Климен®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КЛИМЕН® (CLIMEN®)

Состав:

действующие вещества: estradiol valerate, cyproterone acetate;

1 таблетка, покрытая оболочкой, белого цвета содержит 2 мг эстрадиола валериата, 1 таблетка, покрытая оболочкой, розового цвета содержит 2 мг эстрадиола валериата и 1 мг ципротерона ацетата;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, тальк, магния стеарат, сахароза, повидон 90, макрогол 6000, кальция карбонат, воск монтангликолевый, глицерин 85 %, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета и таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез. Комбинации эстрогенов с гестагенами.

Код АТХ G03C A53.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лекарственное средство Климен® содержит эстрадиола валерат — эстроген и предшественник 17β-эстрадиола. Действующее вещество — синтетический 17β-эстрадиол — химически и биологически идентичен эндогенному эстрадиолу человека; оно компенсирует снижение продукции эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает связанные с этим симптомы.

Эстрогены предотвращают потерю костной массы в постменопаузном периоде и после удаления яичников.

Ципротерона ацетат, который добавляется во время второй фазы лечения, является синтетическим производным гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, применение только эстрогенов повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагена позволяет значительно снизить риск возникновения гиперплазии эндометрия, обусловленной эстрогенами, у женщин с сохранным маткой.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью ремоделирования костей и потерей костной массы.

Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается на протяжении периода терапии. После прекращения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, которые не проходили лечение.

Результаты исследования WHI («Women’s Health Initiative» — Инициатива в интересах здоровья женщин) и данные метаанализа других исследований указывают, что применение ЗГТ у преимущественно здоровых женщин, отдельно или в комбинации с прогестагеном, снижает риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, связанных с остеопорозом. ЗГТ также может предотвращать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или подтвержденным остеопорозом, однако данные по этому вопросу ограничены.

По результатам французского эпидемиологического когортного исследования, выявлена совокупная дозозависимая связь между применением ципротерона ацетата и менингиомой. Это исследование основывалось на данных медицинского страхования Франции (CNAM) и охватило популяцию 253 777 женщин, принимавших таблетки ципротерона в дозировке 50–100 мг. Частота возникновения менингиомы, лечившейся хирургическим путем или лучевой терапией, сравнивалась у женщин, подвергшихся воздействию высокой дозы ципротерона ацетата (суммарная доза ≥3 г), и женщин, у которых реакция на терапию ципротероном ацетатом (суммарная доза <3 г) была незначительной. В исследовании продемонстрировано соотношение кумулятивной дозы и ответа.

a Сопоставлено с возрастом обусловленным уровнем эстрогена. Например, кумулятивная доза 12 г может соответствовать лечению в течение года дозой 50 мг/сут в течение 20 дней каждого месяца.

Фармакокинетика.

После перорального применения ципротерона ацетат и эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируются. Во время абсорбции и первого прохождения через печень из эстрадиола валерата образуется естественный эстрадиол. Максимальные уровни в плазме крови обеих действующих веществ достигаются через 1–3 часа. Уровень эстрогена заметно повышается в течение примерно 24 часов. Концентрация ципротерона ацетата снижается двухфазно с периодами полувыведения 3–4 часа и 2–4 суток. При ежедневном регулярном применении не ожидается повышение минимального уровня эстрадиола в плазме крови, тогда как минимальная плазменная концентрация ципротерона ацетата может возрастать в 2–4 раза.

Обе действующие вещества выводятся из организма преимущественно в метаболизированной форме: 30 % ципротерона ацетата выводится почками, а 70 % — через печень с периодом полувыведения 2 суток; 90 % эстрадиола выводится с мочой и 10 % — с калом с периодом полувыведения в течение 1 суток.

Биодоступность

При пероральном применении ципротерон ацетат проявляет полную биодоступность. После полного образования из эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола составляет приблизительно 3 %.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах пери- и постменопаузального дефицита эстрогенов.

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, которым противопоказаны или которые не переносят другие лекарственные средства, разрешённые для применения с целью профилактики остеопороза.

Опыт применения препарата Климен® у женщин в возрасте от 65 лет ограничен.

Противопоказания.

˗ Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любой из вспомогательных субстанций;

˗ рак молочной железы в настоящее время или в анамнезе, или подозрение на рак молочной железы;

˗ установленная или предполагаемая эстрогензависимая злокачественная опухоль (включая рак эндометрия);

˗ кровотечения из половых органов неясной этиологии;

˗ необработанная гиперплазия эндометрия;

˗ венозная тромбоэмболия в настоящее время или в анамнезе (включая тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию лёгочной артерии);

˗ установленные тромбофилические заболевания (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина; см. раздел «Особенности применения»);

˗ артериальная тромбоэмболия в настоящее время или недавно перенесённая (включая стенокардию, инфаркт миокарда, инсульт);

˗ острое заболевание печени или заболевания печени в анамнезе до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме;

˗ порфирия;

˗ период беременности и грудного вскармливания;

˗ опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

˗ тяжёлая гипертриглицеридемия;

˗ отосклероз со склонностью к ухудшению состояния во время предыдущих беременностей;

˗ высокий риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии;

• менингиома или менингиома в анамнезе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Необходимо прекратить применение оральных контрацептивов при назначении терапии препаратом Климен®.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (уменьшают действие путём индукции ферментов).

При одновременном применении веществ, индуцирующих ферменты, метаболизирующие препарат, особенно ферменты цитохрома Р450, возможно усиление метаболизма эстрогенов (и прогестагенов). К таким веществам относятся противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин) и антибактериальные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц), а также, вероятно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может привести к снижению действия этих гормонов и изменениям характера вагинальных кровотечений.

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней после начала лечения. Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается через несколько недель, но может сохраняться ещё как минимум 4 недели после прекращения применения препарата.

Во время лечения индуктором ферментов и после его отмены рекомендуется клинический мониторинг и, при необходимости, коррекция дозы ЗГТ.

Вещества с нестабильным действием на клиренс половых гормонов.

При одновременном применении препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ/ВГС и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы возможно увеличение или уменьшение концентрации эстрогена или прогестагена в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут иметь клиническое значение.

Поэтому пациентка должна сообщить врачу о назначении сопутствующих препаратов от ВИЧ/ВГС, чтобы он учёл потенциальное взаимодействие и дал соответствующие рекомендации.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов).

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4, таких как противогрибковые препараты азольного ряда (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамила, макролидов (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазема и грейпфрутового сока, может повысить плазменные концентрации эстрогенов и прогестерона.

Другие вещества, активно конъюгирующие при прохождении через кишечник (например, парацетамол), могут выступать в качестве конкурентов в процессе конъюгации эстрогенов, тем самым увеличивая доступность эстрадиола.

Может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе.

Взаимодействие с алкоголем.

Чрезмерное употребление алкоголя во время применения препарата Климен® может привести к повышению уровня эстрадиола.

Влияние на результаты лабораторных исследований.

Применение стероидных половых гормонов может повлиять на результаты определённых лабораторных анализов, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, функции надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков-переносчиков, таких как глобулин, связывающий половые гормоны, и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена, а также показатели коагуляции и фибринолиза. Однако такие изменения, как правило, не выходят за пределы нормативных значений (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакодинамические взаимодействия.

Во время клинических исследований комбинаций препаратов для лечения гепатита С (HCV), включающих омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ULN) наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Кроме того, повышение уровня АЛТ наблюдалось также у женщин, принимавших препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК, во время лечения комбинациями глекапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велтасвир/воксилапревир.

Женщины, принимавшие препараты, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, вместе с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дазабувиром с или без рибавирина, имели частоту повышения уровня АЛТ, сопоставимую с таковой у лиц, не получавших эстрогены. Однако в связи с ограниченным количеством женщин, принимавших другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с такими комбинациями лекарственных средств:

• омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дазабувир с или без рибавирина,
• глекапревир/пирбентрасвир,
• софосбувир/велтасвир/воксилапревир (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

ЗГТ следует начинать исключительно с целью лечения симптомов постменопаузы, которые негативно влияют на качество жизни женщины. По меньшей мере один раз в год необходимо проводить тщательную оценку соотношения пользы и рисков применения такой терапии у каждой отдельной пациентки. ЗГТ следует продолжать только в том случае, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с применением ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой, ограничены. Однако, исходя из нижеприведённых показателей абсолютного риска у молодых женщин, соотношение «польза/риск» может быть более благоприятным у женщин младшего возраста по сравнению со старшими пациентками.

Медицинское обследование/консультация

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез каждой пациентки. На основании полученных данных, с учётом противопоказаний и особенностей применения, следует провести клиническое обследование (включая органы малого таза и молочные железы). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных факторов риска. Женщины также должны быть проинформированы о возможных изменениях в молочных железах, при выявлении которых они должны обратиться к своему врачу (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, следует проводить в соответствии с действующими стандартами обследования и клиническими потребностями каждой женщины.

Пациентки, страдающие пролактиномой, нуждаются в тщательном медицинском наблюдении (включая регулярную проверку уровня пролактина).

Состояния, требующие наблюдения

Пациентки, у которых в настоящее время имеется или в анамнезе наблюдалось любое из перечисленных ниже заболеваний, у которых отмечалось его ухудшение во время беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также относится к случаям, когда любое из указанных ниже состояний или заболеваний впервые появляется или обостряется во время ЗГТ препаратом Климен®:

• лейомиома матки или эндометриоз;

• наличие факторов риска развития тромбоэмболии (см. ниже);

• наличие факторов риска развития эстрогензависимых опухолей, например случаи рака молочной железы у родственников первой степени;

• артериальная гипертензия;

• заболевания печени (в редких случаях после приёма гормональных веществ наблюдались доброкачественные опухоли печени, ещё реже — злокачественные опухоли печени; в отдельных случаях эти опухоли приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям);

• сахарный диабет, с сосудистыми осложнениями или без них;

• желчнокаменная болезнь;

• мигрень или (сильные) головные боли;

• системная красная волчанка (СКВ);

• эпилепсия;

• астма;

• гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

• мастопатия или другие доброкачественные заболевания молочных желез;

• рассеянный склероз;

• синдром Дубина — Джонсона или синдром Ротора (см. ниже);

• серповидноклеточная анемия;

• идиопатическая желтуха беременных или сильный зуд во время беременности, или гестационный герпес в анамнезе;

• хорея Сиденгама;

• тяжёлое ожирение;

• малая хорея.

У женщин с наследственным ангионевротическим отёком экзогенное применение эстрогенов может вызвать появление или усугубление симптомов ангионевротического отёка.

Поводы для немедленной отмены терапии

Лечение следует немедленно прекратить при выявлении любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:

• желтуха или ухудшение функции печени;
• значительное повышение артериального давления;
• беременность;
• симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз;
• усиление интенсивности эпилептических приступов;
• внезапные проявления нарушений восприятия (например, нарушения зрения, нарушения слуха);
• гиперплазия эндометрия и рак эндометрия;
• рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся впервые во время беременности или при предыдущем применении половых стероидов;
• частые и необычно сильные головные боли, впервые возникающие, или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения.

Возможное синергетическое увеличение риска тромбоза у женщин, у которых одновременно присутствуют несколько факторов риска или один из факторов риска выражен чрезмерно. В таком случае риск может быть выше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать при неблагоприятном соотношении «польза/риск».

Гиперплазия эндометрия и рак

У женщин с сохранным маткой риск гиперплазии эндометрия и рака повышается при относительно длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от продолжительности применения и дозы эстрогенов, сообщалось об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, применяющих монотерапию эстрогенами, в 2–12 раз по сравнению с женщинами, не применяющими ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»). После завершения лечения повышенный риск может сохраняться в течение по меньшей мере 10 лет.

Совместное циклическое применение прогестагена курсами не менее 12 дней в месяц или 28-дневный цикл применения, или непрерывная терапия с использованием эстрогена и прогестагена у женщин с сохранным маткой нейтрализует повышенный риск, связанный с монотерапией эстрогенами.

Что касается последовательных назначений препаратов ЗГТ с дополнительным применением прогестагена только в течение 10 дней, нет достаточных данных, свидетельствующих о том, что получаемая защита эндометрия с помощью прогестагена аналогична защите, обеспечиваемой при 12-дневном применении прогестагена.

В течение нескольких первых месяцев лечения могут возникать межменструальные кровотечения и кровомазания. При частых, постоянных или периодических нерегулярных кровотечениях или если кровотечение возникло спустя некоторое время во время терапии или сохраняется после окончания приёма препарата, необходимо провести обследование с целью выявления причин такого кровотечения и, при необходимости, выполнить биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. В случаях, когда гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется приём прогестагенов в качестве дополнения к заместительной терапии эстрогенами, особенно если выявлены остаточные проявления эндометриоза.

Рак молочной железы

Современные данные свидетельствуют об общем увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинации эстрогена и прогестагена, в зависимости от продолжительности терапии. Это также может относиться и к ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстроген.

Комбинированная терапия препаратами, содержащими эстроген и прогестаген

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и эпидемиологических исследований отмечали стойкое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, применявших эстроген-прогестагеновые комбинации в составе ЗГТ. Повышение риска наблюдалось примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратами, содержащими только эстроген

В ходе исследования WHI не отмечали повышения риска развития рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, которые получали монотерапию эстрогенами. Как правило, в обсервационных исследованиях по изучению монотерапии эстрогенами риск возникновения рака молочной железы несколько повышался, однако значительно меньше, чем у женщин, пользующихся комбинациями эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения и возвращается к исходным возрастным показателям в течение нескольких лет (максимум пяти) после окончания лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная терапия с применением эстрогенов и прогестагенов, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) применение монопрепаратов эстрогенов для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, включая WHI, указывают на то, что соответствующий риск, связанный с длительным применением комбинированной ЗГТ, является аналогичным или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциируется с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЕ), особенно тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии лёгочной артерии. Вероятность развития ВТЕ выше в течение первого года ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с тромбофилией в анамнезе имеют повышенный риск возникновения ВТЕ. Применение ЗГТ может ещё больше усилить этот риск и поэтому противопоказано таким пациентам (см. раздел «Противопоказания»).

К факторам риска, общепризнанно связанным с ВТЕ, относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, крупные хирургические вмешательства, длительные периоды иммобилизации, избыточная масса тела (ИМТ > 30 кг/м²), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЕ остаётся спорным.

После хирургических вмешательств, как и для всех пациентов, перенесших операцию, следует рассмотреть возможность применения профилактических мер с целью предотвращения ВТЕ. Если после плановой операции рекомендуется длительная иммобилизация, применение ЗГТ следует прекратить за 4–6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать снова только после полного восстановления двигательного режима у женщины.

Женщин, не имевших в анамнезе ВТЕ, целесообразно обследовать на наличие тромбофилии, если у их родственников первой степени в молодом возрасте были случаи ВТЕ. Перед началом скрининга пациентки должны быть проинформированы об ограниченной прогностической ценности этой процедуры (могут быть выявлены только некоторые нарушения, приводящие к тромбофилии). Применение ЗГТ противопоказано, если установлено тромбофилическое расстройство и в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если выявлено тяжёлое тромбофилическое состояние (например, дефицит антитромбина, протеина S и/или протеина C или их комбинация).

Перед началом применения ЗГТ у женщин, находящихся на постоянной терапии антикоагулянтами, необходимо провести тщательную оценку соотношения «польза/риск».

В случае возникновения ВТЕ после начала применения ЗГТ приём лекарственного средства необходимо прекратить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на тромбоэмболию (в том числе болезненный отёк нижней конечности, внезапная боль в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено доказательств того, что комбинированная ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами обладает защитными свойствами в отношении развития инфаркта миокарда, независимо от наличия у женщин ишемической болезни сердца.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается на фоне комбинированной ЗГТ с применением эстрогена и прогестагена. Поскольку исходный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев этого заболевания, обусловленных применением ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном, очень незначительно у здоровых женщин в пременопаузе. Однако это количество возрастает с увеличением возраста.

Монотерапия эстрогенами

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено доказательств повышения риска развития ишемической болезни сердца у женщин, которым проведена гистерэктомия, и которые получают монотерапию эстрогенами.

Инсульт

Применение комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии и монотерапии эстрогенами ассоциируется с повышением риска развития инсульта почти в 1,5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста пациенток, у женщин, получающих ЗГТ, с увеличением возраста общий риск развития инсульта возрастает (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени

После применения гормональных веществ, содержащихся в препаратах для ЗГТ, в отдельных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а ещё реже — злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали внутрибрюшные кровотечения, угрожающие жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать вероятность наличия опухоли печени.

Возможное влияние на новорождённых мужского пола

Несмотря на невозможность экстраполяции на человека результатов исследований репродуктивной токсичности, проводившихся на животных, следует учитывать тот факт, что применение лекарственного средства Климен® на гормонально чувствительном этапе дифференциации половых органов (примерно с 45-го дня беременности или через 59 дней после начала последней менструальноподобной кровопотери) может вызывать феминизацию у плодов мужского пола.

При наблюдении за новорождёнными, матери которых во время беременности применяли ципротерон ацетат, не было выявлено никаких признаков феминизации. Несмотря на это, беременность является противопоказанием к применению препарата Климен®.

Другие патологические состояния

Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме; соответственно, пациентки с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном наблюдении. Из-за возможного повышения уровня циркулирующих действующих веществ лекарственного средства Климен® в плазме крови следует обеспечить тщательный мониторинг состояния пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогенов и прогестагенов; в отдельных случаях сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита при аналогичных обстоятельствах на фоне применения терапии эстрогенами.

Эстрогены вызывают повышение концентрации тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих тиреоидных гормонов, определяемых показателями белково-связанного йода (БСЙ), уровнем Т4 (определяется методом анализа с использованием колонок или радиоиммунного анализа) или Т3 (определяется с помощью радиоиммунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышение уровня ТСГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, таких как кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), могут повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут повышаться уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа-1-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Нет доказательств того, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами повышает риск развития деменции у женщин, которые на момент начала лечения были в возрасте 65 лет.

Повышение уровня АЛТ

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лечение от вирусного гепатита С (HCV) комбинацией омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз от верхней границы нормы (ВГН) значительно чаще наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК).

Кроме того, повышение уровня АЛТ также наблюдалось у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК, во время лечения глекапревиром/пирбентрасвиром или софосбувиром/велтапасвиром/воксилапревиром.

Женщины, принимавшие лекарственные средства, содержащие эстрогены, отличные от этинилэстрадиола, например, эстрадиол, в комбинации с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром и дасабувиром, с рибавирином или без него, имели частоту повышения уровня АЛТ, подобную той, что наблюдалась у пациенток, не принимавших никаких эстрогенов. Однако, из-за ограниченного количества женщин, принимавших эти другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении с такими комбинациями лекарственных средств: омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, с рибавирином или без него, глекапревир/пирбентрасвир, софосбувир/велтапасвир/воксилапревир.

Лейомиомы матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

В ходе двух клинических исследований с непрерывным применением комбинированных конъюгированных эстрогенов и ацетата медроксипрогестерона (МПА) было выявлено возможное повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) в течение первого года применения и отсутствие преимуществ после этого. В ходе одного клинического исследования только с конъюгированными эстрогенами было выявлено потенциальное снижение частоты ИБС у женщин в возрасте 50–59 лет и отсутствие преимуществ в общей популяции исследования. Как второе следствие, в ходе двух клинических исследований только с конъюгированными эстрогенами или в комбинации с МПА наблюдалось повышение риска инсульта на 30–40 %.

Неизвестно, можно ли полученные данные также применять к другим препаратам ЗГТ или непероральным путям введения.

Не установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышениях артериального давления у женщин, проходивших ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях во время ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с лёгкими нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина — Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в целом изменение терапии пациенткам с сахарным диабетом, проходящим ЗГТ, не требуется. Однако во время ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогеновой стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения во время лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размерах под влиянием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Пациенткам с пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор (включая периодическое определение уровня пролактина).

Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию желчнокаменной болезни во время лечения эстрогенами.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Сообщалось о возникновении менингиом (одиночной и множественной) в связи с применением ципротерона ацетата, особенно в высоких дозах от 25 мг и в течение длительного времени. Если у пациента установлен диагноз менингиома, любое лечение, содержащее ципротерон, включая Климен®, необходимо прекратить в качестве профилактической меры.

Климен® не следует применять как контрацептивное средство, а также он не защищает от ВИЧ. При необходимости следует использовать негормональные методы контрацепции (кроме календарного метода Огино — Кнауса и температурного метода).

Климен® содержит лактозу и сахарозу, глицерин.

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы или сахаразы-изомальтазы не должны применять лекарственное средство Климен®.

Глицерин может усиливать абдоминальную боль у пациенток, страдающих синдромом раздражённого кишечника. Таким пациенткам рекомендуется применять препарат с осторожностью.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность. Препарат Климен® не следует назначать в период беременности. Перед началом применения препарата Климен® необходимо исключить наличие беременности. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климен® следует немедленно прекратить его применение.

Имеются достаточно ограниченные клинические данные о применении ципротерона ацетата беременным, указывающие на отсутствие каких-либо нежелательных эффектов. Применение ципротерона ацетата в высоких дозах во время гормонально чувствительного этапа дифференциации половых органов (примерно с 45-го дня беременности) может вызывать феминизацию у плодов мужского пола. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Согласно большинству данных соответствующих эпидемиологических исследований о непреднамеренном применении комбинаций эстрогенов и прогестагенов в период беременности, тератогенное или фетотоксическое действие не было выявлено.

Грудное вскармливание. Препарат Климен® не следует назначать в период грудного вскармливания. Небольшое количество половых гормонов может проникать в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Климен® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

В начале лечения и при возобновлении терапии в связи с постменопаузальными симптомами следует применять наименьшую эффективную дозу в течение как можно более короткого времени (см. также раздел «Особенности применения»).

Начало приема препарата Климен®

Если ранее лечение препаратами ЗГТ не проводилось

Принимать по 1 таблетке, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости, в период с 5-го по 25-й день цикла (первый день менструации соответствует первому дню цикла).

Пациенткам с аменореей или очень нерегулярным менструальным циклом (прежде всего необходимо исключить наличие беременности; см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»), женщины в постменопаузе могут начинать прием препарата в любой день.

Переход с другого лекарственного средства на ЗГТ

Женщины, переходящие с непрерывной комбинированной ЗГТ, должны начинать применение препарата на следующий день после окончания курса лечения предыдущим препаратом. Женщинам, переходящим с циклической ЗГТ, следует начинать применение препарата Климен® на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего препарата.

Дозирование

Принимать по 1 таблетке в день в течение 21 дня. Таблетки принимать целиком, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Первые 11 дней принимать по 1 белой таблетке в сутки, в течение следующих 10 дней применять по 1 розовой таблетке в сутки.

Способ применения

Следует стараться принимать таблетки в одно и то же время.

После окончания первой упаковки пациентка делает семидневный перерыв в приеме препарата, во время которого возникает менструальноподобное кровотечение. Таблетки из другой упаковки препарата Климен® начинать принимать через 4 недели после начала применения препарата, то есть в тот же день недели, и далее придерживаться этого режима.

Если пропущен прием таблетки

Если задержка в приеме очередной таблетки составляет менее 24 часов, следует принять ее как можно скорее. Однако если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов, не следует принимать дополнительную таблетку.

Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться межменструальное кровотечение.

Если кровотечение отсутствует

С увеличением продолжительности применения препарата возрастает частота случаев отсутствия кровотечений во время перерывов в приеме таблеток. При подозрении на беременность применение препарата следует прекратить до исключения наличия беременности.

Особые группы пациентов

Пациентки пожилого возраста

Нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы у пациенток пожилого возраста. Что касается применения женщинам в возрасте от 65 лет, см. раздел «Особенности применения».

Пациентки с печеночной недостаточностью

Применение препарата Климен® не изучалось у пациенток с печеночной недостаточностью. Пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени применение препарата Климен® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациентки с почечной недостаточностью

Применение препарата Климен® не изучалось у пациенток с почечной недостаточностью. Коррекция дозы препарата (согласно имеющимся данным) не требуется.

Дети.

Препарат Климен® не показан для применения детям.

Передозировка.

Исследования по изучению острой токсичности показали отсутствие какого-либо риска развития острых побочных эффектов при случайном приеме доз, многократно превышающих терапевтическую суточную дозу.

Тошнота, рвота, вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции, которые были зарегистрированы у женщин, получавших ЗГТ (постмаркетинговые данные), однако связь с применением препарата Климен® не была ни опровергнута, ни подтверждена.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); редко (≥ 1/10000 — < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Для описа определенной побочной реакции использовали наиболее подходящий термин MedDRA (версия 8.0).

Синонимы и сопутствующие состояния не указаны, однако также должны учитываться.

Риск рака молочной железы

У женщин, получавших комбинированную эстроген-прогестагеновую терапию в течение более 5 лет, риск рака молочной железы был повышен в 2 раза.

У пациенток, получающих монотерапию эстрогенами, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогенов и прогестагенов.

Степень риска зависит от продолжительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование MWS: оценка дополнительного риска развития рака молочной железы через 5 лет применения ЗГТ

Исследование WHI в США: увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет ЗГТ

Риск рака эндометрия

Женщины в постменопаузе со сохраненной маткой

Рак эндометрия развивается примерно у 5 из 1000 женщин со сохраненной маткой, которые не получают ЗГТ. Монотерапия эстрогенами не рекомендуется женщинам со сохраненной маткой из-за повышенного риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и назначенных доз, в ходе эпидемиологических исследований повышение риска развития рака эндометрия варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев, выявленных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагенного компонента к терапии эстрогенами в течение не менее 12 дней в цикле может предотвратить такое повышение риска.

В ходе исследования MWS применение комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ в течение 5 лет не увеличивало риск развития рака эндометрия [относительный риск 1,0 (95 % ДИ 0,8–1,2)].

Риск рака яичников

Длительное применение моноэстрогенных препаратов и комбинированных эстроген-прогестагенных средств в составе ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников. В исследовании MWS после 5 лет применения ЗГТ был выявлен 1 дополнительный случай заболевания на 2500 женщин, получавших данную терапию.

Риск венозной тромбоэмболии

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромбоз вен таза или тромбоэмболию лёгочной артерии, при ЗГТ возрастает в 1,3–3 раза. Возникновение тромбоза наиболее вероятно в течение первого года лечения (см. раздел «Особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI: повышение риска ВТЭ при 5-летнем применении ЗГТ

*Исследования у женщин с удаленной маткой.

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ, в возрасте старше 60 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

Монотерапия эстрогенами или комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия ассоциируется с повышением риска возникновения ишемического инсульта почти в 1,5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта на фоне ЗГТ не повышается. Указанный относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения. Однако, поскольку показатели риска на исходном уровне значительно зависят от возраста, общий риск у женщин, применяющих ЗГТ, возрастает с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированные исследования WHI: повышение риска ишемического инсульта* через 5 лет применения ЗГТ

*Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.

Что делать при появлении межменструальных кровотечений

У женщин, получающих заместительную терапию, при появлении рецидивирующих межменструальных кровотечений необходимо проводить диагностическое обследование (см. раздел «Особенности применения»). Во время межменструальных кровотечений следует продолжать применение лекарственного средства Клаймен**®** с целью профилактики развития более интенсивного кровотечения отмены. Для остановки межменструального кровотечения дополнительно может применяться эстроген в течение 4–5 дней. Однако, если межменструальное кровотечение не удаётся остановить с помощью указанной дополнительной терапии, или если несколько последовательных циклов происходят с нерегулярными интервалами или впервые возникают после длительного применения препарата Клаймен**®**, необходимо провести тщательное гинекологическое обследование с возможным выскабливанием. В таких случаях маловероятно, что указанные нерегулярные кровотечения обусловлены лекарственным средством, поскольку данные явления в подавляющем большинстве случаев вызываются органическими причинами (в том числе подслизовыми миомами, полипами) (см. раздел «Особенности применения»).

Опухоли печени

В отдельных случаях после применения активных гормональных веществ, содержащихся в препарате Клаймен**®**, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, которые иногда приводили к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям. При сильных болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность наличия опухолей печени (см. раздел «Особенности применения»).

Углеводный обмен

В зависимости от типа и количества действующих веществ, содержащихся в этом комбинированном эстроген/прогестагеновом лекарственном средстве, оно может приводить к повышению уровня глюкозы плазмы крови и изменению секреции инсулина (снижение толерантности к глюкозе). Поскольку в данном случае влияние на углеводный обмен невозможно предсказать, женщинам, страдающим сахарным диабетом, требуется тщательный мониторинг. Потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах может как снижаться, так и повышаться (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кроме этого, отмечались другие побочные реакции, связанные с применением терапии эстрогенами и прогестагенами:

• заболевания желчного пузыря;
• нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, полиморфная эритема, сосудистая пурпура, экзема, выпадение волос;
• возможность развития деменции у женщин в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»);
• повышение аппетита.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у женщин, применяющих заместительную гормональную терапию: изменения настроения, артериальная гипертензия, появление или обострение флебитов, нарушение функции печени, избыточная секреция цервикальной слизи, увеличение размеров лейомиом матки, выделения из молочных желез, порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчнокаменная болезнь, мышечные судороги, боль в нижних конечностях, увеличение размера миомы матки, нерегулярные кровотечения, задержка соли и воды в организме, диарея, эктропион, носовые кровотечения, симптомы, подобные циститу, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки.

Сообщалось о других побочных реакциях при лечении эстрогенами:

• эстрогензависимые доброкачественные, а также злокачественные новообразования, например, рак эндометрия;
• инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Они позволяют проводить мониторинг соотношения «польза/риск» при применении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 5 лет.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Комби-упаковка № 21: по 21 (21×1) таблетке, покрытой оболочкой (белого цвета № 11 и розового цвета № 10), в блистере с календарной шкалой; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ДЕЛЬФАРМ ЛИЛЬ САС

DELPHARM LILLE SAS

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Парк де Активите Руба-Эст, 22 Рю де Тоффлерс ЦС 50070, ЛЮС ЛЕЗ ЛАННОЙ, 59452, Франция.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France.

Заявитель:

Зентива, к.с.

Zentiva, k.s.

Местонахождение заявителя.

Прага-10 Дольни Мехолупы, У кабеловны 130, почтовый индекс 102 37, Чешская Республика.

Prague-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, PC 102 37, Czech Republic.

При возникновении нежелательных проявлений, побочных реакций или отсутствии терапевтического эффекта необходимо сообщить по адресу: ООО «Зентива Украина», 02660, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронная почта: [email protected].