Кискали

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КИСКАЛИ (KISQALI)

Состав:

действующее вещество: ribociclib;

1 таблетка содержит рибоциклиба сукцинат в количеств, эквивалентном рибоциклибу 200 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (тип А), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещённая, стеарат магния, диоксид кремния коллоидный безводный, оксид железа чёрный (Е 172), оксид железа красный (Е 172), лецитин соевый, спирт поливиниловый частично гидролизованный, тальк, диоксид титана (Е 171), камедь ксантановая.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые выпуклые таблетки со скошенными краями, светлого серовато-фиолетового цвета, без разделительной риски, с тиснением «RIC» с одной стороны и «NVR» — с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы циклинзависимой киназы (CDK). Рибоциклиб.

Код АТХ L01E F02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия.

Рибоциклиб является селективным ингибитором циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6 и вызывает их 50 % ингибирование (IC₅₀) в биохимических анализах при концентрациях 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 мкМ (16,9 нг/мл) соответственно. Эти киназы активируются при связывании с D-цикллинами и играют ключевую роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путём фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб уменьшал фосфорилирование pRb, приводя к остановке в фазе G1 клеточного цикла, снижению пролиферации и фенотипу старения в моделях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом приводила к регрессии опухоли, что соответствовало ингибированию фосфорилирования pRb.

В исследованиях in vivo на модели полученного от пациента ксенотрансплантата рака молочной железы, положительного по рецепторам эстрогенов (ER+), применение комбинаций рибоциклиба и антиэстрогенов (например, летрозола) приводило к более выраженному подавлению роста опухоли с устойчивой регрессией опухоли и отсроченному возобновлению роста опухоли после прекращения лечения по сравнению с применением каждого препарата по отдельности.

При назначении рибоциклиба пациентам также возможна иммуномодулирующая активность за счёт снижения количества регуляторных Т-клеток и относительного уровня CD3+ Т-клеток.

Кроме того, в условиях in vivo оценивали противораковую активность рибоциклиба в комбинации с фулвестрантом у мышей с иммунодефицитом, являющихся носителями ксенотрансплантатов ER+ рака молочной железы человека ZR751; применение такой комбинации приводило к полному подавлению роста опухоли.

Анализ панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом ER продемонстрировал более высокую эффективность рибоциклиба в клеточных линиях рака молочной железы со статусом ER+, чем в линиях со статусом ER–. В изученных доклинических моделях для активности рибоциклиба был необходим интактный pRb.

Электрофизиология сердца

Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространённым раком были проведены серии ЭКГ, выполненные трижды после однократной дозы в состоянии равновесия. В анализ фармакокинетики и фармакодинамики были включены данные в общей сложности 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200 мг. Анализ показал, что рибоциклиб вызывает концентрационно-зависимое удлинение интервала QTc.

У пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня при применении препарата Кискали в дозе 600 мг в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НИА) или фулвестрантом составляло 22,0 мс (90 % ДИ: 20,56; 23,44) и 23,7 мс (90 % ДИ: 22,31; 25,08) соответственно при геометрической средней C_max в равновесном состоянии по сравнению с 34,7 мс (90 % ДИ: 31,64; 37,78) при применении в комбинации с тамоксифеном (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов с ранними стадиями рака молочной железы наблюдается аналогичное, концентрационно-зависимое удлинение интервала QTc. По оценкам, рассчитанное среднее изменение QTcF от исходного уровня ниже у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы, получавших 400 мг препарата Кискали, по сравнению с пациентами с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, получавшими 600 мг препарата Кискали.

Клиническая эффективность и безопасность

Рак молочной железы ранних стадий

Исследование CLEE011O12301C (NATALEE)

Кискали изучали в рандомизированном, открытом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы, в котором этот лекарственный препарат применяли для лечения женщин в пременопаузе/постменопаузе и мужчин с положительным по статусу HR и отрицательным по статусу HER2 раком молочной железы на ранней анатомической стадии II или III независимо от состояния лимфатических узлов, с высоким риском рецидива, в комбинации с ингибитором ароматазы (ИА) летрозолом или анастрозолом, по сравнению с лечением только ИА:

• Группа стадии IIB–III или
• Группа стадии IIA в сочетании со следующими критериями:
  • Аксилярный лимфатический узел положительный или
  • Аксилярный лимфатический узел отрицательный:
    • опухоль G3 или
    • опухоль G2 в сочетании с любым из следующих критериев:
    • Ki67 ≥ 20 %;
    • высокий риск рецидива по результатам определения генных сигнатур.

Женщины в пременопаузе и мужчины также получали агонист ЛГРГ гозерелин. По критериям TNM в исследование NATALEE были включены пациенты с любым поражением лимфатических узлов или при отсутствии поражения лимфатических узлов с размером опухоли > 5 см или с размером опухоли 2–5 см степени G2 (и высоким геномным риском рецидива или Ki67 ≥ 20 %) или степени G3.

Всего 5101 пациент, включая 20 мужчин, были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 400 мг и ИА (n = 2549) или только ИА (n = 2552). Рандомизация для получения лечения была стратифицирована по анатомической стадии (группа II [n = 2154 (42,2 %)] против группы III [n = 2947 (57,8 %)]), предыдущему лечению (неоадъювантная/адъювантная химиотерапия — да [n = 4432 (86,9 %)] или нет [n = 669 (13,1 %)]), статусу менопаузы (женщины и мужчины в пременопаузе [n = 2253 (44,2 %)] по сравнению с женщинами в постменопаузе [n = 2848 (55,8 %)]) и региону (Северная Америка/Западная Европа/Океания [n = 3128 (61,3 %)] по сравнению с другими странами мира [n = 1973 (38,7 %)]). Препарат Кискали назначали перорально в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом 2,5 мг или анастрозолом 1 мг перорально один раз в сутки в течение 28 дней. Гозерелин назначался в дозе 3,6 мг в виде инъекционного подкожного имплантата, вводимого в 1-й день каждого 28-дневного цикла. Терапия препаратом Кискали продолжалась до завершения 3-летнего курса лечения с даты рандомизации (примерно 39 циклов).

Средний возраст пациентов, включённых в это исследование, составлял 52 года (диапазон от 24 до 90 лет). 15,2 % пациентов были в возрасте от 65 лет, включая 123 пациента (2,4 %) в возрасте от 75 лет. Среди пациентов были представители европеоидной расы (73,4 %), монголоидной расы (13,2 %) и негроидной расы или афроамериканцы (1,7 %). Все пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. Всего 88,2 % пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, а 71,6 % получали эндокринную терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме в течение 12 месяцев до включения в исследование.

Первичной конечной точкой в исследовании была выживаемость без признаков инвазивного заболевания (ВБОИЗ), определённая как время от рандомизации до первого случая: местного рецидива инвазивного рака молочной железы, регионального рецидива инвазивного рака, отдалённого рецидива, смерти (по любой причине), контралатерального инвазивного рака молочной железы или другого первичного инвазивного рака (за исключением базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи).

Первичная конечная точка исследования была достигнута на момент первичного анализа (дата окончания сбора данных: 11.01.2023 г.). Статистически значимое улучшение ВБОИЗ (СЗ: 0,748; 95 % ДИ: 0,618; 0,906; p-значение, полученное по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию, 0,0014) было продемонстрировано у пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА, по сравнению с пациентами, получавшими только ИА. Последовательные результаты наблюдались по таким критериям, как подгруппа анатомической стадии, статус менопаузы, регион, состояние лимфатических узлов, возраст, раса и предыдущая адъювантная/неоадъювантная химиотерапия или гормональная терапия.

Данные дополнительного анализа (дата окончания сбора данных: 21.07.2023 г.) обобщены в таблице 1, а график Каплана–Мейера для ВБОИЗ представлен на рисунке 1. Медиана продолжительности лечения на момент окончательного анализа ВБОИЗ составляла приблизительно 30 месяцев, а медиана времени наблюдения для ВБОИЗ — 33,3 месяца в обеих исследуемых группах. Данных для определения общей выживаемости (ОВ) на сегодняшний день недостаточно. Всего 172 пациента (3,5 %) умерли (83/2525 в группе рибоциклиба против 89/2442 в группе лечения только ИА, СЗ 0,892; 95 % ДИ: 0,661; 1,203).

Таблица 1. NATALEE — Результаты оценки эффективности (ВБОИЗ) по данным исследователя (дата окончания сбора данных: 21.07.2023 г.)

ИА – ингибитор ароматазы (летрозол или анастрозол)

P-значение на основе стратифицированного лог-рангового критерия является односторонним.

Рис. 1. NATALEE – график Каплана–Мейера для ВБОИЗ на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных: 21.07.2023 г.)

Показатель выживаемости без отдаленных метастазов (ВБОМ) в группе лечения препаратом Кискали и ИА составил 204 (8,0 %) по сравнению с 256 (10 %) в группе лечения только ИА (ОШ: 0,749; 95 % ДИ: 0,623; 0,900).

Распространенный рак молочной железы

Исследование CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы лечения женщин в постменопаузе с положительным по рецептору гормона, HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека 2 типа)-негативным распространенным раком молочной железы, ранее не получавших терапию по поводу распространенного заболевания, в комбинации с летрозолом по сравнению с летрозолом отдельно.

Всего 668 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и летрозола (n = 334) или плацебо и летрозола (n = 334) и стратифицированы в зависимости от наличия метастазов в печени и/или легких (да [n = 292 (44 %)] или нет [n = 376 (56 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированными и сопоставимыми в группах исследования. Препарат Кискали применяли перорально в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с летрозолом в дозе 2,5 мг один раз в сутки в течение 28 дней. Пациентам не разрешалось переходить с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составил 62 года (диапазон от 23 до 91). 44,2 % пациентов были в возрасте от 65 лет, включая 69 пациентов в возрасте старше 75 лет. Среди пациентов были представители европеоидной (82,2 %), монголоидной (7,6 %) и негроидной (2,5 %) расы. Все пациенты имели функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В группе лечения препаратом Кискали 46,6 % пациентов получали химиотерапию в неоадъювантном или адъювантном режиме, а 51,3 % получали антигормональную терапию в неоадъювантном или адъювантном режиме до включения в исследование. 34,1 % пациентов были de novo (имели впервые диагностированный рак). У 22,0 % наблюдалось метастазирование рака только в кости, а у 58,8 % – метастазирование рака во висцеральные органы. Пациенты, ранее получавшие (нео)адъювантную терапию анастрозолом или летрозолом, должны были завершить эту терапию не менее чем за 12 месяцев до рандомизации в исследование.

Первичный анализ

Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при запланированном промежуточном анализе, проведенном после наблюдения 80 % запланированных случаев выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) с использованием критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST, версия 1.1) на основе оценки исследователя во всей популяции (все рандомизированные пациенты), и подтверждена независимой центральной радиологической оценкой замаскированных данных.

Результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и летрозол, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и летрозол, при анализе всей популяции (отношение рисков 0,556; 95 % ДИ: 0,429; 0,720; p-значение по одностороннему стратифицированному лог-ранговому критерию = 0,00000329) с клинически значимым эффектом лечения.

Глобальные данные о состоянии здоровья / качестве жизни не продемонстрировали никакой разницы между группой применения препарата Кискали и летрозола и группой применения плацебо и летрозола.

Более позднее обновление данных об эффективности (дата завершения сбора данных — 2 января 2017 года) приведено в таблицах 2 и 3 (MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя и MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ЧЗВа, ЧКЕб) на основе оценки исследователя).

Медиана ВБП составила 25,3 месяца (95 % ДИ: 23,0; 30,3) для пациентов, получавших рибоциклциб и летрозол, и 16,0 месяца (95 % ДИ: 13,4; 18,2) для пациентов, получавших плацебо и летрозол. У 54,7 % пациентов, получавших рибоциклциб и летрозол, не наблюдалось прогрессирования заболевания через 24 месяца по сравнению с 35,9 % в группе применения плацебо и летрозола.

Таблица 2. MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ВБП) на основе радиологической оценки исследователя (дата завершения сбора данных — 2 января 2017 года)

Время (месяцы)

Рис. 2. MONALEESA-2: график Каплана – Меера для ВБП на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных — 2 января 2017 г.)

Было проведено серию анализов ВБП в заранее определённых подгруппах на основании прогностических факторов и исходных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения препарата Кискали и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов по возрасту, расовой принадлежности, предшествующей адъювантной или неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражению печени и/или лёгких и метастазированию только в кости. Эффект был выраженным у пациентов с метастазами в печени и/или лёгких (ОР 0,561 [95 % ДИ: 0,424; 0,743], медиана выживаемости без прогрессирования [мВБП] составляла 24,8 месяца при применении комбинации препарата Кискали и летрозола по сравнению с 13,4 месяца при применении летрозола отдельно) или без метастазов в печени и/или лёгких (ОР 0,597 [95 % ДИ: 0,426; 0,837], мВБП 27,6 месяца по сравнению с 18,2 месяца).

Обновлённые результаты по общей ответной реакции и частоте клинической эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3. MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ЧЗВа, ЧКЕб) на основе оценки исследователя (дата завершения сбора данных — 2 января 2017 г.)

Итоговый анализ ОВ

Результаты итогового анализа общей эффективности (ОВ) в общей исследуемой популяции представлены в таблице 4 и на рисунке 3.

Таблица 4. MONALEESA-2: результаты оценки эффективности (ОВ) (дата завершения сбора данных — 10 июня 2021 года)

Рис. 3. MONALEESA-2: кривая Каплана – Меера для ОВ в общей популяции (дата окончания сбора данных — 10 июня 2021 г.)

Критерий логарифмического ранга и модель Кокса для пропорциональных рисков стратифицированы по наличию метастазов в лёгких и/или печени по данным независимого центрального рецензирования (НЦР).

Одностороннее Р-значение получено по стратифицированному критерию логарифмического ранга.

Исследование CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании III фазы у женщин в пременопаузе и перименопаузе с гормонорецептор-позитивным, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы в комбинации с ИАГ или тамоксифеном и гозерелином по сравнению с плацебо в комбинации с ИАГ или тамоксифеном и гозерелином. Пациентки в исследовании MONALEESA-7 не получали предыдущую эндокринную терапию по поводу метастатического рака молочной железы.

Всего 672 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Кискали в дозе 600 мг и ИАГ/тамоксифена и гозерелина (n = 335) или плацебо и ИАГ/тамоксифена и гозерелина (n = 337) с последующей стратификацией по наличию метастазов в печени и/или лёгких (да [n = 344 (51,2 %)] или нет [n = 328 (48,8 %)]), по предыдущей химиотерапии по поводу метастатического заболевания (да [n = 120 (17,9 %)] или нет [n = 552 (82,1 %)]) и по дополнительному препарату в составе комбинированной эндокринной терапии (ИАГ и гозерелин [n = 493 (73,4 %)] или тамоксифен и гозерелин [n = 179 (26,6 %)]). Демографические и исходные характеристики заболевания были сбалансированы и сопоставимы в исследуемых группах. Препарат Кискали применяли перорально в дозе 600 мг в сутки в течение 21 последовательного дня с последующим 7-дневным перерывом в лечении в комбинации с ИАГ (летрозол в дозе 2,5 мг или анастрозол в дозе 1 мг) или тамоксифеном (20 мг) перорально один раз в сутки в течение 28 дней и гозерелином (3,6 мг) подкожно каждые 28 дней до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Переход с плацебо на препарат Кискали во время исследования или после прогрессирования заболевания не допускался. Изменение дополнительного препарата в составе комбинированной эндокринной терапии также не разрешалось.

Средний возраст пациенток, включённых в это исследование, составил 44 года (диапазон от 25 до 58), 27,7 % пациенток были моложе 40 лет. Большинство пациенток были европеоидной расы (57,7 %), монголоидной (29,5 %) или негроидной (2,8 %); почти все пациенты (99,0 %) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. До включения в исследование из этих 672 пациентов 14 % получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания, 32,6 % — химиотерапию в адъювантном режиме и 18,0 % — в неоадъювантном режиме; 39,6 % получали эндокринную терапию в адъювантном режиме и 0,7 % — в неоадъювантном режиме. В исследовании E2301 у 40,2 % пациентов метастатическое заболевание было de novo (впервые диагностированное), у 23,7 % пациентов наблюдалось метастазирование только в кости, а у 56,7 % — метастазирование во висцеральные органы.

Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведённом после регистрации 318 случаев выживания без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя с использованием критериев RECIST, версия 1.1, в общей популяции (все рандомизированные пациенты). Первичные результаты оценки эффективности были подтверждены результатами ВБП по независимой централизованной радиологической оценке маскированных данных. Среднее время дальнейшего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составило 19,2 месяца.

В общей популяции исследования результаты оценки эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и ИАГ/тамоксифен и гозерелин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и ИАГ/тамоксифен и гозерелин (отношение рисков 0,553; 95 % ДИ: 0,441; 0,694; Р-значение по одностороннему стратифицированному критерию логарифмического ранга 9,83 × 10-8), что свидетельствует о клинически значимом эффекте лечения.

Медиана ВБП составила 23,8 месяца (95 % ДИ: 19,2; не оценено (НО)) для пациентов, получавших препарат Кискали и ИАГ/тамоксифен и гозерелин, и 13,0 месяца (95 % ДИ: 11,0; 16,4) для пациентов, получавших плацебо и ИАГ/тамоксифен и гозерелин.

Распределение ВБП представлено на кривой Каплана – Меера для ВБП, изображённой на рисунке 4.

Время (месяцы)

Рис. 4. MONALEESA-7: график Каплана — Мейера для ВБП в общей популяции на основе оценки исследователя

Результаты ВБП на основе независимой центральной радиологической оценки замаскированных данных случайно выбранной подгруппы с приблизительно 40 % рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты по эффективности на основе оценки исследователя (отношение рисков 0,427; 95 % ДИ: 0,288; 0,633).

На момент первичного анализа ВБП данные по общей выживаемости были неполными, зафиксировано 89 (13 %) случаев смерти (ОР 0,916 [95 % ДИ: 0,601; 1,396]).

Частота общей ответной реакции (ЧОР) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 была выше в группе лечения препаратом Кискали (40,9 %; 95 % ДИ: 35,6; 46,2), по сравнению с группой применения плацебо (29,7 %; 95 % ДИ: 24,8; 34,6; p = 0,00098). Частота клинической эффективности (ЧКЭ) была выше в группе лечения препаратом Кискали (79,1 %; 95 % ДИ: 74,8; 83,5), по сравнению с группой применения плацебо (69,7 %; 95 % ДИ: 64,8; 74,6; p = 0,002).

В анализе в предварительно определённых подгруппах из 495 пациентов, получавших препарат Кискали или плацебо в комбинации с НСИА и гозерелином, медиана ВБП составляла 27,5 месяца (95 % ДИ: 19,1; НО) в подгруппе лечения препаратом Кискали и НСИА и 13,8 месяца (95 % ДИ: 12,6; 17,4) в подгруппе применения плацебо и НСИА [ОР: 0,569; 95 % ДИ: 0,436; 0,743]. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 5, а кривые Каплана — Мейера для ВБП — на рисунке 5.

Время (месяцы)

Рис. 5. MONALEESA-7: график Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя у пациентов, получавших НСИА

Результаты оценки эффективности по частоте общей ответной реакции (ЧОР) и частоте клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основании критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 6.

Результаты в подгруппе лечения препаратом Кискали и НПВП были согласованы между подгруппами по возрасту, расовой принадлежности, предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии или гормональной терапии, поражению печени и/или лёгких и метастазам только в кости.

Более позднее обновление данных по общей выживаемости (дата окончания сбора данных — 30 ноября 2018 года) приведено в таблице 7 и на рисунках 6 и 7.

Во втором анализе ОВ исследование достигло своей ключевой вторичной конечной точки, продемонстрировав статистически значимое улучшение ОВ.

Таблица 7. MONALEESA-7: результаты оценки эффективности (ОВ) (дата окончания сбора данных — 30 ноября 2018 года)

Время (месяцы)

Количество пациентов, которые по-прежнему подвергаются риску

Время (месяцы)

Рибоцикліб

Плацебо

Рис. 6. MONALEESA-7: график Каплана – Меера для окончательного анализа ОВ (дата окончания сбора данных — 30 ноября 2018 года)

Критерий логарифмического ранга и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в лёгких и/или печени, предшествующей химиотерапии при распространённом заболевании и дополнительному препарату в составе комбинированной эндокринной терапии по интерактивной технологии ответа (IRT).

Время (месяцы)

Количество пациентов, все еще подвергающихся риску

Время (месяцы)

Рибоциклциб

Плацебо

Рис. 7. MONALEESA-7: кривая выживаемости Каплана — Меера для окончательного анализа общей выживаемости у пациентов, получавших эндокринную терапию первой линии (дата окончания сбора данных — 30 ноября 2018 г.)

Отношение рисков основано на нестратифицированной модели Кокса.

Кроме того, вероятность прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов, ранее получавших рибоциклциб в ходе исследования, была ниже по сравнению с пациентами в группе плацебо, с отношением рисков 0,692 (95 % ДИ: 0,548; 0,875) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 32,3 месяца (95 % ДИ: 27,6; 38,3) в группе плацебо и не была достигнута (95 % ДИ: 39,4; НД) в группе рибоциклциба. Аналогичные результаты были получены в подгруппе эндокринной терапии первой линии, при этом отношение рисков составило 0,660 (95 % ДИ: 0,503; 0,868), а медиана ВБП2 — 32,3 месяца (95 % ДИ: 26,9; 38,3) в группе плацебо по сравнению с не достигнутой (95 % ДИ: 39,4; НД) в группе рибоциклциба.

Исследование CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Препарат Кискали оценивали в рандомизированном, 2:1, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом клиническом исследовании III фазы с участием 726 женщин в постменопаузальном периоде с гормонально-рецептор-позитивным, HER2-негативным метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших или получавших только один курс предыдущей эндокринной терапии в комбинации с фулвестрантом по сравнению с фулвестрантом в монорежиме.

Средний возраст пациентов, включенных в это исследование, составил 63 года (диапазон от 31 до 89 лет). 46,7 % пациентов были в возрасте 65 лет и старше, включая 13,8 % пациентов в возрасте 75 лет и старше. Пациенты, включенные в исследование, представляли европеоидную (85,3 %), монголоидную (8,7 %) и негроидную (0,7 %) расы, и почти все пациенты (99,7 %) имели исходный функциональный статус по шкале ECOG 0 или 1. В исследование были включены пациенты первой и второй линии (среди них 19,1 % имели метастатическое заболевание de novo). До включения в исследование 42,7 % пациентов получали химиотерапию в адъювантном режиме и 13,1 % — в неоадъювантном режиме, тогда как 58,5 % пациентов получали эндокринную терапию в адъювантном режиме и 1,4 % — в неоадъювантном режиме, а 21 % получали предыдущую эндокринную терапию по поводу метастатического рака молочной железы. В исследовании F2301 у 21,2 % пациентов метастазы были только в костях, а у 60,5 % пациентов — в висцеральных органах.

Первичный анализ

Первичная конечная точка в исследовании была достигнута при первичном анализе, проведенном после оценки 361 случая выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основании оценки исследователя с использованием критериев RECIST версии 1.1 во всей популяции (все рандомизированные пациенты, дата окончания сбора данных — 03.11.2017). Среднее время последующего наблюдения на момент первичного анализа ВБП составило 20,4 месяца.

Результаты оценки первичной эффективности продемонстрировали статистически значимое улучшение ВБП у пациентов, получавших препарат Кискали и фулвестрант, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и фулвестрант, во всей популяции (отношение рисков 0,593; 95 % ДИ: 0,480; 0,732; p-значение по одностороннему стратифицированному критерию лог-ранг 4,1 × 10–7), что соответствует оцененному снижению относительного риска прогрессирования или смерти на 41 % в пользу группы лечения препаратом Кискали и фулвестрантом.

Результаты ВБП на основе независимой централизованной радиологической оценки замаскированных данных случайно отобранной подгруппы из приблизительно 40 % рандомизированных пациентов подтвердили первичные результаты эффективности на основе оценки исследователя (отношение рисков 0,492; 95 % ДИ: 0,345; 0,703).

Описательное обновление данных ВБП было проведено на момент второго промежуточного анализа общей выживаемости; обновленные результаты ВБП для общей популяции и подгрупп на основе предыдущей эндокринной терапии обобщены в таблице 8, а кривая Каплана — Меера представлена на рисунке 8.

Рис. 8. MONALEESA-3 (F2301): кривая выживания по методу Каплана – Мейера для ВБП на основе оценки исследователя (НДПА) (дата окончания сбора данных — 03.06.2019)

Результаты оценки эффективности по частоте общей ответной реакции (ЧОР) и частоте клинической эффективности (ЧКЭ) по оценке исследователя на основе критериев RECIST версии 1.1 приведены в таблице 9.

Соотношение рисков на основании анализа предварительно определённых подгрупп пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и фулвестрантом, продемонстрировало стабильную эффективность в различных подгруппах, включая возраст, расовую принадлежность, предыдущее лечение (на ранней стадии или при метастатическом раке), предыдущую адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или гормональную терапию, поражение печени и/или лёгких, а также метастазы только в кости.

Анализ ОВ

Во втором анализе ОВ вторичная конечная точка исследования была достигнута, продемонстрировав статистически значимое улучшение ОВ.

Результаты окончательного анализа ОВ в общей популяции исследования и анализа подгрупп представлены в таблице 10 и на рисунке 9.

Рис. 9. MONALEESA-3 (F2301): график Каплана – Меєра для ОВ (набор данных для полного анализа [НДПА]) (дата окончания сбора данных – 03.06.2019)

Критерий лог-ранг и модель Кокса стратифицированы по наличию метастазов в лёгких и/или печени, предшествующей химиотерапии при распространённом заболевании и компоненту эндокринной комбинации по IRT.

Время до прогрессирования при терапии следующей линии или смерти (ВБП2) у пациентов в группе Кискали было больше по сравнению с пациентами в группе плацебо (СР (соотношение рисков): 0,670 [95 % ДИ: 0,542; 0,830]) в общей популяции исследования. Медиана ВБП2 составила 39,8 месяца (95 % ДИ: 32,5; НО) для группы Кискали и 29,4 месяца (95 % ДИ: 24,1; 33,1) для группы плацебо.

Пациенты пожилого возраста

Среди всех пациентов, получавших препарат Кискали в исследованиях MONALEESA-2 и MONALEESA-3, представителями данной возрастной группы были пациенты в возрасте ≥ 65 лет и ≥ 75 лет. Общих различий между этими пациентами и пациентами более молодого возраста по безопасности или эффективности применения препарата Кискали не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с почечной недостаточностью

В трёх опорных исследованиях (MONALEESA-2, MONALEESA-3 и MONALEESA-7) 510 (53,8 %) пациентов с нормальной функцией почек, 341 (36 %) пациент с лёгкой почечной недостаточностью и 97 (10,2 %) пациентов со средней почечной недостаточностью получали лечение рибоциклібом. Ни одного пациента с тяжёлой почечной недостаточностью не включали. Данные по ВБП были схожими у пациентов с лёгкой и средней почечной недостаточностью, получавших рибоцикліб в начальной дозе 600 мг, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Профиль безопасности у пациентов с нарушением функции почек в целом был сопоставим с таковым у пациентов без нарушения функции почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство по представлению результатов исследований препарата Кискали во всех подгруппах детей при раке молочной железы (см. информацию по применению детям в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика рибоцикліба была изучена у пациентов с распространённым раком после перорального применения препарата в суточной дозе от 50 до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 мг до 600 мг или повторные дозы по 400 мг в сутки (8 дней).

Всасывание

Среднее геометрическое значение абсолютной биодоступности рибоцикліба после однократного перорального приёма 600 мг составило 65,8 % у здоровых добровольцев.

Время достижения Cmax (Tmax) после перорального применения рибоцикліба составляло 1–4 часа. Наблюдалось незначительное надпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоцикліба в исследуемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг). После повторного применения 1 раз в сутки равновесное состояние, как правило, достигалось через 8 дней, а кумуляция рибоцикліба происходила со средним геометрическим коэффициентом 2,51 (диапазон: от 0,97 до 6,40).

Влияние пищи

По сравнению с применением натощак, пероральное применение рибоцикліба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не влияло на скорость и степень всасывания рибоцикліба.

Распределение

Связывание рибоцикліба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70 % и не зависело от концентрации препарата (от 10 до 10 000 нг/мл). Рибоцикліб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним соотношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным популяционного фармакокинетического анализа видимый объём распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составил 1090 л.

Биотрансформация

Исследования in vitro и in vivo показали, что у человека рибоцикліб метаболизируется главным образом в печени, преимущественно с участием CYP3A4. После перорального применения [14C] рибоцикліба в однократной дозе 600 мг у человека основными путями метаболизма рибоцикліба были окисление (деалкилирование, C и/или N-оксигенирование, окисление (-2H)) и их комбинации. Конъюгаты II фазы метаболитов рибоцикліба I фазы подвергались N-ацетилированию, сульфатированию, конъюгации с цистеином, гликозилированию и глюкуронидации. Рибоцикліб был основным циркулирующим в плазме производным веществом лекарственного средства. Основными циркулирующими метаболитами были метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и М1 (вторичный глюкуронид). Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоцикліба была обусловлена в основном исходным веществом и лишь незначительно циркулирующими метаболитами.

Рибоцикліб экстенсивно метаболизировался, при этом количество неизменённого препарата в кале и моче составляло 17,3 % и 12,1 % дозы соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в испражнениях и составлял приблизительно 13,9 % и 3,74 % введённой дозы в кале и моче соответственно. Многие другие метаболиты были выявлены в кале и моче в незначительных количествах (≤ 2,78 % введённой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг пациентам с распространённым раком среднее геометрическое значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основе коэффициента кумуляции) составило 32,0 часа (63 % CV) и среднее геометрическое значение видимого клиренса (CL/F) при пероральном применении составило 25,5 л/ч (66 % CV). На основании данных популяционного фармакокинетического анализа считается, что экспозиция рибоцикліба у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии будет несколько ниже, чем у пациенток с распространённым раком молочной железы, получающих ту же самую дозу. Среднее геометрическое значение видимого конечного периода полувыведения из плазмы крови (T1/2) рибоцикліба находилось в диапазоне от 29,7 до 54,7 часов, а среднее геометрическое значение CL/F рибоцикліба находилось в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при применении дозы 600 мг здоровым добровольцам во всех исследованиях.

Рибоцикліб и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник и лишь незначительное количество – почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после перорального применения однократной дозы [14C] рибоцикліба 91,7 % общей введённой радиоактивной дозы выводилось в течение 22 дней; основной путь выведения – с калом (69,1 %), а 22,6 % дозы выводилось с мочой.

Линейность/нелинейность

Наблюдалось незначительное надпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоцикліба в исследуемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг) после применения как однократных, так и повторных доз. Данный анализ ограничен небольшим размером выборки для большинства когорт, получавших определённые дозы; наибольшее количество данных получено в когорте применения дозы 600 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоцикліба оценивали в исследовании, включавшем 14 здоровых добровольцев с нормальной функцией почек (абсолютная скорость клубочковой фильтрации [аШКФ] ≥ 90 мл/мин), 8 лиц с лёгкой почечной недостаточностью (аШКФ от 60 до < 90 мл/мин), 6 лиц со средней почечной недостаточностью (аШКФ от 30 до < 60 мл/мин), 7 лиц с тяжёлой почечной недостаточностью (аШКФ от 15 до < 30 мл/мин) и 3 лица с терминальной стадией почечной недостаточности (аШКФ < 15 мл/мин), которым применяли рибоцикліб однократно в дозе 400 мг.

AUCinf увеличивалась в 1,6 раза, 1,9 раза и 2,7 раза, а Cmax – в 1,8 раза, 1,8 раза и 2,3 раза соответственно у лиц с лёгкой, средней и тяжёлой почечной недостаточностью по сравнению с экспозицией у лиц с нормальной функцией почек. Поскольку исследование эффективности и безопасности рибоцикліба включало большую долю пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакодинамика»), данные по пациентам со средней или тяжёлой почечной недостаточностью в исследовании с нарушением функции почек также сравнивали с объединёнными данными по лицам с нормальной функцией почек и лёгкой почечной недостаточностью. По сравнению с объединёнными данными по лицам с нормальной функцией почек и лёгкой почечной недостаточностью, AUCinf увеличивалась в 1,6 раза и 2,2 раза, а Cmax — в 1,5 раза и 1,9 раза у лиц со средней и тяжёлой почечной недостаточностью соответственно. Кратная разница по лицам с терминальной стадией почечной недостаточности не рассчитывалась из-за незначительного количества соответствующих лиц, но результаты указывают на схожее или несколько большее повышение экспозиции рибоцикліба по сравнению с лицами с тяжёлой почечной недостаточностью.

Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику рибоцикліба также оценивали у больных с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, включённых в исследования эффективности и безопасности, где пациенты получали начальную дозу 600 мг (см. раздел «Фармакодинамика»). Анализ фармакокинетических данных в подгруппах пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы после перорального приёма 600 мг рибоцикліба в виде однократной дозы или повторных доз показал, что AUCinf и Cmax рибоцикліба у пациентов с лёгкой (n = 57) или средней (n = 14) почечной недостаточностью были сопоставимы с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (n = 86), что свидетельствует об отсутствии клинически значимого влияния лёгкой или средней почечной недостаточности на экспозицию рибоцикліба.

Нарушение функции печени

По данным фармакокинетического исследования у лиц без рака нарушение функции печени лёгкой степени не влияло на экспозицию рибоцикліба (см. раздел «Способ применения и дозы»). Средняя экспозиция рибоцикліба у пациентов с нарушением функции печени средней (соотношение средних геометрических значений [ССГ]: 1,44 для Cmax; 1,28 для AUCinf) и тяжёлой степени (ССГ: 1,32 для Cmax; 1,29 для AUCinf) была повышена менее чем в 2 раза (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 160 пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы и нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени, также продемонстрировали, что нарушение функции печени лёгкой степени не влияло на экспозицию рибоцикліба. Применение рибоцикліба пациентам с раком молочной железы с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени не изучалось.

Влияние возраста, массы тела, пола и расовой принадлежности пациента

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела и пол пациента клинически значимо не влияли на системную экспозицию рибоцикліба, при которой могла бы возникнуть потребность в коррекции дозы. Данные о различиях в фармакокинетике, обусловленных расовой принадлежностью, слишком ограничены, чтобы сделать выводы.

Данные взаимодействия in vitro

Влияние рибоцикліба на ферменты цитохрома P450

В условиях in vitro рибоцикліб является обратимым ингибитором CYP1A2, CYP2E1 и CYP3A4/5 и зависимым от времени ингибитором CYP3A4/5 в клинически значимых концентрациях. Исследования in vitro показали, что рибоцикліб не подавляет активность CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Рибоцикліб не имеет потенциала к зависимому от времени ингибированию CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что рибоцикліб не имеет потенциала к индукции ферментов UGT или ферментов CYP, таких как CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, через прегнан-Х-рецептор (PXR). Таким образом, маловероятно, что препарат Кискали будет влиять на субстраты этих ферментов. Данных in vitro недостаточно для исключения потенциала рибоцикліба индуцировать CYP2B6 через конститутивный андростан-рецептор (CAR).

Влияние транспортеров на рибоцикліб

В условиях in vitro рибоцикліб является субстратом P-gp, но на основании данных баланса масс, маловероятно, что ингибирование P-gp или BCRP будет влиять на экспозицию рибоцикліба в терапевтических дозах. Рибоцикліб не является субстратом для транспортеров печеночного захвата OATP1B1, OATP1B3 или OCT-1 в условиях in vitro.

Влияние рибоцикліба на транспортеры

Исследования in vitro показали, что рибоцикліб имеет потенциал к ингибированию активности транспортеров лекарственных средств P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рибоцикліб не ингибировал OAT1, OAT3 или MRP2 в клинически значимых концентрациях в условиях in vitro.

Доклинические данные по безопасности

Фармакологическая безопасность

Исследования кардиологической безопасности in vivo на собаках продемонстрировали зависимое от дозы и концентрации удлинение интервала QTс при экспозиции, достижимой у пациентов после применения рекомендованной дозы 600 мг. Также при повышенных уровнях экспозиции (приблизительно в 5 раз выше ожидаемой клинической Cmax) существует возможность индукции преждевременных сокращений желудочков.

Токсичность повторных доз

В исследованиях токсичности повторных доз (схема лечения: 3 недели применения / 1 неделя перерыва) продолжительностью до 27 недель у крыс и до 39 недель у собак было выявлено, что основным органом, на который рибоцикліб оказывает токсическое воздействие, является гепатобилиарная система (пролиферативные изменения, холестаз, похожие на песок конкременты в желчном пузыре и густая желчь). К органам-мишеням, связанным с фармакологическим действием рибоцикліба, в исследованиях применения повторных доз относятся костный мозг (гипоцеллюлярность), лимфоидная система (истощение лимфоидной ткани), слизистая оболочка кишечника (атрофия), кожа (атрофия), кости (уменьшение образования костной ткани), почки (одновременная дегенерация и регенерация тубулярных эпителиальных клеток) и яички (атрофия). Помимо атрофических изменений, наблюдавшихся в яичках и имевших тенденцию к обратимости, все остальные изменения были полностью обратимыми после
4-недельного периода без лечения. Экспозиция рибоцикліба у животных в исследованиях токсичности была, как правило, меньшей или такой же, как у пациентов, получавших многократные дозы 600 мг/сут при местно-распространённом или метастатическом раке молочной железы (на основе AUC).

Репродуктивная токсичность / влияние на фертильность

Рибоцикліб проявлял фетотоксичность и тератогенность у крыс и кроликов в дозах, не оказывавших токсического воздействия на беременную самку. После пренатального воздействия у крыс наблюдалось увеличение случаев послеплантационной гибели плода и снижение массы тела плода, а у кроликов рибоцикліб проявлял тератогенность при экспозиции, в ≤ 1,5 раза превышающей таковую у человека при применении в самой высокой рекомендованной дозе 600 мг/сут (на основе AUC).

У крыс отмечали снижение массы тела плодов, сопровождавшееся изменениями скелета, которые считались временными и/или связанными с меньшей массой тела плода. У кроликов наблюдалось неблагоприятное влияние на развитие эмбриона/плода, о чём свидетельствовало повышение частоты аномалий развития плода (пороки развития и внешние, висцеральные и скелетные аномалии) и роста плода (снижение массы тела плодов). Эти аномалии включали уменьшенные/малые доли лёгких, дополнительный сосуд на дуге аорты и диафрагмальную грыжу, отсутствие дополнительной доли или (частично) сращённые лёгочные доли и уменьшенные/малые дополнительные доли лёгких (30 и 60 мг/кг), дополнительные/рудиментарные тринадцатые рёбра, деформированную подъязычную кость и уменьшенное количество фаланг первого пальца. Случаев смерти эмбриона/плода не было.

В исследовании фертильности у самок крыс рибоцикліб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300 мг/кг/сут (вероятно, при экспозиции, меньшей или равной клинической экспозиции у пациентов при самой высокой рекомендованной дозе рибоцикліба 600 мг/сут на основе AUC).

Рибоцикліб не оценивали в исследованиях мужской фертильности. Однако в исследованиях токсичности у крыс и собак сообщали об атрофических изменениях в яичках при экспозициях, которые были меньшими или такими же, как экспозиции у человека при самой высокой рекомендованной суточной дозе 600 мг/сут на основе AUC. Эти эффекты могут быть связаны с прямым антипролиферативным воздействием на герминальные клетки яичка, приводящим к атрофии семенных канальцев.

Рибоцикліб и его метаболиты легко проникали в молоко крыс. Экспозиция рибоцикліба в молоке была выше, чем в плазме.

Генотоксичность

В исследованиях генотоксичности в бактериальных системах in vitro и в системах in vitro и in vivo у млекопитающих с метаболической активацией и без неё не было выявлено никаких признаков генотоксического потенциала рибоцикліба.

Канцерогенность

Канцерогенность рибоцикліба оценивали в ходе 2-летнего исследования на крысах.

Пероральное применение рибоцикліба в течение 2 лет приводило к увеличению частоты эпителиальных опухолей эндометрия, железистой и плоскоклеточной гиперплазии матки/шейки матки у самок крыс при дозах ≥ 300 мг/кг/сут, а также к увеличению частоты фолликулярных опухолей щитовидной железы у самцов крыс при дозе 50 мг/кг/сут. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC0–24 ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались неопластические изменения, была в 1,2 и 1,4 раза выше, чем у пациентов при рекомендованной дозе 600 мг/сут соответственно. Средняя экспозиция в равновесном состоянии (AUC0–24 ч) у самок и самцов крыс, у которых наблюдались неопластические изменения, была в 2,2 и 2,5 раза выше, чем у пациентов при дозе 400 мг/сут соответственно.

Дополнительные ненеопластические пролиферативные изменения включали увеличение количества очаговых изменений печени (базофильные и прозрачные клетки) и гиперплазию интерстициальных клеток яичек (клетки Лейдига) у самцов крыс при дозах ≥ 5 мг/кг/сут и 50 мг/кг/сут соответственно.

Потенциальные механизмы изменений щитовидной железы у самцов крыс включают специфическую для грызунов индукцию микросомальных ферментов в печени, которая, как считается, не имеет отношения к человеку. Влияние на матку/шейку матки и на интерстициальные клетки яичка (клетки Лейдига) может быть связано с длительной гипопролактинемией вследствие ингибирования CDK4 функции лактотрофных клеток в гипофизе, что изменяет гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось.

Любое потенциальное увеличение соотношения эстроген/прогестерон у человека под действием этого механизма компенсируется ингибирующим действием сопутствующей антиэстрогенной терапии на синтез эстрогена, поскольку для людей лекарственное средство Кискали показано в комбинации с препаратами, снижающими уровень эстрогена.

С учётом важных различий между грызунами и человеком с точки зрения синтеза и роли пролактина, ожидается, что этот механизм не будет иметь последствий для человека.

Клинические характеристики

Показания

Рак молочной железы на ранней стадии

Кискали показан в комбинации с ингибитором ароматазы для адъювантной терапии женщин с раком молочной железы на ранней стадии с положительным статусом ГР (гормональных рецепторов) и отрицательным статусом HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2-го типа) с высоким риском рецидива (критерии отбора см. в разделе «Фармакологические свойства»).

У женщин в пременопаузе или перименопаузе или у мужчин терапию ингибитором ароматазы следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Местнораспространённый или метастатический рак молочной железы

Кискали показан в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом для лечения женщин с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с положительным статусом ГР и отрицательным статусом HER2 в качестве начальной эндокринной терапии или для лечения женщин, ранее получавших эндокринную терапию.

У женщин в пременопаузе или перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом ЛГРГ.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или арахису, сое или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Препараты, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

Рибоциклиб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A4. Поэтому лекарственные средства, которые могут влиять на активность фермента CYP3A4, могут также влиять и на фармакокинетику рибоциклиба. Одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 — ритонавира (100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) — с рибоциклибом в однократной дозе 400 мг у здоровых добровольцев приводило к повышению экспозиции (AUCinf) и максимальной концентрации (Cmax) рибоциклиба в 3,2 и 1,7 раза соответственно по сравнению с применением рибоциклиба в однократной дозе 400 мг отдельно. Cmax и AUClast для LEQ803 (основного метаболита рибоциклиба, составляющего менее 10 % от экспозиции исходного вещества) уменьшались на 96 % и 98 % соответственно. Физиологически обоснованное фармакокинетическое моделирование (physiologically based pharmacokinetic modelling (PBPK)) при одновременном приёме ритонавира (100 мг дважды в сутки) показало, что Cmax и AUC0-24h рибоциклиба в равновесном состоянии (400 мг один раз в сутки) увеличивались в 1,5 и 1,8 раза соответственно.

Необходимо избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, таких как, в частности, кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, ритонавир, нефазодон, нелфинавир, посаконазол, саквинавир, телапревир, телиромицин, верапамил и вориконазол (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, являющихся менее мощными ингибиторами CYP3A4, а также проводить мониторинг состояния пациентов на предмет побочных реакций (ПР), связанных с рибоциклибом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Если одновременное применение препарата Кискали с мощным ингибитором CYP3A4 избежать невозможно, следует изменить дозу препарата Кискали, как описано в разделе «Способ применения и дозы». Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет ПР, связанных с рибоциклибом. При возникновении токсических эффектов рибоциклиба следует скорректировать дозу препарата или временно прекратить его применение до устранения проявлений токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). При прекращении применения мощного ингибитора CYP3A4 не менее чем через 5 периодов его полувыведения (см. инструкцию по медицинскому применению ингибитора CYP3A4 в случае возникновения вопросов) применение препарата Кискали следует возобновить в той же дозе, что и до начала применения мощного ингибитора CYP3A4.

PBPK продемонстрировало, что при применении рибоциклиба в дозе 600 мг умеренный ингибитор CYP3A4 (эритромицин) может повышать Cmax и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии в 1,1 и 1,1 раза соответственно. PBPK продемонстрировало, что при применении рибоциклиба в дозе 400 мг умеренный ингибитор CYP3A4 может увеличивать Cmax и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии в 1,1 и 1,2 раза соответственно. Предполагается, что при применении рибоциклиба в дозе 200 мг 1 раз в сутки будет наблюдаться повышение Cmax и AUC в 1,3 и 1,5 раза в равновесном состоянии соответственно. В начале лечения слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы рибоциклиба не требуется. Однако рекомендуется проводить мониторинг ПР, связанных с рибоциклибом.

Пациентов следует проинформировать о необходимости избегать употребления грейпфрутов и грейпфрутового сока. Известно, что эти продукты ингибируют ферменты цитохрома CYP3A4 и могут повышать экспозицию рибоциклиба.

Препараты, которые могут снижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

Одновременное применение здоровым добровольцам мощного индуктора CYP3A4 — рифампицина (600 мг в сутки в течение 14 дней) — с рибоциклибом в однократной дозе 600 мг снижало AUCinf и Cmax рибоциклиба на 89 % и 81 % соответственно по сравнению с применением рибоциклиба в однократной дозе 600 мг отдельно. Cmax LEQ803 повышалась в 1,7 раза, а AUCinf снижалась на 27 % соответственно. Таким образом, одновременное применение мощных индукторов CYP3A4 может приводить к снижению экспозиции и, как следствие, к риску потери эффективности. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, таких как, в частности, фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность одновременного применения альтернативного лекарственного средства, которое не индуцирует или имеет минимальную способность индуцировать CYP3A4.

Влияние умеренных индукторов CYP3A4 на экспозицию рибоциклиба не изучалось. PBPK продемонстрировало, что умеренный индуктор CYP3A4 (эфавиренц) может снижать Cmax и AUC рибоциклиба в равновесном состоянии на 55 % и 74 % соответственно, а при применении рибоциклиба в дозе 600 мг — на 52 % и 71 % соответственно. Одновременное применение умеренных индукторов CYP3A4 может, таким образом, приводить к снижению экспозиции и, как следствие, к риску снижения эффективности, особенно у пациентов, получающих рибоциклиб в дозе 400 мг или 200 мг 1 раз в сутки.

Препараты, на концентрацию которых в плазме крови может влиять Кискали

Рибоциклиб является умеренным/мощным ингибитором CYP3A4 и может взаимодействовать с лекарственными субстанциями, метаболизирующимися с участием CYP3A4, что может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови одновременно применяемого лекарственного средства.

Одновременное применение здоровым добровольцам мидазолама (субстрат CYP3A4) с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) повышало экспозицию мидазолама на 280 % (в 3,8 раза) по сравнению с применением мидазолама отдельно. Моделирование с использованием PBPK продемонстрировало, что при применении препарата Кискали в дозе 600 мг ожидается повышение AUC мидазолама в 5,2 раза. Поэтому, как правило, при одновременном применении рибоциклиба с другими лекарственными средствами необходимо ознакомиться с рекомендациями по одновременному применению с ингибиторами CYP3A4 в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Особенности применения»). Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, таких как, в частности, алфентанил, циклоспорин, эверолимус, фентанил, сиролимус и такролимус, поскольку рибоциклиб может повышать их экспозицию.

Следует избегать одновременного применения рибоциклиба со следующими субстратами CYP3A4: алфузозин, амиодарон, цизаприд, пимозид, хинидин, эрготамин, дигидроэрготамин, кветиапин, ловастатин, симвастатин, силденафил, мидазолам, триазолам.

Одновременное применение здоровым добровольцам кофеина (субстрат CYP1A2) с многократными дозами препарата Кискали (400 мг) повышало экспозицию кофеина на 20 % (в 1,2 раза) по сравнению с применением кофеина отдельно. При применении клинически значимой дозы 600 мг моделирование с использованием физиологически обоснованных фармакокинетических моделей прогнозировало лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты CYP1A2 (повышение AUC менее чем в 2 раза).

Препараты, которые являются субстратами транспортеров

Исследования in vitro продемонстрировали, что рибоциклиб имеет потенциал подавлять активность транспортеров препаратов P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 и BSEP. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить мониторинг на предмет проявлений токсичности при одновременном лечении чувствительными субстратами этих транспортеров, имеющими узкий терапевтический индекс, таких как, в частности, дигоксин, питавастатин, правастатин, розувастатин и метформин.

Взаимодействие препарата с пищей

Препарат Кискали можно применять независимо от приёма пищи (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Лекарственные средства, повышающие рН желудка

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение рибоциклиба с лекарственными средствами, повышающими рН желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни в популяционном фармакокинетическом анализе, ни в некомпартментном фармакокинетическом анализе нарушений всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Взаимодействие между рибоциклибом и летрозолом

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы и популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали отсутствие взаимодействия между рибоциклибом и летрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и анастрозолом

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого взаимодействия между рибоциклибом и анастрозолом после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и фулвестрантом

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали отсутствие клинически значимого влияния фулвестранта на экспозицию рибоциклиба после одновременного применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие между рибоциклибом и тамоксифеном

Данные клинического исследования с участием пациентов с раком молочной железы продемонстрировали, что после одновременного применения рибоциклиба и тамоксифена экспозиция тамоксифена повышалась примерно в 2 раза.

Взаимодействие между рибоциклибом и пероральными контрацептивами

Исследования взаимодействия между рибоциклибом и пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Предполагаемые взаимодействия

Антиаритмические лекарственные средства и другие лекарственные средства, которые могут вызывать удлинение интервала QT

Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными вызывать удлинение интервала QT, такими как антиаритмические лекарственные средства (в частности, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другие препараты (в частности, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон для внутривенного введения) (см. раздел «Особенности применения»). Препарат Кискали также не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. разделы «Показания», «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Особенности применения

Висцеральное заболевание, угрожающее жизни

Эффективность и безопасность применения рибоциклиба у пациентов с висцеральным заболеванием, угрожающим жизни, не изучались.

Нейтропения

В зависимости от степени тяжести нейтропении лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции».

Гепатобилиарная токсичность

Перед началом лечения препаратом Кискали следует провести функциональные печеночные пробы. После начала лечения следует контролировать функцию печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

В зависимости от степени повышения уровня трансаминаз лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в разделах «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции». Рекомендации для пациентов с повышением уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≥ 3 от исходного уровня отсутствуют.

Удлинение интервала QT

Следует избегать применения препарата Кискали пациентам с удлинением интервала QTc или с высоким риском его развития. К ним относятся пациенты с:

• синдромом удлинения QT;
• неконтролируемым или значительным сердечным заболеванием, включая недавно перенесённый инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию и брадиаритмию;
• нарушениями электролитного баланса.

Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTc, и/или с мощными ингибиторами CYP3A4, поскольку это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»). Если лечение препаратом Кискали и мощным ингибитором CYP3A4 невозможно избежать, дозу препарата Кискали следует изменить, как описано в разделе «Способ применения и дозы».

По результатам исследования E2301 (MONALEESA-7) применение препарата Кискали в комбинации с тамоксифеном не рекомендуется (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Рак молочной железы на ранней стадии

В исследовании O12301C (NATALEE) удлинение интервала QTcF > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 19 (0,8 %) пациентов, получавших препарат Кискали плюс ингибитор ароматазы.

Перед началом лечения следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. ЭКГ следует повторить примерно на 14-й день первого цикла, а в дальнейшем — по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Пациентам с раком молочной железы на ранней стадии следует проводить соответствующий мониторинг электролитов в сыворотке крови (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале первых 6 циклов, а затем — по клиническим показаниям. Любые отклонения от нормы следует корректировать до начала лечения препаратом Кискали и во время такого лечения.

В зависимости от наблюдаемого удлинения QT лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в таблице 14 (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы

В исследовании E2301 (MONALEESA-7) удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1 %) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с тамоксифеном, и у 18/245 (7,3 %) пациентов, получавших препарат Кискали в комбинации с нестероидным ингибитором ароматазы (НСИА).

Перед началом лечения следует провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискали следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс. ЭКГ следует повторить примерно на 14-й день первого цикла, а в дальнейшем — по клиническим показаниям (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Пациентам с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы следует проводить соответствующий мониторинг электролитов в сыворотке крови (включая калий, кальций, фосфор и магний) до начала лечения, в начале первых 6 циклов, а затем — по клиническим показаниям. Любые отклонения от нормы следует корректировать до начала лечения препаратом Кискали и во время такого лечения.

В зависимости от наблюдаемого во время лечения удлинения QT лечение препаратом Кискали может потребовать временного прерывания, снижения дозы или прекращения, как описано в разделах «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика».

Тяжёлые кожные реакции

При лечении препаратом Кискали сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (ТЕН). При появлении признаков и симптомов, указывающих на тяжёлые кожные реакции (например, прогрессирующая распространённая кожная сыпь, часто с пузырями или поражением слизистых оболочек), лечение препаратом Кискали следует немедленно отменить.

Интерстициальная болезнь лёгких / пневмонит

Интерстициальная болезнь лёгких (ИБЛ) / пневмонит наблюдались при применении Кискали. Следует наблюдать за состоянием пациентов на предмет лёгочных симптомов, указывающих на ИБЛ/пневмонит, которые могут включать гипоксию, кашель и одышку, а также следует проводить коррекцию дозы (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 15).

В зависимости от степени тяжести ИБЛ / пневмонита, которые могут быть летальными, может возникнуть необходимость во временном прекращении приёма, уменьшении дозы или полной отмене применения лекарственного средства Кискали (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 15).

Повышение уровня креатинина в крови

Рибоциклиб может вызывать повышение уровня креатинина в крови как ингибитор почечных транспортеров, органического катионного транспортера 2 (OCT2) и белка 1 мультилекарственной экструзии и экструзии токсинов (MATE1), участвующих в активной секреции креатинина из проксимальных канальцев (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При повышении уровня креатинина в крови во время лечения рекомендуется провести дальнейшую оценку функции почек для исключения почечной недостаточности.

Субстраты CYP3A4

Рибоциклиб является мощным ингибитором CYP3A4 в дозе 600 мг и умеренным ингибитором CYP3A4 в дозе 400 мг. Таким образом, рибоциклиб может взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A4, что может привести к повышению концентрации субстратов CYP3A4 в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении с чувствительными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом, а также ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов относительно одновременного применения с ингибиторами CYP3A4.

Почечная недостаточность

По оценкам, рекомендуемая начальная доза 200 мг для пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью обуславливает примерно на 45 % более низкую экспозицию по сравнению со стандартной начальной дозой 600 мг для пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы и нормальной функцией почек. Эффективность при этой начальной дозе не изучалась. Следует с осторожностью применять препарат пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью и проводить тщательный мониторинг на предмет признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения препаратом Кискали и по крайней мере 21 день после получения последней дозы препарата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Соевый лецитин

Препарат Кискали содержит соевый лецитин. Пациентам с повышенной чувствительностью к арахису или сое не следует принимать Кискали (см. раздел «Противопоказания»).

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Перед началом лечения препаратом Кискали следует провести тест на беременность.

Женщинам репродуктивного возраста, получающим препарат Кискали, следует использовать эффективные методы контрацепции (например, двойной барьерный метод контрацепции) в течение лечения и по крайней мере 21 день после прекращения лечения препаратом Кискали.

Беременность

Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин. С учётом данных, полученных на животных, применение рибоциклиба беременной женщине может оказывать вредное воздействие на плод (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Препарат Кискали не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли рибоциклиб в грудное молоко человека. Данные о влиянии рибоциклиба на новорождённого, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии рибоциклиба на выработку молока отсутствуют. Рибоциклиб и его метаболиты легко проникали в молоко кормящих крыс. Пациенткам, получающим препарат Кискали, не следует кормить грудью по крайней мере 21 день после получения последней дозы.

Фертильность

Клинические данные о влиянии рибоциклиба на фертильность отсутствуют. С учётом исследований на животных рибоциклиб может влиять на фертильность мужчин с репродуктивным потенциалом (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Кискали может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам следует рекомендовать быть осторожными при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами в случае возникновения утомления, головокружения или вертиго во время лечения препаратом Кискали (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Кіскалі следует начинать под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Тест на положительный статус HR и отрицательный статус HER2

Отбор пациентов для лечения препаратом Кіскалі на основании экспрессии HR и HER2 в опухоли должен проводиться с помощью диагностического медицинского прибора in vitro (in vitro diagnostic (IVD)), имеющего маркировку CE и соответствующего целевому назначению. Если IVD с маркировкой CE недоступен, следует использовать альтернативный валидированный тест.

Дозировка

Рак молочной железы на ранней стадии

Рекомендуемая доза составляет 400 мг (две таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) рибоциклібу 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составляет полный цикл из 28 дней. Пациентам с раком молочной железы на ранней стадии препарат Кіскалі следует принимать до завершения 3-летнего курса лечения или до возникновения рецидива заболевания или неприемлемой токсичности.

При применении препарата Кіскалі в комбинации с ингибитором ароматазы ингибитор ароматазы следует применять перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению (ІМЗ) ингибитора ароматазы.

При лечении женщин в пременопаузе или перименопаузе, а также мужчин ингибитор ароматазы следует сочетать с агонистом ЛГРГ.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы

Рекомендуемая доза составляет 600 мг (три таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 200 мг) рибоциклібу 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом, что составляет полный цикл из 28 дней. Пациентам с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления неприемлемой токсичности.

При применении препарата Кіскалі в комбинации с ингибитором ароматазы ингибитор ароматазы следует применять перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла. Для получения более подробной информации см. ІМЗ ингибитора ароматазы.

При применении препарата Кіскалі в комбинации с фулвестрантом фулвестрант вводят внутримышечно в 1-й, 15-й и 29-й дни, а затем — 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию по медицинскому применению фулвестранта.

Лечение женщин в пременопаузальном и перименопаузальном периоде утвержденными комбинациями с препаратом Кіскалі должно также включать агонисты ЛГРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Коррекция дозы

Лечение тяжелых или непереносимых побочных реакций на препарат может потребовать временного прерывания лечения, снижения дозы или прекращения приема препарата Кіскалі. Указания по снижению рекомендуемой дозы приведены в таблице 11.

Таблица 11. Указания по коррекции рекомендуемой дозы

В таблицах 12–16 приведены рекомендации по прерыванию лечения, снижению дозы или прекращению приема препарата Кискали при лечении отдельных побочных реакций на препарат. При клинической оценке врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, учитывая оценку соотношения польза/риск в каждом конкретном случае (см. раздел «Особенности применения»).

Перед началом лечения препаратом Кискали следует провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения ОАК следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем — по клиническим показаниям.

Таблица 12. Коррекция дозы и лечение при нейтропении

Перед началом лечения препаратом Кискали необходимо провести функциональные печеночные пробы (ФПП). После начала лечения ФПП следует проводить каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из следующих 4 циклов, а в дальнейшем — по клиническим показаниям. При появлении нарушений ≥ 2 степени рекомендуется более частый мониторинг.

Таблица 13. Коррекция дозы и лечение при гепатобилиарной токсичности

Перед началом лечения препаратом Кіскалі всем пациентам следует провести ЭКГ.

Лечение препаратом Кіскалі следует начинать только у пациентов со значениями QTcF менее 450 мс.

После начала лечения ЭКГ следует повторять приблизительно на 14-й день первого цикла, а в дальнейшем — по клиническим показаниям.

При удлинении QTcF во время лечения рекомендуется более частый мониторинг состояния пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, а также с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы.

Таблица 14. Коррекция дозы и лечение при удлинении QT

Таблица 15. Коррекция дозы и лечение при ХОБЛ/пневмоните

Таблица 16. Коррекция дозы и лечение при других токсических эффектах*

Указания по коррекции дозы и другую соответствующую информацию о безопасности в случае возникновения токсических эффектов см. в инструкции по медицинскому применению одновременно применяемого ингибитора ароматазы, фульвестранта или агониста ЛГРГ.

Коррекция дозы при применении препарата Кіскалі с мощными ингибиторами CYP3A4

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4; необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств, которые являются менее мощными ингибиторами CYP3A4. В случае необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 с рибоциклібом дозу препарата Кіскалі следует снизить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациентам, которые принимают 600 мг рибоцикліба в сутки и у которых невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует дополнительно снизить дозу до 400 мг.

Пациентам, которые принимают 400 мг рибоцикліба в сутки и у которых невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует дополнительно снизить дозу до 200 мг.

Пациентам, которым доза рибоцикліба уже была снижена до 200 мг в сутки и у которых невозможно избежать одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, следует временно прекратить лечение препаратом Кіскалі.

В связи с межиндивидуальной вариабельностью рекомендованная коррекция дозы может быть не оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется тщательный мониторинг на предмет признаков токсичности. После прекращения применения мощного ингибитора CYP3A4 дозу препарата Кіскалі следует изменить на ту, которая применялась до начала приема мощного ингибитора CYP3A4, по истечении не менее 5 периодов полувыведения мощного ингибитора CYP3A4 (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Коррекция дозы пациентам с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести не требуется. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек рекомендуется начальная доза 200 мг. Применение препарата Кіскалі у пациентов с раком молочной железы и тяжелой почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы пациентам с раком молочной железы на ранней стадии с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы и нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется; у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлда–Пью) и тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–Пью) может наблюдаться повышенная (менее чем в 2 раза) экспозиция рибоцикліба, поэтому рекомендуемая начальная доза препарата Кіскалі составляет 400 мг 1 раз в сутки (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Способ применения

Препарат Кіскалі предназначен для перорального применения 1 раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата примерно в одно и то же время каждый день, желательно утром. При возникновении у пациента рвоты после приема препарата или в случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу в этот день. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не разламывая и не делая их перед проглатыванием. Не следует принимать таблетку, если она разломана, треснула или её целостность нарушена иным образом.

Любое неиспользованное лекарственное средство или его отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Кіскалі у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Сообщения о случаях передозировки препарата Кіскалі ограничены. При передозировке могут возникать такие симптомы, как тошнота и рвота. Кроме того, может наблюдаться гематологическая (например, нейтропения, тромбоцитопения) токсичность и удлинение интервала QT. Во всех случаях передозировки при необходимости следует проводить общую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Рак молочной железы на ранней стадии

В объединённой базе данных наиболее частыми побочными реакциями (ПР) (≥ 20 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и ингибитора ароматазы (ИА) превышала частоту при применении только ИА, были нейтропения, инфекции, тошнота, головная боль, утомление, лейкопения и отклонения показателей функциональных печеночных проб.

В объединённой базе данных наиболее частыми ПР 3/4 степени (> 2 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и ИА превышала частоту при применении только ИА, были нейтропения, отклонения показателей функциональных печеночных проб и лейкопения.

Снижение дозы вследствие возникновения побочных явлений независимо от причины отмечено у 22,8 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА в рамках клинического исследования III фазы. Окончательно прекратили лечение 19,7 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА в рамках клинического исследования III фазы.

Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы

В объединённой базе данных наиболее частыми ПР (≥ 20 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и любой комбинации превышала частоту при применении плацебо и любой комбинации, были: нейтропения, инфекции, тошнота, утомление, диарея, лейкопения, рвота, головная боль, запор, алопеция, кашель, сыпь, боль в спине, анемия и отклонения показателей функциональных печеночных проб.

В объединённой базе данных наиболее частыми ПР 3/4 степени (> 2 %), частота которых при применении лекарственного средства Кискали и любой комбинации превышала частоту при применении плацебо и любой комбинации, были нейтропения, лейкопения, отклонения показателей функциональных печеночных проб, лимфопения, инфекции, боль в спине, анемия, утомление, гипофосфатемия и рвота.

Снижение дозы вследствие возникновения побочных явлений независимо от причины отмечено у 39,5 % пациентов, получавших препарат Кискали в рамках клинических исследований III фазы независимо от комбинации. Окончательно прекратили лечение 8,7 % пациентов, получавших препарат Кискали и любую комбинацию в рамках клинических исследований III фазы.

Перечень побочных реакций на препарат

Рак молочной железы на ранней стадии

Общий профиль безопасности лекарственного средства Кискали основан на данных, полученных от 2525 пациентов, принимавших препарат Кискали в комбинации с ИА и включённых в рандомизированное открытое клиническое исследование фазы III NATALEE.

Средняя продолжительность лечения рибоциклобом в исследовании составила 33,0 месяца, при этом 69,4 % пациентов принимали рибоциклоб более 24 месяцев, а 42,8 % пациентов завершили 36-месячную схему приёма рибоциклоба.

Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы

Общий профиль безопасности лекарственного средства Кискали основан на объединённых данных, полученных от 1065 пациентов, получавших Кискали в комбинации с эндокринной терапией (582 пациента — в комбинации с ингибитором ароматазы и 483 пациента — в комбинации с фулвестрантом) и включённых в рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические исследования III фазы MONALEESA-2, MONALEESA-7 подгруппа НСИА и MONALEESA-3.

Средняя продолжительность лечения препаратом Кискали в рамках исследований III фазы составила 19,2 месяца, при этом 61,7 % пациентов получали препарат ≥ 12 месяцев.

ПР на препарат, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований III фазы (таблица 16) у пациенток с раком молочной железы на ранней стадии и местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, приведены по классам систем органов согласно MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities – Медицинский словарь для регуляторной деятельности]. В каждой группе по классам систем органов побочные реакции на препарат указаны в порядке убывания их частоты. В каждой группе по частоте побочные реакции на препарат указаны в порядке убывания их тяжести. Кроме того, соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат определяется следующим образом (CIOMS III): очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 17. Побочные реакции на препарат, наблюдавшиеся в клинических исследованиях III фазы и в период постмаркетингового наблюдения

Описание отдельных побочных реакций на препарат

Нейтропения

В исследовании III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии наиболее частой побочной реакцией на препарат была нейтропения (62,5 %), а снижение количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основании данных лабораторных исследований) наблюдалось у 45,1 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА.

В группе пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, среднее время до начала проявления составило 0,6 месяца у тех пациентов, у которых возникло событие. Среднее время до исчезновения нейтропении ≥ 3 степени (до нормализации или < 3 степени) составило 0,3 месяца в группе препарата Кискали и ИА после прерывания лечения и/или снижения дозы, и/или прекращения лечения. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 0,3 % пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА. Частота прекращения лечения из-за нейтропении была низкой (1,1 %) у пациентов, получавших препарат Кискали и ИА (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В исследованиях III фазы с участием пациенток с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы наиболее частой побочной реакцией на препарат была нейтропения (75,4 %), а снижение количества нейтрофилов 3 или 4 степени (на основании данных лабораторных исследований) наблюдалось у 62,0 % пациентов, получавших препарат Кискали и любую комбинацию.

У пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, среднее время до развития явления составило 17 дней. Среднее время до восстановления показателя при степени ≥ 3 (до нормализации или степени < 3) составило 12 дней в группах лечения препаратом Кискали и любыми комбинациями после прерывания лечения и/или снижения дозы, и/или прекращения лечения. Фебрильную нейтропению наблюдали примерно у 1,7 % пациентов, получавших препарат Кискали в ходе исследований III фазы.

Частота прекращения лечения из-за нейтропении была низкой (0,8 %) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Всех пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать о любом повышении температуры тела.

Гепатобилиарная токсичность

В рамках клинических исследований III фазы у пациентов с раком молочной железы на ранней стадии и местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы наблюдалось повышение уровня трансаминаз.

В исследовании III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии случаи гепатобилиарной токсичности чаще наблюдались в группе препарата Кискали и ИА по сравнению с группой только ИА (26,4 % против 11,2 % соответственно), при этом побочные явления 3/4 степени чаще возникали у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и ИА (8,6 % против 1,7 % соответственно). Одновременное повышение уровней АЛТ или АСТ более чем в три раза выше верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза выше верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы наблюдалось у 8 пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА (у 6 пациентов показатели АЛТ или АСТ нормализовались в течение 65 и 303 дней после прекращения лечения препаратом Кискали).

Временное прерывание лечения в связи с гепатобилиарной токсичностью было у 12,4 % пациенток с раком молочной железы на ранней стадии, принимавших препарат Кискали и ИА, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (10,1 %) и/или повышения уровня АСТ (6,8 %). Коррекция дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью отмечалась у 2,6 % пациентов, принимавших препарат Кискали и ИА, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (1,9 %) и/или повышения уровня АСТ (0,6 %). Окончательное прекращение лечения препаратом Кискали из-за отклонений показателей функциональных печеночных проб или гепатотоксичности отмечалось у 8,9 % и 0,1 % пациентов соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В рамках клинического исследования III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии 80,9 % (165/204) случаев повышения уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. У пациентов с повышением уровня АЛТ/АСТ 3 или 4 степени среднее время до возникновения этих явлений составило 2,8 месяца в группе лечения препаратом Кискали и ИА. Среднее время до восстановления показателя (до нормализации или степени ≤ 2) составило 0,7 месяца в группе лечения препаратом Кискали и ИА.

В клинических исследованиях III фазы с участием пациенток с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы случаи гепатобилиарной токсичности чаще наблюдались у пациентов в группах лечения препаратом Кискали и любой комбинацией по сравнению с группами, получавшими плацебо и любую комбинацию (27,3 % и 19,6 % соответственно), при этом побочные явления 3/4 степени чаще возникали у пациентов, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией (13,2 % и 6,1 % соответственно). Повышение уровней АЛТ (11,2 % и 1,7 %) и АСТ (7,8 % и 2,1 %) 3 или 4 степени наблюдали в группах применения препарата Кискали и плацебо соответственно. Одновременное повышение АЛТ или АСТ более чем в три раза выше верхней границы нормы и общего билирубина более чем в два раза выше верхней границы нормы при нормальном уровне щелочной фосфатазы и в отсутствие холестаза наблюдалось у 6 пациентов (4 пациента в исследовании A2301 [MONALEESA-2], у которых указанные показатели нормализовались в течение 154 дней, и 2 пациента в исследовании F2301 [MONALEESA-3], у которых указанные показатели нормализовались в течение 121 и 532 дней соответственно после прекращения лечения препаратом Кискали). В исследовании E2301 (MONALEESA-7) о таких случаях не сообщали.

Временное прерывание лечения и/или коррекция дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью требовались 12,3 % пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы, получавших лечение препаратом Кискали и любой комбинацией, главным образом из-за повышения уровня АЛТ (7,9 %) и/или повышения уровня АСТ (7,3 %). Окончательное прекращение лечения препаратом Кискали и любой комбинацией из-за отклонений показателей функциональных печеночных проб или гепатотоксичности отмечалось у 2,4 % и 0,3 % пациентов соответственно (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы 70,9 % (90/127) случаев повышения уровня АЛТ или АСТ 3 или 4 степени наблюдались в течение первых 6 месяцев лечения. У пациентов с повышением уровня АЛТ/АСТ 3 или 4 степени среднее время до возникновения этих явлений составило 92 дня в группах лечения препаратом Кискали и любой комбинацией. Среднее время до восстановления показателя (до нормализации или степени ≤ 2) составило 21 день в группах лечения препаратом Кискали с любой комбинацией.

Удлинение интервала QT

В исследовании III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии у 5,3 % пациентов в группе лечения препаратом Кискали и ИА и у 1,4 % пациентов в группе лечения только ИА отмечали удлинение интервала QT. В группе лечения препаратом Кискали и ИА случаи удлинения интервала QT были представлены преимущественно удлинением интервала QT на ЭКГ (4,3 %), что было единственной подтверждённой побочной реакцией при применении препарата Кискали. Прерывание лечения из-за удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе требовалось 1,1 % пациентов, принимавших препарат Кискали. Коррекция дозы из-за удлинения интервала QT на ЭКГ требовалась 0,1 % пациентов, принимавших препарат Кискали.

Центральный анализ данных ЭКГ показал, что у 10 пациентов (0,4 %) и 4 пациентов (0,2 %) отмечался по крайней мере один случай удлинения интервала QTcF > 480 мс после начала лечения в группах лечения препаратом Кискали и ИА и группе лечения только ИА соответственно. У пациентов с удлинением QTcF > 480 мс в группе лечения препаратом Кискали и ИА среднее время до возникновения этих явлений составило 15 дней и эти изменения были обратимыми при временном прерывании лечения и/или коррекции дозы. Изменение интервала QTcF > 60 мс по сравнению с исходным уровнем отмечалось у 19 пациентов (0,8 %) в группе лечения препаратом Кискали и ИА и интервал QTcF > 500 мс после начала лечения наблюдался у 3 пациентов (0,1 %) в группе лечения препаратом Кискали и ИА.

В исследовании Е2301 (MONALEESA-7) с участием пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы наблюдаемое среднее удлинение интервала QTcF от исходного уровня было приблизительно на 10 мс больше в подгруппе применения тамоксифена и плацебо по сравнению с подгруппой применения НПВС и плацебо, что свидетельствует о том, что тамоксифен отдельно вызывал удлинение интервала QTcF и мог обусловливать значения QTcF, наблюдавшиеся в группе применения препарата Кискали и тамоксифена. В группе плацебо удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 6/90 (6,7 %) пациентов, получавших тамоксифен, и не наблюдалось ни у одного из пациентов, получавших НПВС (см. раздел «Фармакокинетика»). Удлинение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня наблюдалось у 14/87 (16,1 %) пациентов, получавших препарат Кискали и тамоксифен, и у 18/245 (7,3 %) пациентов, получавших препарат Кискали и НПВС. Кискали не рекомендуется применять в комбинации с тамоксифеном (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клинических исследованиях III фазы у 9,3 % пациентов с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы в группах лечения препаратом Кискали и ИА или фулвестрантом и у 3,5 % пациентов групп применения плацебо и ИА или фулвестранта наблюдался по крайней мере один случай удлинения интервала QT (в т.ч. удлинение интервала QT на ЭКГ и синкопе). Обзор данных ЭКГ показал, что у 15 пациентов (1,4 %) значение QTcF после начала лечения составило > 500 мс, а у 61 пациента (5,8 %) наблюдалось увеличение интервала QTcF на > 60 мс от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщали. Прерывание лечения / коррекция дозы из-за удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе требовались 2,9 % пациентов, получавших препарат Кискали и ИА или фулвестрант.

Анализ данных ЭКГ показал, что у 55 пациентов (5,2 %) и 12 пациентов (1,5 %) отмечался по крайней мере один случай удлинения интервала QTcF > 480 мс после начала лечения в группах применения препарата Кискали и ингибитора ароматазы или фулвестранта и группах применения плацебо и ингибитора ароматазы или фулвестранта соответственно. У пациентов с удлинением QTcF > 480 мс среднее время до возникновения этого явления составило 15 дней независимо от комбинации и эти изменения были обратимыми при временном прерывании лечения и/или снижении дозы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

В рамках клинического исследования III фазы с участием пациентов с раком молочной железы на ранней стадии 983 пациента с лёгким нарушением функции почек и 71 пациент с умеренным нарушением функции почек получали рибоцикліб. Ни одного пациента с тяжёлым нарушением функции почек в исследование не включали (см. раздел «Фармакодинамика»).

В трёх базовых исследованиях 341 пациент с местно-распространённым или метастатическим раком молочной железы и лёгкой почечной недостаточностью и 97 пациентов с умеренной почечной недостаточностью получали лечение рибоциклібом. Ни одного пациента с тяжёлой почечной недостаточностью в исследование не включали (см. раздел «Фармакодинамика»). Отмечалась корреляция между степенью почечной недостаточности на исходном уровне и значениями креатинина крови во время лечения. У пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью наблюдалось незначительное повышение частоты удлинения интервала QT и тромбоцитопении. Рекомендации по мониторингу и коррекции дозы в случае таких токсических эффектов см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать о всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности. 1 год.

Условия хранения

Хранить в холодильнике (от 2 до 8 °C) в течение 10 месяцев в складской зоне.

Хранить при температуре не выше 25 °C в течение 2 месяцев при применении препарата пациентом. Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

1. По 21 таблетке в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
2. По 21 таблетке в блистере, по 3 блистера в картонной коробке, по 3 коробки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель

Новартис Фармацевтичес Мануфактуринг ЛЛС.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ул. Веровшкова 57, Любляна, 1000, Словения.