incluyendo neutropenia grave; muy raras – púrpura trombocitopénica trombótica (TTP) (ver sección «Instrucciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia; frecuencia desconocida – alteraciones en la hematopoyesis medular*, bicitemia*, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa* (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema cardiovascular: frecuencia desconocida – síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica/infarto de miocardio alérgico) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico* o al clopidogrel**.

Del sistema inmunitario: muy raras – enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección «Instrucciones de uso»)**; frecuencia desconocida – shock anafiláctico*, agravamiento de síntomas alérgicos en alergia alimentaria*, síndrome autoinmune por insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con el subtipo de antígeno leucocitario humano DRA4 (más frecuente en japoneses)**.

Del metabolismo y trastornos nutricionales: frecuencia desconocida – hipoglucemia*, gota* (ver sección «Instrucciones de uso»).

Del sistema psíquico: muy raras – alucinaciones, confusión.

Del sistema nervioso: poco frecuentes – hemorragias intracraneales (algunos casos notificados fueron fatales), cefalea, parestesia, mareo; muy raras – alteraciones del gusto, ageusia.

Del órgano de la visión: poco frecuentes – hemorragias oculares (conjuntivales, oculares, retinianas).

Del oído y del laberinto: raras – vértigo, frecuencia desconocida – pérdida de audición*, acúfenos*.

De los vasos sanguíneos: frecuentes – hematomas, muy raras – hemorragias graves, hemorragias de la herida quirúrgica, vasculitis; muy raras – hipotensión; frecuencia desconocida – púrpura de Schönlein-Henoch*.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – epistaxis; muy raras – hemorragias del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica; frecuencia desconocida – edema pulmonar no cardiogénico con uso prolongado del medicamento y en el contexto de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico*.

Del aparato gastrointestinal: frecuentes – hemorragias gastrointestinales, diarrea, dolor abdominal, dispepsia; poco frecuentes – úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, distensión abdominal; raras – hemorragias retroperitoneales; muy raras – hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con resultado fatal, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis; frecuencia desconocida – trastornos del tracto gastrointestinal superior (esofagitis, úlcera esofágica, perforación, gastritis erosiva, duodenitis erosiva, úlcera/perforación gastroduodenal)*, trastornos del tracto gastrointestinal inferior (úlcera del intestino delgado (íleon y yeyuno) y del intestino grueso (colon y recto), colitis y perforación intestinal)*, síntomas del tracto gastrointestinal superior*, tales como dolor gástrico (ver sección «Instrucciones de uso»), las reacciones gastrointestinales asociadas con el uso de ácido acetilsalicílico pueden ir acompañadas (o no) de hemorragia y pueden ocurrir con cualquier dosis de ácido acetilsalicílico, tanto en pacientes con o sin síntomas previos o antecedentes de eventos gastrointestinales graves*, pancreatitis aguda en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico*.

Del sistema hepatobiliar: muy raras – insuficiencia hepática aguda, hepatitis, alteraciones en los parámetros de función hepática; frecuencia desconocida – lesión hepática, predominantemente hepatocelular*, aumento de enzimas hepáticas*, hepatitis crónica*.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes – aparición de moretones, poco frecuentes – erupción cutánea, prurito, hemorragias cutáneas (púrpura); muy raras – dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), exantema pustuloso agudo generalizado, angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano; frecuencia desconocida – eritema fijo*.

Del sistema osteomuscular: muy raras – hemorragias osteomusculares (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y del sistema urinario: poco frecuentes – hematuria; muy raras – glomerulonefritis, aumento de la creatinina en sangre; frecuencia desconocida – insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal, descompensación cardíaca, síndrome nefrótico o tratamiento concomitante con diuréticos)*.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes – hemorragia en el sitio de punción; muy raras – fiebre; frecuencia desconocida – edemas*.

Indicadores de laboratorio: poco frecuentes – aumento del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos, disminución del número de plaquetas.

Del sistema reproductivo: raras – ginecomastia.

* «Frecuencia desconocida» corresponde a la información presentada en datos publicados sobre AAS.

** Información sobre clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Se puede informar de un evento adverso relacionado con el uso del medicamento al teléfono +38(050) 309-83-54 (disponible 24 horas al día).

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el embalaje original.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

O 7 cápsulas por blíster, 8 blísteres por caja de cartón.

O 28 cápsulas por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKIM» S.L. (unidad de producción)

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 93400, región de Lugansk, ciudad de Severodonetsk, calle Promyslova, 24-v

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

CLOVASK

(CLOVASK)

Composición:

Principios activos: ácido acetilsalicílico, clopidogrel (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 cápsula contiene 75 mg de ácido acetilsalicílico y 75 mg de clopidogrel (en forma de sulfato de hidrógeno de clopidogrel);

Excipientes:

Para los comprimidos de ácido acetilsalicílico: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, talco, hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), dióxido de silicio coloidal anhidro, polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), ácido cítrico anhidro;

Para los comprimidos de clopidogrel: celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 6000 (macrogol 6000), dióxido de silicio coloidal anhidro, óxido de hierro (E 172), aceite de ricino hidrogenado;

Cápsula (cuerpo y tapón): gelatina, agua, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina opacas, de color blanco o casi blanco, que contienen un comprimido de ácido acetilsalicílico recubierto con película de color blanco o casi blanco y dos comprimidos de clopidogrel recubiertos con película de color amarillo-marrón.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antitrombóticos. Inhibidores de la agregación plaquetaria, excepto heparina. Combinaciones. Código ATC B01AC30.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Mecanismo de acción

El clopidogrel pertenece a los profármacos; uno de sus metabolitos es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para la formación del metabolito activo que inhibe la agregación plaquetaria, el clopidogrel debe metabolizarse mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450. El metabolito activo del clopidogrel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) al receptor P2Y12 en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo de glucoproteína IIb/IIIa mediada por ADP, con lo cual se suprime la agregación plaquetaria. Debido al carácter irreversible de la unión, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen bajo su efecto durante toda su vida (aproximadamente 7–10 días), y la función plaquetaria normal se restablece a una velocidad equivalente a la tasa de renovación de las plaquetas. La agregación plaquetaria inducida por otros agonistas distintos del ADP también se inhibe mediante el bloqueo de la amplificación de la activación plaquetaria mediada por el ADP liberado.

Dado que el metabolito activo se forma mediante enzimas del sistema del citocromo CYP450, y algunos de estos enzimas son polimórficos o son inhibidos por otros medicamentos, no todos los pacientes experimentan una supresión adecuada de la agregación plaquetaria.

Efectos farmacodinámicos

La administración repetida de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día inhibe significativamente la agregación plaquetaria inducida por ADP desde el primer día de tratamiento; este efecto aumenta progresivamente y alcanza un estado de equilibrio entre el tercer y séptimo día. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición plaquetaria observado con la dosis de 75 mg al día osciló entre el 40 y el 60 %. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los valores basales en aproximadamente 5 días.

El ácido acetilsalicílico inhibe la agregación plaquetaria mediante la inhibición irreversible de la ciclooxigenasa de prostaglandinas y, por tanto, suprime la formación de tromboxano A2, que induce la agregación plaquetaria y la vasoconstricción. Este efecto persiste durante toda la vida de las plaquetas.

Farmacocinética.

Ácido acetilsalicílico

Absorción

El ácido acetilsalicílico, tras su absorción, se transforma mediante hidrólisis en ácido salicílico. La concentración máxima de ácido salicílico en plasma se alcanza dentro de la primera hora tras la administración. Por lo tanto, la concentración de ácido acetilsalicílico en plasma queda por debajo del límite de detección entre 1,5 y 3 horas tras la administración del medicamento.

Distribución

El ácido acetilsalicílico se une débilmente a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución bajo (10 l). Su metabolito, el ácido salicílico, se une rápidamente a las proteínas plasmáticas, pero esta unión depende de la concentración (no lineal). A concentraciones bajas (< 100 µg/ml), aproximadamente el 90 % del ácido salicílico se une a la albúmina. El ácido salicílico penetra fácilmente en todos los tejidos y fluidos corporales, incluyendo el sistema nervioso central, la leche materna y los tejidos fetales.

Metabolismo y eliminación

El ácido acetilsalicílico se transforma rápidamente mediante hidrólisis en ácido salicílico, cuya vida media de eliminación tras dosis de ácido acetilsalicílico de 75–100 mg es de 0,3–0,4 horas. El ácido salicílico se conjuga principalmente en el hígado, formando ácido salicilúrico, glucurónido fenólico, glucurónido acilo y varios metabolitos secundarios. La vida media plasmática del ácido salicílico en el medicamento CLOVASQ es de aproximadamente 2 horas. El metabolismo de los salicilatos es saturable, y el aclaramiento total del organismo disminuye con concentraciones séricas elevadas debido a la capacidad limitada del hígado para formar tanto ácido salicilúrico como glucurónido fenólico. Tras la administración de dosis tóxicas (10–20 g), la vida media de eliminación del plasma puede exceder las 20 horas. Tras la administración de dosis altas de ácido acetilsalicílico, la eliminación del ácido salicílico sigue una cinética de orden cero (es decir, la velocidad de eliminación es constante independientemente de la concentración en plasma), con una vida media real de 6 horas o más. La excreción renal de la sustancia activa sin cambios depende del pH urinario. Cuando el pH urinario supera 6,5, el aclaramiento renal del salicilato libre aumenta del 5 al 80 %. Tras la administración de dosis terapéuticas, aproximadamente el 10 % se excreta en la orina como ácido salicílico, el 75 % como ácido salicilúrico, el 10 % como glucurónido fenólico y el 5 % como glucurónido acilo del ácido salicílico.

Debido a las características farmacocinéticas y metabólicas de ambos compuestos, es poco probable que se produzca una interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Clopidogrel

Absorción

Tras la administración oral única y repetida de una dosis de 75 mg al día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. La concentración máxima media del clopidogrel sin cambios en plasma (aproximadamente 2,2–2,5 ng/ml tras una dosis oral única de 75 mg) se alcanza aproximadamente a los 45 minutos tras la administración. La absorción es de al menos el 50 %, según la cantidad de metabolitos del clopidogrel excretados en la orina.

Distribución

In vitro, el clopidogrel y su principal metabolito circulante (inactivo) se unen reversiblemente a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). La unión es no saturable in vitro en un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo

El clopidogrel se metaboliza activamente en el hígado. In vitro e in vivo, el metabolismo del clopidogrel sigue dos vías principales: la primera, mediante esterasas seguida de hidrólisis a un metabolito inactivo derivado del ácido carboxílico (85 % de los metabolitos circulantes); la segunda, mediante distintos citocromos P450. Inicialmente, durante el metabolismo del clopidogrel, se forma un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A partir del metabolismo posterior del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel, se forma el metabolito activo, un derivado tiol del clopidogrel. In vitro, esta vía metabólica está mediada por las isoformas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo tiol, aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, suprimiendo así la agregación plaquetaria.

Tras la administración única de clopidogrel en dosis de carga de 300 mg, el valor Cmax del metabolito activo es dos veces mayor que tras la administración del fármaco en dosis de mantenimiento de 75 mg durante 4 días. El Cmax se alcanza aproximadamente entre 30 y 60 minutos tras la administración del medicamento.

Eliminación

Dentro de las 120 horas posteriores a la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % se excreta por orina y aproximadamente el 46 % por heces. Tras la administración oral única de una dosis de 75 mg, la vida media de eliminación es de aproximadamente 6 horas. La vida media de eliminación del principal metabolito circulante (inactivo) es de 8 horas tras la administración única o repetida.

Farmacogenética

Varias isoformas polimórficas del CYP450 activan el clopidogrel. La CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. Según mediciones cuantitativas de la agregación plaquetaria ex vivo, los parámetros farmacocinéticos y el efecto antitrombótico del metabolito activo del clopidogrel varían según el genotipo CYP2C19.

El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo reducido. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 representan el 85 % de los alelos de función reducida en la población caucásica y el 99 % en la población asiática. Otros alelos asociados con un metabolismo reducido incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8, aunque son menos frecuentes en la población general.

Un paciente con metabolismo reducido posee dos alelos no funcionales, según se definió anteriormente. Según datos publicados, los genotipos con metabolismo lento CYP2C19 se encuentran aproximadamente en el 2 % de la población caucásica, el 4 % de la población afrodescendiente y el 14 % de los chinos. Actualmente existen pruebas para determinar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Grupos de pacientes especiales

No hay datos disponibles sobre los parámetros farmacocinéticos del metabolito activo del clopidogrel en estos grupos de pacientes.

Insuficiencia renal

Tras la administración repetida de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día en pacientes con enfermedad renal grave (aclaramiento de creatinina de 5 a 15 ml/min), la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue menor (25 %) que en voluntarios sanos, aunque la prolongación del tiempo de sangrado fue similar a la observada en voluntarios sanos que recibieron 75 mg de clopidogrel al día. Además, la tolerancia clínica fue satisfactoria en todos los pacientes.

Insuficiencia hepática

Tras la administración repetida de clopidogrel a una dosis de 75 mg al día durante 10 días en pacientes con insuficiencia hepática grave, la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue similar a la observada en voluntarios sanos. El aumento medio del tiempo de sangrado en ambos grupos también fue similar.

Pertenencia racial

La prevalencia de alelos CYP2C19 que conducen a una reducción moderada o marcada del metabolismo mediado por CYP2C19 depende de la pertenencia racial/étnica (ver sección «Farmacogenética»). La literatura contiene datos limitados sobre pacientes de origen asiático que permitan evaluar el significado clínico de la determinación del genotipo CYP2C19 respecto a los resultados clínicos del tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención secundaria de complicaciones aterotrombóticas en adultos que ya están tomando clopidogrel y ácido acetilsalicílico.

CLOVASK es un medicamento combinado de dosis fijas para continuar el tratamiento en caso de:

• Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica en el ECG), incluyendo pacientes a quienes se les ha realizado angioplastia con stent durante una intervención coronaria percutánea;
• Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST en pacientes que reciben tratamiento farmacológico y cuando es posible realizar trombólisis.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• Insuficiencia hepática grave;
• Hemorragia patológica aguda, como hemorragia por úlcera péptica o hemorragia intracraneal;
• Hipersensibilidad a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), asma bronquial, rinitis, pólipos nasales. Mastocitosis, cuando la administración de ácido acetilsalicílico puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con rubor, hipotensión arterial, taquicardia y vómitos);
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min);
• Úlceras pépticas agudas;
• Diatesis hemorrágica;
• Insuficiencia cardíaca grave;
• Administración concomitante de ácido acetilsalicílico y metotrexato en dosis de 15 mg/semana o más (debido al aumento de la toxicidad hematológica del metotrexato, los agentes antiinflamatorios reducen el aclaramiento renal del metotrexato y los salicilatos desplazan al metotrexato del enlace con las proteínas plasmáticas);
• Tercer trimestre del embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Medicamentos asociados con riesgo de hemorragia

Existe un riesgo aumentado de hemorragia debido al potencial sinergismo aditivo. Se debe tener precaución al prescribir medicamentos cuya administración concomitante esté asociada con riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes orales

No se recomienda la administración concomitante del medicamento CLOVASK con anticoagulantes orales, ya que puede intensificar la hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel en dosis de 75 mg/día en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina no altera la farmacocinética del S-warfarina ni la relación internacional normalizada (INR), la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente de estos fármacos sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos Ib/IIIa

El medicamento CLOVASK debe administrarse con precaución a pacientes que toman simultáneamente inhibidores de los receptores glucoproteicos Ib/IIIa (ver sección «Precauciones de uso»).

Heparina

En un estudio clínico realizado con voluntarios sanos, el clopidogrel no requirió cambios en la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no influye en el efecto inhibitorio del clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Puede existir una interacción farmacodinámica entre el medicamento CLOVASK y la heparina que podría aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, la administración concomitante requiere precaución (ver sección «Precauciones de uso»).

Trombolíticos

La seguridad del uso concomitante de clopidogrel, trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparinas fue evaluada en pacientes con infarto agudo de miocardio. La frecuencia de hemorragias clínicamente significativas fue similar a la observada con la administración concomitante de trombolíticos y heparina con ácido acetilsalicílico (ver sección «Reacciones adversas»). La seguridad de la administración concomitante de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel con otros trombolíticos no ha sido establecida oficialmente; esta combinación requiere precaución (ver sección «Reacciones adversas»).

AINEs

Durante un estudio clínico con voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno aumentó las pérdidas ocultas de sangre por el tracto gastrointestinal (TGI). Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante con AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2 (ver sección «Precauciones de uso»). La administración concomitante de altas dosis de salicilatos con AINEs (por efecto sinérgico) aumenta el riesgo de úlceras y hemorragias gastrointestinales.

Datos experimentales indican que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de las bajas dosis de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran simultáneamente. En un estudio, cuando una dosis única de ibuprofeno de 400 mg se administró hasta 8 horas antes o hasta 30 minutos después de una dosis de ácido acetilsalicílico de liberación rápida (81 mg), se observó una reducción del efecto del ácido acetilsalicílico sobre la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y la falta de significancia estadística respecto a la extrapolación de datos obtenidos ex vivo a casos clínicos indican que no se pueden extraer conclusiones definitivas sobre el uso regular de ibuprofeno; el riesgo de un efecto clínicamente significativo es poco probable en caso de uso ocasional de ibuprofeno.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar ISRS concomitantemente con clopidogrel.

Metamizol

La administración concomitante de metamizol con ácido acetilsalicílico puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria. Por esta razón, dicha combinación debe administrarse con precaución a pacientes que toman bajas dosis de ácido acetilsalicílico con fines de protección cardiovascular.

Otros medicamentos utilizados junto con clopidogrel

Inductores del CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que inducen la actividad de esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada.

La rifampicina es un potente inductor del CYP2C19 que aumenta tanto los niveles del metabolito activo del clopidogrel como la inhibición plaquetaria, lo que podría intensificar el riesgo de hemorragia. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración concomitante de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores del CYP2C19

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo ocurre parcialmente mediante CYP2C19, es probable que la administración de medicamentos que inhiben esta enzima reduzca los niveles del metabolito activo del clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está determinada. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiben fuerte o moderadamente la actividad del CYP2C19 (ver secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Los medicamentos que son inhibidores fuertes o moderados del CYP2C19 incluyen omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones

La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, ya sea simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de 12 horas entre ambos medicamentos, redujo la exposición al metabolito activo en un 45 % (tras la dosis de carga) y en un 40 % (durante la dosis de mantenimiento). Esta reducción en la exposición se asoció con una disminución del 39 % (tras la dosis de carga) y del 21 % (durante la dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre la relevancia clínica de esta interacción farmacocinética/farmacodinámica respecto al riesgo de eventos cardiovasculares graves. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración concomitante de omeprazol o esomeprazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Con pantoprazol o lansoprazol se observó una reducción menos pronunciada en la exposición al metabolito del clopidogrel.

Durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron en un 20 % (tras la dosis de carga) y en un 14 % (durante la dosis de mantenimiento). Esto se asoció con una reducción del 15 % y del 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse junto con pantoprazol.

Actualmente no hay evidencia que demuestre que otros medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico, como antagonistas H2 de los receptores de histamina (excepto cimetidina, que es un inhibidor del CYP2C19) o antiácidos, afecten la actividad antiplaquetaria del clopidogrel.

Terapia antirretroviral potenciada

En pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral potenciada (TAR), existe un alto riesgo de eventos vasculares.

Se observó una inhibición significativamente reducida de plaquetas en pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir o cobicistat. Aunque la relevancia clínica de estos datos es incierta, se han recibido informes espontáneos de pacientes con VIH que recibían TAR potenciada con ritonavir y que sufrieron eventos oclusivos recurrentes tras una intervención de desobstrucción o eventos trombóticos a pesar de recibir dosis de carga de clopidogrel. La administración concomitante de clopidogrel y ritonavir puede reducir la inhibición media de plaquetas.

Por lo tanto, se debe evitar la administración concomitante de clopidogrel con TAR potenciada.

Otros medicamentos

No se observó interacción farmacodinámica clínicamente significativa durante la administración concomitante de clopidogrel con atenolol, nifedipino, o ambos. Además, la administración concomitante de fenobarbital o estrógenos no tiene un efecto significativo sobre la actividad farmacodinámica del clopidogrel.

Los parámetros farmacocinéticos de la digoxina o la teofilina no se alteraron cuando se administraron junto con clopidogrel. Los antiácidos no redujeron la absorción de clopidogrel.

Datos obtenidos en estudios con microsomas hepáticos humanos indican que el metabolito carboxílico del clopidogrel puede inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Esto podría potencialmente aumentar las concentraciones plasmáticas de ciertos medicamentos, como fenitoína y tolbutamida, así como AINEs que se metabolizan mediante el citocromo P450 2C9. Los datos del estudio CAPRIE indican que la administración concomitante de fenitoína y tolbutamida con clopidogrel es segura.

Medicamentos que son sustratos del CYP2C8

Durante un estudio en voluntarios sanos, la administración de clopidogrel aumentó la exposición al repaglinida. Estudios in vitro mostraron un aumento en la exposición al repaglinida debido a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucurónido del clopidogrel. Debido al riesgo de aumento de concentraciones plasmáticas, se debe tener precaución al administrar concomitantemente clopidogrel con medicamentos que se eliminan principalmente mediante el metabolismo del CYP2C8 (por ejemplo, repaglinida, paclitaxel) (ver sección «Precauciones de uso»).

Rosuvastatina

Se ha demostrado que clopidogrel aumenta la exposición a rosuvastatina en pacientes en un 1,4 veces (AUC) sin afectar la Cmáx tras la administración repetida de clopidogrel en dosis de 75 mg.

Otros medicamentos administrados concomitantemente con ácido acetilsalicílico

Los agentes uricosúricos (benzobromarona, probenecida, sulfipirazona) deben usarse con precaución, ya que el ácido acetilsalicílico puede reducir su eficacia mediante la excreción competitiva del ácido úrico.

Metotrexato

Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico en CLOVASK, la administración concomitante de metotrexato en dosis superiores a 20 mg/semana requiere precaución por el riesgo de inhibición del aclaramiento renal del metotrexato, lo que puede provocar mielotoxicidad.

Tenofovir

La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y AINEs puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal.

Ácido valproico

La administración concomitante de salicilatos y ácido valproico puede reducir la unión de este último a proteínas e inhibir su metabolismo, lo que eleva los niveles séricos totales y libres de ácido valproico. El ácido acetilsalicílico desplaza al ácido valproico del enlace con proteínas plasmáticas, aumentando su toxicidad.

Vacuna contra la varicela

No se recomienda administrar salicilatos a los pacientes durante seis semanas tras la vacunación contra la varicela. Se han descrito casos del síndrome de Reye tras la administración de salicilatos durante la infección por varicela.

Acetazolamida

Se recomienda administrar salicilatos con precaución junto con acetazolamida debido al riesgo aumentado de acidosis metabólica.

La administración concomitante de altas dosis de ácido acetilsalicílico con antidiabéticos del grupo de las sulfonilureas potencia el efecto hipoglucemiante de estos últimos debido al desplazamiento de la sulfonilurea unida a proteínas por el ácido acetilsalicílico.

La administración concomitante de ácido acetilsalicílico con digoxina aumenta la concentración plasmática de esta última debido a la reducción de su excreción renal.

Los corticosteroides sistémicos (incluyendo hidrocortisona utilizada en terapia sustitutiva en la enfermedad de Addison) reducen los niveles de salicilatos en sangre y aumentan el riesgo de sobredosis.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en combinación con altas dosis de ácido acetilsalicílico provocan una reducción del filtrado glomerular debido a la inhibición del efecto vasodilatador de las prostaglandinas y disminuyen el efecto antihipertensivo.

Nicorandil

En pacientes que toman nicorandil y AINEs, especialmente ácido acetilsalicílico y lisina acetilsalicilato, existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como úlceras gastrointestinales, perforación y hemorragias del tracto gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Otras interacciones con ácido acetilsalicílico

También se han reportado interacciones con medicamentos administrados concomitantemente con ácido acetilsalicílico en dosis más altas (antiinflamatorias): inhibidores de la ECA, acetazolamida, anticonvulsivantes (fenitoína y ácido valproico), betabloqueadores, diuréticos y antidiabéticos orales.

Alcohol

El alcohol favorece el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de sangrado debido al sinergismo entre el ácido acetilsalicílico y el alcohol. Se debe informar a los pacientes sobre el riesgo de daño de la mucosa gastrointestinal y hemorragia al administrar el medicamento junto con alcohol, especialmente si el consumo es crónico o abundante (ver sección «Precauciones de uso»).

Los diuréticos en combinación con altas dosis de ácido acetilsalicílico reducen el filtrado glomerular al disminuir la síntesis de prostaglandinas renales.

Otras interacciones con clopidogrel y ácido acetilsalicílico

Más de 30.000 pacientes participaron en ensayos clínicos con la combinación de clopidogrel y ácido acetilsalicílico en dosis de mantenimiento que no excedieron los 325 mg, y recibieron diversos medicamentos concomitantes, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, agentes reductores del colesterol, vasodilatadores coronarios, medicamentos antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas de los receptores glucoproteicos Ib/IIIa, sin signos de interacción adversa clínicamente significativa.

Además de la información sobre interacciones con medicamentos específicos mencionados anteriormente, no hay datos sobre la interacción de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel con algunos medicamentos ampliamente utilizados que se prescriben a pacientes con enfermedad aterotrombótica, ya que no se han realizado estudios.

Como con otros inhibidores orales de P2Y12, la administración conjunta de agonistas opioides puede retrasar y reducir la absorción de clopidogrel, probablemente debido al retraso en el vaciamiento gástrico. La relevancia clínica es desconocida. Se debe considerar la conveniencia de utilizar un agente antitrombótico parenteral en pacientes con síndrome coronario agudo que requieran administración concomitante de morfina u otros agonistas opioides.

Características de uso.

Sangrado y trastornos hematológicos

Debido al riesgo de sangrado y reacciones adversas hematológicas, ante la aparición de síntomas clínicos asociados con sangrado durante el tratamiento, se debe realizar urgentemente un análisis clínico de sangre y/o controlar otros parámetros adecuados (ver sección «Reacciones adversas»). Dado que el medicamento CLOVASK es un agente antiagregante que contiene dos principios activos, debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado asociado con traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en combinación con otros AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, heparina, inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa, ISRS, potentes inductores del CYP2C19, trombolíticos u otros medicamentos que aumenten el riesgo de sangrado, como la pentoxifilina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Es necesario realizar un seguimiento cuidadoso del estado de los pacientes para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos cardiológicos invasivos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda la administración concomitante de CLOVASK con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de cualquier cirugía programada, así como antes de iniciar cualquier nuevo medicamento, los pacientes deben informar a sus médicos, incluidos dentistas, sobre el uso de CLOVASK. En caso de cirugía programada, debe evaluarse la necesidad de continuar la terapia antiagregante dual, considerando la posibilidad de usar un solo agente antiagregante. Si se requiere suspensión temporal de la terapia antiagregante, el medicamento CLOVASK debe suspenderse 7 días antes de la intervención quirúrgica.

El medicamento CLOVASK prolonga el tiempo de sangrado; debe administrarse con precaución en pacientes con lesiones que aumenten la predisposición al sangrado (especialmente gastrointestinales e intraoculares).

Asimismo, los pacientes deben ser advertidos sobre el posible aumento del tiempo necesario para detener el sangrado durante el tratamiento con CLOVASK, así como sobre la necesidad de informar a su médico ante cualquier sangrado inusual (por localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT)

Muy raramente se han notificado casos de TTT asociados con el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. Esta condición se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, junto con síntomas neurológicos, alteraciones renales o fiebre. La TTT puede ser potencialmente mortal y requiere tratamiento urgente, incluyendo plasmaféresis.

Hemofilia adquirida

Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En caso de prolongación aislada confirmada del tiempo parcial de tromboplastina activada (APTT), con o sin sangrado, debe considerarse el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento; el uso de clopidogrel debe suspenderse en estos pacientes.

Accidente isquémico transitorio (AIT) o ictus reciente

Se ha demostrado que la combinación de clopidogrel con ácido acetilsalicílico en pacientes que han sufrido recientemente un AIT o ictus y que tienen alto riesgo de eventos isquémicos recurrentes aumenta el riesgo de sangrado grave. Por tanto, debe tenerse precaución al añadir esta combinación, excepto en casos en los que se haya demostrado un beneficio favorable.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenética

En pacientes con metabolismo lento del CYP2C19, la administración de clopidogrel en las dosis recomendadas produce menor cantidad de metabolito activo y un efecto menor sobre la función plaquetaria. Existen pruebas para determinar el genotipo del CYP2C19 del paciente.

Dado que el metabolismo del clopidogrel a su metabolito activo depende parcialmente del CYP2C19, el uso concomitante de medicamentos que inhiben esta enzima probablemente reduzca los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción no está completamente determinada. Se debe evitar la administración concomitante de medicamentos que inhiban la actividad del CYP2C19 (ver secciones «Farmacocinética» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Probablemente, el uso de medicamentos que induzcan la actividad del CYP2C19 aumente los niveles del metabolito activo del clopidogrel y pueda incrementar el riesgo de sangrado. Como medida preventiva, se recomienda evitar la administración conjunta de potentes inductores del CYP2C19 (ver sección «Reacciones adversas»).

Sustratos del CYP2C8

Debe administrarse clopidogrel con precaución junto con medicamentos que sean sustratos del CYP2C8 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas

Los pacientes deben evaluarse para detectar antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina o prasugrel), ya que se han notificado casos de reactividad cruzada entre estas sustancias (ver sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema o reacciones hematológicas (trombocitopenia y neutropenia). Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina pueden tener un riesgo aumentado de desarrollar una reacción similar o diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de reactividad cruzada.

El ácido acetilsalicílico debe administrarse con precaución:

• en pacientes con antecedentes de asma bronquial o reacciones alérgicas, ya que pueden aumentar el riesgo de reacciones de hipersensibilidad;
• en pacientes con gota, ya que el ácido acetilsalicílico, incluso en dosis bajas, puede elevar la concentración de ácido úrico;
• en niños (menores de 18 años), debido a la posible relación entre el uso de ácido acetilsalicílico y el desarrollo del síndrome de Reye. El síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que puede poner en peligro la vida;
• en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), por el riesgo de hemólisis (ver sección «Reacciones adversas»); en tales casos, este medicamento debe administrarse bajo estricta supervisión médica;
• en pacientes con abuso de alcohol. El alcohol puede aumentar el riesgo de lesión gastrointestinal con el uso de ácido acetilsalicílico. Los pacientes deben ser informados sobre el riesgo de lesión gastrointestinal y sangrado al consumir alcohol durante el tratamiento con clopidogrel y ácido acetilsalicílico, especialmente si el consumo es crónico o excesivo (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Enfermedades gastrointestinales

Debe administrarse con precaución el medicamento CLOVASK en pacientes con antecedentes de úlcera péptica, hemorragia gastroduodenal u otros síntomas de trastorno gastrointestinal superior, ya que podrían ser consecuencia de una úlcera gástrica que podría provocar hemorragia. Pueden presentarse efectos adversos gastrointestinales, incluyendo dolor abdominal, acidez, náuseas, vómitos y hemorragia gastrointestinal. Aunque otros síntomas gastrointestinales superiores, como dispepsia, son comunes y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, los médicos deben estar atentos a signos de úlcera y hemorragia, incluso en ausencia de síntomas gastrointestinales previos. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas de efectos adversos gastrointestinales y las medidas a tomar si aparecen.

En pacientes que toman simultáneamente nicorandil y AINE, especialmente ácido acetilsalicílico y acetilsalicilato de lisina (LAS), existe un riesgo aumentado de complicaciones graves, como úlcera péptica, perforación y hemorragia gastrointestinal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Sustancias auxiliares

Este medicamento también contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede causar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales para la eliminación

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso clínico de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel durante el embarazo. El medicamento CLOVASK no debe administrarse durante el primer y segundo trimestre del embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con esta combinación.

Debido a la presencia de ácido acetilsalicílico en CLOVASK, su uso durante el tercer trimestre del embarazo está contraindicado.

Clopidogrel

Dado que actualmente no existen datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva, no se recomienda su uso durante el embarazo.

En estudios en animales no se observó ningún efecto perjudicial directo o indirecto del medicamento sobre el curso del embarazo, desarrollo embrionario y fetal, parto o desarrollo postnatal.

Ácido acetilsalicílico

Dosis bajas (hasta 100 mg/día)

Los datos de estudios clínicos confirman que dosis de hasta 100 mg/día para uso limitado en obstetricia, que requiere control especializado, son seguras.

Dosis de 100–500 mg/día

La experiencia clínica con dosis superiores a 100 mg/día y hasta 500 mg/día es insuficiente. Por tanto, las recomendaciones para dosis iguales o superiores a 500 mg/día también se aplican a este rango.

Dosis iguales o superiores a 500 mg/día

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos adversos sobre el embarazo y/o el desarrollo embrionario/fetal. Los datos epidemiológicos indican un riesgo aumentado de aborto espontáneo, malformaciones cardíacas y fisura labial/palatina tras el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo. El riesgo absoluto de malformación cardíaca aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %. Se considera que el riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocó toxicidad reproductiva. En ausencia de necesidad clara, el ácido acetilsalicílico no debe administrarse hasta la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo). Si se administra ácido acetilsalicílico a una mujer que intenta quedar embarazada o antes de la semana 24 de amenorrea (5º mes de embarazo), debe usarse la dosis más baja posible durante el período más corto posible.

A partir del sexto mes de embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden causar en el feto:

• toxicidad pulmonar y cardíaca (con cierre prematuro del conducto arterioso y hipertensión pulmonar);
• alteración de la función renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligohidramnios;

en la mujer y el feto al final del embarazo:

• posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede ocurrir incluso con dosis muy bajas;
• inhibición de las contracciones uterinas, lo que puede provocar partos tardíos o prolongados.

Lactancia

No se sabe si clopidogrel pasa a la leche materna.

Se ha demostrado que el ácido acetilsalicílico pasa a la leche materna en cantidades limitadas. Durante el uso del medicamento CLOVASK, debe suspenderse la lactancia.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel sobre la fertilidad.

Estudios en animales mostraron que clopidogrel no altera la fertilidad.

No se sabe si el ácido acetilsalicílico altera la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento CLOVASK no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Vía de administración

El medicamento está indicado para administración oral. Puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Dosificación

Adultos y pacientes de edad avanzada

El medicamento CLOVASC, un preparado combinado con dosis fijas, se utiliza tras haber iniciado el tratamiento con clopidogrel y ácido acetilsalicílico en forma de medicamentos separados. El medicamento CLOVASK se administra una vez al día.

Pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q patológica)

La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida oficialmente. Los datos de los estudios clínicos respaldan el uso del medicamento hasta 12 meses, observándose el efecto positivo máximo a los 3 meses (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En caso de interrupción del tratamiento con el medicamento CLOVASC, puede ser beneficioso para el paciente continuar el tratamiento con un solo medicamento antitrombótico.

Pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST

El tratamiento debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. No se han estudiado los beneficios del uso de la combinación de ácido acetilsalicílico y clopidogrel durante más de 4 semanas en esta condición (ver sección «Propiedades farmacológicas»). En caso de interrupción del tratamiento con el medicamento CLOVASC, puede ser beneficioso para el paciente continuar el tratamiento con un solo medicamento antitrombótico.

En caso de olvido de la dosis:

• si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debía tomarse la dosis, el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
• si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis.

Farmacogenética

El metabolismo reducido mediado por CYP2C19 provoca una disminución del efecto del clopidogrel. No se ha determinado un régimen de dosificación óptimo para pacientes con metabolismo reducido (ver sección «Farmacocinética»).

Insuficiencia renal

El medicamento CLOVASC está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia terapéutica con la combinación de ácido acetilsalicílico/clopidogrel en pacientes con alteración leve o moderada de la función renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»). Por lo tanto, el medicamento CLOVASC debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Insuficiencia hepática

El medicamento CLOVASC está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección «Contraindicaciones»). La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática de gravedad moderada y riesgo de presentar diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Por lo tanto, el medicamento CLOVASC debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de la combinación de ácido acetilsalicílico/clopidogrel en niños (menores de 18 años). No se recomienda administrar el medicamento CLOVASC a este grupo de pacientes.

Sobredosis.

Ácido acetilsalicílico

Los síntomas de intoxicación moderada incluyen: mareo, dolor de cabeza, tinnitus, confusión mental y síntomas gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor epigástrico).

En caso de intoxicación grave, se produce una alteración grave del equilibrio ácido-base. La hiperventilación inicial conduce a alcalosis respiratoria. Con el tiempo, debido a la depresión del centro respiratorio, se desarrolla acidosis respiratoria. Además, la presencia de salicilatos provoca acidosis metabólica. Dado que los lactantes y niños pequeños suelen acudir a la consulta médica en una fase avanzada de la intoxicación, generalmente ya presentan acidosis.

También pueden aparecer otros síntomas como: hipertermia y sudoración, que conllevan deshidratación, agitación, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistema nervioso central puede provocar coma, colapso cardiovascular y paro respiratorio. La dosis letal de ácido acetilsalicílico es de 25–30 g. Una concentración de salicilatos en plasma superior a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intoxicación.

La sobredosis con un medicamento combinado de dosis fija de ácido acetilsalicílico/clopidogrel puede provocar un aumento del riesgo de hemorragia y complicaciones hemorrágicas adicionales debido a la actividad farmacológica del clopidogrel y del ácido acetilsalicílico.

En caso de sobredosis aguda o crónica de ácido acetilsalicílico, puede desarrollarse edema pulmonar no cardiogénico (ver sección «Reacciones adversas»).

En caso de ingestión de una dosis tóxica, es necesaria la hospitalización. En caso de intoxicación moderada, se debe provocar el vómito; si no es posible, está indicado el lavado gástrico. Posteriormente, se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato de sodio (laxante). Está indicado el alcalinización de la orina (250 mmol de bicarbonato sódico durante 3 horas) con control del pH urinario. En caso de intoxicación grave, debe aplicarse hemodiálisis. El resto de síntomas de intoxicación se tratan de forma sintomática.

Clopidogrel

La sobredosis con clopidogrel puede provocar un aumento del tiempo de sangrado y complicaciones hemorrágicas. En caso de hemorragia, debe administrarse el tratamiento adecuado.

No se ha identificado un antídoto para la actividad farmacológica del clopidogrel. Si es necesaria una corrección rápida del tiempo de sangrado prolongado, la transfusión de concentrado de plaquetas puede ser eficaz.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

La evaluación del perfil de seguridad del clopidogrel se realizó en más de 42000 pacientes que participaron en estudios clínicos, incluyendo más de 30000 pacientes que recibieron tratamiento con clopidogrel y ácido acetilsalicílico simultáneamente, y más de 9000 pacientes que recibieron tratamiento durante 1 año o más. Las reacciones adversas clínicamente significativas observadas en 4 estudios amplios: el estudio CAPRIE (en el que se comparó el tratamiento con clopidogrel en monoterapia frente al ácido acetilsalicílico) y los estudios CURE, CLARITY y COMMIT (estudios en los que se comparó la terapia combinada de clopidogrel y ácido acetilsalicílico frente a la monoterapia con ácido acetilsalicílico) se indican a continuación. En general, el clopidogrel en una dosis de 75 mg/día fue similar al ácido acetilsalicílico en una dosis de 325 mg/día en el estudio CAPRIE independientemente de la edad, sexo y raza. Además de la experiencia acumulada en los estudios clínicos, se han recibido informes espontáneos de reacciones adversas.

La hemorragia es la reacción adversa más frecuente, notificada tanto durante los estudios como en el período poscomercialización, principalmente durante el primer mes de tratamiento.

Durante el estudio CAPRIE, en pacientes que recibieron ya sea clopidogrel o ácido acetilsalicílico, la frecuencia general de hemorragias fue del 9,3 %. La frecuencia de casos graves fue similar tanto con clopidogrel como con ácido acetilsalicílico.

En el estudio CURE no se detectó un exceso de hemorragias mayores con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel durante los 7 días posteriores a la derivación coronaria en pacientes que interrumpieron el tratamiento más de 5 días antes de la cirugía. En pacientes que continuaron el tratamiento durante 5 días después de la derivación, la frecuencia de eventos fue del 9,6 % con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel y del 6,3 % con la combinación placebo/ácido acetilsalicílico.

En el estudio CLARITY se observó un aumento general del número de hemorragias en el grupo tratado con clopidogrel y ácido acetilsalicílico en comparación con el grupo que recibió ácido acetilsalicílico como monoterapia. La frecuencia de hemorragias masivas fue similar en ambos grupos. Estos datos son homogéneos para subgrupos de pacientes con características definidas al momento de la inclusión en el estudio, así como para el tipo de terapia fibrinolítica o con heparina.

En el estudio COMMIT, la frecuencia general de hemorragias mayores no cerebrales o hemorragias cerebrales fue baja e igual en ambos grupos.

A continuación se presentan los datos sobre reacciones adversas que ocurrieron durante la monoterapia con clopidogrel, monoterapia con ácido acetilsalicílico o con la combinación ácido acetilsalicílico/clopidogrel durante estudios clínicos o que fueron notificadas espontáneamente.

Las reacciones adversas se clasifican según el diccionario de terminología médica estandarizada MedDRA por sistemas orgánicos con la siguiente frecuencia: frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); no frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); raro (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raro (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de la información disponible). Dentro de cada clase de sistemas orgánicos, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Del sistema sanguíneo y linfático: no frecuente – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, incluyendo neutropenia grave; muy raro – púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) (ver sección «Precauciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia; frecuencia desconocida – alteraciones en la hematopoyesis medular*, bicitopenia*, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa* (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema cardiovascular: frecuencia desconocida – síndrome de Kounis (angina vasoespástica alérgica/infarto de miocardio alérgico) en el contexto de una reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico* o al clopidogrel**.

Del sistema inmunitario: muy raro – enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección «Precauciones de uso»)**; frecuencia desconocida – shock anafiláctico*, agravamiento de síntomas alérgicos en alergia alimentaria*, síndrome autoinmune a la insulina que puede provocar hipoglucemia grave, especialmente en pacientes con el subtipo de antígeno leucocitario humano DRA4 (más frecuente en japoneses)**.

Del metabolismo y alteraciones nutricionales: frecuencia desconocida – hipoglucemia*, gota* (ver sección «Precauciones de uso»).

Del sistema psíquico: muy raro – alucinaciones, confusión.

Del sistema nervioso: no frecuente – hemorragias intracraneales (algunos casos notificados fueron fatales), cefalea, parestesia, vértigo; muy raro – alteraciones del gusto, ageusia.

De los órganos de la vista: no frecuente – hemorragias oculares (conjuntivales, oculares, retinianas).

De los órganos auditivos: raro – vértigo, frecuencia desconocida – pérdida de audición*, tinnitus*.

De los vasos sanguíneos: frecuente – hematomas; muy raro – hemorragias graves, hemorragias en la herida quirúrgica, vasculitis; muy raro – hipotensión; frecuencia desconocida – púrpura de Schönlein-Henoch*.

Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuente – epistaxis; muy raro – hemorragias del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica; frecuencia desconocida – edema pulmonar no cardiogénico con uso prolongado del medicamento y en el contexto de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico*.

Del sistema gastrointestinal: frecuente – hemorragias gastrointestinales, diarrea, dolor abdominal, dispepsia; no frecuente – úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, distensión abdominal; raro – hemorragias retroperitoneales; muy raro – hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con desenlace fatal, pancreatitis, colitis (incluyendo colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis; frecuencia desconocida – trastornos del tracto gastrointestinal superior (esofagitis, úlcera esofágica, perforación, gastritis erosiva, duodenitis erosiva, úlcera o perforación gastroduodenal)*, trastornos del tracto gastrointestinal inferior (úlcera del intestino delgado (intestino delgado y yeyuno-íleon) y del intestino grueso (colon y recto), colitis y perforación intestinal)*, síntomas del tracto gastrointestinal superior*, tales como dolor gástrico (ver sección «Precauciones de uso»), las reacciones gastrointestinales asociadas con el uso de ácido acetilsalicílico pueden o no ir acompañadas de hemorragia y pueden ocurrir con cualquier dosis de ácido acetilsalicílico, tanto en pacientes con o sin síntomas previos o antecedentes de eventos gastrointestinales graves*, pancreatitis aguda en el contexto de reacción de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico*.

Del sistema hepatobiliar: muy raro – insuficiencia hepática aguda, hepatitis, alteraciones en los parámetros de función hepática; frecuencia desconocida – lesión hepática, predominantemente hepatocelular*, aumento de enzimas hepáticas*, hepatitis crónica*.

De la piel y tejido subcutáneo: frecuente – aparición de moretones; no frecuente – erupción cutánea, prurito, hemorragias cutáneas (púrpura); muy raro – dermatitis ampollosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), exantema pustuloso agudo generalizado, angioedema, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), erupción eritematosa o exfoliativa, urticaria, eccema, liquen plano; frecuencia desconocida – eritema fijo*.

Del sistema músculo-esquelético: muy raro – hemorragias músculo-esqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

De los riñones y sistema urinario: no frecuente – hematuria; muy raro – glomerulonefritis, aumento de la creatinina en sangre; frecuencia desconocida – insuficiencia renal*, insuficiencia renal aguda (especialmente en pacientes con insuficiencia renal, descompensación cardíaca, síndrome nefrótico o uso concomitante de diuréticos)*.

Trastornos generales y en el sitio de administración: frecuente – hemorragia en el sitio de punción; muy raro – fiebre; frecuencia desconocida – edemas*.

Indicadores de laboratorio: no frecuente – aumento del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos, disminución del número de plaquetas.

Del sistema reproductivo: raro – ginecomastia.

* «Frecuencia desconocida» corresponde a información incluida en datos publicados sobre AAS.

** Información relativa al clopidogrel con frecuencia «frecuencia desconocida».

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua/.

Se puede notificar un evento adverso relacionado con el uso del medicamento al teléfono +38(050) 309-83-54 (disponible las 24 horas).

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C en el envase original.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster, 4 blísteres por caja de cartón.

O 7 cápsulas por blíster, 8 blísteres por caja de cartón.

O 28 cápsulas por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

NVF «MIKROKIM» S.L. (responsable de la liberación del lote, sin incluir el control/ensayo del lote).

PJSC «Farmak» (responsable de la fabricación y control/ensayo del lote, sin incluir la liberación del lote).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 01013, Kiev, calle Budindustrii, 5.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilivska, 74.