Climen®: informazioni dettagliate

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale CLIMEN® (CLIMEN®)

Composizione:

principi attivi: valerato di estradiolo, acetato di ciproterone;

1 compressa rivestita di colore bianco contiene 2 mg di valerato di estradiolo, 1 compressa rivestita di colore rosa contiene 2 mg di valerato di estradiolo e 1 mg di acetato di ciproterone;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di mais, povidone 25, talco, stearato di magnesio, saccarosio, povidone 90, macrogol 6000, carbonato di calcio, cera montanglicolica, glicerolo 85 %, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse rivestite di colore bianco e compresse rivestite di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali. Combinazioni di estrogeni e progestinici.

Codice ATC G03C A53.

Proprietà farmacodinamiche.

Il medicinale Climene® contiene valerato di estradiolo, un estrogeno e precursore del 17β-estradiolo. La sostanza attiva – il 17β-estradiolo sintetico – è chimicamente e biologicamente identica all’estradiolo endogeno umano; compensa la ridotta produzione di estrogeni nelle donne in menopausa e allevia i sintomi ad essa associati.

Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea nel periodo postmenopausale e dopo l’asportazione delle ovaie.

L’acetato di ciproterone, aggiunto durante la seconda fase del trattamento, è un derivato sintetico dell’idrossiprogesterone con proprietà progestiniche, antigonadotrope e antiandrogene.

Poiché gli estrogeni favoriscono la crescita dell’endometrio, l’uso esclusivo di estrogeni aumenta il rischio di sviluppare iperplasia dell’endometrio e cancro. L’aggiunta di un progestinico consente di ridurre in modo significativo il rischio di iperplasia dell’endometrio indotta dagli estrogeni nelle donne con utero integro.

Prevenzione dell’osteoporosi

La carenza di estrogeni durante il periodo menopausale è associata a un aumento della velocità di rimodellamento osseo e alla perdita di massa ossea.

L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. Una protezione efficace è garantita per tutta la durata della terapia. Dopo la sospensione della terapia ormonale sostitutiva (HRT), la perdita di massa ossea prosegue con la stessa velocità osservata nelle donne che non hanno ricevuto trattamento.

I risultati dello studio WHI («Women’s Health Initiative» – Iniziativa per la salute della donna) e i dati di meta-analisi di altri studi indicano che l’uso di HRT in donne prevalentemente sane, sia in monoterapia che in associazione con un progestinico, riduce il rischio di fratture del collo del femore, della colonna vertebrale e di altre fratture legate all’osteoporosi. L’HRT può inoltre prevenire lo sviluppo di fratture in donne con bassa densità minerale ossea e/o osteoporosi confermata, anche se i dati a riguardo sono limitati.

Sulla base di uno studio epidemiologico francese di coorte, è stato osservato un rapporto cumulativo dose-dipendente tra l’uso di acetato di ciproterone e meningioma. Questo studio si è basato sui dati dell’assicurazione sanitaria francese (CNAM) e ha coinvolto una popolazione di 253.777 donne che assumevano compresse di acetato di ciproterone in dosi da 50 a 100 mg. L’incidenza di meningioma trattato chirurgicamente o con radioterapia è stata confrontata tra donne esposte ad alte dosi di acetato di ciproterone (dose cumulativa ≥3 g) e donne con esposizione minima al trattamento con acetato di ciproterone (dose cumulativa <3 g). Lo studio ha dimostrato un rapporto tra dose cumulativa e risposta.

Dose cumulativa di acetato di ciproterone	Tasso di incidenza (per paziente-anno)	Rischio relativo [intervallo di confidenza (IC) al 95 %]
Esposizione (<3 g)	4,5/100.000	a
Esposizione ≥3 g	23,8/100.000	6,6 [4,0–11,1]
Da 12 a 36 g	26/100.000	6,4 [3,6–11,5]
Da 36 a 60 g	54,4/100.000	11,3 [5,8–22,2]
Più di 60 g	129,1/100.000	21,7 [10,8–43,5]

a Adattato al livello di estrogeni determinato dall'età. Ad esempio, una dose cumulativa di 12 g può corrispondere a un trattamento annuale con una dose di 50 mg/giorno per 20 giorni al mese.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, l'acetato di ciproterone e il valerato di estradiolo vengono rapidamente e completamente assorbiti. Durante l'assorbimento e il primo passaggio epatico, il valerato di estradiolo si trasforma nell'estradiolo naturale. I livelli massimi plasmatici di entrambe le sostanze attive vengono raggiunti entro 1–3 ore. Il livello di estrogeni aumenta significativamente nell'arco di circa 24 ore. La concentrazione plasmatica di acetato di ciproterone diminuisce in modo bifasico, con emivite di 3–4 ore e di 2–4 giorni. Con un uso quotidiano regolare, non ci si aspetta un accumulo del livello minimo plasmatico di estradiolo, mentre la concentrazione plasmatica minima di acetato di ciproterone può aumentare da 2 a 4 volte.

Entrambe le sostanze attive vengono eliminate principalmente in forma metabolizzata: il 30 % dell'acetato di ciproterone viene escreto dai reni e il 70 % attraverso il fegato, con un'emivita di 2 giorni; il 90 % dell'estradiolo viene eliminato con le urine e il 10 % con le feci, con un'emivita di 1 giorno.

Biodisponibilità

Per somministrazione orale, l'acetato di ciproterone presenta una biodisponibilità completa. Dopo la completa trasformazione del valerato di estradiolo, la biodisponibilità dell'estradiolo è di circa il 3 %.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per i sintomi da carenza di estrogeni nel periodo peri- e postmenopausa.

Prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale nelle donne con alto rischio di fratture, che presentano intolleranza o per le quali sono controindicati altri farmaci autorizzati per la prevenzione dell'osteoporosi.

L'esperienza nell'uso del medicinale Climen® in donne di età pari o superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

˗ Ipersensibilità ai principi attivi o a qualsiasi eccipiente;

˗ carcinoma della mammella attuale o anamnestico, o sospetto di carcinoma della mammella;

˗ neoplasia maligna dipendente dagli estrogeni accertata o sospetta (incluso il carcinoma dell'endometrio);

˗ emorragie genitali di etiologia sconosciuta;

˗ iperplasia endometriale non trattata;

˗ tromboembolia venosa attuale o anamnestica (inclusa trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

˗ malattie trombofiliche accertate (ad esempio, carenza di proteina C, proteina S o antitrombina; vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»);

˗ tromboembolia arteriosa attuale o recente (inclusa angina pectoris, infarto miocardico, ictus);

˗ malattia epatica acuta o malattie epatiche anamnestiche finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità;

˗ porfiria;

˗ gravidanza e allattamento al seno;

˗ tumori epatici attuali o anamnestici (benigni o maligni);

˗ ipertrigliceridemia grave;

˗ otosclerosi con peggioramento durante precedenti gravidanze;

˗ alto rischio di sviluppare tromboembolia venosa o arteriosa;

meningioma o anamnesi di meningioma.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È necessario interrompere l'uso di contraccettivi orali in caso di inizio della terapia con il medicinale Climen®.

Sostanze che aumentano il clearance degli ormoni sessuali (riduzione dell'effetto mediante induzione enzimatica).

L'uso concomitante di sostanze che inducono gli enzimi metabolizzanti il medicinale, in particolare gli enzimi del citocromo P450, può determinare un aumento del metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici). Tali sostanze comprendono farmaci anticonvulsivanti (ad esempio, fenobarbital, fenitoina, primidone, carbamazepina) e agenti antibatterici (ad esempio, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e, probabilmente, anche felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Clinicamente, un aumento del metabolismo degli estrogeni e dei progestinici può causare una riduzione dell'effetto di questi ormoni e alterazioni del profilo delle emorragie vaginali.

L'induzione enzimatica può manifestarsi già entro pochi giorni dall'inizio del trattamento. L'induzione massima si verifica generalmente dopo alcune settimane e può persistere per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco.

Durante il trattamento con un induttore enzimatico e dopo la sua sospensione, si raccomanda un monitoraggio clinico e, se necessario, un aggiustamento della dose della TOS.

Sostanze con effetto variabile sul clearance degli ormoni sessuali.

L'uso concomitante del medicinale con inibitori della proteasi HIV/VHC e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa può determinare un aumento o una diminuzione della concentrazione plasmatica di estrogeno o progestinico. In alcuni casi, tali variazioni possono avere rilevanza clinica.

Pertanto, la paziente deve informare il medico della terapia concomitante con farmaci anti-HIV/VHC, affinché questi possa considerare l'eventuale interazione e fornire le raccomandazioni appropriate.

Sostanze che riducono il clearance degli ormoni sessuali (inibitori enzimatici).

L'uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, come gli agenti antifungini azolici (ad esempio, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo), verapamil, macrolidi (ad esempio, claritromicina, eritromicina), diltiazem e succo di pompelmo, può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e progestinici.

Altre sostanze che subiscono intensa coniugazione durante il passaggio intestinale (ad esempio, paracetamolo) possono competere nel processo di coniugazione degli estrogeni, aumentando così la disponibilità dell'estradiolo.

Può variare il fabbisogno di ipoglicemizzanti orali o insulina a causa dell'effetto sulla tolleranza al glucosio.

Interazione con l'alcol.

Un consumo eccessivo di alcol durante il trattamento con il medicinale Climen® può portare a un aumento dei livelli di estradiolo.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

L'uso di ormoni steroidei sessuali può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, inclusi parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, surrenalica e renale, i livelli plasmatici di proteine leganti (ad esempio, globulina legante gli ormoni sessuali) e frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché quelli della coagulazione e della fibrinolisi. Tuttavia, tali variazioni di solito non escono dai limiti di normalità (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici con combinazioni di farmaci per il trattamento dell'epatite C (HCV), contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, si è osservato un aumento dei livelli di ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma (ULN) con frequenza significativamente maggiore nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC).

Inoltre, sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT anche nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC, durante il trattamento con le combinazioni glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Le donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, in associazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina, hanno mostrato una frequenza di aumento dei livelli di ALT simile a quella delle donne non trattate con estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che hanno assunto altri estrogeni, si raccomanda cautela nell'uso concomitante con queste combinazioni di medicinali:

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir con o senza ribavirina,
glecaprevir/pibrentasvir,
sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere iniziata esclusivamente per trattare i sintomi della postmenopausa che influiscono negativamente sulla qualità della vita della donna. Almeno una volta all'anno è necessario effettuare una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio della terapia per ogni singola paziente. La TOS deve essere proseguita solo se il beneficio supera i rischi.

I dati sui rischi associati all'uso della TOS in donne con menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, sulla base degli indicatori di rischio assoluto riportati di seguito nelle giovani donne, il rapporto beneficio/rischio potrebbe essere più favorevole nelle donne più giovani rispetto a quelle più anziane.

Visita medica/consulto

Prima di iniziare o riprendere la TOS, è necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata, personale e familiare, di ogni paziente. Sulla base di tali informazioni e tenendo conto delle controindicazioni e delle caratteristiche d'uso, è necessario effettuare un esame clinico (inclusi organi pelvici e mammelle). Durante il trattamento si raccomandano controlli medici regolari, la cui frequenza e natura dipendono dai singoli fattori di rischio. Le donne devono essere informate sui cambiamenti da osservare a livello delle mammelle e devono rivolgersi al medico in caso di anomalie (vedi sotto "Cancro al seno"). Gli esami, comprese le tecniche di imaging come la mammografia, devono essere effettuati in conformità con gli standard di screening vigenti e le esigenze cliniche individuali di ogni donna.

Le pazienti affette da prolattinoma richiedono un attento monitoraggio medico (incluso il controllo regolare dei livelli di prolattina).

Condizioni che richiedono monitoraggio

Le pazienti che attualmente soffrono o hanno sofferto in passato di una delle seguenti patologie, in particolare se si sono aggravate durante la gravidanza o in seguito a precedenti terapie ormonali, devono essere attentamente monitorate. Lo stesso vale per i casi in cui una qualsiasi delle condizioni elencate qui sotto insorge per la prima volta o peggiora durante la TOS con Climen®:

mioma uterino o endometriosi;
presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tromboembolia (vedi sotto);
presenza di fattori di rischio per lo sviluppo di tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio casi di cancro al seno in parenti di primo grado;
ipertensione arteriosa;
malattie epatiche (in rari casi, dopo l'assunzione di sostanze ormonali, sono stati osservati tumori benigni del fegato, più raramente tumori maligni; in singoli casi, questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali);
diabete mellito, con o senza complicanze vascolari;
calcolosi biliare;
emicrania o cefalea intensa;
lupus eritematoso sistemico (LES);
epilessia;
asma;
iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto);
mastopatia o altre patologie benigne delle mammelle;
sclerosi multipla;
sindrome di Dubin-Johnson o sindrome di Rotor (vedi sotto);
anemia falciforme;
itticosi gravidica o intenso prurito durante la gravidanza o herpes gestazionale in anamnesi;
corea di Sydenham;
obesità grave;
corea minore.

Nelle donne con angioedema ereditario, l'applicazione esogena di estrogeni può causare l'insorgenza o il peggioramento dei sintomi di angioedema.

Motivi per l'interruzione immediata della terapia

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di una qualsiasi controindicazione o delle seguenti condizioni:

ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
marcato aumento della pressione arteriosa;
gravidanza;
sintomi di trombosi o sospetto di trombosi;
aumento dell'intensità delle crisi epilettiche;
comparsa improvvisa di disturbi sensoriali (ad esempio disturbi visivi, disturbi udittivi);
iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio;
recidiva di itticosi colestatica o prurito colestatico osservato per la prima volta durante la gravidanza o con precedenti terapie con steroidi sessuali;
cefalee frequenti e insolitamente intense, che insorgono per la prima volta, o altri sintomi che potrebbero essere segni premonitori di disturbi cerebrovascolari.

Un possibile effetto sinergico nell'aumento del rischio di trombosi può verificarsi in donne con più fattori di rischio contemporaneamente o con un singolo fattore di rischio particolarmente marcato. In tali casi, il rischio può essere maggiore rispetto alla semplice somma dei singoli fattori di rischio. La TOS non deve essere prescritta se il rapporto beneficio/rischio è negativo.

Iperplasia endometriale e cancro

Nelle donne con utero conservato, il rischio di iperplasia endometriale e cancro aumenta durante un trattamento prolungato con estrogeni in monoterapia. A seconda della durata e della dose di estrogeni, si è osservato un aumento del rischio di cancro dell'endometrio da 2 a 12 volte nelle donne in monoterapia con estrogeni rispetto a quelle che non assumono TOS (vedi sezione "Effetti indesiderati"). Dopo la sospensione del trattamento, il rischio aumentato può persistere per almeno 10 anni.

L'aggiunta di un progestinico in modo ciclico (almeno 12 giorni al mese) o in un ciclo di 28 giorni, oppure una terapia continua con estrogeno e progestinico, neutralizza l'eccessivo rischio associato alla monoterapia con estrogeni nelle donne con utero conservato.

Per quanto riguarda le terapie TOS sequenziali con aggiunta di progestinico solo per 10 giorni, non ci sono dati sufficienti a dimostrare che la protezione endometriale ottenuta sia analoga a quella garantita con un trattamento di 12 giorni con progestinico.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti intermestruali o spotting. In caso di sanguinamenti frequenti, persistenti o irregolari, o se un sanguinamento insorge dopo un periodo di terapia o persiste dopo l'interruzione del farmaco, è necessario effettuare un esame per identificarne la causa e, se necessario, eseguire una biopsia dell'endometrio per escludere la presenza di tumori maligni dell'endometrio.

La stimolazione non compensata da estrogeni può portare a una trasformazione pre-maligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Nei casi in cui l'isterectomia è stata eseguita per trattamento chirurgico dell'endometriosi, si raccomanda l'assunzione di progestinici come integrazione alla terapia sostitutiva con estrogeni, specialmente se sono presenti residui di endometriosi.

Cancro al seno

I dati attuali indicano un aumento generale del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono combinazioni di estrogeni e progestinici, dipendente dalla durata della terapia. Ciò può valere anche per la TOS con farmaci contenenti solo estrogeni.

Terapia combinata con farmaci contenenti estrogeni e progestinici

Negli studi randomizzati controllati con placebo come WHI e negli studi epidemiologici, è stato osservato un aumento costante del rischio di cancro al seno nelle donne che assumevano combinazioni di estrogeni e progestinici come parte della TOS. L'aumento del rischio si verifica già dopo circa 3 anni (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Terapia con farmaci contenenti solo estrogeni

Nello studio WHI non è stato osservato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne sottoposte a isterectomia che ricevevano monoterapia con estrogeni. In generale, negli studi osservazionali sulla monoterapia con estrogeni, il rischio di cancro al seno aumenta leggermente, ma molto meno rispetto alle donne che usano combinazioni di estrogeni e progestinici (vedi sezione "Effetti indesiderati").

L'aumento del rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento e ritorna ai livelli basali entro alcuni anni (massimo cinque) dall'interruzione della terapia.

La TOS, in particolare la terapia combinata con estrogeni e progestinici, aumenta la densità mammografica, il che in alcuni casi può compromettere la rilevazione radiologica del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico è molto meno comune del cancro al seno. Un uso prolungato (almeno 5-10 anni) di preparati monocomponente a base di estrogeni per la TOS è associato a un lieve aumento del rischio di cancro ovarico (vedi sezione "Effetti indesiderati"). I risultati di alcuni studi, incluso WHI, indicano che il rischio correlato all'uso prolungato di TOS combinata è simile o leggermente inferiore (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), in particolare trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La probabilità di TEV è maggiore durante il primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedi sezione "Effetti indesiderati").

I pazienti con storia di trombofilia hanno un rischio aumentato di TEV. L'uso della TOS può ulteriormente aumentare questo rischio ed è pertanto controindicato in tali pazienti (vedi sezione "Controindicazioni").

I fattori di rischio noti per la TEV includono: uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, periodi prolungati di immobilizzazione, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Il ruolo del varicocele nello sviluppo della TEV rimane controverso.

Dopo interventi chirurgici, come per tutti i pazienti sottoposti a chirurgia, si deve considerare l'adozione di misure preventive per prevenire la TEV. Se è prevista un'immobilizzazione prolungata dopo un intervento programmato, l'uso della TOS deve essere sospeso 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso solo dopo un completo recupero della mobilità.

È opportuno valutare la presenza di trombofilia nelle donne senza storia di TEV se i loro parenti di primo grado hanno avuto TEV in giovane età. Prima di iniziare lo screening, le pazienti devono essere informate sulla limitata utilità prognostica di tale procedura (possono essere rilevati solo alcuni disturbi che portano a trombofilia). L'uso della TOS è controindicato se viene diagnosticato un disturbo trombofilico, se nella storia familiare della paziente sono presenti casi di trombosi o se viene riscontrato uno stato trombofilico grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S e/o proteina C o loro combinazione).

Prima di iniziare la TOS in donne in trattamento continuativo con anticoagulanti, è necessario effettuare una valutazione accurata del rapporto beneficio/rischio.

In caso di insorgenza di TEV dopo l'inizio della TOS, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. Le pazienti devono essere informate della necessità di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi che possano indicare tromboembolia (inclusi gonfiore doloroso di un arto inferiore, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica

Negli studi randomizzati controllati non ci sono prove che la TOS combinata con estrogeni e progestinici o la terapia con soli estrogeni abbia proprietà protettive contro l'infarto miocardico, indipendentemente dalla presenza di malattia coronarica.

Terapia combinata estrogeni-progestinici

Il rischio relativo di malattia coronarica aumenta leggermente con la TOS combinata con estrogeni e progestinici. Poiché il rischio basale di malattia coronarica dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi dovuti all'uso di TOS combinata con estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in premenopausa. Tuttavia, questo numero aumenta con l'età.

Monoterapia con estrogeni

Negli studi randomizzati controllati non sono emerse prove di un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne sottoposte a isterectomia e in trattamento con monoterapia con estrogeni.

Ictus

L'uso di terapia combinata estrogeni-progestinici e monoterapia con estrogeni è associato a un aumento del rischio di ictus di circa 1,5 volte. Il rischio relativo non dipende dall'età né dal tempo trascorso dall'inizio della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età della paziente, nelle donne in TOS il rischio complessivo di ictus aumenta con l'età (vedi sezione "Effetti indesiderati").

Tumori epatici

Dopo l'uso di sostanze ormonali contenute nei farmaci per la TOS, in singoli casi sono stati osservati tumori epatici benigni e, più raramente, maligni. In alcuni casi, questi tumori hanno causato emorragie intra-addominali potenzialmente letali. In caso di dolore nell'area superiore dell'addome, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intra-addominale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di un tumore epatico.

Possibile effetto sui neonati di sesso maschile

Nonostante i risultati degli studi sulla tossicità riproduttiva condotti sugli animali non siano direttamente estrapolabili all'uomo, si deve considerare che l'uso del farmaco Climen® durante la fase ormono-sensibile della differenziazione degli organi sessuali (circa dal 45° giorno di gravidanza o 59 giorni dopo l'ultima mestruazione) potrebbe causare fenomeni di femminilizzazione nei feti di sesso maschile.

Durante il follow-up di neonati le cui madri avevano assunto acetato di ciproterone durante la gravidanza, non sono stati osservati segni di femminilizzazione. Tuttavia, la gravidanza è una controindicazione all'uso del farmaco Climen®.

Altre condizioni patologiche

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto le pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale richiedono un attento monitoraggio. A causa della possibile aumentata concentrazione plasmatica delle sostanze attive del farmaco Climen®, è necessario un attento monitoraggio delle pazienti con insufficienza renale terminale.

Le donne con ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante la TOS con estrogeni o con combinazioni di estrogeni e progestinici; in singoli casi sono stati riportati aumenti significativi dei livelli di trigliceridi plasmatici con conseguente sviluppo di pancreatite in condizioni analoghe durante la terapia con estrogeni.

Gli estrogeni aumentano la concentrazione del globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento del livello totale di ormoni tiroidei circolanti, misurati come iodio legato alle proteine (PBI), livello di T4 (misurato con analisi su colonne o radioimmunodosaggio) o T3 (misurato con radioimmunodosaggio). L'uptake di T3 è ridotto, indicando un aumento del TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 libere non cambiano. I livelli di altre proteine leganti nel siero, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare, portando a un aumento della concentrazione di corticosteroidi e ormoni sessuali circolanti. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare i livelli di altre proteine plasmatiche (angiotensinogeno/sottostato della renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

L'uso della TOS non migliora le funzioni cognitive. Non ci sono prove che l'uso prolungato di TOS combinata o monoterapia con estrogeni aumenti il rischio di demenza nelle donne che all'inizio del trattamento avevano un'età compresa tra i 65 anni.

Aumento dei livelli di ALT

Negli studi clinici, nelle pazienti in trattamento per epatite virale C (HCV) con la combinazione di ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, l'aumento dei livelli di ALT superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN) si è verificato molto più frequentemente nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC).

Inoltre, aumenti dei livelli di ALT sono stati osservati anche nelle donne che assumevano farmaci contenenti etinilestradiolo, come i COC, durante il trattamento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Le donne che assumevano farmaci contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, ad esempio estradiolo, in combinazione con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, hanno mostrato una frequenza di aumento dei livelli di ALT simile a quella osservata nelle pazienti che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che hanno assunto questi altri estrogeni, si deve procedere con cautela nell'uso concomitante di queste combinazioni di farmaci: ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

I leiomiosi uterine (miomi) possono aumentare di dimensioni sotto l'effetto degli estrogeni. Se ciò si verifica, il trattamento deve essere interrotto.

In due studi clinici con estrogeni coniugati combinati e acetato di medrossiprogesterone (MPA) somministrati in modo continuo, è stato osservato un possibile aumento del rischio di malattia coronarica (MCA) durante il primo anno di trattamento e l'assenza di benefici successivi. In uno studio clinico con soli estrogeni coniugati è stato osservato un potenziale riduzione dell'incidenza di MCA nelle donne di età compresa tra 50 e 59 anni e l'assenza di benefici nella popolazione complessiva dello studio. Come secondo risultato, in due studi clinici con soli estrogeni coniugati o in combinazione con MPA è stato osservato un aumento del rischio di ictus del 30-40%.

Non è noto se questi dati possano essere applicati anche ad altri farmaci per la TOS o a vie di somministrazione non orali.

Non è stata stabilita una correlazione tra TOS e sviluppo di ipertensione arteriosa. Sono stati riportati lievi aumenti della pressione arteriosa in donne in TOS, ma aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se in singoli casi durante la TOS si registrano valori pressori costantemente elevati, si deve considerare la possibilità di interrompere la TOS.

Un attento monitoraggio è necessario per le pazienti con lievi alterazioni della funzionalità epatica, inclusa l'iperbilirubinemia, come nella sindrome di Dubin-Johnson o nella sindrome di Rotor, e si deve effettuare un controllo periodico dei parametri di funzionalità epatica. In caso di peggioramento dei parametri epatici, la TOS deve essere interrotta.

Sebbene la TOS possa influenzare la resistenza periferica all'insulina e la tolleranza al glucosio, in generale non è necessario modificare la terapia nelle pazienti con diabete mellito in TOS. Tuttavia, durante la TOS è necessario un attento monitoraggio dello stato di salute delle donne con diabete.

In alcune pazienti, durante la TOS possono manifestarsi effetti indesiderati da stimolazione estrogenica, ad esempio sanguinamenti uterini anomali. Sanguinamenti uterini frequenti o persistenti durante il trattamento indicano la necessità di una valutazione completa dello stato dell'endometrio.

Le neoplasie fibrose uterine (miomi) possono aumentare di dimensioni sotto l'effetto degli estrogeni. Se ciò si verifica, il trattamento deve essere interrotto.

Le pazienti con prolattinoma richiedono un attento monitoraggio medico (incluso il controllo periodico del livello di prolattina).

Si raccomanda di interrompere il trattamento se si verifica una recidiva di endometriosi durante la terapia.

È noto che gli estrogeni aumentano la litogenicità della bile. Alcune donne sono predisposte allo sviluppo di calcolosi biliare durante il trattamento con estrogeni.

In alcuni casi può svilupparsi cloasma, specialmente nelle donne con anamnesi di cloasma gravidico. Durante il trattamento con TOS, le donne predisposte al cloasma devono evitare l'esposizione al sole o all'ultravioletto.

È stato riportato lo sviluppo di meningiomi (singoli o multipli) in relazione all'uso di acetato di ciproterone, specialmente a dosi elevate (≥ 25 mg) e per periodi prolungati. Se a un paziente viene diagnosticato un meningioma, ogni trattamento contenente ciproterone, incluso Climen®, deve essere sospeso come misura precauzionale.

Climen® non deve essere usato come metodo contraccettivo e non protegge dall'HIV. Se necessario, si devono usare metodi contraccettivi non ormonali (esclusi il metodo del calendario di Ogino-Knaus e il metodo della temperatura basale).

Climen® contiene lattosio e saccarosio, glicerina.

I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio, carenza di lattasi o isomaltasi-saccarasi non devono assumere il farmaco Climen®.

La glicerina può aggravare il dolore addominale nelle pazienti affette da sindrome dell'intestino irritabile. A tali pazienti si raccomanda di assumere il farmaco con cautela.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il farmaco Climen® non deve essere prescritto durante la gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con Climen® è necessario escludere la gravidanza. In caso di insorgenza di gravidanza durante il trattamento con Climen®, il farmaco deve essere immediatamente sospeso.

I dati clinici disponibili sull'uso di acetato di ciproterone in donne in gravidanza sono limitati e indicano l'assenza di effetti indesiderati. L'uso di acetato di ciproterone a dosi elevate durante la fase ormono-sensibile della differenziazione degli organi sessuali (circa dal 45° giorno di gravidanza) può causare fenomeni di femminilizzazione nei feti di sesso maschile. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva (vedi sezione "Proprietà farmacologiche").

Secondo la maggior parte dei dati provenienti da studi epidemiologici pertinenti sull'uso non intenzionale di combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza, non è stata rilevata alcuna azione teratogena o fetotossica.

Allattamento. Il farmaco Climen® non deve essere prescritto durante l'allattamento. Piccole quantità di ormoni sessuali possono passare nel latte materno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Climen® non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia.

All'inizio del trattamento e nel riprendere la terapia per i sintomi postmenopausali, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il minor tempo possibile (vedere anche la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso»).

Inizio dell'assunzione del medicinale Climen®

Se non è stato precedentemente effettuato un trattamento con terapia ormonale sostitutiva (HRT)

Assumere 1 compressa al giorno, senza masticare e con un adeguato quantitativo di liquido, dal 5° al 25° giorno del ciclo (il primo giorno delle mestruazioni corrisponde al primo giorno del ciclo).

Alle pazienti con amenorrea o cicli mestruali molto irregolari (prima di tutto è necessario escludere una gravidanza; vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»), le donne in postmenopausa possono iniziare l'assunzione del medicinale in qualsiasi giorno.

Passaggio da un altro medicinale per HRT

Le donne che passano da una terapia HRT combinata continua devono iniziare l'assunzione del medicinale il giorno successivo alla fine del trattamento con il medicinale precedente. Le donne che passano da una terapia HRT ciclica devono iniziare l'assunzione del medicinale Climen® il giorno successivo alla fine della pausa di assunzione del medicinale precedente.

Posologia

Assumere 1 compressa al giorno per 21 giorni. Le compresse devono essere assunte intere, senza masticare e con un adeguato quantitativo di liquido. Per i primi 11 giorni assumere 1 compressa bianca al giorno, nei successivi 10 giorni assumere 1 compressa rosa al giorno.

Modalità di somministrazione

Si raccomanda di assumere le compresse alla stessa ora ogni giorno.

Alla fine della prima confezione, la paziente deve effettuare una pausa di sette giorni senza assumere il medicinale, durante la quale si verifica un'emorragia di tipo mestruale. Le compresse della nuova confezione di Climen® devono essere assunte 4 settimane dopo l'inizio del trattamento, cioè nello stesso giorno della settimana, e mantenere successivamente questo schema.

Se si dimentica un'assunzione

Se il ritardo nell'assunzione della compressa programmata è inferiore a 24 ore, la compressa deve essere assunta non appena possibile. Tuttavia, se la compressa programmata non è stata assunta entro più di 24 ore, non deve essere assunta una compressa aggiuntiva.

Se sono state dimenticate diverse compresse consecutivamente, può insorgere un'emorragia intermestruale.

Se non si verifica emorragia

Con l'aumentare della durata del trattamento, aumenta la frequenza di assenza di emorragia durante la pausa di assunzione delle compresse. In caso di sospetto di gravidanza, l'uso del medicinale deve essere sospeso fino a quando non sia esclusa la gravidanza.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziane

Non sono disponibili dati che indichino la necessità di una modifica della posologia nelle pazienti anziane. Per quanto riguarda l'uso nelle donne di età pari o superiore a 65 anni, vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso».

Pazienti con compromissione epatica

L'uso del medicinale Climen® non è stato studiato nelle pazienti con compromissione epatica. L'uso del medicinale Climen® è controindicato nelle pazienti con malattie epatiche gravi (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione renale

L'uso del medicinale Climen® non è stato studiato nelle pazienti con compromissione renale. La modifica della posologia (secondo i dati disponibili) non è necessaria.

Bambini.

Il medicinale Climen® non è indicato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

Gli studi di tossicità acuta non hanno evidenziato alcun rischio di effetti indesiderati acuti in caso di assunzione accidentale di dosi che superano di molte volte la dose terapeutica giornaliera.

Nausea, vomito ed emorragia vaginale possono essere segni di sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati in donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva (dati post-marketing), ma la relazione con l'uso del medicinale Climen® non è né stata esclusa né confermata.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla frequenza secondo le seguenti categorie: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 - < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 - < 1/100); rari (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Sistemi d'organi	Frequenti	Non frequenti	Singoli
Disturbi del sistema immunitario		reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	variazioni del peso corporeo
Disturbi psichici		umore depresso	sensazione di ansia, alterazioni del libido
Disturbi del sistema nervoso	dolore cranico	capogiri	emicrania
Disturbi della vista		disturbi visivi	intolleranza alle lenti a contatto
Disturbi del sistema cardiaco		sensazione di palpitazioni
Disturbi del sistema gastrointestinale	dolore addominale, nausea	dispepsia	gonfiore, vomito
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	eruzioni cutanee, prurito	eritema nodulare, orticaria	irsutismo, acne
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			crampi muscolari
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	modifiche del flusso mestruale; aumento o diminuzione dell'intensità delle emorragie da sospensione; emorragie intermestruali che si manifestano con spotting o addirittura emorragie da rottura (questi disturbi di solito scompaiono con la prosecuzione del trattamento)	dolore alle ghiandole mammarie, sensazione di tensione delle ghiandole mammarie	dismenorrea, modifiche della secrezione vaginale, sindrome simile a quella premestruale, aumento delle ghiandole mammarie
Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione		gonfiore	affaticamento aumentato

Per la descrizione di un determinato effetto indesiderato è stato utilizzato il termine MedDRA (versione 8.0) più appropriato.

I sinonimi e le condizioni correlate non sono indicati, ma devono essere comunque presi in considerazione.

Rischio di cancro al seno

Nelle donne che hanno ricevuto una terapia combinata estrogeno-progestinica per un periodo superiore a 5 anni, il rischio di cancro al seno era aumentato di 2 volte.

Nelle pazienti che ricevono una terapia monointermedia con estrogeni, l'aumento del rischio è leggermente inferiore rispetto a quello delle pazienti che assumono farmaci combinati contenenti estrogeni e progestinici.

Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Di seguito sono riportati i risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio (WHI) e dello studio epidemiologico più ampio (MWS).

Studio MWS: valutazione del rischio aggiuntivo di sviluppare un cancro al seno dopo 5 anni di terapia ormonale sostitutiva

Populatione per fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne non trattate con THS, in un periodo di 5 anni *	Rischio relativo#	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne trattate con THS, in un periodo di 5 anni (IC 95%)
Terapia estrogenica unica
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Terapia combinata estrogeno-progestinica
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
* Rispetto ai dati iniziali di incidenza nei paesi industrializzati. # Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante: aumenta con la durata del trattamento. Nota: poiché i dati iniziali sull'incidenza del cancro al seno nei paesi dell'UE possono variare, varia di conseguenza anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno.

Studi WHI negli Stati Uniti: aumento del rischio di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di THS

Classe d'età (anni)	Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di cinque anni	Rischio relativo# (95 % CI)	Casi aggiuntivi ogni 1000 donne in terapia con THS nell'arco di cinque anni (95 % CI)
Monoterapia con estrogeni (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 — 0)*
Terapia combinata estrogeni-progestinici (CEE + MPA) #
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
Cee — estrogeni equini coniugati. MPA — acetato di medrossiprogesterone. * Studio WHI su donne con isterectomia, in cui non è stato osservato un aumento del rischio di cancro al seno. # In donne che non avevano assunto THS prima dell'inizio dello studio, non è stato osservato un rischio evidente nei primi 5 anni di trattamento; dopo 5 anni il rischio è risultato maggiore rispetto a chi non assumeva THS.

Rischio di cancro dell'endometrio

Donne in postmenopausa con utero in sede

Il cancro dell'endometrio si sviluppa in circa 5 su 1000 donne con utero in sede che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT). Nelle donne con utero in sede non è raccomandata la terapia estrogenica monocomponente a causa dell'aumentato rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

A seconda della durata della terapia estrogenica monocomponente e dei dosaggi prescritti, l'aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio osservato negli studi epidemiologici è variato da 5 a 55 casi aggiuntivi diagnosticati ogni 1000 donne di età compresa tra i 50 e i 65 anni. L'aggiunta di un componente progestinico alla terapia estrogenica per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio.

Nello studio MWS, l'uso per 5 anni di una terapia ormonale sostitutiva combinata (sequenziale o continua) non ha aumentato il rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio [rischio relativo 1,0 (IC 95% 0,8–1,2)].

Rischio di cancro ovarico

L'uso prolungato di preparati estrogenici monocomponente e di farmaci combinati estrogeno-progestinici nell'ambito della terapia ormonale sostitutiva (HRT) è associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare il cancro ovarico. Nello studio MWS, dopo 5 anni di trattamento con HRT, è stato osservato 1 caso aggiuntivo ogni 2500 donne trattate.

Rischio di tromboembolia venosa

Il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), inclusa la trombosi venosa profonda degli arti inferiori, la trombosi venosa pelvica o l'embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte durante la terapia ormonale sostitutiva (HRT). La comparsa di trombosi è più probabile durante il primo anno di trattamento (vedi sezione «Particolari avvertenze»). Di seguito sono riportati i risultati degli studi WHI.

Studi WHI: aumento del rischio di TEV dopo 5 anni di terapia ormonale sostitutiva (HRT)

Classe d'età (anni)	Frequenza su 1000 donne nel gruppo placebo durante un periodo di 5 anni	Rischio relativo (IC 95 %)	Casi aggiuntivi su 1000 donne in terapia con HRT, dopo 5 anni
Terapia orale monoprogestinica con estrogeni*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3 — 10)
Terapia orale combinata estrogeno-progestinica
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

*Studio effettuato in donne con isterectomia.

Rischio di sviluppare malattia coronarica

Il rischio di sviluppare malattia coronarica è leggermente aumentato nelle donne che assumono una terapia combinata estrogeno-progestinica sostitutiva (HRT) con età superiore ai 60 anni (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Rischio di sviluppare ictus ischemico

La monoterapia con estrogeni o la terapia combinata estrogeno-progestinica sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico di circa 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante la terapia sostitutiva ormonale (HRT). Il suddetto rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento. Tuttavia, poiché il rischio basale è fortemente influenzato dall'età, il rischio assoluto nelle donne in trattamento HRT aumenta con l'aumentare dell'età (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Studi combinati WHI: aumento del rischio di ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento con HRT

Tranche d'età

(anni)

Numero di casi ogni 1000 donne nel gruppo placebo nell'arco di 5 anni

Rischio relativo

(IC 95 %)

Casi aggiuntivi ogni 1000 donne in trattamento con HRT dopo 5 anni

50–59

1,3 (1,1–1,6)

3 (1–5)

*Non è stata effettuata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Cosa fare in caso di sanguinamento intermestruale

Nelle donne in trattamento con terapia sostitutiva, in caso di sanguinamenti intermestruali ricorrenti è necessario effettuare un’indagine diagnostica (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). Durante il sanguinamento intermestruale, si deve proseguire con l’assunzione del medicinale Climen® al fine di prevenire l’insorgenza di un sanguinamento da sospensione più intenso. Per arrestare il sanguinamento intermestruale può essere aggiunto un’estrogeno per 4–5 giorni. Tuttavia, se il sanguinamento intermestruale non può essere arrestato con il trattamento aggiuntivo sopra indicato, oppure se si verificano cicli consecutivi con intervalli irregolari o se ciò si verifica per la prima volta dopo un prolungato impiego del medicinale Climen® , è necessario effettuare un accurato esame ginecologico, eventualmente con curettage. In tali casi è improbabile che i sanguinamenti irregolari siano causati dal medicinale, poiché tali fenomeni sono nella maggior parte dei casi dovuti a cause organiche (inclusi miomi sottomucosi, polipi) (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Neoplasie epatiche

In rari casi, dopo l’impiego di sostanze ormonali attive contenute nel medicinale Climen® , sono state osservate neoplasie epatiche benigne e, ancor più raramente, maligne, che talvolta hanno causato emorragie intraperitoneali potenzialmente letali. In caso di forti dolori nell’area superiore dell’addome, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nel corso della diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di neoplasie epatiche (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Metabolismo dei carboidrati

A seconda del tipo e della quantità di principi attivi contenuti in questo medicinale combinato estrogeno/progestinico, esso può causare un aumento della glicemia plasmatica e alterazioni della secrezione di insulina (ridotta tolleranza al glucosio). Poiché in questo caso l’effetto sul metabolismo dei carboidrati non può essere previsto, le donne affette da diabete mellito richiedono un monitoraggio accurato. Il fabbisogno di insulina o di farmaci antidiabetici orali può diminuire o aumentare (vedi sezioni «Caratteristiche particolari di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Inoltre, sono state segnalate altre reazioni avverse associate all’impiego di terapia con estrogeni e progestinici:

malattie della cistifellea;
disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, purpura vascolare, eczema, perdita di capelli;
possibilità di sviluppo di demenza in donne di età pari o superiore a 65 anni (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»);
aumento dell’appetito.

In donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Reazioni avverse osservate in donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva: alterazioni dell’umore, ipertensione arteriosa, comparsa o peggioramento di flebiti, alterazioni della funzionalità epatica, ipersecrezione di muco cervicale, aumento delle dimensioni dei leiomiosarcomi uterini, secrezione mammaria, porfiria, ridotta tolleranza al glucosio, sintomi ansiosi/depressivi, corea, calcolosi biliare, crampi muscolari, dolore agli arti inferiori, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, sanguinamenti irregolari, ritenzione di acqua e sodio, diarrea, ectropion, emorragie nasali, sintomi simili a cistite, candidosi vaginale, erosioni della cervice uterina.

Sono state segnalate altre reazioni avverse durante il trattamento con estrogeni:

neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio cancro dell’endometrio;
infarto miocardico e ictus acuto.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 5 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

Confezione combinata n. 21: 21 (21×1) compresse rivestite (bianche n. 11 e rosa n. 10) in blister con scala calendario; 1 blister per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

DELPHARM LILLE SAS

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, Francia.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France.

Richiedente:

Zentiva, k.s.

Sede del richiedente.

Praga-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, CAP 102 37, Repubblica Ceca.

Prague-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, PC 102 37, Czech Republic.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, si prega di segnalare all’indirizzo: S.C. Zentiva Ukraine S.R.L., via Brouvarskyi Prospekt, 5I, 02660, Kiev, tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail: [email protected].