Clovask

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLOVASK (CLOVASK)

Composizione:

Principi attivi: acido acetilsalicilico, clopidogrel (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 capsula contiene 75 mg di acido acetilsalicilico e 75 mg di clopidogrel (come solfato di idrogeno di clopidogrel);

Eccipienti:

per le compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, talco, ipromellosa, biossido di titanio (E 171), biossido di silicio colloidale anidro, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), acido citrico anidro;

per le compresse di clopidogrel: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, talco, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), biossido di silicio colloidale anidro, ossido di ferro (E 172), olio di ricino idrogenato;

capsula (corpo e cappuccio): gelatina, acqua, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule rigide opache di gelatina di colore bianco o quasi bianco, contenenti una compressa di acido acetilsalicilico rivestita con film di colore bianco o quasi bianco e due compresse di clopidogrel rivestite con film di colore giallo-marrone.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Combinazioni. Codice ATC B01A C30.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Mecanismo d'azione

Il clopidogrel appartiene ai profarmaci; uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per la formazione del metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, è necessario che il clopidogrel subisca un metabolismo mediato dagli enzimi del sistema del citocromo CYP450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) con il recettore P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso glicoproteico IIb/IIIa indotta dall'ADP, inibendo così l'aggregazione piastrinica. A causa della natura irreversibile del legame, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono sotto il suo effetto per tutta la loro vita (circa 7–10 giorni); la funzione piastrinica normale si ristabilisce con una velocità pari a quella del turnover piastrinico. Anche l'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti diversi dall'ADP è inibita, bloccando l'amplificazione dell'attivazione piastrinica mediata dall'ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo si forma grazie agli enzimi del citocromo CYP450, e alcuni di questi sono polimorfici o possono essere inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti rispondono con un adeguato inibizione piastrinica.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno inibisce in modo significativo l'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP già dal primo giorno di trattamento; tale effetto aumenta progressivamente e raggiunge uno stato stazionario tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, l'inibizione media delle piastrine osservata con la dose di 75 mg al giorno è compresa tra il 40 e il 60%. L'aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente ai livelli basali entro circa 5 giorni.

L'acido acetilsalicilico inibisce l'aggregazione piastrinica attraverso l'inibizione irreversibile della cicloossigenasi delle prostaglandine, inibendo così la formazione del trombossano A2, che induce aggregazione piastrinica e vasocostrizione. Questo effetto persiste per tutta la vita delle piastrine.

Farmacocinetica

Acido acetilsalicilico

Assorbimento

L'acido acetilsalicilico, dopo l'assorbimento, viene idrolizzato in acido salicilico. La concentrazione plasmatica massima di acido salicilico viene raggiunta entro 1 ora dalla somministrazione. Di conseguenza, la concentrazione plasmatica di acido acetilsalicilico risulta al di sotto del limite di rilevabilità entro 1,5–3 ore dalla somministrazione.

Distribuzione

L'acido acetilsalicilico si lega scarsamente alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione basso (10 l). Il suo metabolita, l'acido salicilico, si lega rapidamente alle proteine plasmatiche, ma il legame è concentrazione-dipendente (non lineare). A basse concentrazioni (< 100 mcg/ml), circa il 90% dell'acido salicilico è legato all'albumina. L'acido salicilico penetra facilmente in tutti i tessuti e nei liquidi corporei, compresi il sistema nervoso centrale, il latte materno e i tessuti fetali.

Metabolismo ed eliminazione

L'acido acetilsalicilico viene rapidamente trasformato per idrolisi in acido salicilico, il cui emivita di eliminazione alle dosi di 75–100 mg è di 0,3–0,4 ore. L'acido salicilico viene principalmente coniugato nel fegato, formando acido salicilurico, glucuronide fenolico, glucuronide acilico e diversi metaboliti secondari. L'emivita plasmatica dell'acido salicilico nel farmaco Clovask è di circa 2 ore. Il metabolismo dei salicilati è sottoposto a saturazione; il clearance totale corporeo diminuisce in caso di alte concentrazioni sieriche a causa della capacità limitata del fegato di formare sia l'acido salicilurico che il glucuronide fenolico. In caso di dosi tossiche (10–20 g), l'emivita plasmatica può superare le 20 ore. Con alte dosi di acido acetilsalicilico, l'eliminazione dell'acido salicilico segue una cinetica di ordine zero (cioè la velocità di eliminazione è costante rispetto alla concentrazione plasmatica), con un'emivita effettiva di 6 ore o più. L'escrezione renale della sostanza attiva invariata dipende dal pH urinario. Quando il pH urinario supera 6,5, il clearance renale del salicilato libero aumenta dal 5 all'80%. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, circa il 10% viene escreto nelle urine come acido salicilico, il 75% come acido salicilurico, il 10% come glucuronide fenolico e il 5% come glucuronide acilico dell'acido salicilico.

Considerate le caratteristiche farmacocinetiche e metaboliche di entrambe le sostanze, è improbabile l'insorgenza di interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Clopidogrel

Assorbimento

Dopo somministrazione orale singola e ripetuta di 75 mg di clopidogrel al giorno, il farmaco viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica media massima di clopidogrel nella forma invariata (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una dose orale singola di 75 mg) viene raggiunta circa 45 minuti dopo la somministrazione. L'assorbimento è almeno del 50%, in base alla quantità di metaboliti del clopidogrel escreti nelle urine.

Distribuzione

In vitro, il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Il legame è non saturabile in vitro su un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo, il metabolismo del clopidogrel avviene attraverso due vie principali: la prima, mediata da esterasi, con successivo idrolisi in un metabolita inattivo derivato dall'acido carbossilico (85% dei metaboliti circolanti); la seconda, mediata da diversi citocromi P450. Inizialmente, durante il metabolismo del clopidogrel, si forma un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Il metabolita attivo, una derivata tiolica del clopidogrel, si forma dal successivo metabolismo del 2-oxo-clopidogrel. In vitro, questa via metabolica è mediata dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita tiolico attivo, isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori piastrinici, inibendo così l'aggregazione piastrinica.

Dopo una dose di carico di 300 mg di clopidogrel, il valore Cmax del metabolita attivo è circa doppio rispetto a quello ottenuto dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per 4 giorni. Il Cmax viene raggiunto circa 30–60 minuti dopo la somministrazione.

Eliminazione

Entro 120 ore dalla somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C, circa il 50% della dose viene eliminata con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo una dose orale singola di 75 mg, l'emivita di eliminazione è di circa 6 ore. L'emivita del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola o ripetuta.

Farmacogenetica

Il clopidogrel viene attivato da diversi isoenzimi polimorfici del CYP450. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. In base alla quantificazione ex vivo dell'aggregazione piastrinica, i parametri farmacocinetici e l'effetto antitrombotico del metabolita attivo del clopidogrel variano in base al genotipo CYP2C19.

L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano l'85% degli alleli a funzione ridotta nella popolazione caucasica e il 99% nella popolazione asiatica. Altri alleli associati a metabolismo ridotto includono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma sono meno comuni nella popolazione generale.

Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come definito sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi con metabolismo lento di CYP2C19 si riscontrano in circa il 2% dei caucasici, il 4% dei neri e il 14% dei cinesi. Attualmente esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati sui parametri farmacocinetici del metabolita attivo del clopidogrel in questi gruppi di pazienti.

Insufficienza renale

Dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel 75 mg al giorno in pazienti con grave malattia renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era minore (25%) rispetto ai volontari sani, ma il prolungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato nei volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. Inoltre, la tollerabilità clinica è risultata soddisfacente in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel 75 mg al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era simile a quella osservata nei volontari sani. Anche l'aumento medio del tempo di sanguinamento è risultato simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale

La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un metabolismo CYP2C19-mediato moderato o marcato ridotto dipende dall'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). La letteratura riporta dati limitati su pazienti di origine asiatica che permettano di valutare il significato clinico della determinazione del genotipo CYP2C19 sugli esiti clinici del trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle complicanze aterotrombotiche negli adulti già in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico.

CLOVASK è un medicinale combinato a dosi fisse per la terapia di mantenimento in caso di:

• sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG), compresi i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con posizionamento di stent;
• infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST in pazienti in trattamento farmacologico e nei quali è possibile effettuare trombolisi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• grave insufficienza epatica;
• emorragia patologica acuta, come emorragia da ulcera peptica o emorragia intracranica;
• ipersensibilità ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), asma bronchiale, rinite, polipi nasali. Mastocitosi, quando l'uso di acido acetilsalicilico può provocare gravi reazioni di ipersensibilità (incluso shock circolatorio con vampate di calore, ipotensione arteriosa, tachicardia e vomito);
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• ulcere peptiche acute;
• diatesi emorragica;
• insufficienza cardiaca grave;
• trattamento concomitante di acido acetilsalicilico e metotrexato a dosi pari o superiori a 15 mg/settimana (a causa dell'aumento della tossicità ematologica del metotrexato, dovuta alla riduzione del suo clearance renale da parte degli agenti antiinfiammatori e al suo spostamento dai legami proteici plasmatici da parte dei salicilati);
• terzo trimestre di gravidanza (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci associati al rischio di emorragia

Esiste un rischio aumentato di emorragia dovuto a un potenziale effetto sinergico additivo. È necessario prestare cautela nell'assunzione concomitante di farmaci il cui utilizzo combinato è associato al rischio di emorragia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali

Non è raccomandato l'uso concomitante del medicinale CLOVASK con anticoagulanti orali, poiché ciò potrebbe aumentare l'intensità delle emorragie (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene la somministrazione di clopidogrel alla dose di 75 mg/giorno in pazienti in terapia a lungo termine con warfarin non abbia modificato la farmacocinetica dell'S-warfarin o il rapporto normalizzato internazionale (INR), l'uso concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di emorragia a causa dell'effetto indipendente di questi farmaci sull'omeostasi ematica.

Inibitori dei recettori glicoproteici Ib/IIIa

Il medicinale CLOVASK deve essere somministrato con cautela ai pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dei recettori glicoproteici Ib/IIIa (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eparina

In uno studio clinico condotto su volontari sani, il clopidogrel non ha richiesto modifiche della dose di eparina e non ha alterato l'effetto dell'eparina sulla coagulazione. L'assunzione concomitante di eparina non influenza l'effetto inibitorio del clopidogrel sull'aggregazione piastrinica. È possibile un'interazione farmacodinamica tra il medicinale CLOVASK e l'eparina, che potrebbe aumentare il rischio di emorragia. Pertanto, l'uso concomitante richiede cautela (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trombolitici

La sicurezza dell'uso concomitante di clopidogrel, trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l'uso concomitante di trombolitici ed eparina con acido acetilsalicilico (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). La sicurezza dell'uso concomitante della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel e di altri trombolitici non è stata ufficialmente stabilita; tale combinazione richiede cautela (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

FANS

In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'assunzione concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato le perdite occulte di sangue a livello del tratto gastrointestinale (GI). Pertanto, l'uso concomitante con FANS, compresi gli inibitori della COX-2, non è raccomandato (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'uso concomitante di alte dosi di salicilati con FANS (per effetto sinergico) aumenta il rischio di ulcere e di emorragie gastrointestinali.

Dati sperimentali indicano che l'ibuprofene può inibire l'effetto di basse dosi di acido acetilsalicilico sull'aggregazione piastrinica quando somministrati contemporaneamente. In uno studio, quando una dose singola di ibuprofene 400 mg è stata somministrata entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo una dose di acido acetilsalicilico a rilascio rapido (81 mg), si è osservata una riduzione dell'effetto dell'acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull'aggregazione piastrinica. Tuttavia, le limitazioni di questi dati e l'incertezza statistica riguardo all'estrapolazione dei dati ottenuti ex vivo a casi clinici indicano che non è possibile trarre conclusioni definitive riguardo all'uso regolare di ibuprofene; l'uso occasionale di ibuprofene rende improbabile l'insorgenza di un effetto clinicamente significativo.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Gli SSRI influenzano l'attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia; pertanto, il loro uso concomitante con clopidogrel deve avvenire con cautela.

Metamizolo

Quando somministrato concomitantemente con acido acetilsalicilico, il metamizolo può ridurre l'effetto di quest'ultimo sull'aggregazione piastrinica. Per questo motivo, tale combinazione deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico per ottenere un effetto cardioprotettivo.

Altri medicinali usati con clopidogrel

Induttori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel suo metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, è probabile che l'uso di medicinali che inibiscono l'attività di questo enzima porti a una riduzione del livello del metabolita attivo del clopidogrel. L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita.

La rifampicina, un potente induttore del CYP2C19, determina sia un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel sia un'inibizione delle piastrine, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel suo metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l'uso di medicinali che inibiscono l'attività di questo enzima probabilmente porta a una riduzione del livello del metabolita attivo del clopidogrel. L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita. Si deve evitare l'uso concomitante di medicinali che inibiscono fortemente o moderatamente l'attività del CYP2C19 (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tra i medicinali che appartengono agli inibitori forti o moderati del CYP2C19 vi sono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inibitori della pompa protonica

L'assunzione di omeprazolo 80 mg una volta al giorno, somministrato contemporaneamente al clopidogrel o con un intervallo di 12 ore tra i due farmaci, ha ridotto l'esposizione al metabolita attivo del 45 % (dopo la dose di carico) e del 40 % (durante il trattamento di mantenimento). Tale riduzione dell'esposizione è stata accompagnata da una riduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica del 39 % (dopo la dose di carico) e del 21 % (durante il trattamento di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo interagisca con clopidogrel in modo simile.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo all'importanza clinica di questa interazione farmacocinetica/farmacodinamica per il rischio di eventi cardiovascolari gravi. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Con l'uso di pantoprazolo o lansoprazolo si è osservata una riduzione meno marcata dell'esposizione al metabolita del clopidogrel.

Durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dopo la dose di carico) e del 14 % (durante il trattamento di mantenimento). Ciò è stato accompagnato da una riduzione dell'inibizione dell'aggregazione piastrinica rispettivamente del 15 % e dell'11 %. Questi risultati indicano che il clopidogrel può essere utilizzato insieme al pantoprazolo.

Attualmente non ci sono dati dimostrativi che altri medicinali che riducono l'acidità del succo gastrico, come i bloccanti dei recettori H2 dell'istamina (esclusa la cimetidina, che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, influenzino l'attività antipiastrinica del clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata

Nei pazienti con HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (TAR), il rischio di eventi vascolari è elevato.

È stata osservata una marcata riduzione dell'inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir o cobicistat. Sebbene l'importanza clinica di questi dati non sia definita, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con TAR potenziata da ritonavir che hanno sviluppato fenomeni occlusivi ricorrenti o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L'uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione media dell'inibizione piastrinica.

Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di clopidogrel con TAR potenziata.

Altri medicinali

Non è stata osservata un'interazione farmacodinamica clinicamente significativa durante l'uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o atenololo e nifedipina. Inoltre, l'uso concomitante di fenobarbital o estrogeni non ha un effetto significativo sull'attività farmacodinamica del clopidogrel.

I parametri farmacocinetici della digossina o della teofillina non sono modificati quando somministrati contemporaneamente con clopidogrel. Gli antiacidi non riducono l'assorbimento del clopidogrel.

Dati ottenuti da studi con microsomi epatici umani indicano che il metabolita carbossilico del clopidogrel può inibire l'attività del citocromo P450 2C9. Ciò potrebbe potenzialmente portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alcuni medicinali, come fenitoina e tolbutamide, nonché FANS, metabolizzati dal citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che l'uso concomitante di fenitoina e tolbutamide con clopidogrel è sicuro.

Farmaci substrato del CYP2C8

In uno studio su volontari sani, la somministrazione di clopidogrel ha portato a un aumento del rilascio di repaglinide. Studi in vitro hanno mostrato un aumento dell'esposizione a repaglinide dovuto all'inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato del clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, si deve prestare cautela quando si somministrano contemporaneamente clopidogrel e medicinali eliminati principalmente tramite metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rosuvastatina

È stato dimostrato che il clopidogrel aumenta l'esposizione alla rosuvastatina nei pazienti di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla Cmax, dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg.

Altri medicinali usati concomitantemente con acido acetilsalicilico

I farmaci uricosurici (benzobromarone, probenecid, sulfipirazone) devono essere usati con cautela, poiché l'acido acetilsalicilico può ridurre l'efficacia dei farmaci uricosurici attraverso l'escrezione competitiva dell'acido urico.

Metotrexato

A causa della presenza di acido acetilsalicilico nel medicinale CLOVASK, l'uso concomitante di metotrexato a dosi superiori a 20 mg/settimana richiede cautela a causa della possibile riduzione del clearance renale del metotrexato, che può portare a mielotossicità.

Tenofovir

L'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Acido valproico

L'uso concomitante di salicilati e acido valproico può portare a una riduzione del legame di quest'ultimo con le proteine e all'inibizione del suo metabolismo, con conseguente aumento dei livelli plasmatici totali e liberi di acido valproico. Quando somministrato concomitantemente con acido valproico, l'acido acetilsalicilico sposta quest'ultimo dal legame con le proteine plasmatiche, aumentandone la tossicità.

Vaccino contro la varicella

Non è raccomandato somministrare salicilati ai pazienti entro sei settimane dalla vaccinazione contro la varicella. Sono stati riportati casi di sindrome di Reye dopo somministrazione di salicilati durante l'infezione da varicella.

Acetazolamide

Si raccomanda di usare con cautela i salicilati in associazione con acetazolamide a causa dell'aumentato rischio di acidosi metabolica.

L'uso concomitante di alte dosi di acido acetilsalicilico e farmaci antidiabetici della classe dei derivati delle solfonilurea potenzia l'effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, dovuto allo spostamento della sulfonilurea legata alle proteine plasmatiche da parte dell'acido acetilsalicilico.

L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e digossina aumenta la concentrazione plasmatica di quest'ultima a causa della riduzione dell'escrezione renale.

I glucocorticoidi sistemici (incluso l'idrocortisone usato in terapia sostitutiva nella malattia di Addison) riducono i livelli di salicilati nel sangue e aumentano il rischio di sovradosaggio.

Gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) in combinazione con alte dosi di acido acetilsalicilico causano una riduzione della filtrazione glomerulare a causa dell'inibizione dell'effetto vasodilatatore delle prostaglandine e della riduzione dell'effetto antipertensivo.

Nicorandil

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e FANS, in particolare acido acetilsalicilico e lisina acetilsalicilato, esiste un rischio aumentato di complicanze gravi, come ulcere gastrointestinali, perforazione e emorragie del tratto gastrointestinale (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni con acido acetilsalicilico

Sono stati riportati anche casi di interazione con medicinali somministrati contemporaneamente ad acido acetilsalicilico a dosi più elevate (antinfiammatorie): inibitori dell'ACE, acetazolamide, farmaci anticonvulsivanti (fenitoina e acido valproico), beta-bloccanti, diuretici e ipoglicemizzanti orali.

Alcol

L'alcol favorisce il danno alla mucosa gastrointestinale e prolunga il tempo di emorragia a causa dell'effetto sinergico tra acido acetilsalicilico e alcol. I pazienti devono essere informati del rischio di danno alla mucosa gastrointestinale e di emorragia con l'uso concomitante del medicinale con alcol, specialmente se l'assunzione di alcol è cronica o abbondante (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I diuretici in combinazione con alte dosi di acido acetilsalicilico riducono la filtrazione glomerulare a causa della riduzione della sintesi di prostaglandine renali.

Altre interazioni con clopidogrel e acido acetilsalicilico

Più di 30.000 pazienti hanno partecipato a studi clinici sulla combinazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico a dosi di mantenimento non superiori a 325 mg, assumendo vari farmaci concomitanti, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell'ACE, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l'insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti dei recettori glicoproteici Ib/IIIa, senza segni di interazioni avverse clinicamente significative.

Oltre alle informazioni sulle interazioni con singoli medicinali riportate sopra, non ci sono dati sull'interazione della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel con alcuni medicinali comunemente usati prescritti a pazienti con malattia aterotrombotica, poiché non sono stati condotti studi.

Come per altri inibitori orali della P2Y12, la somministrazione concomitante di agonisti oppioidi può ritardare e ridurre l'assorbimento del clopidogrel, probabilmente a causa del rallentamento dello svuotamento gastrico. L'importanza clinica è sconosciuta. Si deve considerare l'opportunità di utilizzare un farmaco antitrombotico parenterale in pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Emorragie e disturbi ematologici

A causa del rischio di sviluppo di emorragie e reazioni avverse ematologiche, in caso di comparsa di sintomi clinici associati a emorragia durante il trattamento, si deve effettuare tempestivamente un emocromo completo e/o controllare altri parametri appropriati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Poiché il medicinale CLOVASK è un agente antitrombotico contenente due principi attivi, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia legato a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in caso di terapia combinata con altri FANS, inclusi inibitori della COX-2, eparina, inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa, SSRI, potenti induttori del CYP2C19, trombolitici o altri medicinali che aumentano il rischio di emorragia, come la pentossifillina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti per individuare qualsiasi segno di emorragia, compresa quella occulto, specialmente durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiologiche invasive o interventi chirurgici. Non si raccomanda l’uso concomitante del medicinale CLOVASK con anticoagulanti orali, poiché ciò potrebbe aumentare l’intensità delle emorragie (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima di qualsiasi intervento programmato e prima di iniziare l’assunzione di qualsiasi nuovo medicinale, i pazienti devono informare i medici, compresi gli odontoiatri, dell’assunzione di CLOVASK. In caso di intervento chirurgico programmato, si dovrà rivalutare la necessità della terapia antipiastrinica doppia, preferendo l’uso di un singolo agente antitrombotico. In caso di sospensione temporanea della terapia antipiastrinica, il medicinale CLOVASK deve essere sospeso 7 giorni prima dell’intervento chirurgico.

Il medicinale CLOVASK aumenta il tempo di sanguinamento; deve essere somministrato con cautela ai pazienti con lesioni che aumentano la predisposizione all’emorragia (in particolare gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono inoltre essere avvertiti della possibile maggiore durata necessaria per arrestare un’emorragia durante il trattamento con CLOVASK, nonché della necessità di informare il medico in caso di comparsa di emorragie insolite (per localizzazione o durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT)

Molto raramente sono stati riportati casi di PTT in seguito all’uso di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, alterazioni della funzionalità renale o febbre. La PTT può essere potenzialmente letale e richiede interventi terapeutici urgenti, inclusa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita

Sono stati segnalati casi di emofilia acquisita dopo l’uso di clopidogrel. In caso di confermato aumento isolato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza emorragia, si dovrà considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati e trattati da un medico; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Recente attacco ischemico transitorio o ictus

È stato dimostrato che l’uso di clopidogrel in combinazione con acido acetilsalicilico in pazienti che hanno recentemente avuto un attacco ischemico transitorio o un ictus e che hanno un alto rischio di eventi ischemici ricorrenti aumenta il rischio di emorragia grave. Pertanto, si raccomanda cautela nell’aggiungere questa combinazione, eccetto nei casi in cui è stato dimostrato un beneficio favorevole.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica

Nei pazienti con metabolismo lento del CYP2C19, l’uso di clopidogrel alle dosi raccomandate determina una minore formazione del metabolita attivo e un effetto ridotto sulla funzione piastrinica. Esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il metabolismo di clopidogrel in metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che inibiscono l’attività di questo enzima probabilmente riduce i livelli del metabolita attivo di clopidogrel. L’importanza clinica di tale interazione non è stata definita. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di medicinali che inibiscono l’attività del CYP2C19 (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È probabile che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 aumenti i livelli del metabolita attivo di clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Substrati del CYP2C8

Clopidogrel deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali substrati del CYP2C8 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra tienopiridine

I pazienti devono essere valutati per la presenza in anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di reattività crociata tra tienopiridine (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, edema di Quincke o reazioni ematologiche (trombocitopenia e neutropenia). I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione con un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per reattività crociata.

L’acido acetilsalicilico deve essere usato con cautela:

• nei pazienti con anamnesi di asma bronchiale o reazioni allergiche, poiché possono aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità;
• nei pazienti con gotta, poiché l’acido acetilsalicilico, anche a basse dosi, può aumentare la concentrazione di acido urico;
• nei bambini (sotto i 18 anni), poiché esiste una possibile correlazione tra l’uso di acido acetilsalicilico e lo sviluppo della sindrome di Reye. La sindrome di Reye è una malattia molto rara che può essere potenzialmente letale;
• nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a causa del rischio di emolisi (vedere la sezione «Effetti indesiderati»); in tali casi, questo medicinale deve essere somministrato sotto stretta supervisione medica;
• nei pazienti con abuso di alcol. L’alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali con l’uso di acido acetilsalicilico. I pazienti devono essere informati del rischio di lesioni gastrointestinali e di emorragia con l’assunzione di alcol durante il trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o intensa (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie gastrointestinali

Il medicinale CLOVASK deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ulcera peptica, emorragia gastroduodenale o altri sintomi di disturbo del tratto gastrointestinale superiore, poiché potrebbero essere sintomi di ulcera gastrica che può portare a emorragia gastrica. Possono verificarsi effetti indesiderati gastrointestinali, inclusi dolore addominale, pirosi, nausea, vomito ed emorragia gastrointestinale. Sebbene altri sintomi di disturbo del tratto gastrointestinale superiore, come dispepsia, siano comuni e possano verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, i medici devono prestare attenzione ai segni di ulcera e di emorragia, anche in assenza di sintomi gastrointestinali precedenti. I pazienti devono essere informati sui sintomi degli effetti indesiderati gastrointestinali e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e FANS, in particolare acido acetilsalicilico e acetilsalicilato di lisina (LAS), esiste un rischio aumentato di complicanze gravi, come malattia ulcerosa, perforazione e emorragia gastrointestinale (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene anche olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Misure precauzionali particolari per lo smaltimento

Eventuali medicinali non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non esistono dati sull’uso clinico della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel durante la gravidanza. Il medicinale CLOVASK non deve essere usato durante il I e II trimestre di gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richiede il trattamento con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel.

A causa della presenza di acido acetilsalicilico nel medicinale CLOVASK, il suo uso durante il III trimestre di gravidanza è controindicato.

Clopidogrel

Poiché attualmente mancano dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale si raccomanda di non usare clopidogrel durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Acido acetilsalicilico

Basse dosi (fino a 100 mg/giorno)

I dati degli studi clinici confermano che dosi fino a 100 mg/giorno, utilizzate per periodi limitati in ambito ostetrico sotto controllo specializzato, sono sicure.

Dosi da 100 a 500 mg/giorno

L’esperienza clinica con dosi superiori a 100 mg/giorno fino a 500 mg/giorno è insufficiente. Pertanto, le raccomandazioni relative alle dosi pari o superiori a 500 mg/giorno si applicano anche a questo intervallo di dosi.

Dosi pari o superiori a 500 mg/giorno

L’inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti sfavorevoli sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell’embrione/feto. Dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e labiopalatoschisi dopo l’uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell’1% a circa l’1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata del trattamento. Negli animali, l’amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato tossicità riproduttiva. In assenza di necessità urgente, l’acido acetilsalicilico non deve essere prescritto fino alla 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza). Se l’acido acetilsalicilico viene usato da una donna che cerca di rimanere incinta o fino alla 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), si deve prescrivere la dose più bassa possibile per il periodo più breve possibile.

A partire dal 6° mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità polmonare e cardiaca (con prematura chiusura dei dotto arteriosi e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire verso insufficienza renale con oligoidramnios;

alla donna e al feto alla fine della gravidanza:

• possibile aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che può portare a travaglio ritardato o prolungato.

Allattamento

Non è noto se clopidogrel passi nel latte materno.

È stato stabilito che l’acido acetilsalicilico passa nel latte materno in quantità limitate. Durante il trattamento con il medicinale CLOVASK, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Non esistono dati sull’effetto della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel sulla fertilità.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che clopidogrel non altera la fertilità.

Non è noto se l’acido acetilsalicilico alteri la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il medicinale CLOVASK non ha effetti oppure ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio d'uso.

Modalità d'uso

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. Può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Dosaggio

Adulti e pazienti anziani

Il medicinale CLOVASK, un medicinale combinato a dosaggio fisso, deve essere utilizzato dopo che il trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico è stato iniziato separatamente. Il medicinale CLOVASK deve essere assunto una volta al giorno.

Pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica)

La durata ottimale del trattamento non è stata definita ufficialmente. I dati degli studi clinici supportano l'uso del medicinale fino a 12 mesi, con il massimo effetto positivo osservato dopo 3 mesi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Se il trattamento con il medicinale CLOVASK viene interrotto, può essere utile continuare la terapia con un singolo agente antitrombotico.

Pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST

Il trattamento deve essere iniziato il prima possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e continuato per almeno 4 settimane. I vantaggi dell'uso della combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel per oltre 4 settimane in questa condizione non sono stati studiati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). Se il trattamento con il medicinale CLOVASK viene interrotto, può essere utile continuare la terapia con un singolo agente antitrombotico.

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario previsto, senza raddoppiare la dose.

Farmacogenetica

Un metabolismo ridotto mediato dal CYP2C19 determina una riduzione dell'effetto del clopidogrel. Il regime posologico ottimale per i pazienti con metabolismo ridotto non è stato stabilito (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Il medicinale CLOVASK è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'esperienza terapeutica con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, il medicinale CLOVASK deve essere somministrato con cautela a tali pazienti.

Insufficienza epatica

Il medicinale CLOVASK è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'esperienza terapeutica nei pazienti con malattia epatica di gravità moderata e il rischio di sviluppare diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pertanto, il medicinale CLOVASK deve essere somministrato con cautela a tali pazienti.

Popolazione pediatrica

Sicurezza ed efficacia della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non si raccomanda di somministrare il medicinale CLOVASK a questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio.

Acido acetilsalicilico

I sintomi di intossicazione moderata includono: vertigini, cefalea, tinnito, confusione mentale e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale).

In caso di intossicazione grave, si verifica un grave squilibrio acido-base. L'iperventilazione iniziale porta ad alcalosi respiratoria. Con il tempo, a causa dell'inibizione del centro respiratorio, si sviluppa acidosi respiratoria. Inoltre, la presenza di salicilati causa acidosi metabolica. Poiché neonati e bambini piccoli spesso giungono dal medico in fase avanzata di intossicazione, di solito hanno già raggiunto lo stato di acidosi.

Possono inoltre manifestarsi i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione, che portano a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso centrale può portare a coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 25–30 g. Una concentrazione plasmatica di salicilati superiore a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intossicazione.

Il sovradosaggio con un medicinale combinato a dosaggio fisso di acido acetilsalicilico/clopidogrel può comportare un aumento del rischio di emorragia e complicanze emorragiche aggiuntive dovute all'attività farmacologica di clopidogrel e acido acetilsalicilico.

In caso di sovradosaggio acuto o cronico di acido acetilsalicilico, può svilupparsi edema polmonare non cardiogeno (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di assunzione orale di una dose tossica, è necessaria l'ospedalizzazione. In caso di intossicazione moderata, è necessario indurre il vomito; se ciò non è possibile, è indicato il lavaggio gastrico. Successivamente si somministrano carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (laxativo). È indicata l'alcalinizzazione urinaria (250 mmol di bicarbonato di sodio nell'arco di 3 ore) con monitoraggio del pH urinario. In caso di intossicazione grave, si deve ricorrere all'emodialisi. Altri sintomi di intossicazione devono essere trattati sintomaticamente.

Clopidogrel

Il sovradosaggio da clopidogrel può causare un aumento del tempo di sanguinamento e complicanze emorragiche. In caso di emorragia, deve essere istituita un'adeguata terapia.

Non è stato identificato un antidoto per l'attività farmacologica del clopidogrel. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, la trasfusione di concentrato piastrinico può essere efficace.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

La valutazione del profilo di sicurezza del clopidogrel è stata effettuata su oltre 42000 pazienti arruolati in studi clinici, tra cui più di 30000 pazienti trattati con clopidogrel e acido acetilsalicilico in associazione e oltre 9000 pazienti trattati per un anno o più. Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati in quattro ampi studi – lo studio CAPRIE (studio in cui è stato confrontato il trattamento con clopidogrel in monoterapia con l’acido acetilsalicilico) e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT (studi in cui è stata confrontata la terapia combinata con clopidogrel e acido acetilsalicilico con la monoterapia con acido acetilsalicilico) – sono riportati di seguito. In generale, il clopidogrel alla dose di 75 mg/die si è dimostrato simile all’acido acetilsalicilico alla dose di 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente dall’età, sesso e razza. Oltre all’esperienza accumulata negli studi clinici, sono stati segnalati effetti indesiderati spontanei.

Il sanguinamento è l’effetto indesiderato più comune riportato sia durante gli studi clinici che nel periodo post-marketing, soprattutto durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti trattati con clopidogrel o acido acetilsalicilico, la frequenza totale di sanguinamenti è stata del 9,3%. La frequenza di eventi gravi è stata simile con clopidogrel e acido acetilsalicilico.

Nello studio CURE non è stata osservata un’eccessiva incidenza di sanguinamenti maggiori con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel nei 7 giorni successivi al bypass coronarico nei pazienti che avevano interrotto la terapia almeno 5 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti che hanno continuato la terapia nei 5 giorni successivi al bypass, la frequenza di eventi è stata del 9,6% con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel e del 6,3% con la combinazione placebo/acido acetilsalicilico.

Nello studio CLARITY si è osservato un aumento generale del numero di sanguinamenti nel gruppo trattato con clopidogrel e acido acetilsalicilico rispetto al gruppo trattato con acido acetilsalicilico in monoterapia. La frequenza di sanguinamenti massivi è stata simile nei due gruppi. Questi dati sono coerenti nelle sottopopolazioni di pazienti definite all’arruolamento e in relazione al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza totale di sanguinamenti maggiori non cerebrali o sanguinamenti cerebrali è stata bassa e simile in entrambi i gruppi.

Di seguito sono riportati i dati sugli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con clopidogrel, la monoterapia con acido acetilsalicilico o la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel negli studi clinici o segnalati spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi organi con la seguente frequenza: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base delle informazioni disponibili). All’interno di ogni classe di sistemi organi, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Sistema emolinfopoietico: non comune – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro – purpura trombotica trombocitopenica (TTP) (vedi sezione «Avvertenze speciali»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia; frequenza non nota – alterazioni ematopoietiche midollari*, bicitemia*, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi* (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema cardiovascolare: frequenza non nota – sindrome di Kounis (angina/infarto miocardico vasospastico allergico) in contesto di reazione di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico* o al clopidogrel**.

Sistema immunitario: molto raro – malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata tra tiopiridine (come ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Avvertenze speciali»)**; frequenza non nota – shock anafilattico*, peggioramento dei sintomi allergici da allergia alimentare*, sindrome autoimmune da insulina, che può causare grave ipoglicemia, specialmente in pazienti con l’antigene leucocitario umano DRA4 (più frequente nei giapponesi)**.

Sistema metabolico e nutrizionale: frequenza non nota – ipoglicemia*, gotta* (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Sistema psichico: molto raro – allucinazioni, confusione mentale.

Sistema nervoso: non comune – emorragie intracraniche (alcuni casi riportati come letali), cefalea, parestesia, capogiri; molto raro – alterazioni del gusto, ageusia.

Organi della vista: non comune – emorragie oculari (congiuntivali, oculari, retiniche).

Organi dell’udito: raro – vertigini; frequenza non nota – perdita dell’udito*, tinnito*.

Sistema vascolare: comune – ematomi; molto raro – emorragie gravi, emorragie dalla ferita chirurgica, vasculite; molto raro – ipotensione; frequenza non nota – porpora di Schönlein-Henoch*.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; molto raro – emorragie del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, polmonite interstiziale, polmonite eosinofila; frequenza non nota – edema polmonare non cardiogeno con uso prolungato del farmaco e nel contesto di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico*.

Apparato gastrointestinale: comune – emorragie gastrointestinali, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune – ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo; raro – emorragie retroperitoneali; molto raro – emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito letale, pancreatite, colite (inclusa colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite; frequenza non nota – disturbi dell’apparato gastrointestinale superiore (esofagite, ulcera esofagea, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva, ulcera gastroduodenale/perforazione)*, disturbi dell’apparato gastrointestinale inferiore (ulcera dell’intestino tenue (intestino tenue e ileo) e intestino crasso (colon e retto), colite e perforazione intestinale)*, sintomi dell’apparato gastrointestinale superiore*, come dolore gastrico (vedi sezione «Avvertenze speciali»), reazioni gastrointestinali associate all’acido acetilsalicilico possono essere accompagnate (o meno) da sanguinamento e possono verificarsi con qualsiasi dose di acido acetilsalicilico, sia in pazienti con sintomi premonitori che in assenza di sintomi o eventi gastrointestinali gravi anamnestici*, pancreatite acuta nel contesto di reazione di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico*.

Sistema epatobiliare: molto raro – insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni degli indici di funzionalità epatica; frequenza non nota – danno epatico, prevalentemente epatocellulare*, aumento dei livelli degli enzimi epatici*, epatite cronica*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – comparsa di ecchimosi; non comune – eruzioni cutanee, prurito, emorragie cutanee (porpora); molto raro – dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), esantema pustoloso esfoliativo acuto, angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaci, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzione eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichen planus; frequenza non nota – eritema fisso*.

Sistema muscoloscheletrico: molto raro – emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.

Renale e sistema urinario: non comune – ematuria; molto raro – glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica; frequenza non nota – insufficienza renale*, insufficienza renale acuta (soprattutto in pazienti con insufficienza renale, scompenso cardiaco, sindrome nefrotica o trattamento concomitante con diuretici)*.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – sanguinamento in sede di puntura; molto raro – febbre; frequ游戏副本

Composizione:

Principi attivi: acido acetilsalicilico, clopidogrel;

1 capsula contiene 75 mg di acido acetilsalicilico e 75 mg di clopidogrel (come solfato di clopidogrel);

Eccipienti:

Per le compresse di acido acetilsalicilico: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, talco, ipromellosa, diossido di titanio (E 171), diossido di silicio colloidale anidro, polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), acido citrico anidro;

Per le compresse di clopidogrel: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, talco, diossido di titanio (E 171), polietilenglicole 6000 (macrogol 6000), diossido di silicio colloidale anidro, ossido di ferro (E 172), olio di ricino idrogenato;

Capsula (corpo e cappuccio): gelatina, acqua, diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide in gelatina opache, di colore bianco o quasi bianco, contenenti un compresse di acido acetilsalicilico rivestita con film di colore bianco o quasi bianco e due compresse di clopidogrel rivestite con film di colore giallo-bruno.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina. Combinazioni. Codice ATC B01A C30.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d’azione

Il clopidogrel appartiene ai farmaci prodrugs; uno dei suoi metaboliti è un inibitore dell’aggregazione piastrinica. Per la formazione del metabolita attivo in grado di inibire l’aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere metabolizzato dagli enzimi del sistema del citocromo CYP450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce in modo selettivo il legame dell’adenosindifosfato (ADP) con il recettore P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l’attivazione successiva del complesso della glicoproteina IIb/IIIa indotta dall’ADP, inibendo così l’aggregazione piastrinica. A causa della natura irreversibile del legame, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono sotto il suo effetto per tutta la loro vita (circa 7–10 giorni); la funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità pari a quella del ricambio piastrinico. L’aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall’ADP, è anch’essa inibita bloccando l’amplificazione dell’attivazione piastrinica mediata dall’ADP rilasciato.

Poiché il metabolita attivo è prodotto dagli enzimi del sistema del citocromo CYP450, e alcuni di questi sono polimorfici o possono essere inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti rispondono allo stesso modo con un’adeguata inibizione piastrinica.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno inibisce in modo significativo l’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP già dal primo giorno di trattamento; tale effetto aumenta progressivamente e raggiunge uno stato stazionario tra il 3° e il 7° giorno. A stato stazionario, il grado medio di inibizione piastrinica osservato con la dose di 75 mg al giorno è compreso tra il 40 e il 60%. L’aggregazione piastrinica e il tempo di sanguinamento tornano gradualmente ai livelli basali entro circa 5 giorni.

L’acido acetilsalicilico inibisce l’aggregazione piastrinica mediante inibizione irreversibile della cicloossigenasi delle prostaglandine e, di conseguenza, inibisce la formazione del trombossano A2, che induce aggregazione piastrinica e vasocostrizione. Questo effetto persiste per tutta la vita delle piastrine.

Farmacocinetica

Acido acetilsalicilico

Absorbimento

L’acido acetilsalicilico, dopo l’assorbimento, viene idrolizzato in acido salicilico. Il livello massimo di acido salicilico nel plasma viene raggiunto entro 1 ora dalla somministrazione. Di conseguenza, il livello di acido acetilsalicilico nel plasma è al di sotto del limite di rilevabilità entro 1,5–3 ore dalla somministrazione.

Distribuzione

L’acido acetilsalicilico si lega scarsamente alle proteine plasmatiche ed ha un volume di distribuzione basso (10 l). Il suo metabolita, l’acido salicilico, si lega rapidamente alle proteine plasmatiche, ma il legame è dipendente dalla concentrazione (non lineare). A basse concentrazioni (< 100 µg/ml), circa il 90% dell’acido salicilico è legato all’albumina. L’acido salicilico penetra facilmente in tutti i tessuti e liquidi corporei, inclusi il sistema nervoso centrale, il latte materno e i tessuti fetali.

Metabolismo ed escrezione

L’acido acetilsalicilico viene rapidamente idrolizzato in acido salicilico, il cui emivita alla dose di 75–100 mg di acido acetilsalicilico è di 0,3–0,4 ore. L’acido salicilico è principalmente coniugato nel fegato, dove si formano acido salicilurico, glucuronide fenolico, glucuronide acilico e diversi metaboliti secondari. L’emivita plasmatica dell’acido salicilico nel medicinale Clovask è di circa 2 ore. Il metabolismo dei salicilati è saturabile; il clearance totale corporeo diminuisce in caso di alte concentrazioni sieriche a causa della limitata capacità del fegato di produrre sia l’acido salicilurico che il glucuronide fenolico. In caso di somministrazione di dosi tossiche (10–20 g), l’emivita plasmatica può superare le 20 ore. Con dosi elevate di acido acetilsalicilico, l’escrezione dell’acido salicilico segue una cinetica di ordine zero (cioè la velocità di eliminazione è costante rispetto alla concentrazione plasmatica), con un’emivita effettiva di 6 ore o più. L’escrezione renale della sostanza attiva non modificata dipende dal pH urinario. Quando il pH urinario supera 6,5, il clearance renale del salicilato libero aumenta dal 5 all’80%. Dopo somministrazione di dosi terapeutiche, circa il 10% viene escreto nelle urine come acido salicilico, il 75% come acido salicilurico, il 10% come glucuronide fenolico e il 5% come glucuronide acilico dell’acido salicilico.

Alla luce delle caratteristiche farmacocinetiche e metaboliche di entrambe le sostanze, è improbabile che si verifichi un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Clopidogrel

Assorbimento

Dopo somministrazione orale singola e ripetuta alla dose di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione massima di clopidogrel nella forma inalterata nel plasma (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una dose orale singola di 75 mg) viene raggiunta circa 45 minuti dopo la somministrazione. L’assorbimento è almeno del 50%, in base alla quantità di metaboliti del clopidogrel escreti nelle urine.

Distribuzione

In vitro, il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano reversibilmente alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Il legame è non saturabile in vitro su un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo

Il clopidogrel viene attivamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo, il metabolismo del clopidogrel avviene attraverso due vie principali: la prima, mediata da esterasi, con successivo idrolisi in un metabolita inattivo derivato dall’acido carbossilico (85% dei metaboliti circolanti); la seconda, mediata da diversi citocromi P450. Inizialmente, durante il metabolismo del clopidogrel, si forma un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Il metabolismo successivo di questo metabolita intermedio porta alla formazione del metabolita attivo, un derivato tiolico del clopidogrel. In vitro, questa via metabolica è mediata dagli isoenzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo tiolico, isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori piastrinici, inibendo così l’aggregazione piastrinica.

Dopo una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel, l’indice Cmax del metabolita attivo è circa il doppio rispetto a quello ottenuto dopo somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg per 4 giorni. Il Cmax viene raggiunto circa 30–60 minuti dopo la somministrazione.

Eliminazione

Entro 120 ore dalla somministrazione orale di clopidogrel marcato con 14C nell’uomo, circa il 50% è stato escretato nelle urine e circa il 46% nelle feci. Dopo una singola dose orale di 75 mg, l’emivita di eliminazione era di circa 6 ore. L’emivita del principale metabolita circolante (inattivo) era di 8 ore dopo somministrazione singola o ripetuta.

Farmacogenetica

Il clopidogrel viene attivato da diversi isoenzimi polimorfici del CYP450. Il CYP2C19 è coinvolto nella formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. In base alla quantificazione ex vivo dell’aggregazione piastrinica, i parametri farmacocinetici e l’effetto antitrombotico del metabolita attivo del clopidogrel variano in base al genotipo CYP2C19.

L’allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionale, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo ridotto. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 rappresentano l’85% degli alleli a funzione ridotta nei caucasici e il 99% nei nati in Asia. Altri alleli associati a metabolismo ridotto sono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma sono meno comuni nella popolazione generale.

Un paziente con metabolismo ridotto possiede due alleli non funzionali, come definito sopra. Secondo dati pubblicati, i genotipi con metabolismo lento CYP2C19 si riscontrano in circa il 2% dei soggetti di razza caucasica, il 4% dei soggetti di razza nera e il 14% dei cinesi. Attualmente esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Popolazioni speciali

Non sono disponibili dati sui parametri farmacocinetici del metabolita attivo del clopidogrel in queste popolazioni.

Insufficienza renale

Dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno in pazienti con grave malattia renale (clearance della creatinina da 5 a 15 ml/min), l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP era minore (25%) rispetto ai volontari sani, ma l’allungamento del tempo di sanguinamento era simile a quello osservato nei volontari sani che assumevano 75 mg di clopidogrel al giorno. Inoltre, la tollerabilità clinica è risultata soddisfacente in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica

Dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l’inibizione dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP era simile a quella osservata nei volontari sani. Anche l’aumento medio del tempo di sanguinamento era simile nei due gruppi.

Appartenenza razziale

La prevalenza degli alleli CYP2C19 che determinano un ridotto metabolismo mediato da CYP2C19 varia in base all’appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). La letteratura riporta dati limitati su pazienti di origine asiatica che permettano di valutare il significato clinico della determinazione del genotipo CYP2C19 sugli esiti clinici del trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle complicanze aterotrombotiche negli adulti già in trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico.

CLOVASK è un medicinale combinato a dosi fisse per la prosecuzione della terapia nei seguenti casi:

• Sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica all'ECG), inclusi i pazienti sottoposti a impianto di stent durante intervento coronarico percutaneo;
• Infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST nei pazienti trattati con terapia farmacologica e nei quali è possibile effettuare trombolisi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive o a qualsiasi eccipiente del medicinale;
• grave insufficienza epatica;
• emorragia patologica acuta, come emorragia da ulcera peptica o emorragia intracranica;
• ipersensibilità ai farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), asma bronchiale, rinite, polipi nasali. Mastocitosi, quando l'assunzione di acido acetilsalicilico può indurre gravi reazioni di ipersensibilità (inclusi shock circolatorio con vampate, ipotensione arteriosa, tachicardia e vomito);
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min);
• ulcere peptiche acute;
• diatesi emorragica;
• insufficienza cardiaca grave;
• associazione contemporanea di acido acetilsalicilico e metotrexato a dosi pari o superiori a 15 mg/settimana (a causa dell’aumento della tossicità ematologica del metotrexato, dovuto alla riduzione del suo clearance renale indotta dagli agenti antiinfiammatori e al suo spostamento dal legame proteico plasmatico da parte dei salicilati);
• terzo trimestre di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Farmaci associati al rischio di emorragia

Esiste un rischio aumentato di emorragia dovuto al potenziale effetto sinergico additivo. Si raccomanda cautela nell’assunzione di farmaci il cui uso concomitante è associato al rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti orali

Non è raccomandato l’uso concomitante del medicinale CLOVASK con anticoagulanti orali, poiché ciò potrebbe aumentare l’intensità delle emorragie (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene la somministrazione di clopidogrel alla dose di 75 mg/die in pazienti in terapia a lungo termine con warfarin non alteri la farmacocinetica del warfarin S o il rapporto normalizzato internazionale (INR), l’associazione concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di emorragia a causa dell’azione indipendente di questi farmaci sull’emostasi.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa

Il medicinale CLOVASK deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Eparina

In uno studio clinico condotto su volontari sani, il clopidogrel non ha richiesto modifiche della dose di eparina né ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’assunzione concomitante di eparina non influenza l’effetto inibitorio del clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, è possibile un’interazione farmacodinamica tra CLOVASK ed eparina, che potrebbe aumentare il rischio di emorragia. Pertanto, l’uso concomitante richiede cautela (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Trombolitici

La sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparine è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è risultata simile a quella osservata con l’associazione di trombolitici ed eparina con acido acetilsalicilico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La sicurezza dell’associazione concomitante di acido acetilsalicilico/clopidogrel con altri trombolitici non è stata formalmente stabilita; tale combinazione richiede cautela (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

FANS

In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’assunzione concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato le perdite occulte di sangue a livello del tratto gastrointestinale (TGI). Pertanto, l’uso concomitante con FANS, incluso con inibitori della COX-2, non è raccomandato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’assunzione concomitante di alte dosi di salicilati con FANS (per effetto sinergico) aumenta il rischio di ulcere e di emorragie gastrointestinali.

Dati sperimentali indicano che l’ibuprofene può inibire l’effetto delle basse dosi di acido acetilsalicilico sull’aggregazione piastrinica quando somministrati contemporaneamente. In uno studio, quando una dose singola di ibuprofene 400 mg è stata somministrata entro 8 ore prima o entro 30 minuti dopo una dose di acido acetilsalicilico a rilascio rapido (81 mg), si è osservata una riduzione dell’effetto dell’acido acetilsalicilico sulla formazione di trombossano o sull’aggregazione piastrinica. Tuttavia, le limitazioni di questi dati e l’incertezza statistica nell’estrapolazione dei risultati ottenuti ex vivo a situazioni cliniche indicano che non è possibile trarre conclusioni definitive riguardo all’uso regolare di ibuprofene; l’uso occasionale di ibuprofene rende improbabile l’insorgenza di un effetto clinicamente significativo.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia; pertanto, l’uso concomitante di SSRI con clopidogrel deve essere effettuato con cautela.

Metamizolo

L’assunzione concomitante di metamizolo con acido acetilsalicilico può ridurre l’effetto di quest’ultimo sull’aggregazione piastrinica. Per questo motivo, tale combinazione deve essere prescritta con cautela ai pazienti che assumono basse dosi di acido acetilsalicilico per ottenere un effetto cardioprotettivo.

Altri farmaci usati con il clopidogrel

Induttori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima probabilmente riduce i livelli del metabolita attivo del clopidogrel. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata definita.

La rifampicina è un potente induttore del CYP2C19, che determina sia un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel sia un’inibizione piastrinica, con conseguente possibile aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP2C19

Poiché il metabolismo del clopidogrel nel metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l’uso di farmaci che inibiscono l’attività di questo enzima probabilmente riduce i livelli del metabolita attivo del clopidogrel. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata definita. Si raccomanda di evitare l’uso concomitante di farmaci che inibiscono fortemente o moderatamente l’attività del CYP2C19 (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Tra i farmaci che appartengono alla categoria degli inibitori forti o moderati del CYP2C19 vi sono omeprazolo ed esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz.

Inibitori della pompa protonica

L’assunzione di omeprazolo 80 mg una volta al giorno, somministrato contemporaneamente o con un intervallo di 12 ore tra i due farmaci, ha ridotto l’esposizione al metabolita attivo del 45 % (dopo la dose di carico) e del 40 % (durante la dose di mantenimento). Tale riduzione dell’esposizione è stata associata a una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dopo la dose di carico) e del 21 % (durante la dose di mantenimento). Si prevede che esomeprazolo determini un’interazione simile con clopidogrel.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo alla rilevanza clinica di questa interazione farmacocinetica/farmacodinamica sul rischio di eventi cardiovascolari gravi. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di omeprazolo o esomeprazolo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Con l’uso di pantoprazolo o lansoprazolo si è osservata una riduzione meno marcata dell’esposizione al metabolita del clopidogrel.

Durante il trattamento concomitante con pantoprazolo 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dopo la dose di carico) e del 14 % (durante la dose di mantenimento). Ciò è stato associato a una riduzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica rispettivamente del 15 % e dell’11 %. Questi risultati indicano che clopidogrel può essere usato in associazione con pantoprazolo.

Attualmente non vi sono dati dimostrativi che altri farmaci che riducono l’acidità del succo gastrico, come gli antagonisti dei recettori H2 dell’istamina (esclusa la cimetidina, che è un inibitore del CYP2C19) o gli antiacidi, influiscano sull’attività antipiastrinica del clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata

Nei pazienti con HIV in trattamento con terapia antiretrovirale potenziata (ART), esiste un elevato rischio di eventi vascolari.

È stata osservata una marcata riduzione dell’inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir o cobicistat. Sebbene la rilevanza clinica di questi dati non sia definita, sono stati segnalati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir che hanno sviluppato episodi occlusivi ricorrenti dopo ostruzione o eventi trombotici nonostante un regime terapeutico con dosi elevate di clopidogrel. L’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione media dell’inibizione piastrinica.

Pertanto, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di clopidogrel con ART potenziata.

Altri farmaci

Non è stata osservata un’interazione farmacodinamica clinicamente significativa durante l’assunzione concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o atenololo e nifedipina. Inoltre, l’assunzione concomitante di fenobarbital o estrogeni non ha un effetto significativo sull’attività farmacodinamica del clopidogrel.

I parametri farmacocinetici della digossina o della teofillina non sono modificati quando somministrati contemporaneamente a clopidogrel. Gli antiacidi non riducono l’assorbimento del clopidogrel.

Dati ottenuti da studi con microsomi epatici umani indicano che il metabolita carbossilico del clopidogrel può inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Ciò potenzialmente potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di alcuni farmaci, come fenitoina e tolbutamide, nonché FANS, metabolizzati dal citocromo P450 2C9. I dati dello studio CAPRIE indicano che l’assunzione concomitante di fenitoina e tolbutamide con clopidogrel è sicura.

Farmaci substrato del CYP2C8

In uno studio su volontari sani, la somministrazione di clopidogrel ha determinato un aumento del rilascio di repaglinide. Studi in vitro hanno mostrato un aumento dell’esposizione a repaglinide dovuto all’inibizione del CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidico del clopidogrel. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di clopidogrel con farmaci eliminati principalmente tramite il metabolismo del CYP2C8 (ad esempio, repaglinide, paclitaxel) (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Rosuvastatina

È stato dimostrato che il clopidogrel aumenta l’esposizione a rosuvastatina nei pazienti di 1,4 volte (AUC), senza effetto sulla Cmax, dopo somministrazione ripetuta di clopidogrel alla dose di 75 mg.

Altri farmaci usati concomitantemente con acido acetilsalicilico

I farmaci uricosurici (benzobromarone, probenecid, sulfipirazone) devono essere usati con cautela, poiché l’acido acetilsalicilico può ridurre l’efficacia dei farmaci uricosurici attraverso l’escrezione competitiva dell’acido urico.

Metotrexato

A causa della presenza di acido acetilsalicilico nel medicinale CLOVASK, l’uso concomitante di metotrexato a dosi superiori a 20 mg/settimana richiede cautela per il possibile rischio di inibizione del clearance renale del metotrexato, che potrebbe portare a mielotossicità.

Tenofovir

L’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e FANS può aumentare il rischio di insufficienza renale.

Acido valproico

L’assunzione concomitante di salicilati e acido valproico può portare a una riduzione del legame di quest’ultimo con le proteine e all’inibizione del suo metabolismo, determinando un aumento dei livelli plasmatici totali e liberi di acido valproico. L’acido acetilsalicilico, quando assunto concomitantemente con acido valproico, sposta quest’ultimo dal legame proteico plasmatico, aumentandone la tossicità.

Vaccino contro la varicella

Non è raccomandato somministrare salicilati ai pazienti entro sei settimane dalla vaccinazione contro la varicella. Sono stati riportati casi di sindrome di Reye dopo somministrazione di salicilati durante l’infezione da varicella.

Acetazolamide

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di salicilati con acetazolamide a causa del rischio aumentato di acidosi metabolica.

L’assunzione concomitante di alte dosi di acido acetilsalicilico e farmaci antidiabetici appartenenti ai derivati delle sulfoniluree potenzia l’effetto ipoglicemizzante di questi ultimi, dovuto allo spostamento della sulfonilurea legata alle proteine da parte dell’acido acetilsalicilico.

L’assunzione concomitante di acido acetilsalicilico con digossina aumenta la concentrazione plasmatica di quest’ultima a causa della riduzione dell’escrezione renale.

I glucocorticoidi sistemici (incluso l’idrocortisone usato in terapia sostitutiva nella malattia di Addison) riducono i livelli di salicilati nel sangue e aumentano il rischio di sovradosaggio.

Gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) in combinazione con alte dosi di acido acetilsalicilico determinano una riduzione della filtrazione glomerulare a causa dell’inibizione dell’effetto vasodilatatore delle prostaglandine e della riduzione dell’effetto antipertensivo.

Nicorandil

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e FANS, in particolare acido acetilsalicilico e lisina acetilsalicilato, esiste un rischio aumentato di complicanze gravi, come ulcere gastrointestinali, perforazione ed emorragie del tratto gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre interazioni con acido acetilsalicilico

Sono stati riportati casi di interazione con farmaci somministrati concomitantemente con acido acetilsalicilico a dosi più elevate (antinfiammatorie): inibitori dell’ACE, acetazolamide, farmaci anticonvulsivanti (fenitoina e acido valproico), beta-bloccanti, diuretici e ipoglicemizzanti orali.

Alcol

L’alcol favorisce il danno alla mucosa del tratto gastrointestinale e prolunga il tempo di emorragia per effetto sinergico con l’acido acetilsalicilico. Ai pazienti deve essere comunicato il rischio di danno alla mucosa gastrointestinale e di emorragia con l’uso concomitante del medicinale e alcol, specialmente se l’assunzione di alcol è cronica o abbondante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I diuretici in combinazione con alte dosi di acido acetilsalicilico riducono la filtrazione glomerulare a causa della riduzione della sintesi di prostaglandine renali.

Altre interazioni con clopidogrel e acido acetilsalicilico

Più di 30.000 pazienti hanno partecipato a studi clinici sulla combinazione di clopidogrel e acido acetilsalicilico a dosi di mantenimento non superiori a 325 mg, ricevendo vari farmaci concomitanti, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’ACE, antagonisti del calcio, farmaci ipolipemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa insulina), antiepilettici e antagonisti dei recettori glicoproteici IIb/IIIa, senza segni di interazioni avverse clinicamente significative.

Oltre alle informazioni sulle interazioni con farmaci specifici riportate sopra, non sono disponibili dati sull’interazione tra la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel e alcuni farmaci comunemente usati nei pazienti con malattia aterotrombotica, poiché non sono stati condotti studi.

Come per altri inibitori orali del recettore P2Y12, la somministrazione concomitante di agonisti oppioidi può ritardare e ridurre l’assorbimento del clopidogrel, probabilmente a causa del rallentamento dello svuotamento gastrico. La rilevanza clinica è sconosciuta. Si raccomanda di considerare l’opportunità di utilizzare un antitrombotico parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Emorragie e disturbi ematologici

A causa del rischio di sviluppo di emorragie e reazioni avverse ematologiche, in caso di comparsa di sintomi clinici associati a emorragia durante il trattamento, si deve effettuare tempestivamente un emocromo completo e/o controllare altri parametri appropriati (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Poiché il medicinale CLOVASK è un agente antitrombotico contenente due principi attivi, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a traumi, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, nonché in caso di terapia combinata con altri FANS, inclusi inibitori della COX-2, eparina, inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa, SSRI, potenti induttori del CYP2C19, trombolitici o altri medicinali che aumentano il rischio di emorragia, come la pentossifillina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario monitorare attentamente lo stato dei pazienti per individuare eventuali segni di emorragia, compresa quella occulto, specialmente durante le prime settimane di trattamento e/o dopo procedure cardiologiche invasive o interventi chirurgici. Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale CLOVASK con anticoagulanti orali, poiché ciò potrebbe aumentare l'intensità dell'emorragia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Prima di qualsiasi intervento programmato, nonché prima di iniziare l'assunzione di qualsiasi nuovo medicinale, i pazienti devono informare i medici, compresi gli odontoiatri, circa l'assunzione del medicinale CLOVASK. In caso di intervento chirurgico programmato, è necessario rivalutare la necessità della terapia antipiastrinica doppia in favore di un singolo agente antitrombotico. In caso di sospensione temporanea della terapia antipiastrinica, il medicinale CLOVASK deve essere interrotto 7 giorni prima dell'intervento chirurgico.

Il medicinale CLOVASK aumenta il tempo di sanguinamento; deve essere somministrato con cautela ai pazienti con lesioni che aumentano la predisposizione all'emorragia (in particolare gastrointestinali e intraoculari).

I pazienti devono inoltre essere avvertiti della possibile maggiore durata necessaria per l'arresto dell'emorragia durante il trattamento con CLOVASK, nonché della necessità di informare il proprio medico in caso di comparsa di emorragie insolite (per localizzazione o durata).

Purpura trombotica trombocitopenica (TTP)

Molto raramente sono stati riportati casi di sviluppo di TTP durante il trattamento con clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. Questa condizione si caratterizza per trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica, associata a sintomi neurologici, alterazioni della funzionalità renale o febbre. La TTP può essere potenzialmente letale e richiede interventi terapeutici urgenti, inclusa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita

Sono stati segnalati casi di emofilia acquisita dopo l'uso di clopidogrel. In caso di confermato aumento isolato del tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati e trattati da un medico; l'uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Recente attacco ischemico transitorio o ictus

È stato dimostrato che l'associazione di clopidogrel con acido acetilsalicilico in pazienti che hanno recentemente avuto un attacco ischemico transitorio o un ictus e che presentano un elevato rischio di eventi ischemici ricorrenti aumenta il rischio di emorragia grave. Pertanto, si raccomanda cautela nell'aggiungere tale combinazione, eccetto nei casi in cui è stato dimostrato un beneficio favorevole.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetica

Nei pazienti con metabolismo lento del CYP2C19, l'uso di clopidogrel alle dosi raccomandate determina una minore formazione del metabolita attivo e un effetto inferiore sulla funzione piastrinica. Esistono test per determinare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il metabolismo di clopidogrel in metabolita attivo avviene in parte tramite CYP2C19, l'uso concomitante di medicinali in grado di inibire questo enzima probabilmente riduce i livelli del metabolita attivo di clopidogrel. L'importanza clinica di tale interazione non è stata definita. Si deve evitare l'uso concomitante di medicinali che inibiscono l'attività del CYP2C19 (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È probabile che l'uso di medicinali che inducono l'attività del CYP2C19 aumenti i livelli del metabolita attivo di clopidogrel e possa potenziare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Substrati del CYP2C8

Clopidogrel deve essere somministrato con cautela in concomitanza con medicinali substrati del CYP2C8 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Reattività crociata tra le tienopiridine

I pazienti devono essere valutati per la presenza di ipersensibilità pregressa ad altre tienopiridine (come ticlopidina o prasugrel), poiché sono stati segnalati casi di reattività crociata tra tienopiridine (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). L'uso di tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema o reazioni ematologiche (trombocitopenia e neutropenia). I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione con un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per reattività crociata.

L'acido acetilsalicilico deve essere somministrato con cautela:

• ai pazienti con anamnesi di asma bronchiale o reazioni allergiche, poiché possono aumentare il rischio di reazioni di ipersensibilità;
• ai pazienti con gotta, poiché l'acido acetilsalicilico, anche a basse dosi, può aumentare la concentrazione di acido urico;
• ai bambini (sotto i 18 anni), poiché può esistere un'associazione tra l'uso di acido acetilsalicilico e lo sviluppo del sindrome di Reye, una malattia molto rara ma potenzialmente letale;
• ai pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) a causa del rischio di emolisi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»); in tali casi, questo medicinale deve essere somministrato sotto stretta supervisione medica;
• ai pazienti con abuso di alcol. L'alcol può aumentare il rischio di lesioni gastrointestinali con l'uso di acido acetilsalicilico. I pazienti devono essere informati del rischio di lesioni gastrointestinali e di emorragia con l'assunzione di alcol durante il trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico, specialmente se l'assunzione di alcol è cronica o intensa (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Patologie gastrointestinali

Il medicinale CLOVASK deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ulcera peptica, emorragia gastroduodenale o altri sintomi di disturbo del tratto gastrointestinale superiore, poiché potrebbero essere conseguenti a un'ulcera gastrica che potrebbe portare a emorragia gastrica. Possono verificarsi effetti indesiderati gastrointestinali, inclusi dolore addominale, pirosi, nausea, vomito ed emorragia gastrointestinale. Sebbene altri sintomi di disturbo del tratto superiore, come dispepsia, siano comuni e possano manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento, i medici devono prestare attenzione ai segni di ulcera e di emorragia, anche in assenza di sintomi gastrointestinali precedenti. I pazienti devono essere informati sui sintomi degli effetti indesiderati gastrointestinali e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente nicorandil e FANS, in particolare acido acetilsalicilico e acetilsalicilato di lisina (LAS), esiste un rischio aumentato di complicanze gravi, come malattia ulcerosa, perforazione ed emorragia gastrointestinale (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene anche olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Misure precauzionali particolari per lo smaltimento

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso clinico della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel durante la gravidanza. Il medicinale CLOVASK non deve essere somministrato durante il I e II trimestre di gravidanza, eccetto nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel.

A causa della presenza di acido acetilsalicilico nel medicinale CLOVASK, la sua somministrazione è controindicata durante il III trimestre di gravidanza.

Clopidogrel

Poiché attualmente mancano dati clinici sull'uso di clopidogrel durante la gravidanza, come misura precauzionale si raccomanda di evitare l'uso di clopidogrel in gravidanza.

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto dannoso diretto o indiretto del farmaco sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale e fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Acido acetilsalicilico

Basse dosi (fino a 100 mg/giorno)

I dati degli studi clinici confermano che dosi fino a 100 mg/giorno, utilizzate per periodi limitati in ambito ostetrico sotto controllo specializzato, sono sicure.

Dosi da 100 a 500 mg/giorno

L'esperienza clinica con dosi superiori a 100 mg/giorno fino a 500 mg/giorno è insufficiente. Pertanto, le raccomandazioni relative a dosi pari o superiori a 500 mg/giorno si applicano anche a questo intervallo di dosi.

Dosi pari o superiori a 500 mg/giorno

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti sfavorevoli sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo, malformazioni cardiache e labiopalatoschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nelle prime fasi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiache aumentava da meno dell'1% a circa l'1,5%. Si ritiene che il rischio aumenti con la dose e la durata del trattamento. Negli animali, l'amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha causato tossicità riproduttiva. In assenza di una necessità urgente, l'acido acetilsalicilico non deve essere prescritto fino alla 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza). Se l'acido acetilsalicilico viene somministrato a una donna che cerca di concepire o fino alla 24ª settimana di amenorrea (5° mese di gravidanza), si deve prescrivere la dose più bassa possibile per il periodo più breve possibile.

A partire dal 6° mese di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare nel feto:

• tossicità polmonare e cardiaca (con chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzionalità renale, che possono progredire fino a insufficienza renale con oligoidramnios;

alla donna e al feto alla fine della gravidanza:

• possibile aumento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può manifestarsi anche a dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, con conseguente ritardo o prolungamento del travaglio.

Allattamento

Non è noto se clopidogrel passi nel latte materno.

È stato stabilito che l'acido acetilsalicilico passa nel latte materno in quantità limitate. Durante il trattamento con il medicinale CLOVASK, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel sulla fertilità.

Gli studi sugli animali hanno mostrato che clopidogrel non altera la fertilità.

Non è noto se l'acido acetilsalicilico alteri la fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

Il medicinale CLOVASK non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Modalità di somministrazione

Il medicinale è destinato per somministrazione orale. Può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo.

Dosaggio

Adulti e pazienti anziani

Il medicinale Clovask, un medicinale combinato a dosi fisse, deve essere utilizzato dopo l’inizio del trattamento con clopidogrel e acido acetilsalicilico come medicinali separati. Il medicinale Clovask va somministrato una volta al giorno.

Pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica)

La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita ufficialmente. I dati degli studi clinici supportano l’utilizzo del medicinale fino a 12 mesi, con l’effetto positivo massimo osservato dopo 3 mesi (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). In caso di interruzione del trattamento con il medicinale Clovask, potrebbe essere utile per il paziente continuare il trattamento con un singolo agente antitrombotico.

Pazienti con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST

Il trattamento deve essere iniziato il più presto possibile dopo l’insorgenza dei sintomi e proseguito per almeno 4 settimane. I vantaggi dell’utilizzo della combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel per un periodo superiore a 4 settimane in questa condizione non sono stati studiati (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»). In caso di interruzione del trattamento con il medicinale Clovask, potrebbe essere utile per il paziente continuare il trattamento con un singolo agente antitrombotico.

In caso di dimenticanza della dose:

• se meno di 12 ore sono trascorse dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta, il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all’ora abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all’ora abituale prevista, senza raddoppiare la dose.

Farmacogenetica

Un metabolismo ridotto mediato dal CYP2C19 determina una riduzione dell’effetto del clopidogrel. Il regime posologico ottimale per i pazienti con metabolismo ridotto non è stato stabilito (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Insufficienza renale

Il medicinale Clovask è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedere la sezione «Controindicazioni»). L’esperienza terapeutica con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Pertanto, il medicinale Clovask deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Insufficienza epatica

Il medicinale Clovask è controindicato nei pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Controindicazioni»). L’esperienza terapeutica nei pazienti con malattia epatica di gravità moderata e con possibile rischio di diatesi emorragica è limitata (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pertanto, il medicinale Clovask deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia della combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. Non si raccomanda di somministrare il medicinale Clovask a questo gruppo di pazienti.

Sovradosaggio

Acido acetilsalicilico

I sintomi di un’intossicazione moderata comprendono: vertigini, cefalea, acufene, confusione mentale e sintomi gastrointestinali (nausea, vomito e dolore addominale).

In caso di intossicazione grave, si verifica un serio squilibrio acido-base. L’iperventilazione iniziale porta ad alcalosi respiratoria. Nel tempo, a causa dell’inibizione del centro respiratorio, si sviluppa acidosi respiratoria. Inoltre, la presenza di salicilati causa acidosi metabolica. Considerando che neonati e bambini piccoli spesso giungono al medico in fase avanzata di intossicazione, di solito hanno già raggiunto uno stato di acidosi.

Possono inoltre manifestarsi i seguenti sintomi: ipertermia e sudorazione, che portano a disidratazione, agitazione, convulsioni, allucinazioni e ipoglicemia. La depressione del sistema nervoso centrale può portare a coma, collasso cardiovascolare e arresto respiratorio. La dose letale di acido acetilsalicilico è di 25–30 g. Una concentrazione plasmatica di salicilati superiore a 300 mg/l (1,67 mmol/l) indica intossicazione.

Uno svradosaggio del medicinale combinato a dosi fisse di acido acetilsalicilico/clopidogrel può essere associato a un aumento del rischio di emorragia e a ulteriori complicanze emorragiche a causa dell’attività farmacologica di clopidogrel e acido acetilsalicilico.

In caso di sovradosaggio acuto o cronico di acido acetilsalicilico, può svilupparsi un edema polmonare non cardiogeno (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di assunzione di una dose tossica per via orale, è necessaria l’ospedalizzazione. In caso di intossicazione moderata, è necessario indurre il vomito; se ciò non è possibile, è indicato il lavaggio gastrico. Successivamente, si somministrano carbone attivo (adsorbente) e solfato di sodio (lassativo). È indicata l’alcalinizzazione delle urine (250 mmol di bicarbonato di sodio in 3 ore), con controllo del pH urinario. In caso di intossicazione grave, è indicata l’emodialisi. Altri sintomi di intossicazione vanno trattati sintomaticamente.

Clopidogrel

Uno svradosaggio di clopidogrel può causare un prolungamento del tempo di sanguinamento e complicanze emorragiche. In caso di emorragia, deve essere istituita un’appropriata terapia.

Non è stato identificato un antidoto per l’attività farmacologica del clopidogrel. Se è necessaria una rapida correzione del tempo di sanguinamento prolungato, la trasfusione di concentrato piastrinico può essere efficace.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

La valutazione del profilo di sicurezza del clopidogrel è stata effettuata in oltre 42000 pazienti arruolati in studi clinici, tra cui più di 30000 pazienti trattati con clopidogrel e acido acetilsalicilico in associazione e oltre 9000 pazienti trattati per un anno o più. Gli effetti indesiderati clinicamente significativi osservati in quattro ampi studi – lo studio CAPRIE (in cui il trattamento con clopidogrel in monoterapia è stato confrontato con l’acido acetilsalicilico) e gli studi CURE, CLARITY e COMMIT (studi in cui la terapia combinata con clopidogrel e acido acetilsalicilico è stata confrontata con la monoterapia con acido acetilsalicilico) – sono riportati di seguito. In generale, il clopidogrel alla dose di 75 mg/die si è dimostrato simile all’acido acetilsalicilico alla dose di 325 mg/die nello studio CAPRIE, indipendentemente dall’età, dal sesso e dalla razza. Oltre all’esperienza accumulata negli studi clinici, sono stati segnalati effetti indesiderati in modo spontaneo.

L’emorragia è l’effetto indesiderato più comune riportato sia durante gli studi clinici che nel periodo post-marketing, in particolare durante il primo mese di trattamento.

Nello studio CAPRIE, nei pazienti trattati con clopidogrel o acido acetilsalicilico, la frequenza complessiva di emorragie è stata del 9,3%. La frequenza di eventi gravi è stata simile con clopidogrel e acido acetilsalicilico.

Nello studio CURE non è stata osservata un’eccessiva incidenza di emorragie maggiori con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel nei 7 giorni successivi al bypass coronarico nei pazienti che avevano interrotto la terapia almeno 5 giorni prima dell’intervento. Nei pazienti che hanno proseguito la terapia per meno di 5 giorni prima dell’intervento, l’incidenza di eventi emorragici è stata del 9,6% nel gruppo trattato con acido acetilsalicilico/clopidogrel e del 6,3% nel gruppo trattato con placebo/acido acetilsalicilico.

Nello studio CLARITY è stato osservato un aumento complessivo del numero di emorragie nel gruppo trattato con clopidogrel e acido acetilsalicilico rispetto al gruppo trattato con acido acetilsalicilico in monoterapia. La frequenza di emorragie massicce è stata simile nei due gruppi. Questi dati sono coerenti nelle sottopopolazioni di pazienti definite al momento dell’inclusione nello studio e in relazione al tipo di terapia fibrinolitica o eparinica.

Nello studio COMMIT, la frequenza complessiva di emorragie maggiori non cerebrali o emorragie cerebrali è stata bassa e simile nei due gruppi.

Di seguito sono riportati i dati sugli effetti indesiderati osservati durante la monoterapia con clopidogrel, la monoterapia con acido acetilsalicilico o con la combinazione acido acetilsalicilico/clopidogrel negli studi clinici o segnalati spontaneamente.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo il dizionario standardizzato di terminologia medica MedDRA per sistemi e organi, con le seguenti frequenze: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non stimabile sulla base delle informazioni disponibili). All’interno di ogni categoria sistemica, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Ematologico e sistema linfatico: non comune – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, incluso neutropenia grave; molto raro – purpura trombotica trombocitopenica (TTP) (vedi sezione «Particolari avvertenze»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia; frequenza non nota – disturbi della emopoiesi*, bicitemia*, anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi* (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Sistema cardiocircolatorio: frequenza non nota – sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico) nel contesto di una reazione di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico* o al clopidogrel**.

Sistema immunitario: molto raro – malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata tra tiopiridinici (come ticlopidina, prasugrel) (vedi sezione «Particolari avvertenze»)**; frequenza non nota – shock anafilattico*, peggioramento dei sintomi allergici da allergia alimentare*, sindrome autoimmune da insulina che può causare grave ipoglicemia, specialmente in pazienti con l’antigene leucocitario umano DRA4 (più frequente nei giapponesi)**.

Metabolismo e nutrizione: frequenza non nota – ipoglicemia*, gotta* (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Sistema psichico: molto raro – allucinazioni, confusione mentale.

Sistema nervoso: non comune – emorragie intracraniche (alcuni casi riportati come fatali), cefalea, parestesia, capogiri; molto raro – alterazione del gusto, ageusia.

Organo della vista: non comune – emorragie oculari (congiuntivali, oculari, retiniche).

Sistema dell’udito e dell’orecchio: raro – vertigine; frequenza non nota – perdita dell’udito*, tinnito*.

Vasi sanguigni: comune – ematomi; molto raro – emorragie gravi, emorragie dalla ferita chirurgica, vasculite; molto raro – ipotensione; frequenza non nota – porpora di Schönlein-Henoch*.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: comune – epistassi; molto raro – emorragie del tratto respiratorio (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila; frequenza non nota – edema polmonare non cardiogeno in seguito a trattamento prolungato e nel contesto di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico*.

Apparato gastrointestinale: comune – emorragie gastrointestinali, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune – ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo; raro – emorragie retroperitoneali; molto raro – emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale, pancreatite, colite (inclusa colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite; frequenza non nota – disturbi a carico delle alte vie GI (esofagite, ulcera esofagea, perforazione, gastrite erosiva, duodenite erosiva, ulcera gastrica/duodenale/perforazione)*, disturbi a carico delle basse vie GI (ulcera dell’intestino tenue (digieno e ileo) e del colon (colon sigmoideo e retto), colite e perforazione intestinale)*, sintomi a carico delle alte vie GI*, come dolore gastrico (vedi sezione «Particolari avvertenze»), le reazioni gastrointestinali associate all’acido acetilsalicilico possono essere accompagnate (o meno) da emorragia e possono verificarsi con qualsiasi dose di acido acetilsalicilico, sia in pazienti con sintomi premonitori che in assenza di questi o di eventi gastrointestinali gravi in anamnesi*, pancreatite acuta nel contesto di una reazione di ipersensibilità all’acido acetilsalicilico*.

Fegato e sistema biliare: molto raro – insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni degli indici di funzionalità epatica; frequenza non nota – danno epatico, prevalentemente epatocellulare*, aumento dei livelli degli enzimi epatici*, epatite cronica*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – comparsa di ecchimosi; non comune – eruzioni cutanee, prurito, emorragie cutanee (porpora); molto raro – dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), esantema pustoloso acuto generalizzato, angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaci, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzione eritematosa o esfoliativa, orticaria, eczema, lichen planus; frequenza non nota – eritema fisso*.

Sistema muscoloscheletrico: molto raro – emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.

Renale e sistema urinario: non comune – ematuria; molto raro – glomerulonefrite, aumento della creatinina ematica; frequenza non nota – insufficienza renale*, insufficienza renale acuta (specialmente in pazienti con insufficienza renale, scompenso cardiaco, sindrome nefrosica o trattamento concomitante con diuretici)*.

Condizioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione: comune – emorragia nel sito di puntura; molto raro – febbre; frequenza non nota – edemi*.

Esami di laboratorio: non comune – aumento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili, riduzione del numero di piastrine.

Sistema riproduttivo: raro – ginecomastia.

* «Frequenza non nota» corrisponde alle informazioni riportate nei dati pubblicati sull’ASA.

** Informazioni relative al clopidogrel con frequenza «frequenza non nota».

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i sospetti effetti indesiderati e l’inefficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale al numero +38(050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24).

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

7 capsule in un blister, 4 blister in una confezione di cartone.

Oppure 7 capsule in un blister, 8 blister in una confezione di cartone.

Oppure 28 capsule in un flacone, 1 flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata NVF «MIKROKIM» (responsabile del rilascio del lotto, esclusi il controllo/il test del lotto).

PJSC «Farmak» (responsabile della produzione e del controllo/test del lotto, escluso il rilascio del lotto).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 01013, Kiev, via Budindustrii, 5.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.