Klovask

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Klovask

Skład:

Substancje czynne: kwas acetylosalicylowy, klopidogrel (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 kapsułka zawiera 75 mg kwasu acetylosalicylowego oraz 75 mg klopidogrelu (w postaci klopidogrelu siarczanu wodorotlenowego);

Substancje pomocnicze:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa, sodowa crospovidon, talk, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000), kwas cytrynowy bezwodny;

dla tabletek klopidogrelu: celuloza mikrokryształowa, sodowa crospovidon, hipromeloza, hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), polietylenoglikol 6000 (makrogol 6000), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, tlenek żelaza (E 172), wodorowana olejanka rycynowa;

kapsułka (korpus i pokrywka): żelatyna, woda, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde kapsułki żelatynowe białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę kwasu acetylosalicylowego, pokrytą powłoką filmową białego lub prawie białego koloru oraz dwie tabletki klopidogrelu, pokryte powłoką filmową, żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwcewotne. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyjątkiem heparyny. Kombinacje. Kod ATC B01A C30.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Klopidogrel należy do prolek, jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Do powstania aktywnego metabolitu, który hamuje agregację płytek krwi, musi dojść do metabolizmu klopidogrelu za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodwufosforanu (ADP) z receptorem P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteiny IIb/IIIa pod wpływem ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Ze względu na niemożliwość odwrócenia wiązania płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7–10 dni), normalna funkcja płytek krwi odnawia się z szybkością odpowiadającą szybkości odnowy płytek krwi. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne niż ADP agonisty również jest hamowana poprzez blokadę wzmacniania aktywacji płytek krwi za pomocą ADP, który jest uwalniany.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450, a niektóre z nich są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje odpowiednie hamowanie płytek krwi.

Wpływ farmakodynamiczny

Powtarzane stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę znacząco hamowało ADP-indukowaną agregację płytek krwi już od pierwszego dnia stosowania; taki efekt stopniowo się zwiększał i osiągał stan równowagi w ciągu 3–7 dnia. W stanie równowagi średnie stężenie hamowania płytek krwi obserwowane przy dawce 75 mg na dobę wynosiło od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia stopniowo powracały do poziomu wyjściowego ogólnie w ciągu 5 dni.

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi poprzez niemożliwe do odwrócenia hamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn i w ten sposób hamuje powstawanie tromboksanu A2, który wywołuje agregację płytek krwi i wazokonstrykcję. Ten efekt trwa przez cały okres życia płytek krwi.

Farmakokinetyka.

Kwas acetylosalicylowy

Wchłanianie

Kwas acetylosalicylowy po wchłonięciu jest przekształcany poprzez hydrolizę w kwas salicylowy. Szczytowe stężenie kwasu salicylowego w osoczu osiągane jest w ciągu 1 godziny po podaniu. W związku z tym stężenie kwasu acetylosalicylowego w osoczu znajduje się poza granicą wykrywalności w ciągu 1,5–3 godziny po podaniu leku.

Rozkład

Kwas acetylosalicylowy słabo wiąże się z białkami osocza krwi, ma niski wskaźnik rozkładu (10 l). Jego metabolit, kwas salicylowy, szybko wiąże się z białkami osocza krwi, ale wiązanie zależy od stężenia (nieliniowe). Przy niskich stężeniach (< 100 μg/ml) około 90% kwasu salicylowego wiąże się z albuminą. Kwas salicylowy łatwo przenika do wszystkich tkanek i płynów organizmu, w tym do ośrodkowego układu nerwowego, mleka matki i tkanek płodu.

Metabolizm i wydalanie

Kwas acetylosalicylowy szybko przekształca się poprzez hydrolizę w kwas salicylowy, okres połowicznego wydalenia którego przy dawkach kwasu acetylosalicylowego 75–100 mg wynosi 0,3–0,4 godziny. Kwas salicylowy głównie ulega koniugacji w wątrobie, w wyniku czego powstaje kwas salicylowomoczowy, glukuronid fenolowy, glukuronid acylowy oraz szereg metabolitów wtórnych. Okres połowicznego wydalenia kwasu salicylowego w składzie leku Klovask wynosi około 2 godziny. Metabolizm salicylanów jest nasycany, całkowity klirens organizmu zmniejsza się przy wysokich stężeniach surowicy z powodu ograniczonej zdolności wątroby do tworzenia zarówno kwasu salicylowomoczowego, jak i glukuronidu fenolowego. Przy podawaniu dawek toksycznych (10–20 g) okres połowicznego wydalenia z osocza może przekraczać 20 godzin. Przy stosowaniu wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego wydalanie kwasu salicylowego podlega kinetyce rzędu zerowego (czyli szybkość wydalania jest stała w stosunku do stężenia w osoczu), przy czym rzeczywisty okres połowicznego wydalenia wynosi 6 godzin lub więcej. Nerkowe wydalanie niezmienionej substancji czynnej zależy od pH moczu. Gdy wartość pH moczu przekracza 6,5, nerwowy klirens wolnego salicylanu wzrasta z 5 do 80%. Po podaniu dawek terapeutycznych około 10% pojawia się w moczu w formie kwasu salicylowego, 75% w formie kwasu salicylowomoczowego, 10% w formie fenolowego i 5% w formie acylowego glukuronidu kwasu salicylowego.

Ze względu na farmakokinetyczne i metaboliczne właściwości obu związków mało prawdopodobne jest wystąpienie klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

Klopidogrel

Wchłanianie

Po pojedynczym i powtarzalnym doustnym podaniu dawki 75 mg na dobę klopidogrel szybko jest wchłaniany. Średnie stężenie szczytowe klopidogrelu w niezmienionej formie w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczym doustnym podaniu dawki 75 mg) osiągane jest około 45 minut po podaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% zgodnie z ilością metabolitów klopidogrelu wydzielanych z moczem.

Rozkład

In vitro klopidogrel i główny krążący (nieaktywny) metabolit odwracalnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (98% i 94% odpowiednio). Wiązanie jest nieliniowe in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest aktywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo metabolizm klopidogrelu zachodzi dwoma głównymi drogami metabolicznymi: pierwszy – za pomocą esterazy z dalszą hydrolizą do nieaktywnego metabolitu pochodnego kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów), drugi – za pomocą różnych cytochromów P450. W pierwszej kolejności w trakcie metabolizmu klopidogrelu powstaje metabolit pośredni 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu powstaje aktywny metabolit, pochodna tiolowa klopidogrelu. In vitro ten szlak metaboliczny jest pośrednictwem izoenzymów CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktywny metabolit tiolowy, który został wyizolowany in vitro, szybko i niemożliwie do odwrócenia wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek krwi.

Po pojedynczym podaniu klopidogrelu w dawce ładującej 300 mg wartość Cmax aktywnego metabolitu jest 2 razy wyższa niż po podaniu leku w dawce utrzymującej 75 mg przez 4 dni. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po podaniu leku.

Wydalanie

W ciągu 120 godzin po doustnym podaniu człowiekowi klopidogrelu znaczonego 14C około 50% było wydawane z moczem i około 46% – z kałem. Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 75 mg okres połowicznego wydalenia wynosił około 6 godzin. Okres połowicznego wydalenia głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu wynosił 8 godzin po pojedynczym lub powtarzalnym podaniu.

Farmakogenetyka

Klopidogrel jest aktywowany przez kilka polimorficznych izoenzymów CYP450. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu. Według danych ilościowego oznaczania agregacji płytek krwi ex vivo parametry farmakokinetyczne i działanie przeciwzakrzepowe aktywnego metabolitu klopidogrelu różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonalnemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają zmniejszonemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85% alleli o zmniejszonej funkcji u mieszkańców Kaukazu i 99% – u urodzonych w Azji. Do innych alleli związanych ze zmniejszonym metabolizmem należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ale w populacji ogólnej występują rzadziej.

Pacjent ze zmniejszonym metabolizmem ma dwie funkcjonalne allele, jak określono powyżej. Według opublikowanych danych genotypy z powolnym metabolizmem CYP2C19 występują u około 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% – rasy czarnej i 14% Chińczyków. Obecnie istnieją testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

Grupy specjalne pacjentów

Brak danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu klopidogrelu w tych grupach pacjentów.

Niewydolność nerek

Po powtarzalnym stosowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniejsze (25%), niż u zdrowych ochotników, jednak wydłużenie czasu krwawienia było analogiczne do czasu krwawienia obserwowanego u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto tolerancja kliniczna była zadowalająca u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby

Po powtarzalnym stosowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było analogiczne do obserwowanego u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia w obu grupach było również analogiczne.

Przynależność rasowa

Dominacja alleli CYP2C19 prowadzących do umiarkowanego lub wyraźnego zmniejszenia metabolizmu pośredniczonego przez CYP2C19 zależy od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). W literaturze są ograniczone dane dotyczące pacjentów pochodzenia azjatyckiego, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie określania genotypu CYP2C19 dla klinicznych skutków leczenia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań aterotrombotycznych u dorosłych, którzy już przyjmują klopidogrel i kwas acetylosalicylowy.

KLOVASK – lek kombinowany o stałych dawkach, przeznaczony do kontynuacji terapii w przypadku:

• ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG), w tym u pacjentów, u których przeprowadzono stentowanie podczas przezskórnego zabiegu wieńcowego;
• ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów leczonych lekami, przy możliwości przeprowadzenia trombolizy.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku;
• ciężka niewydolność wątroby;
• aktywna krwawotoka patologiczna, np. krwawienie z wrzodu żołądka lub krwotok śródczaszkowy;
• podwyższona wrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), astma oskrzelowa, katar, polipy nosa. Mastocytoza, w której stosowanie kwasu acetylosalicylowego może wywołać ciężkie reakcje nadwrażliwościowe (w tym szok cyrkulacyjny z zaczerwienieniem, hipotensję tętniczą, tachykardię i wymioty);
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• ostre wrzody żołądka i dwunastnicy;
• hemoragiczny diateza;
• ciężka niewydolność serca;
• jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i metotreksatu w dawkach 15 mg/tydzień lub więcej (z powodu zwiększonego ryzyka hematologicznej toksyczności metotreksatu, spowodowanego obniżeniem klirensu nerkowego metotreksatu przez leki przeciwzapalne oraz wypieraniem metotreksatu z wiązania z białkami osocza przez salicylany);
• III trymestr ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub laktacji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki związane z ryzykiem krwawienia

Istnieje zwiększony ryzyko krwawienia z powodu potencjalnego działania addytywnego i synergistycznego. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leków, których jednoczesne stosowanie wiąże się z ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antykoagulancy doustne

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku KLOVASK z doustnymi antykoagulantami, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Choć podawanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę pacjentom leczonym długoterminowo warfaryną nie zmieniało farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu tych leków na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa

Lek KLOVASK należy stosować z ostrożnością u pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach klopidogrel nie wymagał zmiany dawki heparyny i nie zmieniał wpływu heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie wpływa na działanie hamujące klopidogrelu na agregację płytek krwi. Może istnieć interakcja farmakodynamiczna między lekiem KLOVASK a heparyną, która może zwiększać ryzyko krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki trombolytyczne

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolytyków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyn badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość krwawień klinicznie istotnych była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu trombolytyków i heparyny z kwasem acetylosalicylowym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel z innymi lekami trombolytycznymi nie zostało oficjalnie potwierdzone, dlatego ta kombinacja wymaga ostrożności (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

NLPZ

W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utratę krwi w przewodzie pokarmowym. Dlatego jednoczesne stosowanie z NLPZ, w tym inhibitorami COX-2, nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie wysokich dawek salicylanów z NLPZ (ze względu na efekt wzajemnego nasilenia) zwiększa ryzyko powstawania wrzodów i krwawień przewodu pokarmowego.

Dane doświadczalne wskazują, że ibuprofen może hamować działanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, gdy stosowane są jednocześnie. W jednym badaniu, gdy pojedynczą dawkę ibuprofenu 400 mg podawano w ciągu 8 godzin przed lub w ciągu 30 minut po podaniu dawki kwasu acetylosalicylowego o szybkim uwalnianiu (81 mg), obserwowano zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na tworzenie tromboksanu lub agregację płytek krwi. Jednak ograniczenia tych danych oraz statystyczna niepewność co do ekstrapolacji danych ex vivo na przypadki kliniczne wskazują, że nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu; przy okazjonalnym stosowaniu ibuprofenu ryzyko wystąpienia klinicznie istotnego efektu jest małe.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego należy stosować je z ostrożnością jednocześnie z klopidogrelem.

Metamizol

W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem acetylosalicylowym metamizol może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Z tego powodu taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu osiągnięcia efektu kardioprotekcyjnego.

Inne leki stosowane razem z klopidogrelem

Induktory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczna istotność tej interakcji nie jest ustalona.

Ryfampicyna – silny induktor CYP2C19, który prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek krwi, co może nasilić ryzyko krwawienia. Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczna istotność tej interakcji nie jest ustalona. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków silnie lub umiarkowanie hamujących aktywność CYP2C19 (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do leków należących do silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 zaliczają się omeprazol i esomeprazol, fluwoksymina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukenazol, tyklopidyna, karbamazepina, efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej

Stosowanie omeprazolu w dawce 80 mg raz dziennie, podawanego w tym samym czasie co klopidogrel lub z 12-godzinnym odstępem między podaniem tych dwóch leków, zmniejszyło ekspozycję na aktywny metabolit o 45 % (po dawce ładującej) i o 40 % (w trakcie dawki utrzymującej). To zmniejszenie ekspozycji towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (po dawce ładującej) i o 21 % (w trakcie dawki utrzymującej). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w podobną interakcję z klopidogrelem.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznej istotności tej interakcji farmakokinetycznej/farmakodynamicznej w odniesieniu do ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Z powodu środków ostrożności zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania omeprazolu lub esomeprazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku stosowania pantoprazolu lub lansoprazolu obserwowano mniejsze zmniejszenie ekspozycji na metabolit klopidogrelu.

W trakcie jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszały się o 20 % (po dawce ładującej) i o 14 % (w trakcie dawki utrzymującej). Towarzyszyło temu zmniejszenie hamowania agregacji płytek krwi o 15 % i 11 % odpowiednio. Te wyniki wskazują, że klopidogrel można stosować razem z pantoprazolem.

Obecnie brak danych potwierdzających, że inne leki obniżające kwasowość soku żołądkowego, np. blokery receptorów histaminowych H2 (z wyjątkiem cyklopraminy, która jest inhibitorem CYP2C19) lub antacida, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwwirusowa (ART)

U pacjentów z HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię przeciwwirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Znacznie zmniejszone hamowanie płytek krwi obserwowano u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem. Choć kliniczna istotność tych danych nie jest ustalona, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem i u których wystąpiły powtarzające się zjawiska okluzji po deobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne mimo stosowania klopidogrelu w dawkach uderzeniowych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i rytonawiru może prowadzić do zmniejszenia średniego hamowania płytek krwi.

Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Inne leki

Nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub atenololem i nifedypiną. Ponadto jednoczesne stosowanie fenobarbitalu lub estrogenów nie ma istotnego wpływu na działanie farmakodynamiczne klopidogrelu.

Wskazniki farmakokinetyczne digoksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem. Środki przeciwdziałające nadkwasocie nie zmniejszały wchłaniania klopidogrelu.

Dane uzyskane w badaniach z mikrosomami wątroby ludzkiej wskazują, że metabolit karboksylowy klopidogrelu może hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków, takich jak fenytoina i tolbutamid, a także NLPZ, które są metabolizowane przez cytochrom P450 2C9. Dane badania CAPRIE wskazują, że jednoczesne stosowanie fenytoiny i tolbutamidu z klopidogrelem jest bezpieczne.

Leki, które są substratami CYP2C8

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach podawanie klopidogrelu prowadziło do zwiększenia wydzielania repaglinidu. Badania in vitro wykazały zwiększenie ekspozycji na repaglinid z powodu hamowania CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z powodu ryzyka zwiększenia stężenia w osoczu, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klopidogrelu i leków, które są głównie wydalane poprzez metabolizm CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozuwastatyna

Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów o 1,4 raza (AUC), bez wpływu na Cmax po wielokrotnym podawaniu klopidogrelu w dawce 75 mg.

Inne leki stosowane jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym

Środki urykostatyczne (benzobromaron, probenecyd, sulfipirazon) należy stosować z ostrożnością, ponieważ kwas acetylosalicylowy może obniżać skuteczność środków urykostatycznych poprzez konkurencyjne wydalanie kwasu moczowego.

Metotreksat

Z uwagi na zawartość kwasu acetylosalicylowego w leku KLOVASK jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawkach przekraczających 20 mg/tydzień wymaga ostrożności ze względu na możliwość hamowania klirensu nerkowego metotreksatu, co może prowadzić do mielotoksyczności.

Tenofovir

Jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaratu i NLPZ może zwiększyć ryzyko niewydolności nerek.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do obniżenia wiązania tego ostatniego z białkami i hamowania jego metabolizmu, co prowadzi do zwiększenia stężenia ogólnego i wolnego kwasu walproinowego w surowicy. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z kwasem walproinowym prowadzi do wypierania tego ostatniego z wiązania z białkami osocza, co zwiększa jego toksyczność.

Szczepionka przeciw odrze wietrznej

Nie zaleca się podawania pacjentom salicylanów przez sześć tygodni po szczepieniu przeciw odrze wietrznej. Przypadki zespołu Reya pojawiały się po podaniu salicylanów podczas choroby na odrę wietrzną.

Acetazolamid

Zaleca się ostrożne stosowanie salicylanów jednocześnie z acetazolamidem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Jednoczesne stosowanie wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego i leków przeciw cukrzycy z grupy pochodnych sulfonylomocznika nasila hipoglikemiczny efekt tych ostatnich poprzez wypieranie związków sulfonylomocznika związanych z białkami osocza przez kwas acetylosalicylowy.

Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego z digoksyną prowadzi do zwiększenia stężenia tego ostatniego w osoczu z powodu obniżenia wydalania nerkowego.

Systemowe glikokortykosteroidy (w tym hydrokortyzon stosowany w terapii zastępczej w chorobie Addisona) obniżają stężenie salicylanów we krwi i zwiększają ryzyko przedawkowania.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w połączeniu z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego powodują obniżenie filtracji kłębuszkowej z powodu hamowania rozszerzającego naczynia działania prostaglandyn i zmniejszenia efektu przeciwciśnieniowego.

Nikorandyl

U pacjentów stosujących jednocześnie nikorandyl i NLPZ, w szczególności kwas acetylosalicylowy i lizynę acetylosalicylanu, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak wrzody przewodu pokarmowego, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne rodzaje interakcji z kwasem acetylosalicylowym

Zgłaszano również przypadki interakcji z następującymi lekami stosowanymi jednocześnie z kwasem acetylosalicylowym w wyższych (przeciwzapalnych) dawkach: inhibitory ACE, acetazolamid, leki przeciwpadaczkowe (fenytoina i kwas walproinowy), blokery beta, diuretyki i doustne środki hipoglikemiczne.

Alkohol

Alkohol sprzyja uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego i wydłuża czas krwawienia z powodu synergii między kwasem acetylosalicylowym a alkoholem. Pacjentom należy poinformować o ryzyku uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu leku z alkoholem, szczególnie jeśli spożywanie alkoholu jest przewlekłe lub znaczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki moczopędne w połączeniu z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego obniżają filtrację kłębuszkową dzięki zmniejszeniu syntezy prostaglandyn w nerkach.

Inne rodzaje interakcji z klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym

W badaniach klinicznych kombinacji klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach utrzymujących, nie przekraczających 325 mg, wzięło udział ponad 30 000 pacjentów, którzy otrzymywali różnorodne leki wspomagające, w tym diuretyki, blokery beta, inhibitory ACE, antagoniści wapnia, środki obniżające cholesterol, naczyniorozkurczowe wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe oraz antagoniści receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa, bez oznak klinicznie istotnych niekorzystnych interakcji.

Oprócz informacji o interakcjach z poszczególnymi lekami, podanymi powyżej, brak danych o interakcjach kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel z niektórymi szeroko stosowanymi lekami przepisywanymi pacjentom z chorobą aterotrombotyczną, ponieważ badania nie były przeprowadzane.

Tak jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidowych może opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnienia opróżniania żołądka. Kliniczna istotność tego zjawiska jest nieznana. Należy rozważyć stosowność podania parenteralnego środka przeciwzakrzepowego pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Szczególne środki ostrożności.

Zaburzenia krwawienia i hematologiczne

Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych, w przypadku pojawienia się podczas leczenia objawów klinicznych związanych z krwawieniem, należy niezwłocznie przeprowadzić morfologię krwi albo kontrolę innych odpowiednich parametrów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ lek Klovask jest lekiem przeciwzakrzepowym zawierającym dwie substancje czynne, należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia związanym z urazami, zabiegami chirurgicznymi lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku stosowania w terapii skojarzonej z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym inhibitorami COX-2, heparyną, inhibitorami glikoproteinowych receptorów IIb/IIIa, SSRI, silnymi induktorami CYP2C19, lekami trombolytycznymi lub innymi lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, takimi jak pentoksyfilina (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów krwawienia, w tym utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych procedurach kardiologicznych lub zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Klovask z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przed każdą planowaną operacją, a także przed rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek nowego leku, pacjenci powinni informować lekarzy, w tym stomatologów, o przyjmowaniu leku Klovask. W przypadku planowanej operacji należy przeanalizować konieczność stosowania podwójnej terapii przeciwzakrzepowej w kierunku stosowania jednego leku przeciwzakrzepowego. W przypadku tymczasowego przerwania terapii przeciwzakrzepowej, lek Klovask należy odstawić 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Lek Klovask wydłuża czas krwawienia; należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z chorobami zwiększającymi skłonność do krwawienia (w szczególności przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego).

Pacjentów należy również uprzedzić o możliwym wydłużeniu czasu potrzebnego do zatrzymania krwawienia podczas stosowania leku Klovask, a także o konieczności powiadomienia lekarza o wystąpieniu jakiegokolwiek nietypowego krwawienia (pod względem lokalizacji lub czasu trwania).

Zapalna zakrzepica małopłytkowa (TTP)

Bardzo rzadko obserwowano przypadki rozwoju TTP na tle stosowania klopidogrelu, czasem nawet po krótkim okresie leczenia. Objawy te charakteryzowały się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną w połączeniu z objawami neurologicznymi, zaburzeniami czynności nerek lub gorączką. TTP może stanowić zagrożenie dla życia i wymaga natychmiastowych działań terapeutycznych, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta

Zgłaszano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu protrombinowego częściowego aktywowanego (APTT), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebite przejściowe ataki niedokrwienne lub udar mózgu

Stwierdzono, że stosowanie klopidogrelu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów, którzy niedawno przebyli przejściowy atak niedokrwienny lub udar mózgu i mają wysokie ryzyko wystąpienia ponownych zdarzeń niedokrwiennych, nasila wyraźne krwawienie. Dlatego należy zachować ostrożność przy dodatkowym stosowaniu tej kombinacji, z wyjątkiem przypadków, w których udowodniono korzystny efekt jej stosowania.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka

U pacjentów z powolnym metabolizmem CYP2C19 przy stosowaniu klopidogrelu w zalecanych dawkach powstaje mniej aktywnego metabolitu i mniejszy wpływ na funkcję płytek krwi. Istnieją testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków hamujących aktywność CYP2C19 (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Prawdopodobnie stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środka ostrożności zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substraty CYP2C8

Należy ostrożnie przepisywać klopidogrel w połączeniu z lekami, które są substratami CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tyklopirydynami

Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tyklopirydyny (takie jak tyklopidyna, prasugrel), ponieważ istnieją doniesienia o reakcjach krzyżowych między tyklopirydynami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tyklopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego lub reakcje hematologiczne (trombocytopenia i neutropenia). Pacjenci z wywiadem alergicznymi reakcjami i/lub reakcjami hematologicznymi na jedną tyklopirydynę mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia tej samej lub innej reakcji na inną tyklopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem reakcji krzyżowych.

Kwas acetylosalicylowy należy stosować z ostrożnością:

• u pacjentów z wywiadem astmy oskrzelowej lub reakcji alergicznych, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości;
• u pacjentów z podagrą, ponieważ kwas acetylosalicylowy nawet w niskich dawkach może zwiększać stężenie kwasu moczowego;
• u dzieci (do 18 roku życia), ponieważ możliwe jest powiązanie między stosowaniem kwasu acetylosalicylowego a rozwojem zespołu Reya. Zespół Reya to bardzo rzadka choroba, która może stanowić zagrożenie dla życia;
• u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy (G6PD) ze względu na ryzyko hemolizy (patrz sekcja „Działania niepożądane”); w takich przypadkach lek ten należy stosować pod ścisłą opieką lekarza;
• u pacjentów nadużywających alkoholu. Alkohol może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. Pacjentów należy poinstruować o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia przy spożyciu alkoholu podczas stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego, szczególnie jeśli spożycie alkoholu ma charakter przewlekły lub intensywny (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroby przewodu pokarmowego

Lek Klovask należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem wrzodu żołądka lub krwawienia z przewodu pokarmowego, lub innych objawów zaburzeń górnej części przewodu pokarmowego, ponieważ mogą one być spowodowane wrzodem żołądka, co może prowadzić do krwawienia żołądkowego. Możliwe są niepożądane działania ze strony przewodu pokarmowego, w tym ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty i krwawienie przewodu pokarmowego. Choć inne objawy zaburzeń górnej części przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są powszechne i mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia, lekarze powinni być czujni pod kątem objawów rozwoju wrzodu i krwawienia, nawet przy braku wcześniejszych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować o objawach niepożądanych działań ze strony przewodu pokarmowego i działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują nikorydynę i NLPZ, w szczególności kwas acetylosalicylowy i acetylosalicylan lizyny (LAS), istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak choroba wrzodowa, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera również olej rycynowy uwodorniony, który może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji

Wszelkie niewykorzystane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel w czasie ciąży. Lek Klovask nie powinien być stosowany w I i II trymestrze ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia kombinacją kwas acetylosalicylowy/klopidogrel.

Ze względu na zawartość kwasu acetylosalicylowego w leku Klovask, jego stosowanie w III trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Klopidogrel

Ponieważ dane kliniczne dotyczące stosowania klopidogrelu w czasie ciąży są obecnie niedostępne, jako środek ostrożności zaleca się nie stosować klopidogrelu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, poród czy rozwój poporodowy.

Kwas acetylosalicylowy

Niskie dawki (do 100 mg/dobę)

Dane badań klinicznych potwierdzają, że dawki do 100 mg/dobę stosowane w ograniczony sposób w położnictwie, wymagającego specjalistycznego nadzoru, są bezpieczne.

Dawki 100–500 mg/dobę

Doświadczenie kliniczne z dawkami przekraczającymi 100 mg/dobę i dochodzącymi do 500 mg/dobę jest niewystarczające. Dlatego zalecenia dotyczące dawek równych i przekraczających 500 mg/dobę odnoszą się również do tego zakresu dawek.

Dawki równe i przekraczające 500 mg/dobę

Hamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciąże i/lub rozwój embrionalny/plodowy. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i wrodzonej szczęki po stosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnych stadiach ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wady serca wzrastało z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko rośnie wraz z dawką i czasem trwania leczenia. U zwierząt podanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do toksyczności rozrodczej. W przypadku braku pilnej potrzeby kwas acetylosalicylowy nie powinien być przepisywany do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży). Jeśli kwas acetylosalicylowy jest stosowany przez kobietę próbującacą zajść w ciążę lub do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy przepisać jak najniższą dawkę przez jak najkrótszy okres.

Od 6. miesiąca ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

• toksyczność płucną i sercową (z przedwczesnym zamknięciem przewodów tętniczych i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia czynności nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek i oligohydramniosu;

u kobiety i płodu na końcu ciąży:

• możliwe wydłużenie czasu krwawienia, efekt przeciwzakrzepowy, który może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;
• hamowanie skurczów macicy, prowadzące do późnych lub długotrwałych porodów.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka matki.

Stwierdzono, że kwas acetylosalicylowy przenika do mleka matki w ograniczonej ilości. Podczas stosowania leku Klovask należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel na płodność.

Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel nie zmienia płodności.

Nie wiadomo, czy kwas acetylosalicylowy wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Klovask nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Można stosować niezależnie od przyjęcia pokarmu.

Dawkowanie

Dorośli i pacjenci w wieku podeszłym

Lek Klovask, lek kombinowany o stałych dawkach, stosuje się po rozpoczęciu leczenia klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym w postaci oddzielnych leków. Lek Klovask należy przyjmować 1 raz na dobę.

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q)

Optymalny czas trwania leczenia nie został oficjalnie ustalony. Dane badań klinicznych wskazują na stosowanie leku przez okres do 12 miesięcy, maksymalny efekt pozytywny obserwowano po 3 miesiącach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku przerwania stosowania leku Klovask, pacjentom może być wskazane kontynuowanie leczenia z zastosowaniem jednego leku przeciwzakrzepowego.

Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści wynikające ze stosowania kombinacji kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu przez okres dłuższy niż 4 tygodnie w takim stanie nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku przerwania stosowania leku Klovask, pacjentom może być wskazane kontynuowanie leczenia z zastosowaniem jednego leku przeciwzakrzepowego.

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od czasu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym zaplanowanym czasie, nie podwajając dawki.

Farmakogenetyka

Obniżony metabolizm zależny od CYP2C19 powoduje zmniejszenie działania klopidogrelu. Optymalnego schematu dawkowania dla pacjentów z obniżonym metabolizmem nie ustalono (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Lek Klovask jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie terapeutyczne stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W związku z tym lek Klovask należy przepisać tym pacjentom z ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Lek Klovask jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie terapeutyczne stosowania u pacjentów z chorobami wątroby o umiarkowanym nasileniu oraz możliwością wystąpienia tendencji do krwawień jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W związku z tym lek Klovask należy przepisać tym pacjentom z ostrożnością.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel u dzieci (do 18. roku życia) nie zostały ustalone. Nie zaleca się przepisywania leku Klovask tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Kwas acetylosalicylowy

Objawami umiarkowanego zatrucia są: zawroty głowy, ból głowy, szum w uszach, dezorientacja oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból w okolicy żołądka).

W przypadku ciężkiego zatrucia występuje poważne zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej. Początkowa hiperalweolaryzacja prowadzi do alkalozu oddechowego. Z czasem, w wyniku ucisku ośrodka oddechowego, rozwija się acidoza oddechowa. Ponadto, z powodu obecności salicylanów, rozwija się acidoza metaboliczna. Biorąc pod uwagę, że niemowlęta i małe dzieci często trafiają do lekarzy w późnym etapie zatrucia, zazwyczaj są już w stanie acydozy.

Może również wystąpić hipertermia i nadmierne pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokój, drgawki, halucynacje oraz hipoglikemia. Ucisk układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, kolapsu sercowo-naczyniowego i zatrzymania oddychania. Dawką śmiertelną kwasu acetylosalicylowego jest 25–30 g. Stężenie salicylanów we krwi powyżej 300 mg/l (1,67 mmol/l) wskazuje na zatrucie.

Przedawkowanie lekiem kombinowanym o stałych dawkach kwas acetylosalicylowy/klopidogrel może być związane z nasileniem krwawień i dalszymi powikłaniami hemoragicznymi z powodu działania farmakologicznego klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego.

W przypadku ostrego i przewlekłego przedawkowania kwasu acetylosalicylowego może rozwijać się niekardiogenny obrzęk płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przyjęcia dawki toksycznej konieczna jest hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego zatrucia należy wywołać wymioty; jeśli to się nie uda, wskazane jest przemywanie żołądka. Następnie podaje się węgiel aktywowany (sorbent) oraz siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazane jest alkalinizowanie moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu w ciągu 3 godzin) z kontrolą pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia należy zastosować hemodializę. Inne objawy zatrucia leczy się objawowo.

Klopidogrel

Przedawkowanie klopidogrelem może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i powikłań krwotocznych. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zastosować odpowiednie leczenie.

Nie znaleziono antydota na działanie farmakologiczne klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, przetaczanie masy płytek może być skuteczne.

Reakcje niepożądane.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Ocena profilu bezpieczeństwa klopidogrelu została przeprowadzona u ponad 42 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, w tym u ponad 30 000 pacjentów leczonych klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jednocześnie oraz u ponad 9000 pacjentów leczonych przez okres co najmniej jednego roku. Klinicznie istotne reakcje niepożądane obserwowane w 4 dużych badaniach: badanie CAPRIE (w którym porównywano monoterapię klopidogrelem z kwasem acetylosalicylowym) oraz badania CURE, CLARITY i COMMIT (badania, w których porównywano terapię kombinowaną klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym z monoterapią kwasem acetylosalicylowym) przedstawiono poniżej. Ogólnie klopidogrel w dawce 75 mg/doba był podobny do kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg/doba w badaniu CAPRIE niezależnie od wieku, płci i rasy. Ponadto doświadczenia zgromadzone w badaniach klinicznych uzupełnione zostały spontanicznymi doniesieniami o reakcjach niepożądanych.

Krwiawienie jest najczęstszą reakcją niepożądaną zgłoszoną zarówno podczas badań klinicznych, jak i w okresie postmarketingowym, głównie w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE ogólna częstość krwawień u pacjentów otrzymujących klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy wyniosła 9,3%. Częstość ciężkich przypadków była podobna zarówno przy stosowaniu klopidogrelu, jak i kwasu acetylosalicylowego.

W badaniu CURE nie stwierdzono nadmiernego występowania dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel przez 7 dni po by-passie aorto-wieńcowym u pacjentów, którzy przerwali terapię więcej niż 5 dni przed operacją. U pacjentów, którzy kontynuowali terapię przez 5 dni po by-passie, częstość zdarzeń wyniosła 9,6% przy terapii kombinacją kwas acetylosalicylowy/klopidogrel i 6,3% dla kombinacji placebo/kwas acetylosalicylowy.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z grupą przyjmującą kwas acetylosalicylowy jako monoterapię. Częstość dużych krwawień była podobna w obu grupach. Dane te są jednorodne dla podgrup pacjentów, których charakterystyka została określona na etapie włączenia do badania, jak i dla typu terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość dużych krwawień niecerebralnych lub krwawień mózgowych była niska i podobna w obu grupach.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące reakcji niepożądanych, które wystąpiły podczas monoterapii klopidogrelem, monoterapii kwasem acetylosalicylowym lub przy stosowaniu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel podczas badań klinicznych lub o których zgłoszono spontanicznie.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano zgodnie ze słownikiem standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów organizmu z następującą częstością występowania: często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej klasy układów organizmu reakcje niepożądane są wymienione w kolejności zmniejszającej się powagi.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia; bardzo rzadko – neutropenia, w tym ciężka neutropenia; bardzo rzadko – zakrzepowe zespole małopłytkowe (TTP) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyta hemofilia A, granulocytopenia, anemia; częstość nieznana – zaburzenia hematopoezy szpiku*, bicytopenia*, anemia hemolityczna u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforan dehydrogenazy* (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: częstość nieznana – zespół Kounisa (wazospastyczna angina piersi alergiczna/infarkt mięśnia sercowy alergiczny) w kontekście reakcji nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* lub klopidogrel**.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko – choroba surowicy, reakcje anafilakto-idowe, nadwrażliwość krzyżowa między tiopirynidami (takimi jak tyklopidyna, prasugrel) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)**; częstość nieznana – szok anafilaktyczny*, nasilenie objawów alergii pokarmowej*, autoimmunologiczny zespół insuliny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z antygenem leukocytarnym człowieka DRA4 (częściej u Japończyków)**.

Ze strony metabolizmu i zaburzeń odżywiania: częstość nieznana – hipoglikemia*, podagra* (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ze strony psychiki: bardzo rzadko – halucynacje, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – krwawienia śródczaszkowe (w niektórych przypadkach zgłoszono śmierć), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; bardzo rzadko – zaburzenia wrażliwości smakowej, ageuzja.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – krwawienia oczne (na spojówkę, w oko, siatkówkę).

Ze strony narządów słuchu: rzadko – zawroty głowy, częstość nieznana – utrata słuchu*, szumy w uszach*.

Ze strony naczyń: często – siniaki, bardzo rzadko – poważne krwawienia, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń; bardzo rzadko – hipotensja; częstość nieznana – purpura Schönleina-Henocha*.

Ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i oskrzeli: często – krwawienie z nosa; bardzo rzadko – krwawienia z dróg oddechowych (krwawienie z płuc, krwawienie płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie międzywątkowe płuc, eozynofilowe zapalenie płuc; częstość nieznana – niekardiogenny obrzęk płuc przy długotrwałym stosowaniu leku i w ramach nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność; rzadko – owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia brzucha; bardzo rzadko – krwawienia z przestrzeni zaotrzewnowej; bardzo rzadko – przewodowo-pokarmowe i zaotrzewnowe krwawienia zakończone śmiercią, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w tym wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej; częstość nieznana – zaburzenia ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, owrzodzenie przełyku, perforacja, żołądka, żołądka i dwunastnicy), zaburzenia ze strony dolnych odcinków przewodu pokarmowego (owrzodzenie jelita cienkiego (jelita cienkiego i jelita krętego) i grubego (okrężnicy i odbytnicy), zapalenie okrężnicy i perforacja jelita)*, objawy ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego*, takie jak ból żołądka (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), reakcje przewodu pokarmowego związane z kwasem acetylosalicylowym mogą towarzyszyć (lub nie) krwawieniu i mogą występować na tle stosowania dowolnej dawki kwasu acetylosalicylowego i u pacjentów z obecnością lub brakiem wcześniejszych objawów lub poważnych zdarzeń przewodu pokarmowego w wywiadzie*, ostry zapalenie trzustki w ramach reakcji nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzowego: bardzo rzadko – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, odchylenia od normy wskazań funkcji wątroby; częstość nieznana – uszkodzenie wątroby, głównie hepatocytarne*, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych*, przewlekłe zapalenie wątroby*.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – pojawienie się siniaków, rzadko – wysypka, swędzenie, krwawienia do skóry (purpura); bardzo rzadko – zapalenie skóry pęcherzowe (toksyczny nekroliz epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, zioła wielopostaciowe), ostra ogólna egzantematyczna pustulacja, obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości na lek, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), wysypka rumieniowa lub egzfoliatywna, pokrzywka, egzema, łuszczycy płaskie; częstość nieznana – erytema stała*.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko – krwawienia do tkanek mięśniowo-szkieletowych (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – krwiomocz; bardzo rzadko – zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; częstość nieznana – niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, niewydolnością serca, zespołem nerczycowym lub jednoczesnym stosowaniem diuretyków)*.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – krwawienie w miejscu nakłucia; bardzo rzadko – gorączka; częstość nieznana – obrzęki*.

Wskaźniki laboratoryjne: rzadko – wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – ginekomastia.

* „Częstość nieznana” odpowiada informacjom zawartym w opublikowanych danych dotyczących ASA.

** Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Zgłoszenie niepożądanego zjawiska podczas stosowania leku można dokonać telefonicznie pod numerem +38(050) 309-83-54 (całodobowo).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blistrze, po 4 blisterki w pudełku z tektury.

Lub po 7 kapsułek w blistrze, po 8 blisterków w pudełku z tektury.

Lub po 28 kapsułek w słoiku, po 1 słoiku w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (jednostka produkcyjna)

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 93400, obwód Ługański, miasto Siewierodonieck, ul. Promysłowa, budynek 24-w

INSTRUKCJA

do stosowania leku przez personel medyczny

KLOVASK

(CLOVASK)

Skład:

Substancje czynne: kwas acetylosalicylowy, klopidogrel (acetylsalicylic acid, clopidogrel);

1 kapsuła zawiera kwasu acetylosalicylowego 75 mg oraz klopidogrelu (w postaci klopidogrelu siarczanu wodorotlenowego) 75 mg;

Substancje pomocnicze:

dla tabletek kwasu acetylosalicylowego: celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, talk, hipromeloza, dwutlenek tytanu (E 171), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, polietyloglikol 6000 (makrogol 6000), kwas cytrynowy bezwodny;

dla tabletek klopidogrelu: celuloza mikrokryształowa, sodowa croscarmelozowa, hipromeloza, hydroksypropyloceluloza, talk, dwutlenek tytanu (E 171), polietyloglikol 6000 (makrogol 6000), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, tlenek żelaza (E 172), olej rycynowy wodorowany;

kapsuła (korpus i pokrywka): żelatyna, woda, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: nieprzezroczyste, twarde żelatynowe kapsuły białego lub prawie białego koloru, zawierające jedną tabletkę kwasu acetylosalicylowego pokrytą powłoką filmową białego lub prawie białego koloru oraz dwie tabletki klopidogrelu pokryte powłoką filmową, żółto-brązowego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwzakrzepowe. Inhibitory agregacji płytek krwi, z wyjątkiem heparyny. Kombinacje. Kod ATC B01A C30.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Klopidogrel należy do proleków, jeden z jego metabolitów jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby powstał aktywny metabolit, który hamuje agregację płytek krwi, klopidogrel musi ulec metabolizmowi za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450. Aktywny metabolit klopidogrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosfatu (ADP) z receptorem P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa przez ADP, co prowadzi do hamowania agregacji płytek krwi. Ze względu na nieodwracalny charakter wiązania, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidogrelem, pozostają pod jego wpływem przez cały okres swojego życia (około 7–10 dni), a normalna funkcja płytek krwi odżywa z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne niż ADP agonisty również jest hamowana poprzez blokadę wzmacniania aktywacji płytek krwi przez wydzielający się ADP.

Ponieważ aktywny metabolit powstaje za pomocą enzymów układu cytochromu CYP450, a niektóre z nich są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje odpowiednie hamowanie płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne

Powtarzane stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę znacząco hamowało ADP-indukowaną agregację płytek krwi już od pierwszego dnia stosowania; efekt ten stopniowo się nasilał i osiągał stan równowagi w ciągu 3–7 dnia. W stanie równowagi średnie stężenie hamowania płytek krwi obserwowane przy dawce 75 mg na dobę wynosiło od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi oraz czas krwawienia stopniowo wracały do poziomu wyjściowego ogólnie w ciągu 5 dni.

Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek krwi poprzez nieodwracalne hamowanie cyklooksygenazy prostaglandyn i w ten sposób hamuje powstawanie tromboksanu A2, który powoduje agregację płytek krwi i wazokonstrykcję. Ten efekt trwa przez cały okres życia płytek krwi.

Farmakokinetyka.

Kwas acetylosalicylowy

Absorpcja

Kwas acetylosalicylowy po wchłonięciu ulega hydrolizie do kwasu salicylowego. Szczycie stężenia kwasu salicylowego we krwi osiąga się w ciągu 1 godziny po podaniu. W związku z tym stężenie kwasu acetylosalicylowego we krwi znajduje się poza granicą wykrywalności w ciągu 1,5–3 godziny po podaniu leku.

Rozkład

Kwas acetylosalicylowy słabo wiąże się z białkami osocza krwi, ma niski wskaźnik rozkładu (10 l). Jego metabolit, kwas salicylowy, szybko wiąże się z białkami osocza krwi, ale wiązanie zależy od stężenia (nieliniowe). Przy niskich stężeniach (< 100 μg/ml) około 90% kwasu salicylowego wiąże się z albuminą. Kwas salicylowy łatwo przenika do wszystkich tkanek i płynów organizmu, w tym do ośrodkowego układu nerwowego, mleka matki i tkanek płodu.

Metabolizm i wydalanie

Kwas acetylosalicylowy szybko ulega hydrolizie do kwasu salicylowego, którego okres półtrwania przy dawkach kwasu acetylosalicylowego 75–100 mg wynosi 0,3–0,4 godziny. Kwas salicylowy głównie ulega koniugacji w wątrobie, gdzie powstaje kwas salicylurowy, glukuronid fenolowy, glukuronid acylowy oraz szereg metabolitów wtórnych. Okres półtrwania plazmatycznego kwasu salicylowego w składzie leku Klovask wynosi około 2 godziny. Metabolizm salicylanów jest nasycany, całkowity klirens organizmu zmniejsza się przy wysokich stężeniach surowicy z powodu ograniczonej zdolności wątroby do tworzenia zarówno kwasu salicylurowego, jak i glukuronidu fenolowego. W przypadku stosowania dawek toksycznych (10–20 g) okres półtrwania z osocza krwi może przekraczać 20 godzin. W przypadku stosowania wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego wydalanie kwasu salicylowego podlega kinetyce rzędu zerowego (czyli szybkość wydalania jest stała w stosunku do stężenia w osoczu krwi), przy czym rzeczywisty okres półtrwania wynosi 6 godzin lub więcej. Wydalanie niezmienionej substancji czynnej z moczem zależy od pH moczu. Gdy wartość pH moczu przekracza 6,5, klirens nerkowy wolnego salicylanu wzrasta z 5 do 80%. Po podaniu dawek terapeutycznych około 10% pojawia się w moczu w formie kwasu salicylowego, 75% w formie kwasu salicylurowego, 10% w formie fenolowego i 5% w formie acylowego glukuronidu kwasu salicylowego.

Ze względu na farmakokinetyczne i metaboliczne właściwości obu związków, powstanie klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej jest mało prawdopodobne.

Klopidogrel

Wchłanianie

Po pojedynczym i powtarzalnym doustnym podaniu dawki 75 mg na dobę klopidogrel szybko jest wchłaniany. Średnie stężenie szczytowe klopidogrelu w niezmienionej formie we krwi (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczym doustnym podaniu dawki 75 mg) osiągane jest około 45 minut po podaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% zgodnie z ilością metabolitów klopidogrelu wydzielanych z moczem.

Rozkład

In vitro klopidogrel i główny krążący (nieaktywny) metabolit odwracalnie wiążą się z białkami osocza krwi człowieka (98% i 94% odpowiednio). Wiązanie jest nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm

Klopidogrel jest aktywnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo metabolizm klopidogrelu odbywa się dwoma głównymi drogami metabolicznymi: pierwszy – za pomocą esterazy z dalszą hydrolizą do nieaktywnego metabolitu, który jest pochodną kwasu karboksylowego (85% krążących metabolitów), drugi – za pomocą różnych cytochromów P450. Początkowo w trakcie metabolizmu klopidogrelu powstaje metabolit pośredni 2-oksoklopidogrel. W wyniku dalszego metabolizmu metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu powstaje aktywny metabolit, pochodna tiolowa klopidogrelu. In vitro ten szlak metaboliczny jest pośrednictwem izoenzymów CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6. Aktywny metabolit tiolowy, który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami płytek krwi, hamując w ten sposób agregację płytek krwi.

Po pojedynczym podaniu klopidogrelu w dawce załadunkowej 300 mg wartość Cmax aktywnego metabolitu była 2 razy wyższa niż po podaniu leku w dawce utrzymującej 75 mg przez 4 dni. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po podaniu leku.

Wydalanie

W ciągu 120 godzin po doustnym podaniu człowiekowi klopidogrelu znaczonego 14C około 50% było wydzielane z moczem i około 46% – z kałem. Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 75 mg okres półtrwania wynosił około 6 godzin. Okres półtrwania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu wynosił 8 godzin po pojedynczym lub powtarzalnym podaniu.

Farmakogenetyka

Klopidogrel aktywują kilka polimorficznych izoenzymów CYP450. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i metabolitu pośredniego 2-oksoklopidogrelu. Na podstawie ilościowego oznaczenia agregacji płytek krwi ex vivo parametry farmakokinetyczne i działanie przeciwzakrzepowe aktywnego metabolitu klopidogrelu różnią się w zależności od genotypu CYP2C19.

Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonalnemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają zmniejszonemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią 85% alleli o zmniejszonej funkcji u mieszkańców Kaukazu i 99% – u urodzonych w Azji. Do innych alleli związanych ze zmniejszonym metabolizmem należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ale w ogólnej populacji występują rzadziej.

Pacjent ze zmniejszonym metabolizmem ma dwie funkcjonalne allele, jak określono powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi, genotypy o powolnym metabolizmie CYP2C19 występują u około 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% – rasy czarnoskórej i 14% Chińczyków. Obecnie istnieją testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

Grupy specjalne pacjentów

Brak danych dotyczących parametrów farmakokinetycznych aktywnego metabolitu klopidogrelu u tych grup pacjentów.

Niewydolność nerek

Po powtarzalnym stosowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę u pacjentów z ciężką chorobą nerek (klirens kreatyniny od 5 do 15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniejsze (25%), niż u zdrowych ochotników, jednak wydłużenie czasu krwawienia było analogiczne do czasu krwawienia obserwowanego u zdrowych ochotników przyjmujących 75 mg klopidogrelu na dobę. Ponadto tolerancja kliniczna była zadowalająca u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby

Po powtarzalnym stosowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było analogiczne do obserwowanego u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia w obu grupach było również analogiczne.

Przynależność rasowa

Dominacja alleli CYP2C19 prowadzących do umiarkowanego lub wyraźnego zmniejszenia metabolizmu pośredniczonego przez CYP2C19 zależy od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). W literaturze są ograniczone dane dotyczące pacjentów pochodzenia azjatyckiego, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie określania genotypu CYP2C19 dla klinicznych skutków leczenia.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Wtórna profilaktyka powikłań aterotrombotycznych u dorosłych, którzy już przyjmują klopidogrel i kwas acetylosalicylowy.

Klovask – to lek kombinowany o stałych dawkach przeznaczony do leczenia podtrzymującego w przypadku:

• ostrego zespołu wieńcowego bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q w EKG), w tym u pacjentów, u których wykonano stentowanie podczas inwazyjnego zabiegu wieńcowego;
• ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST u pacjentów leczonych lekami, gdy istnieje możliwość przeprowadzenia trombolizy.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku;
• ciężka niewydolność wątroby;
• aktywna patologiczna krwawieni, takie jak krwawienie z wrzodu żołądka lub krwotok śródczaszkowy;
• podwyższona wrażliwość na niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), astma oskrzelowa, katar nosa, polipy nosa. Mastocytoza, w której stosowanie kwasu acetylosalicylowego może powodować ciężkie reakcje nadwrażliwości (w tym szok cyrkulacyjny z zarzutem krwi, hipotensję tętniczą, tachykardię i wymioty);
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min);
• ostre wrzody żołądka i dwunastnicy;
• hemoragiczny diateza;
• ciężka niewydolność serca;
• jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i metotreksatu w dawkach 15 mg/tydzień lub więcej (z powodu zwiększenia hematologicznej toksyczności metotreksatu, obniżenie klirensu nerkowego metotreksatu przez leki przeciwzapalne i wypieranie metotreksatu przez salicylany z wiązania z białkami osocza);
• III trymestr ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki związane z ryzykiem krwawienia

Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia z powodu potencjalnego efektu addytywnego i synergii. Należy ostrożnie przepisywać leki, których jednoczesne stosowanie wiąże się z ryzykiem krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Antykoagulancy doustne

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Klovask z doustnymi antykoagulantami, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Choć stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę u pacjentów leczonych długoterminowo warfaryną nie zmieniało farmakokinetyki S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia z powodu niezależnego wpływu tych leków na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa

Lek Klovask należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inhibitory receptorów glikoprotein IIb/IIIa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Heparyna

W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach klopidogrel nie wymagał zmiany dawki heparyny i nie wpływał na działanie heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie heparyny nie wpływa na działanie hamujące klopidogrelu na agregację płytek krwi. Może istnieć interakcja farmakodynamiczna między lekiem Klovask a heparyną, która może zwiększać ryzyko krwawienia. Dlatego jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leki tromboliczne

Bezpieczeństwo stosowania klopidogrelu w połączeniu z trombolicznymi lekami fibrynolitycznymi lub niefibrynolitycznymi oraz heparyną badano u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość krwawień klinicznie istotnych była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z kwasem acetylosalicylowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel z innymi lekami trombolicznymi nie zostało oficjalnie potwierdzone, takie połączenie wymaga ostrożności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

NSAID

W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało utratę krwi przez przewód pokarmowy. Dlatego jednoczesne stosowanie z NSAID, w tym z inhibitorami COX-2, nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Jednoczesne stosowanie wysokich dawek salicylanów z NSAID (ze względu na wzajemne nasilenie działania) zwiększa ryzyko powstawania wrzodów i krwawień przewodu pokarmowego.

Dane eksperymentalne wskazują, że ibuprofen może hamować działanie niskich dawek kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi, gdy są stosowane jednocześnie. W jednym badaniu, gdy jednorazową dawkę ibuprofenu 400 mg stosowano w ciągu 8 godzin przed lub w ciągu 30 minut po podaniu dawki kwasu acetylosalicylowego o szybkim uwalnianiu (81 mg), obserwowano zmniejszenie wpływu kwasu acetylosalicylowego na tworzenie tromboksany lub agregację płytek krwi. Jednak ograniczenia tych danych oraz statystyczna niepewność co do ekstrapolacji danych uzyskanych ex vivo na przypadki kliniczne wskazują, że nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków dotyczących regularnego stosowania ibuprofenu; przy okazjonalnym stosowaniu ibuprofenu ryzyko wystąpienia klinicznie istotnego efektu jest mało prawdopodobne.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, dlatego należy ostrożnie stosować SSRI jednocześnie z klopidogrelem.

Metamizol

W przypadku jednoczesnego stosowania z kwasem acetylosalicylowym metamizol może zmniejszać wpływ kwasu acetylosalicylowego na agregację płytek krwi. Z tego powodu taką kombinację należy przepisywać z ostrożnością pacjentom przyjmującym niskie dawki kwasu acetylosalicylowego w celu osiągnięcia efektu kardioprotekcyjnego.

Inne leki stosowane razem z klopidogrelem

Induktory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków, które hamują aktywność tego enzymu, prawdopodobnie prowadzi do obniżenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczna istotność tej interakcji nie jest ustalona.

Ryfampicyna – silny induktor CYP2C19, który prowadzi zarówno do zwiększenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inhibitory CYP2C19

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do aktywnego metabolitu odbywa się częściowo za pomocą CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do zmniejszenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczna istotność tej interakcji nie jest ustalona. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków, które silnie lub umiarkowanie hamują aktywność CYP2C19 (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Do leków, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19, należą omeprazol i esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukenazol, tiklopidyna, karbamazepina, efawiernc.

Inhibitory pompy protonowej

Stosowanie omeprazolu w dawce 80 mg raz dziennie, podawanego jednocześnie z klopidogrelem lub z 12-godzinną przerwą między podaniem obu leków, zmniejszyło ekspozycję na aktywny metabolit o 45 % (po dawce ładującej) i o 40 % (w trakcie dawki podtrzymującej). To zmniejszenie ekspozycji było związane ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39 % (po dawce ładującej) i o 21 % (w trakcie dawki podtrzymującej). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w podobną interakcję z klopidogrelem.

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznej istotności tej interakcji farmakokinetycznej/farmakodynamicznej pod względem ryzyka poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania omeprazolu lub esomeprazolu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W przypadku stosowania pantoprazolu lub lansoprazolu obserwowano mniejsze zmniejszenie ekspozycji na metabolit klopidogrelu.

W trakcie jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszyły się o 20 % (po dawce ładującej) i o 14 % (w trakcie dawki podtrzymującej). To było związane ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 15 % i 11 % odpowiednio. Te wyniki wskazują, że klopidogrel można stosować razem z pantoprazolem.

Brak obecnie danych potwierdzających, że inne leki obniżające kwasowość soku żołądkowego, takie jak blokery receptorów histaminowych H2 (z wyjątkiem cyklopraminy, która jest inhibitorem CYP2C19) lub leki przeciwwrwodowe, wpływają na działanie przeciwzakrzepowe klopidogrelu.

Wzmocniona terapia przeciwwirusowa (ART) u pacjentów z HIV

U pacjentów z HIV, którzy otrzymują wzmocnioną terapię przeciwwirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych.

Znacznie zmniejszone hamowanie płytek krwi obserwowano u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem lub kobicystatem. Choć kliniczna istotność tych danych jest nieokreślona, otrzymano spontaniczne doniesienia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wzmocnioną rytonawirem i doświadczyli nawracających zjawisk okluzyjnych po stentowaniu lub zdarzeń trombotycznych mimo stosowania klopidogrelu w dawkach uderzeniowych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu i rytonawiru może prowadzić do zmniejszenia średniego hamowania płytek krwi.

Dlatego należy unikać jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wzmocnioną ART.

Inne leki

Nie obserwowano klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub atenololem i nifedypiną. Ponadto jednoczesne stosowanie fenobarbitalu lub estrogenów nie ma istotnego wpływu na działanie farmakodynamiczne klopidogrelu.

Wskaźniki farmakokinetyczne digoksyny lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem. Leki przeciwwrwodowe nie zmniejszały wchłaniania klopidogrelu.

Dane uzyskane w badaniach z mikrosomami wątroby człowieka wskazują, że metabolit karboksylowy klopidogrelu może hamować aktywność cytochromu P450 2C9. Może to potencjalnie prowadzić do zwiększenia stężenia w osoczu niektórych leków, takich jak fenytyna i tolbutamid, a także NSAID metabolizowanych przez cytochrom P450 2C9. Dane z badania CAPRIE wskazują, że jednoczesne stosowanie fenytyny i tolbutamidu z klopidogrelem jest bezpieczne.

Leki będące substratami CYP2C8

W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach podawanie klopidogrelu prowadziło do zwiększenia wydzielania repaglinidu. Badania in vitro wykazały zwiększenie ekspozycji na repaglinid z powodu hamowania CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Z uwagi na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu, należy ostrożnie przepisywać jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są głównie wydalane poprzez metabolizm CYP2C8 (np. repaglinid, paklitaksel) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Rozuwastatyna

Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na rozuwastatynę u pacjentów o 1,4 raza (AUC) bez wpływu na Cmax po wielokrotnym przyjmowaniu klopidogrelu w dawce 75 mg.

Inne leki stosowane jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym

Środki urkozuryczne (benzobromaron, probenecyd, sulfinapirazon) należy stosować z ostrożnością, ponieważ kwas acetylosalicylowy może zmniejszać skuteczność środków urkozurycznych poprzez konkurencyjne wydalanie kwasu moczowego.

Metotreksat

Z uwagi na obecność kwasu acetylosalicylowego w leku Klovask jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawkach powyżej 20 mg/tydzień wymaga ostrożności ze względu na możliwość hamowania klirensu nerkowego metotreksatu, co może prowadzić do mielotoksyczności.

Tenofovir

Jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproksylu fumaranu i NSAID może zwiększyć ryzyko niewydolności nerek.

Kwas walproinowy

Jednoczesne stosowanie salicylanów i kwasu walproinowego może prowadzić do zmniejszenia wiązania tego ostatniego z białkami i hamowania jego metabolizmu, co prowadzi do zwiększenia poziomu ogólnego i wolnego kwasu walproinowego w surowicy krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z kwasem walproinowym kwas acetylosalicylowy wypiera go z wiązania z białkami osocza, zwiększając jego toksyczność.

Szczepionka przeciw ospie wietrznej

Nie zaleca się przepisywania pacjentom salicylanów przez sześć tygodni po szczepieniu przeciw ospie wietrznej. Przypadki zespołu Reya pojawiały się po podaniu salicylanów podczas choroby na ospę wietrzną.

Acetazolamid

Zaleca się ostrożne stosowanie salicylanów jednoczesnie z acetazolamidem ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy metabolicznej.

Przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek kwasu acetylosalicylowego i leków przeciwcukrzycowych z grupy pochodnych sulfonamidów mocznicowych, nasila się działanie hipoglikemizujące tych ostatnich z powodu wypierania sulfonamidu mocznicowego z wiązania z białkami osocza przez kwas acetylosalicylowy.

Przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego z digoksyną stężenie tej ostatniej w osoczu krwi wzrasta w wyniku zmniejszenia wydalania nerkowego.

Systemowe glikokortykosteroidy (w tym hydrokortyzon stosowany w terapii zastępczej w chorobie Addisona) obniżają poziom salicylanów we krwi i zwiększają ryzyko przedawkowania.

Inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) w połączeniu z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego powodują obniżenie filtracji kłębuszkowej w wyniku hamowania rozszerzającego naczynia działania prostaglandyn i zmniejszenia działania przeciwciśnieniowego.

Nikorydyna

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują nikorydynę i NSAID, w szczególności kwas acetylosalicylowy i lizynę acetylosalicylanu, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak wrzody przewodu pokarmowego, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne rodzaje interakcji z kwasem acetylosalicylowym

Zgłaszano również przypadki interakcji z następującymi lekami stosowanymi jednoczesnie z kwasem acetylosalicylowym w wyższych (przeciwzapalnych) dawkach: inhibitory ACE, acetazolamid, leki przeciwpadaczkowe (fenytyna i kwas walproinowy), beta-blokery, diuretyki i doustne środki hipoglikemizujące.

Alkohol

Alkohol sprzyja uszkodzeniu błony śluzowej przewodu pokarmowego i przedłuża czas krwawienia z powodu synergii kwasu acetylosalicylowego i alkoholu. Pacjentom należy poinformować o ryzyku uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu leku z alkoholem, szczególnie jeśli spożywanie alkoholu jest przewlekłe lub znaczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Środki moczopędne w połączeniu z wysokimi dawkami kwasu acetylosalicylowego obniżają filtrację kłębuszkową dzięki zmniejszeniu syntezy prostaglandyn w nerkach.

Inne rodzaje interakcji z klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym

W badaniach klinicznych uczestniczyło ponad 30 000 pacjentów przyjmujących w dawkach podtrzymujących kombinację klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym w dawkach nieprzekraczających 325 mg, którzy otrzymywali różnorodne leki wspomagające, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory ACE, blokery kanałów wapniowych, leki obniżające cholesterol, naczyniopochylniki wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe oraz antagonisty receptorów glikoprotein IIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnej niekorzystnej interakcji.

Oprócz informacji dotyczących interakcji z poszczególnymi lekami, podanymi powyżej, brak danych dotyczących interakcji kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel z niektórymi szeroko stosowanymi lekami przepisywanymi pacjentom z chorobą aterotrombotyczną, ponieważ badania nie były prowadzone.

Tak jak w przypadku innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne podawanie agonistów opioidowych może opóźniać i zmniejszać wchłanianie klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnienia opróżniania żołądka. Kliniczna istotność tego zjawiska jest nieznana. Należy rozważyć stosowność zastosowania środka przeciwzakrzepowego do podania dożylnej u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Szczególne środki ostrożności stosowania.

Krwawienia i zaburzenia hematologiczne

Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawień i hematologicznych działań niepożądanych, w przypadku pojawienia się podczas leczenia objawów klinicznych związanych z krwawieniem, należy niezwłocznie wykonać morfologię krwi oraz/lub kontrolę innych odpowiednich parametrów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Ponieważ lek Klovask jest lekiem przeciwpłytkowym zawierającym dwie substancje czynne, należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia związanym z urazami, zabiegami chirurgicznymi lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku stosowania w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwzapalnymi niesteroidowymi, w tym inhibitorami COX-2, heparyną, inhibitorami receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa, SSZI, silnymi induktorami CYP2C19, trombolitykami lub innymi lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia, takimi jak pentoksyfilina (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia wszelkich objawów krwawienia, w tym ukrytego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po inwazyjnych procedurach kardiologicznych lub zabiegach chirurgicznych. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Klovask z doustnymi lekami przeciwpakowymi, ponieważ może to nasilić krwawienie (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Przed każdą planowaną operacją, a także przed rozpoczęciem stosowania jakiegokolwiek nowego leku, pacjenci powinni informować lekarzy, w tym stomatologów, o przyjmowaniu leku Klovask. W przypadku planowanej operacji należy przeanalizować konieczność stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej na rzecz stosowania jednego leku przeciwpłytkowego. W przypadku tymczasowego przerwania terapii przeciwpłytkowej lek Klovask należy odstawić 7 dni przed zabiegiem chirurgicznym.

Lek Klovask wydłuża czas krwawienia; należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z uszkodzeniami zwiększającymi skłonność do krwawienia (w szczególności przewodu pokarmowego i wnętrza gałki ocznej).

Pacjentów należy również uprzedzić o możliwym wydłużeniu czasu potrzebnego do zatrzymania krwawienia podczas stosowania leku Klovask, a także o konieczności powiadomienia lekarza o wystąpieniu jakiegokolwiek nietypowego krwawienia (pod względem lokalizacji lub trwania).

Zwyrodniała zespół małopłytkowości i purpury (TTP)

Bardzo rzadko obserwowano przypadki wystąpienia TTP na tle stosowania klopidogrelu, czasem nawet po krótkim okresie stosowania. Charakteryzowało się to małopłytkowością i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną w połączeniu z objawami neurologicznymi, zaburzeniami funkcji nerek lub gorączką. TTP może stanowić zagrożenie dla życia i wymaga natychmiastowych działań terapeutycznych, w tym plazmaferezy.

Hemofilia nabyta

Opisywano przypadki rozwoju hemofilii nabytej po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu częściowej aktywacji tromboplastyny (APTT), towarzyszącego lub nie krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie hemofilii nabytej. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem hemofilii nabytej powinni być pod opieką lekarza i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebite przejściowe ataki niedokrwienne lub udar

Stwierdzono, że stosowanie klopidogrelu w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym u pacjentów, którzy niedawno przebyli przejściowy atak niedokrwienny lub udar i mają wysokie ryzyko ponownych zdarzeń niedokrwiennych, nasila wyraźne krwawienie. Dlatego należy zachować ostrożność przy dodatkowym stosowaniu tej kombinacji, z wyjątkiem przypadków, w których wykazano korzystny efekt jej stosowania.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetyka

U pacjentów z powolnym metabolizmem CYP2C19 stosowanie klopidogrelu w zalecanych dawkach prowadzi do powstania mniejszej ilości metabolitu aktywnego i mniejszego wpływu na funkcję płytek krwi. Istnieją testy do określania genotypu CYP2C19 pacjenta.

Ponieważ metabolizm klopidogrelu do metabolitu aktywnego odbywa się częściowo za pośrednictwem CYP2C19, stosowanie leków hamujących aktywność tego enzymu prawdopodobnie prowadzi do obniżenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Należy unikać jednoczesnego stosowania leków hamujących aktywność CYP2C19 (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Prawdopodobnie stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia poziomu aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Z uwagi na środki ostrożnościowe zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Substraty CYP2C8

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu klopidogrelu z lekami, które są substratami CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Reakcje krzyżowe między tyklopirydydami

Pacjentów należy przebadać pod kątem wcześniejszej nadwrażliwości na inne tyklopirydydy (takie jak tyklopidyna, prasugrel), ponieważ istnieją doniesienia o reakcjach krzyżowych między tymi związkami (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tyklopirydyd może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quinckego lub reakcje hematologiczne (małopłytkowość i neutropenia). Pacjenci z wcześniejszą historią alergicznych i/lub hematologicznych reakcji na jedną tyklopirydydę mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia tej samej lub innej reakcji na inną tyklopirydydę. Zaleca się monitorowanie pod kątem reakcji krzyżowych.

Kwas acetylosalicylowy należy stosować z ostrożnością:

• u pacjentów z wcześniejszą historią astmy oskrzelowej lub reakcji alergicznych, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości;
• u pacjentów z podagrą, ponieważ kwas acetylosalicylowy nawet w niskich dawkach może zwiększać stężenie kwasu moczowego;
• u dzieci (do 18 roku życia), ponieważ istnieje możliwa zależność między stosowaniem kwasu acetylosalicylowego a rozwojem zespołu Reya. Zespół Reya to bardzo rzadka choroba, która może stanowić zagrożenie dla życia;
• u pacjentów z niedoborem glukoza-6-fosforan dehydrogenazy (G6PD) ze względu na ryzyko hemolizy (patrz sekcja „Działania niepożądane”); w takich przypadkach lek ten należy stosować pod ścisłą kontrolą lekarza;
• u pacjentów nadużywających alkoholu. Alkohol może zwiększać ryzyko uszkodzenia przewodu pokarmowego przy stosowaniu kwasu acetylosalicylowego. Pacjentów należy poinstruować o ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia przy spożywaniu alkoholu podczas stosowania klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego, szczególnie przy chronicznym lub intensywnym spożyciu alkoholu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Choroby przewodu pokarmowego

Lek Klovask należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wcześniejszą historią wrzodu żołądka lub krwawienia z przewodu pokarmowego lub innych objawów zaburzeń górnej części przewodu pokarmowego, ponieważ mogą one być wynikiem wrzodu żołądka, co może prowadzić do krwawienia żołądkowego. Możliwe są niepożądane efekty ze strony przewodu pokarmowego, w tym ból żołądka, zgaga, nudności, wymioty i krwawienie przewodu pokarmowego. Chociaż inne objawy zaburzeń górnej części przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są powszechne i mogą wystąpić w dowolnym czasie trwania leczenia, lekarze powinni być czujni pod kątem objawów rozwoju wrzodu i krwawienia, nawet w przypadku braku wcześniejszych objawów ze strony przewodu pokarmowego. Pacjentów należy poinformować o objawach niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują nikorydynę i leki przeciwzapalne niesteroidowe, w szczególności kwas acetylosalicylowy i acetylosalicylan lizyny (LAS), istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich powikłań, takich jak choroba wrzodowa, perforacja i krwawienia przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Substancje pomocnicze

Ten lek zawiera również wodorowaną oleinę rycynową, która może powodować zaburzenia żołądka i biegunkę.

Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji

Wszystkie niewykorzystane leki lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących klinicznego stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel w czasie ciąży. Lek Klovask nie powinien być stosowany w I i II trymestrze ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia kombinacją kwas acetylosalicylowy/klopidogrel.

Ze względu na zawartość kwasu acetylosalicylowego w leku Klovask jego stosowanie w III trymestrze ciąży jest przeciwwskazane.

Klopidogrel

Ponieważ dane kliniczne dotyczące stosowania klopidogrelu w czasie ciąży są obecnie niedostępne, jako środek ostrożności zaleca się nie stosować klopidogrelu w czasie ciąży.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnego bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na przebieg ciąży, rozwój embrionalny i płodowy, poród czy rozwój poporodowy.

Kwas acetylosalicylowy

Niskie dawki (do 100 mg/dobę)

Dane badań klinicznych potwierdzają, że dawki do 100 mg/dobę stosowane w ograniczonych wskazaniach w położnictwie wymagających specjalistycznego nadzoru są bezpieczne.

Dawki 100–500 mg/dobę

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania dawek przekraczających 100 mg/dobę i dochodzących do 500 mg/dobę jest niewystarczające. Dlatego zalecenia dotyczące dawek równych i przekraczających 500 mg/dobę odnoszą się również do tego zakresu dawek.

Dawki równe i przekraczające 500 mg/dobę

Hamowanie syntezy prostaglandyn może mieć niekorzystny wpływ na ciążę i/lub rozwój embrionalny/płodowy. Dane badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad serca i wrodzonej szczęki po stosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnych stadiach ciąży. Absolutne ryzyko wystąpienia wady serca wzrastało z mniej niż 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko rośnie wraz z dawką i długością stosowania. U zwierząt podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn prowadziło do toksyczności rozrodczej. W przypadku braku pilnej potrzeby kwas acetylosalicylowy nie powinien być przepisywany do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży). Jeśli kwas acetylosalicylowy jest stosowany przez kobietę próbującą zajść w ciążę lub do 24. tygodnia braku miesiączki (5. miesiąc ciąży), należy przepisać jak najniższą dawkę przez jak najkrótszy możliwy czas.

Od 6. miesiąca ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą powodować u płodu:

• toksyczność płucną i sercową (z przedwczesnym zamknięciem przewodów tętniczych i nadciśnieniem płucnym);
• zaburzenia funkcji nerek, które mogą postępować do niewydolności nerek i oligohydramniosu;

u kobiety i płodu na końcu ciąży:

• możliwe wydłużenie czasu krwawienia, efekt przeciwzakrzepowy, który może wystąpić nawet przy bardzo niskich dawkach;
• hamowanie skurczów macicy, prowadzące do późnych lub długich porodów.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy klopidogrel przenika do mleka matki.

Stwierdzono, że kwas acetylosalicylowy przenika do mleka matki w ograniczonej ilości. Podczas stosowania leku Klovask należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel na płodność.

Badania na zwierzętach wykazały, że klopidogrel nie zmienia płodności.

Nie wiadomo, czy kwas acetylosalicylowy wpływa na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Lek Klovask nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Sposób stosowania

Lek jest przeznaczony do doustnego stosowania. Można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków.

Dawkowanie

Osoby dorosłe i osoby starsze

Lek Klovask, lek kombinowany o ustalonych dawkach, stosuje się po rozpoczęciu leczenia klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym w postaci oddzielnych leków. Lek Klovask stosuje się raz dziennie.

Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q)

Optymalny czas trwania leczenia nie został oficjalnie ustalony. Dane badań klinicznych wskazują na stosowanie leku do 12 miesięcy, maksymalny efekt pozytywny obserwowano po 3 miesiącach (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku przerwania stosowania leku Klovask, pacjentom może być wskazane kontynuowanie leczenia jednym lekiem przeciwzakrzepowym.

Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST

Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści z dłuższego niż 4 tygodnie stosowania kombinacji kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu w takim stanie nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). W przypadku przerwania stosowania leku Klovask, pacjentom może być wskazane kontynuowanie leczenia jednym lekiem przeciwzakrzepowym.

W przypadku pominięcia dawki:

• jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin, pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
• jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w zaplanowanym czasie, nie podwajając dawki.

Farmakogenetyka

Obniżony metabolizm pośredniczony przez CYP2C19 powoduje zmniejszenie działania klopidogrelu. Optymalny schemat dawkowania u pacjentów z obniżonym metabolizmem nie został określony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niewydolność nerek

Leku Klovask nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”). Dlatego lek Klovask należy przepisać tym pacjentom z ostrożnością.

Niewydolność wątroby

Leku Klovask nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Doświadczenie terapeutyczne w stosowaniu u pacjentów z chorobami wątroby o umiarkowanym nasileniu oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Dlatego lek Klovask należy przepisać tym pacjentom z ostrożnością.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel u dzieci (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Nie zaleca się przepisywania leku Klovask tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Kwas acetylosalicylowy

Objawy umiarkowanego zatrucia to: zawroty głowy, ból głowy, szum w uszach, dezorientacja oraz objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty i ból w okolicy żołądka).

W przypadku ciężkiego zatrucia występuje poważne zaburzenie równowagi kwasowo-zasadowej. Pierwotna hipwentylacja prowadzi do alkalozu oddechowego. Z czasem, w wyniku ucisku ośrodka oddechowego, rozwija się acidoza oddechowa. Ponadto, ze względu na obecność salicylanów, występuje acidoza metaboliczna. Ponieważ niemowlęta i małe dzieci często trafiają do lekarza w późnym etapie zatrucia, zazwyczaj są już w stanie acydozy.

Może również wystąpić: hipertermia i nadmierne pocenie się, prowadzące do odwodnienia, niepokój, drgawki, halucynacje oraz hipoglikemia. Uciskanie układu nerwowego może prowadzić do śpiączki, kolapsu sercowo-naczyniowego i zatrzymania oddychania. Dawką śmiertelną kwasu acetylosalicylowego jest 25–30 g. Stężenie salicylanów w osoczu krwi powyżej 300 mg/l (1,67 mmol/l) wskazuje na zatrucie.

Przedawkowanie lekiem kombinowanym o ustalonych dawkach kwasu acetylosalicylowego/klopidogrelu może być związane z nasileniem krwawień i dalszymi powiknaniami krwotocznymi z powodu działania farmakologicznego klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego.

W przypadku ostrego i przewlekłego przedawkowania kwasu acetylosalicylowego może rozwijać się niekardiogenny obrzęk płuc (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

W przypadku przyjęcia doustnie dawki toksycznej konieczna jest hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego zatrucia należy wywołać wymioty; jeśli to się nie uda, wskazane jest przemywanie żołądka. Następnie podaje się węgiel aktywowany (sorbent) oraz siarczan sodu (środek przeczyszczający). Wskazane jest alkalinizowanie moczu (250 mmol wodorowęglanu sodu w ciągu 3 godzin) z kontrolą pH moczu. W przypadku ciężkiego zatrucia należy zastosować hemodializę. Inne objawy zatrucia leczy się objawowo.

Klopidogrel

Przedawkowanie klopidogrelu może prowadzić do wydłużenia czasu krwawienia i powikłań krwotocznych. W przypadku wystąpienia krwawienia należy zastosować odpowiednią terapię.

Nie znaleziono antydota na działanie farmakologiczne klopidogrelu. Jeśli konieczna jest szybka korekta wydłużonego czasu krwawienia, przetaczanie masy płytkowej może być skuteczne.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Ocena profilu bezpieczeństwa klopidogrelu została przeprowadzona u ponad 42 000 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych, w tym u ponad 30 000 pacjentów otrzymujących leczenie klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym jednocześnie oraz u ponad 9 000 pacjentów leczonych przez okres jednego roku lub dłużej. Klinicznie istotne efekty uboczne obserwowane w 4 dużych badaniach: badanie CAPRIE (w badaniu porównywano leczenie klopidogrelem w monoterapii z kwasem acetylosalicylowym) oraz badania CURE, CLARITY i COMMIT (badania, w których porównywano terapię kombinowaną klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym z monoterapią kwasem acetylosalicylowym) przedstawiono poniżej. Ogólnie klopidogrel w dawce 75 mg/dobę był podobny do kwasu acetylosalicylowego w dawce 325 mg/dobę w badaniu CAPRIE niezależnie od wieku, płci i rasy. Oprócz doświadczenia zgromadzonego w badaniach klinicznych, miały miejsce spontaniczne doniesienia o efektach ubocznych.

Krwiaki są najbardziej powszechnym efektem ubocznym zgłaszanym zarówno podczas badań, jak i w okresie postmarketingowym, głównie w pierwszym miesiącu leczenia.

W badaniu CAPRIE ogólna częstość krwawień u pacjentów otrzymujących klopidogrel lub kwas acetylosalicylowy wyniosła 9,3%. Częstość ciężkich przypadków była taka sama zarówno przy stosowaniu klopidogrelu, jak i kwasu acetylosalicylowego.

W badaniu CURE nie stwierdzono nadmiernie dużych krwawień przy stosowaniu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel przez 7 dni po operacji pomostowania wieńcowego u pacjentów, którzy przerwali leczenie więcej niż 5 dni przed operacją. U pacjentów, którzy kontynuowali leczenie przez 5 dni po pomostowaniu, częstość zdarzeń wyniosła 9,6% przy terapii kombinacją kwas acetylosalicylowy/klopidogrel i 6,3% dla kombinacji placebo/kwas acetylosalicylowy.

W badaniu CLARITY zaobserwowano ogólne zwiększenie liczby krwawień w grupie klopidogrelu i kwasu acetylosalicylowego w porównaniu z grupą przyjmującą kwas acetylosalicylowy jako monoterapię. Częstość masywnych krwawień była taka sama w obu grupach. Dane te są jednorodne dla podgrup pacjentów, których charakterystyka została określona na etapie włączenia do badania, oraz dla typu terapii fibrynolitycznej lub heparynowej.

W badaniu COMMIT ogólna częstość niecerebralnych dużych krwawień lub krwawień mózgowych była niska i taka sama w obu grupach.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące efektów ubocznych, które wystąpiły podczas monoterapii klopidogrelem, monoterapii kwasem acetylosalicylowym lub przy stosowaniu kombinacji kwas acetylosalicylowy/klopidogrel podczas badań klinicznych lub o których zgłoszono spontanicznie.

Niepożądane reakcje sklasyfikowano zgodnie ze słownikiem standaryzowanej terminologii medycznej MedDRA według układów narządów z następującą częstością występowania: często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych informacji). W ramach każdej klasy układów narządów efekty uboczne przedstawione są w kolejności malejącej ważności.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: rzadko – trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia; bardzo rzadko – neutropenia, w tym ciężka neutropenia; bardzo rzadko – zespół zatokowy z zakrzepową purpurą małopłytkową (TTP) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia, nabyta hemofilia A, granulocytopenia, anemia; częstość nieznana – zaburzenia hematopoezy w szpiku kostnym*, bikytopenia*, anemia hemolityczna u pacjentów z niedoborem glukozo-6-fosforanodehydrogenazy* (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: częstość nieznana – zespół Kounisa (wazospastyczna alergiczna choroba wieńcowa/alergiczny zawał mięśnia sercowego) w kontekście reakcji nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy* lub klopidogrel**.

Ze strony układu odpornościowego: bardzo rzadko – choroba surowicza, reakcje anafilaktyczne, nadwrażliwość krzyżowa między tyklopirydynami (takimi jak tiklopidyna, prasugrel) (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”)**; częstość nieznana – szok anafilaktyczny*, nasilenie objawów alergii pokarmowej*, insulinowy zespół autoimmunologiczny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z antygenem limfocytów ludzkich DRA4 (częściej u Japończyków)**.

Ze strony metabolizmu i zaburzeń przemiany materii: częstość nieznana – hipoglikemia*, podagra* (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Ze strony psychiki: bardzo rzadko – halucynacje, dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – krwawienia wewnątrzczaszkowe (według doniesień niektóre przypadki były śmiertelne), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; bardzo rzadko – zaburzenia węchu, agewzja.

Ze strony narządów wzroku: rzadko – krwawienia oczne (spojówkowe, okularowe, siatkówkowe).

Ze strony narządów słuchu: rzadko – zawroty głowy, częstość nieznana – utrata słuchu*, szumy w uszach*.

Ze strony naczyń: często – siniaki, bardzo rzadko – poważne krwawienia, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń; bardzo rzadko – hipotensja; częstość nieznana – purpura Schonleina-Henocha*.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródpiersia: często – krwawienie z nosa; bardzo rzadko – krwawienia z dróg oddechowych (krwawienie z płuc, krwawienie płucne), skurcz oskrzeli, zapalenie międzywątrobowe, zapalenie płuc eozynofilowe; częstość nieznana – niekardiogenny obrzęk płuc przy długotrwałym stosowaniu leku i w ramach nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, dyspepsja; rzadko – wrzód żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia brzucha; rzadko – krwawienia zewnątrzbrzuszne; bardzo rzadko – krwawienia przewodu pokarmowego i zewnątrzbrzuszne ze skutkiem śmiertelnym, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w tym wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej; częstość nieznana – zaburzenia ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego (zapalenie przełyku, wrzód przełyku, perforacja, żołtaczka erozyjna, erozyjne zapalenie dwunastnicy, wrzód żołądkowo-dwunastniczy/perforacja)*, zaburzenia ze strony dolnych odcinków przewodu pokarmowego (wrzód jelita cienkiego (jelita cienkiego i jelita krętego) i jelita grubego (okrężnicy i odbytnicy), zapalenie okrężnicy i perforacja jelita)*, objawy ze strony górnych odcinków przewodu pokarmowego*, takie jak ból żołądka (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”), reakcje przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem kwasu acetylosalicylowego mogą towarzyszyć (lub nie) krwawieniu i mogą występować przy stosowaniu dowolnej dawki kwasu acetylosalicylowego oraz u pacjentów z obecnością lub brakiem objawów ostrzegawczych lub poważnych zdarzeń przewodu pokarmowego w wywiadzie*, ostry zapalenie trzustki w ramach reakcji nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy*.

Ze strony układu wątrobowo-pęcherzykowego: bardzo rzadko – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby; częstość nieznana – uszkodzenie wątroby, głównie hepatocytularne*, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych*, przewlekłe zapalenie wątroby*.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – pojawianie się siniaków, rzadko – wysypka, swędzenie, krwawienia do skóry (purpura); bardzo rzadko – zapalenie pęcherzykowe (toksyczny nekrolizy epidermy, zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowe rumienie), ostra ogólna egzantematyczna pustuloza, obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości na leki, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), rumieniowe lub egzfoliatywne wysypki, pokrzywka, egzema, łuszczycy płaskiej; częstość nieznana – erytema stała*.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: bardzo rzadko – krwawienia do tkanek mięśniowo-szkieletowych (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – krwiomocz; bardzo rzadko – zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny we krwi; częstość nieznana – niewydolność nerek*, ostra niewydolność nerek (szczególnie u pacjentów z niewydolnością nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczynowym lub jednoczesnym stosowaniem moczopędnych)*.

Ogólne zaburzenia i objawy w miejscu podania: często – krwawienie w miejscu nakłucia; bardzo rzadko – gorączka; częstość nieznana – obrzęki*.

Badania laboratoryjne: rzadko – wydłużenie czasu krwawienia, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby płytek krwi.

Ze strony układu rozrodczego: rzadko – ginekomastia.

* „Częstość nieznana” odpowiada informacji zawartej w opublikowanych danych dotyczących ASA.

** Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka przy stosowaniu tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/.

Zgłoszenie niepożądanego zdarzenia podczas stosowania leku można dokonać pod numerem telefonu +38(050) 309-83-54 (całodobowo).

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 7 kapsułek w blisterze, po 4 blisterach w pudełku z tektury.

Lub po 7 kapsułek w blisterze, po 8 blisterów w pudełku z tektury.

Lub po 28 kapsułek w słoiku, po 1 słoiku w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

TOV NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wydanie serii, bez kontroli/testowania serii).

AT „Farmak” (odpowiedzialny za produkcję oraz kontrolę/testowanie serii, bez wydania serii).

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii, 5.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska, 74.