Klimen®

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku Klimen® (CLIMEN®)

Skład:

Substancje czynne: estradiolum valerianicum, cyproteronum acetas;

1 tabletka powlekana biała zawiera 2 mg walerynianu estradiolu, 1 tabletka powlekana różowa zawiera 2 mg walerynianu estradiolu oraz 1 mg cyproteronu acetylanu;

Substancje pomocnicze: lactosum monohydricum, amylo maiz, povidonum 25, talcum, magnesium stearicum, saccharosum, povidonum 90, macrogolum 6000, calcium carbonicum, cera montanyloglycolica, glycerolum 85 %, titanium dioxidum (E 171), ferrum oxydatum flavum (E 172), ferrum oxydatum rubrum (E 172).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletki powlekane białe oraz tabletki powlekane różowe.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów łożyskowych. Kombinacje estrogenowo-progesteronowe.

Kod ATC G03C A53.

Właściwości farmakodynamiczne.

Środek leczniczy Klimen® zawiera walearat estradiolu, który jest estrogenem i prekursorem 17β-estradiolu. Substancja czynna – syntetyczny 17β-estradiol – jest chemicznie i biologicznie identyczna z endogennym estradiolem człowieka; kompensuje zmniejszoną produkcję estrogenów u kobiet w okresie menopauzy i złagadza związane z tym objawy.

Estrogeny zapobiegają utracie masy kostnej w okresie pomenopauzalnym oraz po usunięciu jajników.

Cyproteronu acetylan, dodawany w drugiej fazie leczenia, jest syntetyczną pochodną hydroksyprogesteronu o działaniu progestagennym, antygonadotropowym i antyandrogennym.

Ponieważ estrogeny sprzyjają wzrostowi endometrium, stosowanie wyłącznie estrogenów zwiększa ryzyko rozwoju hiperplazji endometrium i nowotworu. Dodanie progestagenu pozwala istotnie zmniejszyć ryzyko wystąpienia hiperplazji endometrium wywołanej przez estrogeny u kobiet z zachowanym macicą.

Profilaktyka osteoporozy

Niedobór estrogenów w okresie menopauzy jest związany ze zwiększonym tempem remodelowania tkanki kostnej i utratą masy kostnej.

Wpływ estrogenów na gęstość tkanki kostnej jest zależny od dawki. Ochrona skuteczna utrzymuje się przez cały okres terapii. Po zakończeniu terapii hormonalnej zastępczej (THZ) utrata masy kostnej zachodzi w takim samym tempie, jak u kobiet, które nie poddawały się leczeniu.

Wyniki badania WHI („Women’s Health Initiative” – Inicjatywa na rzecz Zdrowia Kobiet) oraz dane analizy meta innych badań wskazują, że stosowanie THZ u ogólnie zdrowych kobiet, oddzielnie lub w połączeniu z progestagenem, zmniejsza ryzyko złamania szyjki kości udowej, kręgosłupa oraz innych złamań związanych z osteoporozą. THZ może również zapobiegać rozwojowi złamań u kobiet z niską gęstością tkanki kostnej i/lub potwierdzoną osteoporozą, jednak dane w tej kwestii są ograniczone.

Zgodnie z wynikami francuskiego epidemiologicznego badania kohortowego, stwierdzono skumulowaną zależność dawkowo-odpowiedziową między stosowaniem acetylanu cyproteronu a wystąpieniem meningiom. Badanie to oparte było na danych francuskiego ubezpieczenia zdrowotnego (CNAM) i objęło populację 253 777 kobiet przyjmujących tabletki zawierające cyproteron w dawkach 50–100 mg. Porównywano częstość występowania meningiom leczonych operacyjnie lub radioterapią u kobiet narażonych na wysokie dawki acetylanu cyproteronu (dawka skumulowana ≥3 g) oraz u kobiet, u których narażenie na terapię acetylanem cyproteronu (dawka skumulowana <3 g) było niewielkie. W badaniu wykazano zależność między dawką skumulowaną a odpowiedzią.

a Dostosowano do poziomu estrogenów zależnego od wieku. Na przykład skumulowana dawka 12 g może odpowiadać leczeniu przez rok dawką 50 mg/dobę przez 20 dni w miesiącu.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu cyproteronu acetat i estradiolu walerynianu są szybko i całkowicie wchłaniane. W czasie wchłaniania oraz pierwszego przejścia przez wątrobę z estradiolu walerynianu powstaje naturalny estradiol. Maksymalne stężenia obu substancji czynnych we krwi osiągane są po 1–3 godzinach. Poziom estrogenów wyraźnie wzrasta w ciągu około 24 godzin. Stężenie cyproteronu acetatu obniża się dwufazowo z okresami półtrwania 3–4 godziny oraz 2–4 dni. Przy codziennym regularnym stosowaniu nie przewiduje się wzrostu minimalnego poziomu estradiolu we krwi, natomiast minimalne stężenie cyproteronu acetatu we krwi może wzrosnąć 2–4-krotnie.

Obie substancje czynne są wydalane z organizmu głównie w formie zmetabolizowanej: 30 % cyproteronu acetatu wydalane jest z moczem, a 70 % — przez wątrobę z okresem półtrwania 2 dni; 90 % estradiolu wydala się z moczem i 10 % — z kałem z okresem półtrwania 1 dzień.

Dostępność biologiczna

Po doustnym podaniu cyproteronu acetat wykazuje pełną dostępność biologiczną. Po całkowitym przekształceniu z estradiolu walerynianu dostępność biologiczna estradiolu wynosi około 3 %.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Zastępcza terapia hormonalna (ZTH) w leczeniu objawów niedoboru estrogenów w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym.

Profilaktyka osteoporozy pomenopauzalnej u kobiet z wysokim ryzykiem złamania, u których występuje nietolerancja lub są przeciwwskazania do stosowania innych leków dozwolonych w zapobieganiu osteoporozie.

Doświadczenie stosowania leku Klimen® u kobiet w wieku powyżej 65 roku życia jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

˗ Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych;

˗ obecnie występujący lub w wywiadzie rak piersi lub podejrzenie raka piersi;

˗ rozpoznana lub podejrzewana estrogenozależna choroba nowotworowa (w tym rak endometrium);

˗ krwawienia z narządów rodnych nieznanej etiologii;

˗ nieleczona hiperplazja endometrium;

- aktualnie występująca lub w wywiadzie żylna tromboembolia (w tym zakrzepica żył głębokich, zakrzepica tętnicy płucnej);

- potwierdzone choroby trombofilne (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny; patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);

- tętnicza tromboembolia obecnie występująca lub niedawno przebyta (w tym stenokardia, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu);

- ostre choroby wątroby lub choroby wątroby w wywiadzie, dopóki parametry funkcji wątroby nie powrócą do normy;

- porfiria;

- okres ciąży i karmienia piersią;

- guzy wątroby obecnie występujące lub w wywiadie (łagodne lub złośliwe);

- ciężka hipertriglicerydemia;

- osteoskleroz z nasileniem objawów w poprzednich ciążeniach;

- wysokie ryzyko rozwoju żylnej lub tętniczej tromboembolii;

• meningioma lub meningioma w wywiadie.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Należy przerwać stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku przepisania terapii lekiem Klimen®.

Substancje zwiększające klirens hormonów płciowych (zmniejszające działanie poprzez indukcję enzymów).

Podczas jednoczesnego stosowania substancji indukujących enzymy metabolizujące lek, szczególnie enzymy cytochromu P450, możliwe jest wzmocnienie metabolizmu estrogenów (i progestagenów). Do takich substancji należą leki przeciwpadaczkowe (np. fenylobarbital, fenytoina, primidon, karbamazepina) oraz środki przeciwbakteryjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapyna, efawiernz) oraz prawdopodobnie także felbamid, grzybówka, okskarbazepina, topiramat oraz leki zawierające dziurawiec (Hypericum perforatum).

Klinicznie zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia działania tych hormonów oraz zmian charakteru krwawień pochwowych.

Indukcja enzymów może występować już kilka dni po rozpoczęciu leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach, ale może utrzymywać się jeszcze co najmniej przez 4 tygodnie po odstawieniu leku.

Podczas leczenia induktorem enzymu oraz po jego odstawieniu zaleca się monitorowanie kliniczne i, w razie potrzeby, dostosowanie dawki ZTH.

Substancje o niestabilnym działaniu na klirens hormonów płciowych.

Podczas jednoczesnego stosowania leku z inhibitorem proteazy HIV/HCV oraz nie-nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy możliwe jest zwiększenie lub zmniejszenie stężenia estrogenu lub progestagenu w osoczu. W niektórych przypadkach takie zmiany mogą mieć znaczenie kliniczne.

Dlatego pacjentka powinna poinformować lekarza o przepisanych lekach przeciwwirusowych HIV/HCV, aby mógł on wziąć pod uwagę potencjalną interakcję i udzielić odpowiednich zaleceń.

Substancje obniżające klirens hormonów płciowych (inhibitory enzymów).

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak przeciwpłaskowcowe leki przeciwgribkowe (np. flukenazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol), werapamil, makrolidy (np. klaritromycyna, erytromycyna), diltiazen oraz sok grejpfrutowy, może zwiększyć stężenia estrogenów i progesteronów w osoczu.

Inne substancje aktywnie podlegające koniugacji w trakcie przejścia przez jelita (np. paracetamol) mogą stanowić konkurencję w procesie koniugacji estrogenów, zwiększając w ten sposób dostępność estradiolu.

Może zmienić się potrzeba stosowania doustnych leków przeciwcukrzycowych lub insuliny z powodu wpływu na tolerancję glukozy.

Interakcja z alkoholem.

Nadmierna konsumpcja alkoholu podczas stosowania leku Klimen® może prowadzić do podwyższenia poziomu estradiolu.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Stosowanie sterydowych hormonów płciowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym na parametry biochemiczne funkcji wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenie białek osocza (białka przenośnikowe), takich jak globulina wiążąca hormony płciowe oraz frakcje lipidów/lipoproteinów, parametry gospodarki węglowodanowej, a także wskaźniki krzepnięcia i fibrynolizy. Zmiany te zazwyczaj nie wykraczają jednak poza granice normy (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakodynamiczne.

Podczas badań klinicznych kombinacji leków stosowanych w leczeniu zapalenia wątroby typu C (HCV), zawierających ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwer z lub bez rybawiryny, podwyższenie poziomu ALT ponad 5-krotnie wyższe niż górna granica normy (ULN) obserwowano znacznie częściej u kobiet przyjmujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak doustne środki antykoncepcyjne (KOK).

Ponadto podwyższenie poziomu ALT obserwowano również u kobiet stosujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak KOK, podczas leczenia kombinacjami glekaprewir/pibrantazewir lub sofosbuvir/velpatasvir/woxilaprewir.

Kobiety stosujące leki zawierające estrogeny inne niż etynylestradiol, takie jak estradiol, w połączeniu z ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z lub bez rybawiryny, miały częstość podwyższenia poziomu ALT podobną do tych, które nie przyjmowały estrogenów. Jednakże ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z następującymi kombinacjami leków:

• ombitaswir/paritaprewir/rytonawir i dasabuwir z lub bez rybawiryny,
• glekaprewir/pibrantazewir,
• sofosbuvir/velpatasvir/woxilaprewir (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególności stosowania.

HTZ należy rozpoczynać wyłącznie w celu leczenia objawów menopauzy, które negatywnie wpływają na jakość życia kobiety. Co najmniej raz w roku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania tej terapii u każdej pacjentki. HTZ należy kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak, biorąc pod uwagę poniższe dane dotyczące absolutnego ryzyka u młodych kobiet, stosunek „korzyść/ryzyko” może być bardziej korzystny u młodszych kobiet w porównaniu z starszymi pacjentkami.

Badań medycznych/konsultacje

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ należy zebrać szczegółowy wywiad indywidualny i rodzinny każdej pacjentki. Na podstawie uzyskanych danych, biorąc pod uwagę przeciwwskazania i szczególności stosowania, należy przeprowadzić badanie kliniczne (w tym narządów miednicy małej i gruczołów piersiowych). Podczas leczenia zaleca się regularne kontrole medyczne, których częstotliwość i charakter zależą od indywidualnych czynników ryzyka. Kobiety powinny być również poinformowane o zmianach w gruczołach piersiowych, które powinny zgłosić lekarzowi (patrz poniżej „Rak piersi”). Badania, w tym metody wizualizacji, takie jak mammografia, należy przeprowadzać zgodnie z obowiązującymi standardami badań i indywidualnymi potrzebami każdej kobiety.

Pacjentki cierpiące na prolaktynomę wymagają starannego nadzoru medycznego (w tym regularnego sprawdzania poziomu prolaktyny).

Stanów wymagających obserwacji

Pacjentki, które aktualnie mają lub miały w wywiadzie którąkolwiek z poniższych chorób, u których obserwowano ich pogorszenie w czasie ciąży lub poprzedniej terapii hormonalnej, powinny być pod ścisłą obserwacją. Dotyczy to również przypadków, gdy którykolwiek z poniższych stanów lub chorób pojawia się po raz pierwszy lub nasila się podczas HTZ preparatem Klimen®:

• mięsak macicy lub endometrioza;

• obecność czynników ryzyka rozwoju zatorowości tętniczej (patrz niżej);

• obecność czynników ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. przypadki raka piersi u krewnych w pierwszym stopniu pokrewieństwa;

• nadciśnienie tętnicze;

• choroby wątroby (w rzadkich przypadkach po przyjmowaniu substancji hormonalnych obserwowano łagodne guzy wątroby, rzadziej – nowotwory złośliwe wątroby; w pojedynczych przypadkach te guzy doprowadziły do groźnych dla życia krwotoków wewnątrzbrzusznych);

• cukrzyca, z powikłaniami naczyniowymi lub bez;

• kamica żółciowa;

• migrena lub (silne) bóle głowy;

• toczeń rumieniowaty układowy (SLE);

• epilepsja;

• astma;

• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej);

• mastopatia lub inne łagodne choroby gruczołów piersiowych;

• stwardnienie rozsiane;

• zespół Dubina-Johnsona lub zespół Rotor (patrz niżej);

• anemia sierpowata;

• idiopatyczna żółtaczka ciężarnych lub silne swędzenie w czasie ciąży lub herpes gestationis w wywiadzie;

• choria Sydenhama;

• otyłość;

• mała choria.

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym stosowanie estrogenów egzogenicznych może spowodować pojawienie się lub pogorszenie objawów obrzęku naczynioruchowego.

Podstawy do natychmiastowego odstawienia terapii

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku stwierdzenia któregokolwiek z przeciwwskazań, a także w przypadku wystąpienia poniższych stanów:

• żółtaczka lub pogorszenie funkcji wątroby;
• istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego;
• ciąża;
• objawy zakrzepicy lub podejrzenie zakrzepicy;
• nasilenie napadów epilepsji;
• nagłe objawy zaburzeń percepcji (np. zaburzenia wzroku, zaburzenia słuchu);
• hiperplazja endometrium i rak endometrium;
• nawrót żółtaczki cholestatycznej lub swędzenia cholestatycznego, które po raz pierwszy obserwowano w czasie ciąży lub przy poprzednim stosowaniu steroidów płciowych;
• częste i niezwykle silne bóle głowy, które pojawiają się po raz pierwszy, lub inne objawy, które mogą być objawami wstępnych zaburzeń krążenia mózgowego.

Możliwe jest synergistyczne zwiększenie ryzyka zakrzepicy u kobiet, u których występuje kilka czynników ryzyka jednocześnie lub jeden z czynników ryzyka jest nadmiernie wyrażony. W takim przypadku ryzyko może być większe niż przy jednoczesnym występowaniu kilku czynników ryzyka. HTZ nie należy przepisywać w przypadku negatywnego stosunku „korzyść/ryzyko”.

Hiperplazja endometrium i rak

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko hiperplazji endometrium i raka zwiększa się w czasie stosowania stosunkowo długotrwałej monoterapii estrogenami. W zależności od okresu stosowania i dawki estrogenów, donoszono o zwiększeniu ryzyka rozwoju raka endometrium u kobiet stosujących monoterapię estrogenami, od 2 do 12 razy w porównaniu z kobietami, które nie stosują HTZ (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Po zakończeniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat.

Równoczesne cykliczne stosowanie progestagenu w cyklach co najmniej 12 dni na miesiąc lub 28-dniowy cykl stosowania, lub ciągła terapia z wykorzystaniem estrogenów i progestagenu u kobiet z zachowaną macicą neutralizuje nadmierne ryzyko związane z monoterapią estrogenami.

W odniesieniu do kolejnych recept HTZ z dodatkowym stosowaniem progestagenu tylko przez 10 dni, nie ma wystarczających danych, które by wskazywały, że uzyskany efekt ochronny endometrium za pomocą progestagenu jest analogiczny do ochrony zapewnianej przez 12-dniowe stosowanie progestagenu.

W ciągu kilku pierwszych miesięcy leczenia mogą wystąpić krwawienia międzyczasowe i plamienia. W przypadku częstych, trwało występujących lub okresowych nieregularnych krwawień lub jeśli krwawienie pojawi się po pewnym czasie w trakcie terapii lub utrzymuje się po zakończeniu przyjmowania leku, należy przeprowadzić badanie w celu ustalenia przyczyny takiego krwawienia i, w razie potrzeby, wykonać biopsję endometrium w celu wykluczenia obecności złośliwych nowotworów endometrium.

Nieskompensowana stymulacja estrogenami może prowadzić do przedrakowego lub złośliwego przekształcenia pozostałości endometriozy. W przypadkach, gdy histerectomia była przeprowadzona w celu chirurgicznego leczenia endometriozy, zaleca się stosowanie progestagenu jako uzupełnienie terapii zastępczej estrogenami, szczególnie jeśli stwierdzono pozostałe objawy endometriozy.

Rak piersi

Obecne dane wskazują na ogólne zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet, które otrzymują kombinacje estrogenów i progestagenu, w zależności od długości trwania terapii. Może to również dotyczyć HTZ z wykorzystaniem leków zawierających wyłącznie estrogen.

Terapia skojarzona lekami zawierającymi estrogen i progestagen

W trakcie randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania WHI oraz badań epidemiologicznych odnotowano stałe zwiększenie ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet stosujących kombinacje estrogen-progestagen w ramach HTZ. Zwiększenie ryzyka obserwowano po około 3 latach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Leczenie lekami zawierającymi wyłącznie estrogen

W trakcie badania WHI nie odnotowano zwiększenia ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet po histerectomii, które otrzymywały monoterapię estrogenami. Zazwyczaj w badaniach obserwacyjnych dotyczących monoterapii estrogenami ryzyko wystąpienia raka piersi nieco wzrastało, jednak znacznie mniej niż u kobiet korzystających z kombinacji estrogenów i progestagenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zwiększone ryzyko pojawia się po kilku latach stosowania, a wraca do początkowych wartości wiekowych w ciągu kilku lat (maksymalnie pięciu) po zakończeniu leczenia.

HTZ, szczególnie terapia skojarzona z wykorzystaniem estrogenów i progestagenów, zwiększa gęstość obrazów w badaniach mammograficznych, co może w niektórych przypadkach negatywnie wpływać na wykrywanie raka piersi metodami radiologicznymi.

Rak jajników

Rak jajników występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Długotrwałe (co najmniej przez 5–10 lat) stosowanie monopreparatów estrogenowych do HTZ wiąże się z nieznacznym zwiększeniem ryzyka rozwoju raka jajników (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Wyniki niektórych badań, w tym WHI, wskazują, że odpowiednie ryzyko związane z długotrwałym stosowaniem skojarzonego HTZ jest analogiczne lub nieco niższe (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zakrzepica żylna

HTZ wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej (ZŻ), szczególnie zatorowości tętnicy płucnej lub zakrzepicy żył głębokich. Prawdopodobieństwo rozwoju ZŻ jest wyższe w pierwszym roku HTZ niż w kolejnych latach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Pacjenci z wywiadem trombofilii mają zwiększone ryzyko wystąpienia ZŻ. Stosowanie HTZ może jeszcze bardziej zwiększyć to ryzyko i dlatego jest przeciwwskazane tym pacjentom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Do czynników ryzyka, które są powszechnie związane z ZŻ, należą: stosowanie estrogenów, starszy wiek, duże zabiegi chirurgiczne, długie okresy immobilizacji, nadmierna masa ciała (BMI > 30 kg/m²), ciąża/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) i rak. Pytanie o możliwą rolę żylaków w rozwoju ZŻ pozostaje kontrowersyjne.

Po zabiegach chirurgicznych, tak jak u wszystkich pacjentów, którzy przeszli operację, należy rozważyć możliwość zastosowania środków zapobiegawczych w celu zapobiegania ZŻ. Jeśli po planowanej operacji zalecana jest dłuższa immobilizacja, stosowanie HTZ należy przerwać 4–6 tygodni przed zabiegiem. Leczenie można wznowić dopiero po pełnym przywróceniu ruchomości u kobiety.

Kobietom, które nie mają wywiadu ZŻ, warto sprawdzić obecność trombofilii, jeśli ich krewni w pierwszym stopniu pokrewieństwa mieli ZŻ w młodym wieku. Przed rozpoczęciem badań przesiewowych pacjentki powinny zostać poinformowane o ograniczonej wartości prognostycznej tej procedury (można wykryć tylko niektóre zaburzenia prowadzące do trombofilii). Stosowanie HTZ jest przeciwwskazane, jeśli stwierdzono zaburzenie trombofilii i w wywiadzie rodzinnym pacjentki występują przypadki zakrzepicy lub jeśli wykryto poważny stan trombofilii (np. niedobór antytrombiny, białka S i/lub białka C lub ich kombinację).

Przed rozpoczęciem stosowania HTZ u kobiet, które są poddawane ciągłej terapii antykoagulantami, należy dokładnie ocenić stosunek „korzyść/ryzyko”.

W przypadku wystąpienia ZŻ po rozpoczęciu stosowania HTZ należy odstawić lek. Pacjentki powinny być poinformowane o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o objawach, które mogą wskazywać na zatorowość (w tym bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

W trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań nie stwierdzono dowodów, że skojarzone HTZ z estrogenem i progestagenem lub terapia wyłącznie estrogenami ma właściwości ochronne przed zawałem mięśnia sercowego, niezależnie od obecności u kobiet choroby niedokrwiennej serca.

Terapia skojarzona estrogen-progestagen

Względne ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca nieco wzrasta na tle skojarzonego HTZ z wykorzystaniem estrogenów i progestagenów. Ponieważ początkowe ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca w dużym stopniu zależy od wieku, liczba dodatkowych przypadków tej choroby spowodowanych stosowaniem HTZ z estrogenem i progestagenem jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet w okresie przedmenopauzalnym. Jednak ta liczba rośnie wraz z wiekiem.

Monoterapia estrogenami

W trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań nie stwierdzono dowodów na zwiększenie ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca u kobiet, którym przeprowadzono histerectomię i które otrzymywały monoterapię estrogenami.

Udar mózgu

Stosowanie skojarzonej terapii estrogen-progestagen oraz monoterapii estrogenami wiąże się ze zwiększeniem ryzyka rozwoju udaru mózgu o prawie 1,5 raza. Względne ryzyko nie zależy od wieku i czasu, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednak, ponieważ początkowe ryzyko udaru mózgu w dużym stopniu zależy od wieku pacjentek, u kobiet otrzymujących HTZ, wraz ze wzrostem wieku, ogólna ryzyko rozwoju udaru mózgu rośnie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nowotwory wątroby

Po stosowaniu substancji hormonalnych zawartych w lekach do HTZ, w pojedynczych przypadkach obserwowano rozwój łagodnych, a jeszcze rzadziej – złośliwych nowotworów wątroby. W pojedynczych przypadkach te nowotwory powodowały krwotoki wewnątrzbrzuszne zagrożone dla życia. W przypadku bólu w górnej części brzucha, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego w diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę możliwość obecności nowotworu wątroby.

Możliwy wpływ na noworodków płci męskiej

Niezależnie od niemożliwości ekstrapolacji na człowieka wyników badań toksyczności rozrodczej przeprowadzonych na zwierzętach, należy wziąć pod uwagę fakt, że stosowanie leku Klimen® w okresie wrażliwym hormonalnie na różnicowanie narządów płciowych (od około 45. dnia ciąży lub 59 dni po ostatniej krwawce miesięcznej) może powodować zjawisko feminizacji u płodów płci męskiej.

W trakcie obserwacji noworodków, których matki w czasie ciąży stosowały cyproteronu acetylan, nie stwierdzono żadnych objawów feminizacji. Pomimo tego, ciąża jest przeciwwskazaniem do stosowania leku Klimen®.

Inne stany patologiczne

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynu w organizmie; odpowiednio pacjentki z zaburzeniem funkcji serca lub nerek wymagają starannego nadzoru. Ze względu na możliwość zwiększenia stężenia krążących substancji czynnych leku Klimen® we krwi, należy zapewnić staranny monitoring stanu pacjentek z końcowym stadium niewydolności nerek.

Kobiety z hipertriglicerydemią powinny być pod ścisłą obserwacją podczas przeprowadzania HTZ estrogenami lub kombinacją estrogenów i progestagenów; w pojedynczych przypadkach donoszono o istotnym wzroście stężenia trójglicerydów we krwi z późniejszym rozwojem zapalenia trzustki w analogicznych okolicznościach na tle stosowania terapii estrogenami.

Estrogeny powodują wzrost stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (TSH), co prowadzi do zwiększenia ogólnego poziomu krążących hormonów tarczycy, które określane są jako jod związany z białkami (JZB), poziom T4 (mierzony metodą analizy z wykorzystaniem kolumn lub radioimmunologicznej) lub T3 (mierzony metodą radioimmunologiczną). Wiązanie T3 zmniejsza się, co wskazuje na zwiększenie poziomu TSH. Stężenia wolnych T3 i T4 nie zmieniają się. Poziomy innych białek wiążących w surowicy krwi, takich jak globulina wiążąca kortykosteroidy (KZG) i globulina wiążąca hormony płciowe (GZSG), mogą wzrastać, co prowadzi do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie zmieniają się. Mogą wzrastać poziomy innych białek osocza krwi (angiotensynogenu/substratu reniny, alfa 1-antytrypsyny, ceruloplazminy).

Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Nie ma dowodów, że stosowanie długotrwałego skojarzonego HTZ lub monoterapii estrogenami zwiększa ryzyko rozwoju demencji u kobiet, które w momencie rozpoczęcia leczenia miały 65 lat.

Zwiększenie poziomu ALAT

W trakcie badań klinicznych u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) kombinacją ombitaswir/paritoprevir/rytonawir i dasabuwr, z rybawiryną lub bez, znacznie częściej obserwowano zwiększenie poziomu ALAT więcej niż 5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN) u kobiet, które stosowały leki zawierające etyniloestradiol, takie jak skojarzone środki antykoncepcyjne (SKA).

Ponadto, zwiększenie poziomu ALAT obserwowano również u kobiet, które przyjmowały leki zawierające etyniloestradiol, takie jak SKA, podczas leczenia glekaprevirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/woxilaprevirem.

Kobiety, które stosowały leki zawierające estrogeny inne niż etyniloestradiol, np. estradiol, w połączeniu z ombitaswirem/paritoprevirem/rytonawirem i dasabuwrem, z rybawiryną lub bez, miały częstość zwiększenia poziomu ALAT podobną do tej obserwowanej u pacjentek, które nie przyjmowały żadnych estrogenów. Jednak z uwagi na ograniczoną liczbę kobiet, które przyjmowały te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z takimi kombinacjami leków ombitaswir/paritoprevir/rytonawir i dasabuwr, z rybawiryną lub bez, glekaprevir/pibrentaswir, sofosbuvir/velpatasvir/woxilaprevir.

Mięsaki macicy (mięśniaki) mogą zwiększać się w rozmiarze pod wpływem estrogenów. Jeśli to się obserwuje, leczenie należy przerwać.

W trakcie dwóch badań klinicznych z ciągłym stosowaniem skojarzonych estrogenów koniugowanych i acetylanu medroksyprogesteronu (MPA) stwierdzono możliwy wzrost ryzyka choroby niedokrwiennej serca (CNS) w pierwszym roku stosowania i brak korzyści po tym okresie. W trakcie jednego badania klinicznego wyłącznie z estrogenami koniugowanymi stwierdzono potencjalne zmniejszenie częstości CNS u kobiet w wieku 50–59 lat i brak korzyści w ogólnej populacji badanej. Jako drugi skutek, w trakcie dwóch badań klinicznych wyłącznie z estrogenami koniugowanymi lub w połączeniu z MPA obserwowano wzrost ryzyka udaru mózgu o 30–40%.

Nie wiadomo, czy uzyskane dane można również stosować do innych leków HTZ lub do innych dróg podania niż doustna.

Nie stwierdzono związku między HTZ a rozwojem nadciśnienia tętniczego. Donoszono o nieistotnych wzrostach ciśnienia tętniczego u kobiet, które poddawano HTZ, ale klinicznie istotne wzrosty występują rzadko. Jednak jeśli w pojedynczych przypadkach w trakcie HTZ rejestrowane są stabilne wysokie wartości ciśnienia tętniczego, należy rozważyć możliwość odstawienia HTZ.

Staranne obserwowanie jest konieczne u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym hiperbilirubinemią, taką jak zespół Dubina-Johnsona lub zespół Rotora, a także należy przeprowadzać okresowy monitoring wskaźników funkcji wątroby. W przypadku pogorszenia wskaźników funkcji wątroby należy odstawić HTZ.

Chociaż HTZ może wpływać na oporność obwodową na insulinę i tolerancję glukozy, ogólnie zmiana terapii u pacjentek z cukrzycą poddawanych HTZ nie jest potrzebna. Jednak w trakcie HTZ konieczny jest staranny monitoring stanu zdrowia kobiet chorych na cukrzycę.

U niektórych pacjentek na tle HTZ mogą pojawić się niepożądane objawy stymulacji estrogenowej, np. nieregularne krwawienia maciczne. Częste lub trwałe krwawienia maciczne w trakcie leczenia są wskazaniem do kompleksowej oceny stanu endometrium.

Łagodne guzy macicy (mięśniaki) mogą zwiększać się w rozmiarze pod wpływem estrogenów. Jeśli to się obserwuje, leczenie należy przerwać.

Pacjentkom z prolaktynomą wymagany jest staranny nadzór medyczny (w tym okresowe oznaczanie poziomu prolaktyny).

Zaleca się odstawienie leczenia, jeśli w trakcie terapii wystąpił nawrót endometriozy.

Wiadomo, że estrogeny zwiększają litogenezę żółci. Niektóre kobiety są skłonne do rozwoju kamicy żółciowej podczas leczenia estrogenami.

W niektórych przypadkach może obserwować się chloazmę, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazmy ciężarnych. Kobiety podatne na powstawanie chloazmy powinny unikać przebywania na słońcu lub napromieniowania ultrafioletowego podczas stosowania HTZ.

Donoszono o wystąpieniu meningiom (pojedynczych i wielokrotnych) w związku ze stosowaniem cyproteronu acetylanu, szczególnie w wysokich dawkach od 25 mg i przez dłuższy czas. Jeśli u pacjenta stwierdzono rozpoznanie meningiomy, wszelkie leczenie zawierające cyproteron, w tym Klimen®, należy przerwać jako środek zapobiegawczy.

Klimen® nie należy stosować jako środek antykoncepcyjny, a także nie chroni przed HIV. W razie potrzeby należy stosować niehormonalne metody antykoncepcji (poza metodą kalendarzową Ogino-Knausa i metodą temperaturową).

Klimen® zawiera laktozę i sacharozę, glicerynę.

Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, fruktozy, zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy, niedoborem laktozy lub sacharazy-izomalatazy nie powinni stosować leku Klimen®.

Gliceryna może nasilać ból brzucha u pacjentek cierpiących na zespół jelita drażliwego. Takim pacjentkom zaleca się stosowanie leku z ostrożnością.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek Klimen® nie należy przepisywać w okresie ciąży. Przed rozpoczęciem stosowania leku Klimen® należy wykluczyć obecność ciąży. W przypadku zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Klimen® należy natychmiast przerwać jego stosowanie.

Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania cyproteronu acetylanu u ciężarnych, które wskazują na brak niepożądanych efektów. Stosowanie cyproteronu acetylanu w wysokich dawkach w okresie wrażliwym hormonalnie na różnicowanie narządów płciowych (od około 45. dnia ciąży) może powodować feminizację u płodów płci męskiej. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Zgodnie z większością danych odpowiednich badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonego stosowania kombinacji estrogenów i progestagenów w okresie ciąży, nie stwierdzono działania teratogennego lub fetotoksycznego.

Karmienie piersią. Lek Klimen® nie należy przepisywać w okresie karmienia piersią. Niewielka ilość hormonów płciowych może przenikać do mleka matki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu samochodu lub innych maszyn.

Klimen® nie wykazuje lub wykazuje nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Na początku leczenia oraz przy wznawianiu terapii z powodu objawów pomenopauzalnych należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez możliwie najkrótszy czas (patrz także rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Rozpoczęcie przyjmowania leku Klimen®

Jeśli wcześniej nie prowadzono leczenia lekami HRT

Należy przyjmować 1 tabletę dziennie, nie żując i popijając dostateczną ilością płynu, w okresie od 5. do 25. dnia cyklu (pierwszy dzień miesiączki odpowiada pierwszemu dniowi cyklu).

U pacjentek z amenoreą lub bardzo nieregularnym cyklem menstruacyjnym (najpierw należy wykluczyć ciążę; patrz rozdział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”) kobiety w okresie menopauzy mogą rozpocząć przyjmowanie leku w dowolny dzień.

Przejście z innego leku HRT

Kobiety przechodzące z ciągłej, skojarzonej terapii HRT powinny rozpocząć stosowanie leku następnego dnia po zakończeniu leczenia poprzednim preparatem. Kobiety przechodzące z cyklicznej terapii HRT powinny rozpocząć stosowanie leku Klimen® następnego dnia po zakończeniu przerwy w przyjmowaniu poprzedniego leku.

Dawkowanie

Należy przyjmować 1 tabletę dziennie przez 21 dni. Tabletki należy przyjmować całe, nie żując i popijając dostateczną ilością płynu. Pierwsze 11 dni przyjmować po 1 tabletce białej dziennie, przez kolejne 10 dni stosować po 1 tabletce różowej dziennie.

Sposób stosowania

Należy starać się przyjmować tabletki o tej samej porze.

Po zakończeniu pierwszego opakowania pacjentka robi siedmiodniową przerwę w przyjmowaniu leku, podczas której występuje krwawienie przypominające miesiączkę. Przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania leku Klimen® należy rozpocząć po 4 tygodniach od rozpoczęcia stosowania leku, tj. w ten sam dzień tygodnia i dalej przestrzegać tego trybu.

Jeśli pominięto przyjmowanie tabletki

Jeśli opóźnienie w przyjęciu kolejnej tabletki jest krótsze niż 24 godziny, należy przyjąć ją jak najszybciej. Jeśli jednak kolejna tabletka nie została przyjęta w ciągu ponad 24 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej tabletki.

Jeśli pominięto kilka tabletek z rzędu, może wystąpić krwawienie międzymiesiącznikowe.

Jeśli nie wystąpi krwawienie

Wraz ze wzrostem czasu stosowania leku zwiększa się częstość braku krwawień podczas przerwy w przyjmowaniu tabletek. W przypadku podejrzenia ciąży należy przerwać stosowanie leku do czasu wykluczenia ciąży.

Grupy pacjentów szczególne

Pacjentki starsze

Nie ma danych wskazujących na potrzebę modyfikacji dawki u pacjentek w starszym wieku. W odniesieniu do stosowania u kobiet w wieku powyżej 65 lat, patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Pacjentki z niewydolnością wątroby

Stosowanie leku Klimen® nie było badane u pacjentek z niewydolnością wątroby. Lek Klimen® jest przeciwwskazany u pacjentek z ciężkimi chorobami wątroby (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Pacjentki z niewydolnością nerek

Stosowanie leku Klimen® nie było badane u pacjentek z niewydolnością nerek. Korekta dawki leku (na podstawie dostępnych danych) nie jest wymagana.

Dzieci.

Lek Klimen® nie jest wskazany do stosowania u dzieci.

Przedawkowanie.

Badania dotyczące ostrych zatrucia wykazały brak ryzyka wystąpienia ostrych działań niepożądanych po przypadkowym przyjęciu dawek wielokrotnie przekraczających terapeutyczną dawkę dzienną.

Nudności, wymioty, krwawienia pochwy mogą być objawami przedawkowania.

Niepożądane działania.

Poniżej przedstawiono działania niepożądane, które zostały zgłoszone u kobiet stosujących terapię hormonalną zastępczą (dane pozarejestrowe), jednak związek z zastosowaniem leku Klimen® nie został ani wykluczony, ani potwierdzony.

Według częstości występowania działania niepożądane podzielono na następujące kategorie: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 – < 1/100); rzadkie (≥ 1/10000 – < 1/1000); bardzo rzadkie (< 1/10000); częstość nieznana (nie może być ustalona na podstawie dostępnych danych).

Do opisu określonej reakcji niepożądanej zastosowano najbardziej odpowiedni termin MedDRA (wersja 8.0).

Synonimy i stany towarzyszące nie są wymienione, jednak powinny być również brane pod uwagę.

Zwiększony ryzyko raka piersi

U kobiet stosujących kombinowaną terapię estrogenową i progestagenową przez okres dłuższy niż 5 lat, ryzyko raka piersi było podwojone.

U pacjentek otrzymujących monoterapię estrogenową, poziom zwiększonego ryzyka jest nieco niższy niż u pacjentek przyjmujących leki kombinowane zawierające estrogeny i progestageny.

Poziom ryzyka zależy od długości trwania stosowania (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Poniżej przedstawiono wyniki największego randomizowanego, kontrolowanego placebo badania (WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS).

Badanie MWS: szacowanie dodatkowego ryzyka rozwoju raka piersi po 5 latach stosowania HRT

Badanie WHI w USA: zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach HTZ

Ryzyko raka endometrium

Kobiety w okresie menopauzy z zachowanym macicą

Rak endometrium rozwija się u około 5 na 1000 kobiet z zachowanym macicą, które nie poddają się HRT. U kobiet z zachowanym macicą nie zaleca się monoterapii estrogenami ze względu na zwiększone ryzyko rozwoju raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W zależności od długości trwania monoterapii estrogenami oraz przyjmowanych dawek, w badaniach epidemiologicznych stwierdzono wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w zakresie od 5 do 55 dodatkowych przypadków rozpoznanych u każdej 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat. Dodanie składnika progestagennego do terapii estrogenami przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec temu zwiększeniu ryzyka.

W badaniu MWS stosowanie skojarzonej terapii zastępczej (sekwencyjnej lub ciągłej) przez 5 lat nie zwiększało ryzyka wystąpienia raka endometrium [względne ryzyko 1,0 (95 % CI 0,8–1,2)].

Ryzyko raka jajników

Długotrwałe stosowanie leków jednoskładnikowych zawierających estrogeny oraz skojarzonych leków estrogenowo-progestagenowych w ramach HRT wiąże się z nieznacznym wzrostem ryzyka rozwoju raka jajników. W badaniu MWS po 5 latach stosowania HRT stwierdzono 1 dodatkowy przypadek choroby na 2500 kobiet otrzymujących tę terapię.

Ryzyko żylnej tromboembolii

Ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii (VTE), w tym zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych, zakrzepicy żył miedniczych lub zakrzepicy płucnej, zwiększa się 1,3–3 razy podczas HRT. Powstanie zakrzepu jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku leczenia (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). Poniżej przedstawiono wyniki badań WHI.

Badanie WHI: wzrost ryzyka VTE po 5 latach HRT

*Badania u kobiet po usunięciu macicy.

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieco zwiększone u kobiet powyżej 60. roku życia przyjmujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową HRT (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego

Monoterapia estrogenami lub skojarzona terapia estrogenowo-progestagenowa wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego o prawie 1,5 raza. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie zwiększa się na tle HRT. Wymienione ryzyko względne nie zależy od wieku ani długości stosowania. Jednakże, ponieważ wskaźniki ryzyka na poziomie wyjściowym zależą w znaczący sposób od wieku, całkowite ryzyko u kobiet stosujących HRT wzrasta wraz z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Połączone badania WHI: zwiększenie ryzyka udaru niedokrwiennego* po 5 latach stosowania HRT

*Nie przeprowadzono różnicowania między udarem niedokrwiennym a krwotocznym.

Co robić w przypadku wystąpienia krwawień międzymiesiączkowych

U kobiet otrzymujących terapię hormonalną zastępczą, przy wystąpieniu nawracających krwawień międzymiesiączkowych należy przeprowadzić badanie diagnostyczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Podczas krwawienia międzymiesiączkowego należy kontynuować stosowanie leku Klimen® w celu zapobieżenia wystąpieniu intensywniejszego krwawienia odstawienia. W celu zatrzymania krwawienia międzymiesiączkowego można dodatkowo stosować estrogen przez 4–5 dni. Jednakże, jeśli nie uda się zatrzymać krwawienia międzymiesiączkowego za pomocą wspomnianej terapii dodatkowej, lub jeśli kilka kolejnych cykli występuje w nieregularnych odstępach czasu lub po raz pierwszy po długotrwałym stosowaniu leku Klimen® , należy przeprowadzić dokładne badanie ginekologiczne, możliwe z wyczerpowaniem. W takich przypadkach mało prawdopodobne jest, że wspomniane nieregularne krwawienia są spowodowane lekiem, ponieważ wspomniane zjawiska w większości przypadków są wywołane przyczynami organicznymi (w tym mięśmiaki podśluzowe, polipy) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Nowotwory wątroby

W pojedynczych przypadkach po stosowaniu substancji hormonalnych aktywnych zawartych w leku Klimen® obserwowano łagodne, a jeszcze rzadziej – złośliwe nowotwory wątroby, które czasem prowadziły do krwawienia wewnętrzno-brzusznego zagrożonego życia. W przypadku silnych bólow w górnej części brzucha, powiększenia wątroby lub objawów krwawienia wewnętrzno-brzusznego, podczas prowadzenia diagnostyki różnicowej należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia nowotworów wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Przemiana węglowodanów

W zależności od typu i ilości substancji czynnych zawartych w tym kombinowanym leku estrogenowym/progestagenowym, może on powodować podwyższenie poziomu glukozy osocza krwi oraz zmiany wydzielania insuliny (obniżenie tolerancji glukozy). Ponieważ wpływ na przemianę węglowodanów w tym przypadku nie może być przewidziany, kobiety chore na cukrzycę wymagają dokładnego monitorowania. Potrzeba w insuline lub doustnych lekach przeciwcukrzycowych może się zmniejszać lub zwiększać (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”, „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowo odnotowano inne działania niepożądane związane ze stosowaniem terapii estrogenami i progestagenami:

• choroby pęcherzyka żółciowego;
• zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: chloasma, zmienna czerwieniela, purpura naczyniowa, egzema, wypadanie włosów;
• możliwość wystąpienia demencji u kobiet w wieku 65 lat i więcej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”);
• zwiększenie apetytu.

U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Działania niepożądane obserwowane u kobiet stosujących hormonalną terapię zastępczą: zaburzenia nastroju, nadciśnienie tętnicze, pojawienie się lub nasilenie zapalenia żył, zaburzenia funkcji wątroby, nadmierne wydzielanie śluzu szyjkowego, zwiększenie rozmiarów mięśniaków macicy, wydzielanie z piersi, porfiria, obniżenie tolerancji glukozy, objawy lękowe/depresyjne, chorea, kamica żółciowa, skurcze mięśni, ból w kończynach dolnych, zwiększenie rozmiaru mięśniaka macicy, nieregularne krwawienia, zatrzymanie soli i wody w organizmie, biegunka, ektropion, krwawienia z nosa, objawy podobne do zapalenia pęcherza, grzybica pochwy, erozje szyjki macicy.

Zgłaszano inne działania niepożądane w ramach leczenia estrogenami:

• estrogenozależne łagodne, a także złośliwe nowotwory, np. raka endometrium;
• zawał mięśnia sercowego oraz ostry zespół niedokrwienia mózgu.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala ono na prowadzenie monitoringu stosunku „korzyść/ryzyko” stosowania leku. Osoby pracujące zawodowo w zawodzie medycznym powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 5 lat.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności wskazanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Opakowanie kombi nr 21: po 21 (21×1) tabletce, powlekanej (biała nr 11 oraz różowa nr 10), w blisterze z skalą kalendarzową; po 1 blisterze w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

DELFARM LILLY SAS

DELPHARM LILLE SAS

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia jego działalności.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, Francja.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France.

Wnioskodawca:

Zentiva, k.s.

Zentiva, k.s.

Miejsce położenia wnioskodawcy.

Praga-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, kod pocztowy 102 37, Republika Czeska.

Prague-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, PC 102 37, Czech Republic.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy powiadomić pod adresem: sp. z o.o. „Zentiva Ukraina”, 02660, miasto Kijów, prospekt Browarski 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail: [email protected].