Climen®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CLIMEN®

Composición:

Principios activos: valerato de estradiol, acetato de ciproterona;

1 comprimido recubierto de color blanco contiene 2 mg de valerato de estradiol; 1 comprimido recubierto de color rosa contiene 2 mg de valerato de estradiol y 1 mg de acetato de ciproterona;

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón de maíz, povidona 25, talco, estearato de magnesio, sacarosa, povidona 90, macrogol 6000, carbonato de calcio, cera de monoetilenglicol, glicerol 85 %, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos.

Propiedades físico-químicas principales: comprimidos recubiertos de color blanco y comprimidos recubiertos de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas de las glándulas sexuales. Combinaciones de estrógenos y progestágenos.

Código ATC G03C A53.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

El medicamento Climen® contiene valerato de estradiol, que es un estrógeno y precursor del 17β-estradiol. La sustancia activa, el 17β-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntico al estradiol endógeno humano; compensa la disminución en la producción de estrógenos en mujeres durante la menopausia y alivia los síntomas asociados con esta condición.

Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea en el período postmenopáusico y tras la extirpación de los ovarios.

El acetato de ciproterona, que se añade durante la segunda fase del tratamiento, es un derivado sintético de la hidroxiprogesterona con propiedades progestágenas, antigonadotrópicas y antiandrogénicas.

Dado que los estrógenos favorecen el crecimiento del endometrio, la administración exclusiva de estrógenos aumenta el riesgo de desarrollar hiperplasia endometrial y cáncer. La adición de un progestágeno permite reducir significativamente el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos en mujeres con útero conservado.

Prevención de la osteoporosis

La deficiencia de estrógenos durante la menopausia se asocia con un aumento en la velocidad de remodelación ósea y pérdida de masa ósea.

El efecto de los estrógenos sobre la densidad del tejido óseo es dependiente de la dosis. Se logra una protección eficaz durante todo el período de tratamiento. Tras la finalización de la terapia hormonal sustitutiva (THS), la pérdida de masa ósea ocurre a la misma velocidad que en mujeres que no han recibido tratamiento.

Los resultados del estudio WHI («Women’s Health Initiative» – Iniciativa para la Salud de la Mujer) y los datos de un metaanálisis de otros estudios indican que el uso de THS, ya sea sola o en combinación con un progestágeno, en mujeres predominantemente sanas reduce el riesgo de fracturas del cuello del fémur, de la columna vertebral y otras fracturas relacionadas con la osteoporosis. La THS también puede prevenir el desarrollo de fracturas en mujeres con baja densidad ósea y/o osteoporosis confirmada, aunque los datos al respecto son limitados.

Según los resultados de un estudio epidemiológico de cohorte francés, se ha identificado una relación acumulativa dependiente de la dosis entre el uso de acetato de ciproterona y la aparición de meningioma. Este estudio se basó en datos del seguro médico francés (CNAM) y abarcó una población de 253 777 mujeres que utilizaron tabletas de acetato de ciproterona en dosis de 50–100 mg. Se comparó la frecuencia de meningiomas tratados mediante cirugía o radioterapia entre mujeres expuestas a dosis altas de acetato de ciproterona (dosis acumulada ≥3 g) y mujeres con exposición menor (dosis acumulada <3 g). El estudio demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta.

Dosis total de acetato de ciprentrona	Tasa de incidencia (por paciente-año)	Riesgo relativo [intervalo de confianza del 95 % (IC)]
Expuestos (<3 g)	4,5/100.000	a
Expuestos ≥3 g	23,8/100.000	6,6 [4,0–11,1]
De 12 a 36 g	26/100.000	6,4 [3,6–11,5]
De 36 a 60 g	54,4/100.000	11,3 [5,8–22,2]
Más de 60 g	129,1/100.000	21,7 [10,8–43,5]

a Adaptado al nivel de estrógeno determinado por la edad. Por ejemplo, una dosis acumulada de 12 g puede corresponder a un tratamiento durante un año con una dosis de 50 mg/día durante 20 días cada mes.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, el acetato de ciproterona y el valerato de estradiol se absorben rápida y completamente. Durante la absorción y el primer paso hepático, el valerato de estradiol se convierte en estradiol natural. Los niveles máximos en plasma de ambas sustancias activas se alcanzan entre 1 y 3 horas. El nivel de estrógeno aumenta notablemente durante aproximadamente 24 horas. La concentración de acetato de ciproterona disminuye en dos fases, con semividas de eliminación de 3-4 horas y de 2-4 días. Con la administración diaria y regular, no se espera un aumento del nivel mínimo de estradiol en plasma, mientras que la concentración plasmática mínima de acetato de ciproterona puede aumentar entre 2 y 4 veces.

Ambas sustancias activas se eliminan principalmente en forma metabolizada: el 30 % del acetato de ciproterona se excreta por los riñones y el 70 % a través del hígado, con una semivida de eliminación de 2 días; el 90 % del estradiol se elimina por la orina y el 10 % por las heces, con una semivida de eliminación de 1 día.

Bio disponibilidad

Tras la administración oral, el acetato de ciproterona presenta una biodisponibilidad completa. Tras la conversión completa del valerato de estradiol, la biodisponibilidad del estradiol es aproximadamente del 3 %.

Características clínicas.

Indicaciones.

Terapia hormonal sustitutiva (THS) para los síntomas del déficit de estrógenos en la peri y postmenopausia.

Prevención del osteoporosis postmenopáusico en mujeres con alto riesgo de fracturas que presentan intolerancia o para las que están contraindicados otros medicamentos autorizados para la prevención del osteoporosis.

La experiencia con el uso del medicamento Climén® en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

˗ Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes;

˗ Cáncer de mama actual o en antecedentes, o sospecha de cáncer de mama;

˗ Tumor maligno dependiente de estrógenos confirmado o sospechado (incluido el cáncer de endometrio);

˗ Hemorragias genitales de etiología desconocida;

˗ Hiperplasia endometrial no tratada;

˗ Tromboembolismo venoso actual o previo (incluido trombosis venosa profunda y embolia pulmonar);

˗ Enfermedades trombofílicas establecidas (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina); véase la sección «Precauciones de uso»);

˗ Tromboembolismo arterial actual o reciente (incluida angina de pecho, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular);

˗ Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática hasta que los parámetros de función hepática regresen a la normalidad;

˗ Porfiria;

˗ Embarazo y lactancia;

˗ Tumores hepáticos actuales o en antecedentes (benignos o malignos);

˗ Hipertigliceridemia grave;

˗ Otosclerosis con empeoramiento durante embarazos previos;

˗ Alto riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso o arterial;

• meningioma actual o en antecedentes.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Debe suspenderse el uso de anticonceptivos orales si se inicia el tratamiento con el medicamento Climén®.

Sustancias que aumentan el aclaramiento de hormonas sexuales (reducen su efecto mediante inducción enzimática).

Cuando se administren simultáneamente sustancias que inducen enzimas metabolizadoras del medicamento, especialmente enzimas del citocromo P450, puede producirse un aumento del metabolismo de los estrógenos (y de los progestágenos). Entre estas sustancias se incluyen los medicamentos anticonvulsivos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, primidona, carbamazepina) y los agentes antibacterianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz), así como probablemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y preparaciones que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede provocar una disminución del efecto de estas hormonas y alteraciones en el patrón de las hemorragias vaginales.

La inducción enzimática puede observarse ya en unos pocos días tras el inicio del tratamiento. La inducción máxima suele observarse tras varias semanas, pero puede mantenerse al menos durante 4 semanas tras la suspensión del fármaco.

Durante el tratamiento con un inductor enzimático y tras su suspensión, se recomienda el monitoreo clínico y, si es necesario, el ajuste de la dosis de la THS.

Sustancias con efecto variable sobre el aclaramiento de hormonas sexuales.

La administración simultánea del medicamento con inhibidores de la proteasa del VIH/VHC e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa puede provocar un aumento o disminución de la concentración plasmática de estrógeno o progestágeno. En algunos casos, estos cambios pueden tener relevancia clínica.

Por ello, la paciente debe informar al médico sobre la prescripción de medicamentos concomitantes para VIH/VHC, a fin de que este considere la posible interacción y ofrezca recomendaciones adecuadas.

Sustancias que reducen el aclaramiento de hormonas sexuales (inhibidores enzimáticos).

La administración simultánea de inhibidores potentes del CYP3A4, como los antifúngicos del grupo azol (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol), verapamilo, macrólidos (por ejemplo, claritromicina, eritromicina), diltiazem y zumo de pomelo, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógenos y progestágenos.

Otras sustancias que se conjugan activamente durante el tránsito intestinal (por ejemplo, paracetamol) pueden actuar como competidores en el proceso de conjugación de los estrógenos, aumentando así la disponibilidad de estradiol.

Puede modificarse la necesidad de medicamentos antidiabéticos orales o de insulina debido al efecto sobre la tolerancia a la glucosa.

Interacción con el alcohol.

El consumo excesivo de alcohol durante el tratamiento con el medicamento Climén® puede provocar un aumento del nivel de estradiol.

Efecto sobre los resultados de los análisis de laboratorio.

La administración de hormonas esteroides sexuales puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, incluidos parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñón, niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), como la globulina fijadora de hormonas sexuales y fracciones de lípidos/lipoproteínas, parámetros del metabolismo de carbohidratos, así como indicadores de coagulación y fibrinólisis. Sin embargo, estos cambios generalmente no exceden los valores normales (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos con combinaciones de medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C (VHC), que incluían ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se observó con mucha mayor frecuencia un aumento de los niveles de ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal (LSN) en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

Además, también se observó un aumento de los niveles de ALT en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC, durante el tratamiento con combinaciones de glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Las mujeres que usaban medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, junto con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, presentaron una frecuencia de aumento de ALT similar a la de aquellas que no recibían estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron otros estrógenos, se debe tener precaución al administrar simultáneamente estos medicamentos con las siguientes combinaciones:

• ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina,
• glecaprevir/pibrentasvir,
• sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (véase la sección «Precauciones de uso»).

Características de uso.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) debe iniciarse exclusivamente con el propósito de tratar los síntomas de la postmenopausia que afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. Al menos una vez al año debe realizarse una evaluación exhaustiva de los beneficios y riesgos del tratamiento en cada paciente individual. La TRH debe continuar únicamente si los beneficios superan los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados con el uso de TRH en mujeres con menopausia prematura son limitados. Sin embargo, basándose en los indicadores siguientes de riesgo absoluto en mujeres jóvenes, la relación «beneficio/riesgo» puede ser más favorable en mujeres más jóvenes en comparación con pacientes mayores.

Examen médico/consulta

Antes de iniciar o reanudar la TRH, se debe obtener un historial médico detallado, individual y familiar de cada paciente. Con base en esta información, considerando las contraindicaciones y características de uso, se debe realizar un examen clínico (incluyendo órganos pélvicos y glándulas mamarias). Durante el tratamiento se recomienda realizar exámenes médicos periódicos, cuya frecuencia y naturaleza dependerán de factores individuales de riesgo. Las mujeres también deben informarse sobre los cambios en las glándulas mamarias, ante cuya aparición deben consultar a su médico (ver más abajo «Cáncer de mama»). Los estudios, incluyendo métodos de visualización como la mamografía, deben realizarse de acuerdo con las normas vigentes de examen y las necesidades clínicas de cada mujer.

Las pacientes con prolactinoma requieren supervisión médica cuidadosa (incluyendo controles periódicos del nivel de prolactina).

Condiciones que requieren vigilancia

Las pacientes que actualmente padecen o han padecido alguna de las enfermedades mencionadas a continuación, en las que se ha observado empeoramiento durante el embarazo o con terapia hormonal previa, deben estar bajo supervisión cuidadosa. Esto también se aplica si cualquiera de estas condiciones aparece por primera vez o se agrava durante la TRH con el medicamento Climén®:

• mioma uterino o endometriosis;
• presencia de factores de riesgo de tromboembolismo (ver más abajo);
• presencia de factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, casos de cáncer de mama en familiares de primer grado;
• hipertensión arterial;
• enfermedad hepática (en casos raros, tras el uso de sustancias hormonales se han observado tumores benignos del hígado, y más raramente tumores malignos; en casos aislados, estos tumores han provocado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales);
• diabetes mellitus, con o sin complicaciones vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefaleas intensas;
• lupus eritematoso sistémico (LES);
• epilepsia;
• asma;
• hiperplasia endometrial en anamnesis (ver más abajo);
• mastopatía u otras enfermedades benignas de las glándulas mamarias;
• esclerosis múltiple;
• síndrome de Dubin-Johnson o síndrome de Rotor (ver más abajo);
• anemia falciforme;
• ictericia idiosincrásica del embarazo o prurito severo durante el embarazo, o herpes gestacional en anamnesis;
• corea de Sydenham;
• obesidad severa;
• corea menor.

En mujeres con angioedema hereditario, la administración exógena de estrógenos puede provocar la aparición o empeoramiento de los síntomas de angioedema.

Motivos para la suspensión inmediata del tratamiento

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente si se detecta cualquiera de las contraindicaciones o si se presentan las siguientes condiciones:

• ictericia o empeoramiento de la función hepática;
• aumento significativo de la presión arterial;
• embarazo;
• síntomas de trombosis o sospecha de trombosis;
• empeoramiento de la intensidad de los ataques epilépticos;
• aparición repentina de trastornos sensoriales (por ejemplo, trastornos visuales, trastornos auditivos);
• hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio;
• recurrencia de ictericia colestásica o prurito colestásico que se observó por primera vez durante el embarazo o con uso previo de esteroides sexuales;
• cefaleas frecuentes y excepcionalmente intensas que aparecen por primera vez, u otros síntomas que podrían ser signos precursores de trastornos cerebrovasculares.

Puede existir un aumento sinérgico del riesgo de trombosis en mujeres con múltiples factores de riesgo simultáneos o con un factor de riesgo excesivamente pronunciado. En tal caso, el riesgo puede ser mayor que con la presencia de múltiples factores de riesgo simultáneos. La TRH no debe prescribirse si la relación «beneficio/riesgo» es negativa.

Hiperplasia endometrial y cáncer

En mujeres con útero conservado, el riesgo de hiperplasia endometrial y cáncer aumenta con la monoterapia prolongada con estrógenos. Dependiendo de la duración y dosis de estrógenos, se ha informado un aumento del riesgo de cáncer de endometrio entre 2 y 12 veces en mujeres que usan monoterapia con estrógenos, en comparación con mujeres que no usan TRH (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la finalización del tratamiento, el riesgo elevado puede persistir durante al menos 10 años.

La administración cíclica concomitante de un progestágeno durante al menos 12 días al mes o un ciclo de 28 días, o la terapia continua combinando estrógeno y progestágeno en mujeres con útero conservado, neutraliza el riesgo excesivo asociado con la monoterapia con estrógenos.

En cuanto a los regímenes secuenciales de TRH con administración adicional de progestágeno solo durante 10 días, no hay datos suficientes que demuestren que la protección del endometrio obtenida con el progestágeno sea equivalente a la obtenida con 12 días de administración.

Durante los primeros meses de tratamiento pueden ocurrir sangrados intermenstruales y manchado. En caso de sangrados frecuentes, persistentes o irregulares, o si el sangrado aparece después de un período de tratamiento o continúa tras la suspensión del medicamento, se debe realizar un examen para determinar la causa del sangrado y, si es necesario, realizar una biopsia de endometrio para descartar la presencia de tumores malignos del endometrio.

La estimulación no compensada por estrógenos puede provocar la transformación premaligna o maligna de focos residuales de endometriosis. En casos donde se ha realizado histerectomía para el tratamiento quirúrgico de la endometriosis, se recomienda el uso de progestágenos como complemento a la terapia de reemplazo con estrógenos, especialmente si se detectan signos residuales de endometriosis.

Cáncer de mama

Datos actuales indican un aumento general del riesgo de cáncer de mama en mujeres que reciben combinaciones de estrógeno y progestágeno, dependiendo de la duración del tratamiento. Esto también puede aplicarse a la TRH con medicamentos que contienen solo estrógeno.

Terapia combinada con medicamentos que contienen estrógeno y progestágeno

Durante el estudio aleatorizado controlado con placebo WHI y estudios epidemiológicos, se observó un aumento sostenido del riesgo de cáncer de mama en mujeres que usaban combinaciones de estrógeno-progestágeno en TRH. El aumento del riesgo se observó aproximadamente tras 3 años (ver sección «Reacciones adversas»).

Tratamiento con medicamentos que contienen solo estrógeno

En el estudio WHI no se observó aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres poshisterectomía que recibieron monoterapia con estrógenos. En general, en estudios observacionales sobre monoterapia con estrógenos, el riesgo de aparición de cáncer de mama aumentó ligeramente, pero mucho menos que en mujeres que usaron combinaciones de estrógenos y progestágenos (ver sección «Reacciones adversas»).

El riesgo aumentado se manifiesta tras varios años de tratamiento y regresa a los niveles basales relacionados con la edad en varios años (máximo cinco) tras la finalización del tratamiento.

La TRH, especialmente la terapia combinada con estrógenos y progestágenos, aumenta la densidad mamográfica, lo que en algunos casos puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es mucho menos frecuente que el cáncer de mama. El uso prolongado (al menos 5-10 años) de medicamentos con estrógenos solos para TRH se asocia con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario (ver sección «Reacciones adversas»). Los resultados de algunos estudios, incluyendo WHI, indican que el riesgo correspondiente asociado con el uso prolongado de TRH combinada es similar o ligeramente menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Tromboembolismo venoso

La TRH se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), especialmente trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. La probabilidad de TEV es mayor durante el primer año de TRH que en años posteriores (ver sección «Reacciones adversas»).

Los pacientes con trombofilia en anamnesis tienen un riesgo aumentado de TEV. El uso de TRH puede aumentar aún más este riesgo y por tanto está contraindicado en tales pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Los factores de riesgo conocidos asociados con TEV incluyen: uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías mayores, períodos prolongados de inmovilización, obesidad (IMC > 30 kg/m²), embarazo/puerperio, lupus eritematoso sistémico (LES) y cáncer. La posible participación de la varicosis en el desarrollo de TEV sigue siendo controvertida.

Tras intervenciones quirúrgicas, al igual que para todos los pacientes que han sido operados, se debe considerar la posibilidad de medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si tras una cirugía programada se recomienda inmovilización prolongada, el uso de TRH debe suspenderse 4-6 semanas antes de la intervención. El tratamiento puede reiniciarse solo tras la recuperación completa de la movilidad de la mujer.

A las mujeres sin antecedentes de TEV se les debe considerar la posibilidad de evaluar trombofilia si sus familiares de primer grado han tenido TEV a edad temprana. Antes de iniciar el cribado, las pacientes deben informarse sobre el valor predictivo limitado de este procedimiento (solo se pueden detectar algunos trastornos que conducen a trombofilia). El uso de TRH está contraindicado si se diagnostica un trastorno trombofílico y si en la historia familiar hay casos de trombosis, o si se detecta un trastorno trombofílico grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S y/o proteína C o su combinación).

Antes de iniciar TRH en mujeres que reciben terapia continua con anticoagulantes, se debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación «beneficio/riesgo».

Si ocurre TEV tras iniciar TRH, debe suspenderse el medicamento. Las pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente a su médico ante la aparición de síntomas que puedan indicar tromboembolismo (incluyendo hinchazón dolorosa de una extremidad inferior, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad coronaria

En estudios aleatorizados controlados no se encontraron evidencias de que la TRH combinada con estrógeno y progestágeno o la terapia solo con estrógenos tenga propiedades protectoras contra el infarto de miocardio, independientemente de la presencia de enfermedad coronaria en la mujer.

Terapia combinada estrógeno-progestágeno

El riesgo relativo de enfermedad coronaria aumenta ligeramente con la TRH combinada con estrógeno y progestágeno. Dado que el riesgo basal de enfermedad coronaria depende en gran medida de la edad, el número adicional de casos de esta enfermedad provocados por el uso de TRH con estrógeno y progestágeno es muy pequeño en mujeres sanas en la premenopausia. Sin embargo, este número aumenta con la edad.

Monoterapia con estrógenos

En estudios aleatorizados controlados no se encontraron evidencias de aumento del riesgo de enfermedad coronaria en mujeres que han sido histerectomizadas y que reciben monoterapia con estrógenos.

Accidente cerebrovascular

El uso de terapia combinada estrógeno-progestágeno y monoterapia con estrógenos se asocia con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en casi 1,5 veces. El riesgo relativo no depende de la edad ni del tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende en gran medida de la edad de la paciente, en mujeres que reciben TRH, el riesgo total de accidente cerebrovascular aumenta con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Tumores hepáticos

Tras el uso de sustancias hormonales contenidas en medicamentos para TRH, en casos aislados se ha observado el desarrollo de tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos. En casos individuales, estos tumores han provocado hemorragias intraabdominales que amenazan la vida. Ante dolor en la parte superior del abdomen, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial debe considerarse la posibilidad de un tumor hepático.

Potencial efecto en recién nacidos de sexo masculino

A pesar de la imposibilidad de extrapolar a humanos los resultados de estudios sobre toxicidad reproductiva en animales, debe considerarse que el uso del medicamento Climén® en la etapa sensible a hormonas de la diferenciación de órganos sexuales (aproximadamente desde el día 45 de embarazo o 59 días tras el inicio de la última hemorragia menstrual) puede provocar fenómenos de feminización en fetos masculinos.

Durante la observación de recién nacidos cuyas madres usaron acetato de ciproterona durante el embarazo, no se detectaron signos de feminización. A pesar de ello, el embarazo es una contraindicación para el uso del medicamento Climén®.

Otras condiciones patológicas

Los estrógenos pueden provocar retención de líquidos; por tanto, las pacientes con insuficiencia cardíaca o renal requieren supervisión cuidadosa. Debido a la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas de las sustancias activas del medicamento Climén®, debe realizarse un monitoreo cuidadoso en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Las mujeres con hipertrigliceridemia deben estar bajo supervisión cuidadosa durante la TRH con estrógenos o combinaciones de estrógenos y progestágenos; en casos aislados se ha informado de un aumento significativo de los niveles plasmáticos de triglicéridos con posterior desarrollo de pancreatitis en circunstancias similares durante tratamiento con estrógenos.

Los estrógenos provocan un aumento de la concentración de globulina fijadora de tiroxina (GFT), lo que conduce a un aumento del nivel total circulante de hormonas tiroideas, determinado por indicadores de yodo ligado a proteínas (YLP), niveles de T4 (medidos mediante análisis con columnas o inmunoensayo radiométrico) o T3 (medidos mediante inmunoensayo radiométrico). La captación de T3 disminuye, lo que indica un aumento del nivel de GFT. Las concentraciones de T3 y T4 libres no cambian. Los niveles de otras proteínas ligadoras en suero, como la globulina fijadora de corticosteroides (GFC) y la globulina fijadora de hormonas sexuales (GFHS), pueden aumentar, lo que provoca un aumento de las concentraciones circulantes de corticosteroides y hormonas sexuales. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no cambian. Pueden aumentar los niveles de otras proteínas plasmáticas (angiotensinógeno/sustrato de renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

El uso de TRH no mejora las funciones cognitivas. No hay evidencia de que el uso prolongado de TRH combinada o monoterapia con estrógenos aumente el riesgo de demencia en mujeres que al inicio del tratamiento tenían 65 años o más.

Aumento de los niveles de ALAT

Durante estudios clínicos, en pacientes que recibieron tratamiento para hepatitis C viral (HCV) con la combinación de ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, el aumento de los niveles de ALAT más de 5 veces por encima del límite superior normal (LSN) se observó con mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC).

Además, se observó aumento de los niveles de ALAT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como AHC, durante tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Las mujeres que usaron medicamentos que contienen estrógenos distintos del etinilestradiol, por ejemplo, estradiol, en combinación con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, tuvieron una frecuencia de aumento de ALAT similar a la observada en pacientes que no tomaban estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron estos otros estrógenos, debe tenerse precaución al usarlos conjuntamente con combinaciones de medicamentos como ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, glecaprevir/pibrentasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Los miomas uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de estrógenos. Si esto ocurre, el tratamiento debe suspenderse.

En dos estudios clínicos con administración continua de estrógenos conjugados combinados y acetato de medroxiprogesterona (AMP), se detectó un posible aumento del riesgo de enfermedad coronaria (EC) durante el primer año de uso y ausencia de beneficios posteriores. En un estudio clínico solo con estrógenos conjugados se detectó una posible reducción de la frecuencia de EC en mujeres de 50-59 años y ausencia de beneficios en la población total del estudio. Como segundo resultado, en dos estudios clínicos solo con estrógenos conjugados o en combinación con AMP se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular del 30-40 %.

No se sabe si estos datos pueden aplicarse también a otros medicamentos de TRH o a vías de administración no orales.

No se ha establecido relación entre TRH y el desarrollo de hipertensión arterial. Se han informado aumentos leves de presión arterial en mujeres que recibieron TRH, pero aumentos clínicamente significativos son raros. Sin embargo, si en casos individuales se registran cifras estables de presión arterial alta durante TRH, debe considerarse la posibilidad de suspenderla.

La supervisión cuidadosa es necesaria en pacientes con alteraciones leves de la función hepática, incluyendo hiperbilirrubinemia, como el síndrome de Dubin-Johnson o el síndrome de Rotor, y debe realizarse control periódico de los indicadores de función hepática. Si empeoran los indicadores de función hepática, debe suspenderse la TRH.

Aunque la TRH puede afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, en general no se requiere un cambio en el tratamiento de pacientes con diabetes que reciben TRH. Sin embargo, durante la TRH debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado de salud de mujeres con diabetes.

En algunas pacientes, durante la TRH pueden aparecer efectos indeseables de estimulación estrogénica, por ejemplo, sangrado uterino anormal. Sangrados uterinos frecuentes o persistentes durante el tratamiento son indicación para una evaluación completa del estado del endometrio.

Los tumores fibrosos uterinos (miomas) pueden aumentar de tamaño bajo la influencia de estrógenos. Si esto ocurre, el tratamiento debe suspenderse.

Las pacientes con prolactinoma requieren supervisión médica cuidadosa (incluyendo determinación periódica del nivel de prolactina).

Se recomienda suspender el tratamiento si durante la terapia se observa recidiva de endometriosis.

Se sabe que los estrógenos aumentan la litogenicidad de la bilis. Algunas mujeres son propensas a desarrollar litiasis biliar durante el tratamiento con estrógenos.

En algunos casos puede observarse melasma, especialmente en mujeres con antecedentes de melasma del embarazo. Durante el tratamiento con TRH, las mujeres propensas al melasma deben evitar la exposición al sol o a radiación ultravioleta.

Se ha informado de aparición de meningiomas (solitarios y múltiples) asociados con el uso de acetato de ciproterona, especialmente en dosis altas de 25 mg y durante largos períodos. Si a un paciente se le diagnostica meningioma, como medida preventiva, debe suspenderse cualquier tratamiento que contenga ciproterona, incluyendo Climén®.

Climén® no debe usarse como método anticonceptivo, ni protege contra el VIH. Si es necesario, deben usarse métodos anticonceptivos no hormonales (excepto el método del calendario de Ogino-Knaus y el método de temperatura basal).

Climén® contiene lactosa y sacarosa, glicerina.

Los pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa, deficiencia de lactasa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben usar el medicamento Climén®.

La glicerina puede agravar el dolor abdominal en pacientes con síndrome del intestino irritable. Se recomienda precaución en tales pacientes al usar el medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento Climén® no debe administrarse durante el embarazo. Antes de iniciar el uso de Climén® debe descartarse la presencia de embarazo. Si ocurre embarazo durante el tratamiento con Climén®, debe suspenderse inmediatamente su uso.

Existen datos clínicos limitados sobre el uso de acetato de ciproterona en embarazadas, que indican ausencia de efectos adversos. El uso de acetato de ciproterona en dosis altas durante la etapa sensible a hormonas de la diferenciación de órganos sexuales (aproximadamente desde el día 45 de embarazo) puede provocar feminización en fetos masculinos. En estudios en animales se detectó toxicidad reproductiva (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

De acuerdo con la mayoría de los datos de estudios epidemiológicos pertinentes sobre el uso no intencional de combinaciones de estrógenos y progestágenos durante el embarazo, no se detectó acción teratogénica ni feto-tóxica.

Lactancia. El medicamento Climén® no debe administrarse durante la lactancia. Una pequeña cantidad de hormonas sexuales puede pasar a la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Climén® no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos.

Vía de administración y dosis.

Al inicio del tratamiento y al reanudarlo por síntomas posmenopáusicos, debe utilizarse la dosis más baja eficaz durante el menor tiempo posible (véase también la sección «Precauciones de uso»).

Inicio del tratamiento con el medicamento Climén®

Si previamente no se ha realizado tratamiento con terapia de reemplazo hormonal (TRH)

Tomar 1 comprimido al día, sin masticar y con abundante líquido, desde el día 5 hasta el día 25 del ciclo (el primer día de la menstruación corresponde al primer día del ciclo).

En pacientes con amenorrea o ciclos menstruales muy irregulares (primero debe descartarse un embarazo; véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»), las mujeres en postmenopausia pueden comenzar la toma del medicamento cualquier día.

Cambio desde otro medicamento a TRH

Las mujeres que cambian desde una TRH combinada continua deben comenzar a tomar el medicamento al día siguiente de finalizar el tratamiento con el medicamento anterior. Aquellas que cambian desde una TRH cíclica deben comenzar a tomar el medicamento Climén® al día siguiente de finalizar el período de descanso del tratamiento anterior.

Dosificación

Tomar 1 comprimido al día durante 21 días. Los comprimidos deben tomarse enteros, sin masticar y con suficiente cantidad de líquido. Durante los primeros 11 días, tomar 1 comprimido blanco al día; durante los siguientes 10 días, tomar 1 comprimido rosa al día.

Vía de administración

Se recomienda tomar los comprimidos a la misma hora todos los días.

Tras finalizar el primer envase, la paciente debe hacer una pausa de 7 días sin tomar el medicamento, durante la cual aparecerá un sangrado de tipo menstrual. El nuevo envase del medicamento Climén® debe comenzarse a tomar 4 semanas después del inicio del tratamiento anterior, es decir, el mismo día de la semana, y continuar posteriormente con este esquema.

Si se olvida tomar un comprimido

Si el retraso en la toma del comprimido es inferior a 24 horas, debe tomarse lo antes posible. Sin embargo, si el comprimido no se ha tomado en más de 24 horas, no debe tomarse un comprimido adicional.

Si se han olvidado varios comprimidos consecutivos, puede aparecer un sangrado intermenstrual.

Si no hay sangrado

Con el aumento de la duración del tratamiento, aumenta la frecuencia de ausencia de sangrado durante los períodos de descanso sin comprimidos. En caso de sospecha de embarazo, debe suspenderse el uso del medicamento hasta descartar el embarazo.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No existen datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada. Para el uso en mujeres de 65 años o más, véase la sección «Precauciones de uso».

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha estudiado la administración del medicamento Climén® en pacientes con insuficiencia hepática. Está contraindicado el uso de Climén® en pacientes con enfermedad hepática grave (véase la sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha estudiado la administración del medicamento Climén® en pacientes con insuficiencia renal. No se requiere ajuste de la dosis del medicamento (según los datos disponibles).

Niños.

El medicamento Climén® no está indicado para su uso en niños.

Sobredosificación.

Los estudios sobre toxicidad aguda no han mostrado ningún riesgo de efectos adversos agudos tras la ingestión accidental de dosis que superan varias veces la dosis terapéutica diaria.

Las náuseas, los vómitos y los sangrados vaginales pueden ser signos de sobredosificación.

Reacciones adversas.

A continuación se indican las reacciones adversas que se han registrado en mujeres que recibieron terapia hormonal sustitutiva (THS) (datos poscomercialización), pero la relación con la administración del medicamento Kliemén® no ha sido ni refutada ni confirmada.

Según la frecuencia, las reacciones adversas se clasifican en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 - < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 - < 1/100); raras (≥ 1/10000 - < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Sistemas de órganos	Frecuentes	No frecuentes	Individuales
Trastornos del sistema inmune		reacciones de hipersensibilidad
Alteraciones metabólicas y nutricionales	cambios en el peso corporal
Trastornos psiquiátricos		estado de ánimo deprimido	sensación de ansiedad, cambios en el libido
Del sistema nervioso	dolor de cabeza	mareo	migraña
Trastornos oculares		alteraciones visuales	intolerancia a las lentes de contacto
Del sistema cardiovascular		sensación de palpitaciones
Del tracto gastrointestinal	dolor abdominal, náuseas	dispepsia	distensión, vómitos
De la piel y del tejido subcutáneo	erupción cutánea, prurito	eritema nodoso, urticaria	hirsutismo, acné
Del sistema músculo-esquelético y del tejido conjuntivo			calambres musculares
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	cambios en el patrón de los sangrados menstruales; aumento o disminución de la intensidad de los sangrados de privación; sangrados intermenstruales que se manifiestan como metrorragias o incluso hemorragias de rotura (estas alteraciones suelen desaparecer con la continuación del tratamiento)	dolor en las mamas, sensación de tensión en las mamas	dismenorrea, cambios en la secreción vaginal, síndrome similar al premenstrual, aumento del tamaño de las mamas
Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración		edema	cansancio excesivo

Para describir una reacción adversa determinada se utilizó el término MedDRA más adecuado (versión 8.0).

Los sinónimos y estados relacionados no se mencionan, pero también deben tenerse en cuenta.

Riesgo de cáncer de mama

En mujeres que recibieron terapia combinada con estrógenos y progestágenos durante más de 5 años, el riesgo de cáncer de mama se duplicó.

En pacientes que reciben terapia de monoterapia con estrógenos, el grado de aumento del riesgo es algo menor que en aquellas que toman medicamentos combinados de estrógenos y progestágenos.

El grado de riesgo depende de la duración del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso»).

A continuación se presentan los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo (WHI) y del mayor estudio epidemiológico (MWS).

Estudio MWS: estimación del riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento con THS

Grupo de edad (años)	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que no usaron THS, durante un período de cinco años *	Riesgo relativo#	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS, durante un período de cinco años (95 % IC)
Terapia de monohormonoterapia con estrógenos
50–65	9–12	1,2	1–2 (0–3)
Terapia combinada de estrógenos y progestágenos
50–65	9–12	1,7	6 (5–7)
* En relación con los datos iniciales sobre la frecuencia en países industrializados. # Riesgo relativo general. El riesgo relativo no es un valor constante: aumenta con la duración del tratamiento. Nota: dado que los datos iniciales sobre la frecuencia de cáncer de mama en los países de la UE pueden variar, también varía en consecuencia el número de casos adicionales de cáncer de mama.

Estudio WHI en EE. UU.: aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de THS

Grupo de edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres en el grupo placebo durante un período de cinco años	Riesgo relativo# (95 % IC)	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que utilizan THS durante un período de cinco años (95 % IC)
Terapia estrogénica única (CEE)
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 — 0)*
Terapia combinada con estrógenos y progestágenos (CEE + MPA) #
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)
CEE — estrógenos equinos conjugados. MPA — acetato de medroxiprogesterona. * Estudio WHI en mujeres con histerectomía, que no mostró un aumento del riesgo de cáncer de mama. # En mujeres que no habían utilizado THS antes del inicio del estudio, no se observó riesgo evidente durante los primeros 5 años de tratamiento; después de 5 años, el riesgo fue mayor que en las que no usaban THS.

Riesgo de cáncer de endometrio

Mujeres posmenopáusicas con útero conservado

El cáncer de endometrio se desarrolla en aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres con útero conservado que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS). No se recomienda el uso de estrógenos en monoterapia en mujeres con útero conservado debido al aumento del riesgo de cáncer de endometrio (ver sección «Precauciones de uso»).

Dependiendo de la duración del tratamiento con estrógenos en monoterapia y de las dosis administradas, en estudios epidemiológicos el aumento del riesgo de cáncer de endometrio osciló entre 5 y 55 casos adicionales diagnosticados por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años de edad. La adición de un componente progestágeno al tratamiento con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo.

En el estudio MWS, el uso durante 5 años de una THS combinada (secuencial o continua) no aumentó el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio [riesgo relativo 1,0 (IC del 95 %: 0,8–1,2)].

Riesgo de cáncer de ovario

La administración prolongada de preparados de estrógenos en monoterapia y de medicamentos combinados estrógeno-progestágenos dentro del marco de la THS se asocia con un ligero aumento del riesgo de cáncer de ovario. En el estudio MWS, tras 5 años de tratamiento con THS, se detectó 1 caso adicional de esta enfermedad por cada 2500 mujeres que recibieron dicho tratamiento.

Riesgo de tromboembolismo venoso

El riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), incluyendo trombosis venosa profunda de las extremidades inferiores, trombosis venosa pélvica o embolia pulmonar, aumenta entre 1,3 y 3 veces durante la THS. La aparición de trombosis es más probable durante el primer año de tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»). A continuación se presentan los resultados de los estudios WHI.

Estudio WHI: aumento del riesgo de TEV tras 5 años de THS

Grupo de edad (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres del grupo placebo durante un período de cinco años	Riesgo relativo (95 % IC)	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS durante 5 años
Terapia estrogénica única oral*
50–59	7	1,2 (0,6–2,4)	1 (–3 — 10)
Terapia combinada oral con estrógenos y progestágenos
50–59	4	2,3 (1,2–4,3)	5 (1–13)

*Estudio en mujeres con histerectomía.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica

El riesgo de enfermedad cardíaca isquémica está ligeramente aumentado en mujeres que reciben terapia hormonal combinada con estrógenos y progestágenos, con edades superiores a 60 años (ver sección «Precauciones de uso»).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

La terapia con estrógenos solos o la terapia combinada con estrógenos y progestágenos se asocia con un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico en casi 1,5 veces. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante la terapia hormonal sustitutiva (THS). Este riesgo relativo mencionado no depende de la edad ni de la duración del tratamiento. Sin embargo, dado que las tasas de base del riesgo dependen significativamente de la edad, el riesgo absoluto en mujeres que usan THS aumenta con la edad (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudios combinados del WHI: aumento del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico* tras 5 años de tratamiento con THS

Grupo de edad (años)	Número de casos por cada 1000 mujeres en el grupo placebo durante un período de cinco años	Riesgo relativo (IC del 95 %)	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS, durante cinco años
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

*No se realizó la diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Qué hacer ante la aparición de sangrado intermenstrual

En mujeres que reciben terapia sustitutiva, ante la aparición de sangrados intermenstruales recurrentes debe realizarse una evaluación diagnóstica (ver sección «Instrucciones de uso»). Durante el sangrado intermenstrual se debe continuar la administración del medicamento Climen**®** con el fin de prevenir el desarrollo de un sangrado de privación más intenso. Para detener el sangrado intermenstrual puede administrarse adicionalmente estrógeno durante 4–5 días. Sin embargo, si el sangrado intermenstrual no puede detenerse mediante esta terapia adicional, o si varios ciclos consecutivos ocurren con intervalos irregulares o aparecen por primera vez tras un prolongado uso del medicamento Climen**®**, debe realizarse un examen ginecológico exhaustivo, que puede incluir curetaje. En tales casos, es poco probable que estos sangrados irregulares estén provocados por el medicamento, ya que estos fenómenos en su mayoría están causados por factores orgánicos (incluyendo miomas submucosos, pólipos) (ver sección «Instrucciones de uso»).

Tumores hepáticos

En casos aislados, tras la administración de sustancias hormonales activas contenidas en el medicamento Climen**®**, se han observado tumores hepáticos benignos y, aún más raramente, malignos, que en ocasiones han provocado hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. En caso de dolor intenso en la región superior del abdomen, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial debe considerarse la posibilidad de tumores hepáticos (ver sección «Instrucciones de uso»).

Metabolismo de los hidratos de carbono

Dependiendo del tipo y cantidad de principios activos contenidos en este medicamento combinado de estrógeno/progestágeno, puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de glucosa y alteraciones en la secreción de insulina (disminución de la tolerancia a la glucosa). Dado que en este caso no es posible predecir el efecto sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, las mujeres con diabetes mellitus requieren un monitoreo cuidadoso. La necesidad de insulina o de medicamentos antidiabéticos orales puede disminuir o aumentar (ver secciones «Instrucciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Además, se han notificado otras reacciones adversas relacionadas con el uso de terapia con estrógenos y progestágenos:

• enfermedad de la vesícula biliar;
• trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: cloasma, eritema multiforme, púrpura vasculítica, eccema, pérdida de cabello;
• posibilidad de desarrollo de demencia en mujeres a partir de los 65 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso»);
• aumento del apetito.

En mujeres con angioedema hereditario, los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de angioedema (ver sección «Instrucciones de uso»).

Reacciones adversas observadas en mujeres que usaron terapia hormonal sustitutiva: alteraciones del estado de ánimo, hipertensión arterial, aparición o agravamiento de flebitis, alteraciones en la función hepática, excesiva secreción de moco cervical, aumento del tamaño de los leiomiomas uterinos, secreción en las mamas, porfiria, disminución de la tolerancia a la glucosa, síntomas ansiosos/depresivos, corea, litiasis biliar, calambres musculares, dolor en las extremidades inferiores, aumento del tamaño del mioma uterino, sangrados irregulares, retención de sal y agua, diarrea, ectropión, epistaxis, síntomas similares a cistitis, candidiasis vaginal, erosiones cervicales.

Se han notificado otras reacciones adversas durante el tratamiento con estrógenos:

• neoplasia benigna y maligna dependiente de estrógenos, por ejemplo cáncer de endometrio;
• infarto de miocardio y accidente cerebrovascular agudo.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechosa.

Duración de la validez. 5 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación.

Conservar a temperatura no superior a 30 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Envase combinado Nº 21: 21 comprimidos (21×1) recubiertos con película (color blanco nº 11 y color rosa nº 10), en blíster con escala calendario; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

DELFARM LILLE SAS

DELPHARM LILLE SAS

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, Francia.

Parc d’Activities Roubaix-Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France.

Titular del registro:

Zentiva, k.s.

Zentiva, k.s.

Domicilio del titular del registro.

Praga-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, código postal 102 37, República Checa.

Prague-10 Dolni Mecholupy, U kabelovny 130, PC 102 37, Czech Republic.

Si aparecen efectos adversos, reacciones no deseadas o falta de efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «Zentiva Ucrania», 02660, Kiev, avenida Brovarske, 5 «I», teléfono/fax +38 044 517-75-00, dirección electrónica: [email protected].