Kisqali

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KÍSCALI (KISQALI)

Composición:

Principio activo: ribociclib;

Cada comprimido contiene ribociclib succinato en una cantidad equivalente a 200 mg de ribociclib;

Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona (tipo A), hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro, óxido de hierro negro (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), lecitina de soja, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio (E 171), goma xantana.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físico-químicas principales: comprimidos redondos, biconvexos con bordes biselados, de color grisáceo claro con tonos violáceos, sin ranura, grabados con «RIC» en un lado y «NVR» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteína quinasa. Inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina (CDK). Ribociclib.

Código ATC L01EF02.

Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

Ribociclib es un inhibidor selectivo de las quinasas dependientes de ciclina (CDK) 4 y 6, e induce su inhibición al 50 % (IC50) en ensayos bioquímicos a concentraciones de 0,01 (4,3 ng/ml) y 0,039 μM (16,9 ng/ml), respectivamente. Estas quinasas se activan mediante la unión a ciclinas D y desempeñan un papel fundamental en las vías de señalización que regulan el ciclo celular y la proliferación celular. El complejo ciclina D-CDK4/6 regula la progresión del ciclo celular mediante la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (pRb).

In vitro, ribociclib reduce la fosforilación de pRb, provocando la detención en la fase G1 del ciclo celular, la disminución de la proliferación y un fenotipo de envejecimiento en modelos de cáncer de mama. In vivo, la monoterapia con ribociclib induce la regresión tumoral, correlacionándose con la inhibición de la fosforilación de pRb.

En estudios in vivo con modelos de xenoinjertos derivados de pacientes con cáncer de mama positivo para receptores de estrógenos (ER+), la administración combinada de ribociclib y antiestrógenos (por ejemplo, letrozol) produjo una supresión más pronunciada del crecimiento tumoral, con regresión tumoral sostenida y retraso en la reaparición del crecimiento tumoral tras la interrupción del tratamiento, en comparación con cada fármaco administrado por separado.

Cuando se administra a pacientes, ribociclib también puede ejercer un efecto inmunomodulador mediante la reducción del número de linfocitos T reguladores y un aumento relativo de linfocitos T CD3+.

Además, en condiciones in vivo, se evaluó la actividad antitumoral de ribociclib en combinación con fulvestrant en ratones inmunodeficientes portadores de xenoinjertos humanos de cáncer de mama ER+ ZR751; esta combinación provocó una supresión completa del crecimiento tumoral.

El análisis de un panel de líneas celulares de cáncer de mama con estado ER conocido mostró una eficacia mayor de ribociclib en líneas celulares de cáncer de mama ER+ en comparación con las ER-. En los modelos preclínicos estudiados, la actividad de ribociclib requirió la presencia de pRb intacto.

Electrofisiología cardíaca

Se realizaron series de electrocardiogramas (ECG) en pacientes con cáncer avanzado para evaluar el efecto de ribociclib sobre el intervalo QTc, realizándose tres registros tras la administración de una dosis única en estado de equilibrio. En el análisis de farmacocinética y farmacodinámica se incluyeron datos de 997 pacientes en total, que recibieron tratamiento con ribociclib en un rango de dosis de 50 a 1200 mg. El análisis mostró que ribociclib provoca un alargamiento del intervalo QTc dependiente de la concentración.

En pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, el cambio medio calculado en el QTcF respecto al valor basal con la administración de Kisqali® a dosis de 600 mg en combinación con un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (INEA) o fulvestrant fue de 22,0 ms (IC 90 %: 20,56; 23,44) y 23,7 ms (IC 90 %: 22,31; 25,08), respectivamente, en comparación con 34,7 ms (IC 90 %: 31,64; 37,78) cuando se administró en combinación con tamoxifeno (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

En pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos existe un aumento similar del intervalo QTc dependiente de la concentración. Según estimaciones, el cambio medio calculado en el QTcF respecto al valor basal es menor en pacientes con cáncer de mama en estadios tempranos que recibieron 400 mg de Kisqali® en comparación con pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que recibieron 600 mg de Kisqali®.

Eficacia y seguridad clínicas

Cáncer de mama en estadios tempranos

Estudio CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali® fue evaluado en un ensayo clínico aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III, en el que este medicamento se administró en combinación con un inhibidor de la aromatasa (IA) letrozol o anastrozol, en mujeres pre-/posmenopáusicas y hombres con cáncer de mama positivo para receptores hormonales (HR+) y negativo para HER2 en estadios anatómicos tempranos II o III, independientemente del estado ganglionar, con alto riesgo de recidiva, en comparación con el tratamiento con IA solamente:

• Grupo estadio IIB–III o
• Grupo estadio IIA combinado con cualquiera de los siguientes criterios:
  • Ganglio linfático axilar positivo o
  • Ganglio linfático axilar negativo:
    • Tumor grado 3 (G3) o
    • Tumor grado 2 (G2), combinado con cualquiera de los siguientes criterios:
    • Ki67 ≥ 20 %;
    • Alto riesgo de recidiva según perfiles de firmas génicas.

Las mujeres premenopáusicas y los hombres también recibieron el agonista de la LH-RH goserelina. Según los criterios TNM, en el estudio NATALEE se incluyeron pacientes con cualquier afectación ganglionar o, en ausencia de afectación ganglionar, con tumores de tamaño > 5 cm, o con tumores de tamaño 2–5 cm de grado G2 (y alto riesgo genómico de recidiva o Ki67 ≥ 20 %) o grado G3.

Un total de 5101 pacientes, incluidos 20 hombres, fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Kisqali® a dosis de 400 mg más IA (n = 2549) o solo IA (n = 2552). La aleatorización para recibir tratamiento se estratificó según estadio anatómico (grupo II [n = 2154 (42,2 %)] frente a grupo III [n = 2947 (57,8 %)]), tratamiento previo (quimioterapia neoadyuvante/adyuvante: sí [n = 4432 (86,9 %)] o no [n = 669 (13,1 %)]), estado menopáusico (mujeres y hombres premenopáusicos [n = 2253 (44,2 %)] frente a mujeres posmenopáusicas [n = 2848 (55,8 %)]) y región (América del Norte/Europa Occidental/Oceanía [n = 3128 (61,3 %)] frente a otros países del mundo [n = 1973 (38,7 %)]). Kisqali® se administró por vía oral a dosis de 400 mg una vez al día durante 21 días consecutivos, seguido de un intervalo de 7 días sin tratamiento, en combinación con letrozol 2,5 mg o anastrozol 1 mg por vía oral una vez al día durante 28 días. Goserelina se administró a dosis de 3,6 mg como implante subcutáneo inyectable, administrado el día 1 de cada ciclo de 28 días. El tratamiento con Kisqali® se mantuvo hasta completar un curso de 3 años desde la fecha de aleatorización (aproximadamente 39 ciclos).

La edad media de los pacientes incluidos en este estudio fue de 52 años (rango de 24 a 90 años). El 15,2 % de los pacientes tenían 65 años o más, incluyendo 123 pacientes (2,4 %) con 75 años o más. Entre los pacientes, los grupos raciales representados fueron: raza caucásica (73,4 %), raza mongoloide (13,2 %) y raza negra o afroamericana (1,7 %). Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1. En total, el 88,2 % de los pacientes recibieron quimioterapia en régimen neoadyuvante o adyuvante, y el 71,6 % recibieron terapia endocrina en régimen neoadyuvante o adyuvante durante los 12 meses previos a la inclusión en el estudio.

El punto final primario del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI), definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento de: recidiva local de cáncer de mama invasivo, recidiva regional de cáncer invasivo, recidiva a distancia, muerte (por cualquier causa), cáncer de mama invasivo contralateral u otro cáncer primario invasivo (excluyendo el carcinoma basocelular y el carcinoma de células escamosas de la piel).

El punto final primario del estudio se alcanzó durante el análisis primario (fecha de cierre de datos: 11.01.2023). Se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLEI (HR: 0,748; IC 95 %: 0,618; 0,906; valor p obtenido mediante prueba log-rank estratificada unilateral: 0,0014) en los pacientes que recibieron Kisqali® más IA en comparación con aquellos que recibieron solo IA. Resultados consistentes se observaron en subgrupos definidos por estadio anatómico, estado menopáusico, región, estado ganglionar, edad, raza y tratamiento previo con quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o terapia hormonal.

Los datos de un análisis adicional (fecha de cierre de datos: 21.07.2023) se resumen en la Tabla 1, y la curva de Kaplan-Meier para la SLEI se muestra en la Figura 1. La mediana de duración del tratamiento en el momento del análisis final de SLEI fue de aproximadamente 30 meses, y la mediana de tiempo de seguimiento para SLEI fue de 33,3 meses en ambos grupos del estudio. Actualmente, los datos sobre supervivencia global (SG) son insuficientes. En total, 172 pacientes (3,5 %) fallecieron (83/2525 en el grupo de ribociclib frente a 89/2442 en el grupo de tratamiento con IA solamente, HR 0,892; IC 95 %: 0,661; 1,203).

Tabla 1. NATALEE – Resultados de la evaluación de eficacia (SLEI) según evaluación del investigador (fecha de cierre de datos: 21.07.2023)

IA – inhibidor de la aromatasa (letrozol o anastrozol)

Valor p basado en la prueba logarítmica de rangos estratificada, unilateral.

Fig. 1. NATALEE – Curva de Kaplan-Meier para la SLDI según evaluación del investigador (fecha de cierre de recogida de datos: 21.07.2023)

La tasa de supervivencia libre de metástasis a distancia (SLDM) en el grupo de tratamiento con Kisqali e IA fue de 204 (8,0 %) frente a 256 (10 %) en el grupo de tratamiento solo con IA (HR: 0,749; IC 95 %: 0,623; 0,900).

Cáncer de mama avanzado

Estudio CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali fue evaluado en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase III, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, con receptores hormonales positivos y HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2) negativo, que no habían recibido previamente tratamiento para la enfermedad avanzada, en combinación con letrozol frente a letrozol solo.

En total, 668 pacientes fueron aleatorizadas en una proporción 1:1 para recibir Kisqali a una dosis de 600 mg junto con letrozol (n = 334) o placebo junto con letrozol (n = 334), estratificadas según la presencia de metástasis hepáticas y/o pulmonares (sí [n = 292 (44 %)] o no [n = 376 (56 %)]). Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron equilibradas y comparables entre los grupos del estudio. Kisqali se administró por vía oral a una dosis de 600 mg una vez al día durante 21 días consecutivos seguidos de un intervalo de 7 días sin tratamiento, en combinación con letrozol a una dosis de 2,5 mg una vez al día durante 28 días. No se permitió el cambio de placebo a Kisqali durante el estudio ni tras la progresión de la enfermedad.

La edad media de los pacientes incluidos en este estudio fue de 62 años (rango de 23 a 91). El 44,2 % de los pacientes tenían 65 años o más, incluyendo 69 pacientes con más de 75 años. Entre los pacientes había representantes de raza caucásica (82,2 %), mongoloide (7,6 %) y negra (2,5 %). Todos los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0 o 1. En el grupo de tratamiento con Kisqali, el 46,6 % de los pacientes habían recibido quimioterapia en régimen neoadyuvante o adyuvante, y el 51,3 % habían recibido terapia antihormonal en régimen neoadyuvante o adyuvante antes de la inclusión en el estudio. El 34,1 % de los pacientes tenían enfermedad de novo (cáncer diagnosticado por primera vez). El 22,0 % de los pacientes presentaba metástasis únicamente en hueso, y el 58,8 % tenía metástasis en órganos viscerales. Los pacientes que previamente habían recibido terapia (neo)adyuvante con anastrozol o letrozol debían haber finalizado dicha terapia al menos 12 meses antes de la aleatorización en el estudio.

Análisis primario

El punto final primario del estudio se alcanzó en el análisis intermedio planificado, realizado tras observar el 80 % de los eventos planificados de supervivencia libre de progresión (SLP) según los criterios RECIST (versión 1.1) basados en la evaluación del investigador en la población total (todos los pacientes aleatorizados), y fue confirmado mediante evaluación radiológica central independiente con datos enmascarados.

Los resultados de la evaluación de eficacia mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes que recibieron Kisqali y letrozol en comparación con aquellos que recibieron placebo y letrozol, en el análisis de la población total (razón de riesgos: 0,556; IC 95 %: 0,429; 0,720; valor p según prueba logarítmica de rangos estratificada unilateral = 0,00000329), con un efecto clínicamente relevante del tratamiento.

Los datos globales sobre estado de salud/calidad de vida no mostraron diferencias entre el grupo que recibió Kisqali y letrozol y el grupo que recibió placebo y letrozol.

Una actualización posterior de los datos de eficacia (fecha de cierre de recogida de datos: 2 de enero de 2017) se presenta en las Tablas 2 y 3 (MONALEESA-2: resultados de evaluación de eficacia (SLP) según evaluación radiológica del investigador y MONALEESA-2: resultados de evaluación de eficacia (SGC, SMC) según evaluación del investigador).

La mediana de SLP fue de 25,3 meses (IC 95 %: 23,0; 30,3) en los pacientes que recibieron ribociclib y letrozol, y de 16,0 meses (IC 95 %: 13,4; 18,2) en los pacientes que recibieron placebo y letrozol. El 54,7 % de los pacientes que recibieron ribociclib y letrozol no presentaron progresión de la enfermedad a los 24 meses, frente al 35,9 % en el grupo que recibió placebo y letrozol.

Tabla 2. MONALEESA-2: resultados de evaluación de eficacia (SLP) según evaluación radiológica del investigador (fecha de cierre de recogida de datos: 2 de enero de 2017)

Tiempo (meses)

Fig. 2. MONALEESA-2: gráfico de Kaplan-Meier para la PFS según evaluación del investigador (fecha de cierre de recogida de datos: 2 de enero de 2017)

Se realizaron análisis de PFS en subgrupos predefinidos basados en factores pronósticos y características basales para evaluar la consistencia interna del efecto del tratamiento. Se observó una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte a favor del grupo tratado con KISQALI más letrozol en todos los subgrupos individuales de pacientes según edad, raza, quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa, terapia hormonal previa, afectación hepática y/o pulmonar, y metástasis únicamente en hueso. El efecto fue evidente en pacientes con metástasis hepáticas y/o pulmonares (HR 0,561 [IC del 95 %: 0,424; 0,743], la mediana de supervivencia sin progresión [mPFS] fue de 24,8 meses con la combinación de KISQALI más letrozol frente a 13,4 meses con letrozol solo) o sin metástasis hepáticas y/o pulmonares (HR 0,597 [IC del 95 %: 0,426; 0,837], mPFS de 27,6 meses frente a 18,2 meses).

Los resultados actualizados sobre respuesta global y frecuencia de eficacia clínica se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. MONALEESA-2: resultados de eficacia evaluados (ORR^a, CBR^b) según evaluación del investigador (fecha de cierre de recogida de datos: 2 de enero de 2017)

Análisis final de OR

Los resultados del análisis final de respuesta global (OR) en la población total estudiada se presentan en la tabla 4 y en la figura 3.

Tabla 4. MONALEESA-2: resultados de la evaluación de la eficacia (OR) (fecha de cierre de recopilación de datos: 10 de junio de 2021)

Fig. 3. MONALEESA-2: curva de Kaplan-Meier para la SLD en la población general (fecha de cierre de recogida de datos: 10 de junio de 2021)

Prueba logarítmica-rango y modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificados según el estado de metástasis en pulmón y/o hígado según evaluación del IRT.

El valor p unilateral se obtuvo mediante la prueba logarítmica-rango estratificada.

Estudio CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali fue evaluado en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de fase III, en mujeres en período pre- y perimenopáusico con cáncer de mama avanzado, positivo para receptores hormonales y negativo para HER2, en combinación con un IAI o tamoxifeno y goserelina, frente a placebo en combinación con un IAI o tamoxifeno y goserelina. Los pacientes incluidos en el estudio MONALEESA-7 no habían recibido tratamiento endocrino previo por cáncer de mama avanzado.

Un total de 672 pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir Kisqali a una dosis de 600 mg junto con un IAI/tamoxifeno y goserelina (n = 335) o placebo junto con un IAI/tamoxifeno y goserelina (n = 337), y estratificados según presencia de metástasis en hígado y/o pulmón (sí [n = 344 (51,2 %)] o no [n = 328 (48,8 %)]), quimioterapia previa por enfermedad avanzada (sí [n = 120 (17,9 %)] o no [n = 552 (82,1 %)]) y fármaco concomitante en la terapia endocrina combinada (IAI y goserelina [n = 493 (73,4 %)] o tamoxifeno y goserelina [n = 179 (26,6 %)]). Las características demográficas y basales de la enfermedad fueron equilibradas y comparables entre los grupos de tratamiento. Kisqali se administró por vía oral a una dosis de 600 mg al día durante 21 días consecutivos seguidos de un intervalo sin tratamiento de 7 días, en combinación con un IAI (letrozol 2,5 mg o anastrozol 1 mg) o tamoxifeno (20 mg) por vía oral una vez al día durante 28 días, y goserelina (3,6 mg) por vía subcutánea cada 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. No se permitió el cambio de placebo a Kisqali durante el estudio ni tras la progresión de la enfermedad. Tampoco se permitió el cambio del fármaco concomitante dentro de la terapia endocrina combinada.

La edad media de los pacientes incluidos en este estudio fue de 44 años (rango de 25 a 58), y el 27,7 % de los pacientes tenían menos de 40 años. La mayoría de los pacientes pertenecían a la raza caucásica (57,7 %), asiática (29,5 %) o afroamericana (2,8 %); casi todos los pacientes (99,0 %) tenían un estado funcional basal ECOG de 0 o 1. De los 672 pacientes incluidos en el estudio, el 14 % había recibido quimioterapia por enfermedad metastásica, el 32,6 % había recibido quimioterapia en régimen adyuvante y el 18,0 % en régimen neoadyuvante; el 39,6 % había recibido terapia endocrina en régimen adyuvante y el 0,7 % en régimen neoadyuvante. En el estudio E2301, el 40,2 % de los pacientes tenían enfermedad metastásica de novo (diagnosticada por primera vez), el 23,7 % presentaba metástasis únicamente en hueso y el 56,7 % tenía metástasis en órganos viscerales.

El objetivo primario del estudio se alcanzó en el análisis primario, realizado tras observar 318 eventos de supervivencia libre de progresión (SLP), según evaluación del investigador utilizando los criterios RECIST versión 1.1, en toda la población (todos los pacientes aleatorizados). Los resultados primarios de eficacia se confirmaron mediante los resultados de SLP según evaluación radiológica central independiente y enmascarada. El tiempo medio de seguimiento adicional en el momento del análisis primario de SLP fue de 19,2 meses.

En la población general del estudio, los resultados de eficacia mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes que recibieron Kisqali junto con un IAI/tamoxifeno y goserelina, en comparación con aquellos que recibieron placebo junto con un IAI/tamoxifeno y goserelina (razón de riesgos: 0,553; IC 95 %: 0,441; 0,694; valor p unilateral mediante prueba logarítmica-rango estratificada: 9,83 × 10-8), con un efecto clínicamente relevante del tratamiento.

La mediana de SLP fue de 23,8 meses (IC 95 %: 19,2; no evaluable (NE)) en los pacientes que recibieron Kisqali junto con un IAI/tamoxifeno y goserelina, y de 13,0 meses (IC 95 %: 11,0; 16,4) en los pacientes que recibieron placebo junto con un IAI/tamoxifeno y goserelina.

La distribución de la SLP se resume en la curva de Kaplan-Meier para la SLP mostrada en la Figura 4.

Tiempo (meses)

Fig. 4. MONALEESA-7: gráfico de Kaplan-Meier para la PFS en la población general basado en la evaluación del investigador.

Los resultados de PFS basados en la evaluación radiológica central independiente, ciega y aleatoria de un subgrupo aproximado del 40 % de los pacientes aleatorizados, confirmaron los resultados primarios de eficacia basados en la evaluación del investigador (ratio de riesgos 0,427; IC 95 %: 0,288; 0,633).

En el momento del análisis primario de PFS, los datos de supervivencia global eran incompletos, registrándose 89 (13 %) eventos de muerte (HR 0,916 [IC 95 %: 0,601; 1,396]).

La tasa de respuesta global (TRG), según la evaluación del investigador y basada en los criterios RECIST versión 1.1, fue mayor en el grupo tratado con Kisqali (40,9 %; IC 95 %: 35,6; 46,2) en comparación con el grupo que recibió placebo (29,7 %; IC 95 %: 24,8; 34,6; p = 0,00098). La tasa de beneficio clínico (TBC) también fue mayor en el grupo tratado con Kisqali (79,1 %; IC 95 %: 74,8; 83,5) en comparación con el grupo que recibió placebo (69,7 %; IC 95 %: 64,8; 74,6; p = 0,002).

En el análisis de subgrupos predefinidos de 495 pacientes que recibieron Kisqali o placebo en combinación con un IASI y goserelina, la mediana de PFS fue de 27,5 meses (IC 95 %: 19,1; NA) en el subgrupo tratado con Kisqali más IASI, y de 13,8 meses (IC 95 %: 12,6; 17,4) en el subgrupo que recibió placebo más IASI [HR: 0,569; IC 95 %: 0,436; 0,743]. Los resultados de eficacia se presentan en la tabla 5, y las curvas de Kaplan-Meier para la PFS se muestran en la figura 5.

Tiempo (meses)

Fig. 5. MONALEESA-7: curva de Kaplan-Meier para la PFS según evaluación del investigador en pacientes que recibieron ISNA.

Los resultados de la evaluación de la eficacia respecto a la tasa de respuesta global (TRG) y la tasa de beneficio clínico (TBC), según evaluación del investigador basada en los criterios RECIST versión 1.1, se presentan en la Tabla 6.

Los resultados en el subgrupo tratado con Kisqali y AINE fueron coherentes entre los subgrupos definidos por edad, raza, quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa o terapia hormonal, afectación hepática y/o pulmonar, y metástasis únicamente en hueso.

Una actualización posterior de los datos sobre supervivencia global (fecha de cierre de recogida de datos: 30 de noviembre de 2018) se muestra en la Tabla 7 y en las Figuras 6 y 7.

En el segundo análisis de SG, el estudio alcanzó su principal objetivo secundario, demostrando una mejora estadísticamente significativa en la SG.

Tabla 7. MONALEESA-7: Resultados de eficacia (SG) (fecha de cierre de recogida de datos: 30 de noviembre de 2018)

Tiempo (meses)

Número de pacientes que aún están en riesgo

Tiempo (meses)

Ribociclib

Placebo

Fig. 6. MONALEESA-7: curva de supervivencia de Kaplan-Meier para el análisis final de la supervivencia sin progresión (fecha de cierre de recogida de datos: 30 de noviembre de 2018)

La prueba logarítmica de rangos y el modelo de Cox se estratificaron según la presencia de metástasis en pulmón y/o hígado, quimioterapia previa por enfermedad diseminada y el fármaco adicional incluido en la terapia endocrina combinada, según la técnica interactiva de respuesta (IRT).

Tiempo (meses)

Número de pacientes aún en riesgo

Tiempo (meses)

Ribociclib

Placebo

Fig. 7. MONALEESA-7: curva de Kaplan-Meier para el análisis final de la SLP en pacientes que recibieron AI no esteroides (fecha de cierre de recopilación de datos: 30 de noviembre de 2018)

La razón de riesgos se basa en un modelo de Cox no estratificado.

Además, la probabilidad de progresión durante el tratamiento con la siguiente línea o muerte (SLP2) en pacientes que previamente habían recibido ribociclib en el estudio fue menor en comparación con los pacientes del grupo placebo, con una HR de 0,692 (IC del 95 %: 0,548; 0,875) en la población total del estudio. La mediana de SLP2 fue de 32,3 meses (IC del 95 %: 27,6; 38,3) en el grupo placebo y no alcanzada (IC del 95 %: 39,4; NA) en el grupo ribociclib. Se observaron resultados similares en el subgrupo de AI no esteroides, con una HR de 0,660 (IC del 95 %: 0,503; 0,868) y una mediana de SLP2 de 32,3 meses (IC del 95 %: 26,9; 38,3) en el grupo placebo frente a no alcanzada (IC del 95 %: 39,4; NA) en el grupo ribociclib.

Estudio CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali fue evaluado en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico de Fase III con 726 mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado positivo para el receptor hormonal y negativo para HER2, que no habían recibido o que habían recibido únicamente un tratamiento endocrino previo, en combinación con fulvestrant frente a fulvestrant solo.

La edad media de los pacientes incluidos en este estudio fue de 63 años (rango de 31 a 89). El 46,7 % de los pacientes tenían 65 años o más, incluyendo un 13,8 % con 75 años o más. Los pacientes incluidos en el estudio eran de raza caucásica (85,3 %), asiática (8,7 %) y afroamericana (0,7 %), y casi todos los pacientes (99,7 %) tenían un estado funcional basal ECOG de 0 o 1. Este estudio incluyó pacientes de primera y segunda línea (de los cuales el 19,1 % tenían enfermedad metastásica de novo). Antes de la inclusión en el estudio, el 42,7 % de los pacientes habían recibido quimioterapia en régimen adyuvante y el 13,1 % en régimen neoadyuvante, mientras que el 58,5 % habían recibido terapia endocrina en régimen adyuvante y el 1,4 % en régimen neoadyuvante, y el 21 % habían recibido terapia endocrina previa por cáncer de mama avanzado. En el estudio F2301, el 21,2 % de los pacientes tenían metástasis únicamente en hueso y el 60,5 % tenían metástasis en órganos viscerales.

Análisis primario

El punto final primario del estudio se alcanzó en el análisis primario, realizado tras evaluar 361 casos de supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación del investigador utilizando los criterios RECIST versión 1.1, en toda la población (todos los pacientes aleatorizados; fecha de cierre de recopilación de datos: 03.11.2017). El tiempo medio de seguimiento adicional en el momento del análisis primario de SLP fue de 20,4 meses.

Los resultados de la evaluación de eficacia primaria mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP en los pacientes que recibieron Kisqali y fulvestrant, en comparación con aquellos que recibieron placebo y fulvestrant, en toda la población (razón de riesgos 0,593; IC del 95 %: 0,480; 0,732; valor p según la prueba log-rank estratificada unilateral 4,1 × 10–7), lo que representa una reducción estimada del riesgo relativo de progresión o muerte del 41 % a favor del grupo tratado con Kisqali y fulvestrant.

Los resultados de SLP basados en la evaluación radiológica central independiente y enmascarada de una subpoblación aleatoria aproximada del 40 % de los pacientes aleatorizados confirmaron los resultados primarios de eficacia basados en la evaluación del investigador (razón de riesgos 0,492; IC del 95 %: 0,345; 0,703).

Se realizó una actualización descriptiva de la SLP en el momento del segundo análisis intermedio de supervivencia global; los resultados actualizados de SLP para la población total y subgrupos según la terapia endocrina previa se resumen en la tabla 8, y la curva de Kaplan-Meier se muestra en la figura 8.

Fig. 8. MONALEESA-3 (F2301): curva de supervivencia de Kaplan-Meier para la PFS según evaluación del investigador (ICR) (fecha de cierre de recogida de datos: 03.06.2019)

Los resultados de la evaluación de eficacia respecto a la tasa de respuesta global (TRG) y la tasa de eficacia clínica (TEC), según evaluación del investigador basada en los criterios RECIST versión 1.1, se presentan en la Tabla 9.

La relación de riesgos basada en el análisis de subgrupos predefinidos de pacientes que recibieron tratamiento con Kisqali y fulvestrant mostró una eficacia consistente en los diferentes subgrupos, incluyendo edad, raza, tratamiento previo (en estadio temprano o cáncer avanzado), quimioterapia adyuvante/neoadyuvante o terapia hormonal previa, afectación hepática y/o pulmonar y metástasis únicamente en hueso.

Análisis de SG

En un segundo análisis de SG se alcanzó el punto final secundario del estudio, evidenciando una mejora estadísticamente significativa en la SG.

Los resultados del análisis final de SG en la población total del estudio y del análisis de subgrupos se presentan en la Tabla 10 y en la Figura 9.

Fig. 9. MONALEESA-3 (F2301): curva de Kaplan-Meier para SG (conjunto de datos de análisis completo [CDAC]) (fecha de cierre de recopilación de datos: 03.06.2019)

La prueba log-rank y el modelo de Cox se estratificaron según la presencia de metástasis en pulmón y/o hígado, quimioterapia previa en enfermedad avanzada y componente de combinación endocrina según IRT.

El tiempo hasta la progresión durante el tratamiento de la siguiente línea o muerte (TSLP) en pacientes del grupo Kisqali fue mayor en comparación con los pacientes del grupo placebo (HR [razón de riesgos]: 0,670 [IC del 95 %: 0,542; 0,830]) en la población total del estudio. La mediana del TSLP fue de 39,8 meses (IC del 95 %: 32,5; NA) en el grupo Kisqali y de 29,4 meses (IC del 95 %: 24,1; 33,1) en el grupo placebo.

Pacientes de edad avanzada

Entre todos los pacientes que recibieron Kisqali en los estudios MONALEESA-2 y MONALEESA-3, los pacientes de este grupo de edad tenían ≥ 65 años y ≥ 75 años. No se observaron diferencias generales entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes respecto a la seguridad o eficacia del uso de Kisqali (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con insuficiencia renal

En los tres estudios clave (MONALEESA-2, MONALEESA-3 y MONALEESA-7), 510 (53,8 %) pacientes con función renal normal, 341 (36 %) pacientes con insuficiencia renal leve y 97 (10,2 %) pacientes con insuficiencia renal moderada recibieron tratamiento con ribociclib. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave. Los datos sobre TSLP fueron similares en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada que recibieron ribociclib a la dosis inicial de 600 mg, en comparación con pacientes con función renal normal. El perfil de seguridad en pacientes con alteración de la función renal fue generalmente comparable al de pacientes sin alteración de la función renal (véase la sección «Reacciones adversas»).

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Kisqali en todos los subgrupos pediátricos con cáncer de mama (véase la información sobre uso pediátrico en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

La farmacocinética de ribociclib se estudió en pacientes con cáncer avanzado tras la administración oral del fármaco en dosis diarias de entre 50 y 1200 mg. Voluntarios sanos recibieron dosis orales únicas en el rango de 400 mg a 600 mg o dosis repetidas de 400 mg/día (durante 8 días).

Absorción

El valor medio geométrico de la biodisponibilidad absoluta de ribociclib tras una dosis oral única de 600 mg fue del 65,8 % en voluntarios sanos.

El tiempo para alcanzar la Cmáx (Tmáx) tras la administración oral de ribociclib fue de 1 a 4 horas. Se observó un aumento ligeramente supraproporcional de la exposición (Cmáx y AUC) de ribociclib en el rango de dosis estudiado (de 50 a 1200 mg). Tras la administración repetida una vez al día, generalmente se alcanzó el estado de equilibrio a los 8 días, y la acumulación de ribociclib se produjo con un coeficiente medio geométrico de 2,51 (rango: de 0,97 a 6,40).

Efecto de los alimentos

En comparación con la administración en ayunas, la administración oral de ribociclib en comprimidos recubiertos con película, en una dosis única de 600 mg con una comida rica en grasas y calorías, no afectó a la velocidad ni al grado de absorción de ribociclib.

Distribución

La unión de ribociclib a las proteínas del plasma sanguíneo humano in vitro fue aproximadamente del 70 % y no dependió de la concentración del fármaco (de 10 a 10 000 ng/ml). Ribociclib se distribuyó uniformemente entre los eritrocitos y el plasma sanguíneo, con una relación media sangre/plasma in vivo de 1,04. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, el volumen aparente de distribución en estado de equilibrio (Vss/F) fue de 1090 l.

Biotransformación

Los estudios in vitro e in vivo demostraron que en humanos, ribociclib se metaboliza principalmente en el hígado, principalmente por medio de CYP3A4. Tras la administración oral de [14C] ribociclib en una dosis única de 600 mg en humanos, las principales vías de metabolismo de ribociclib fueron la oxidación (desalquilación, oxigenación C y/o N, oxidación (-2H)) y sus combinaciones. Los conjugados de fase II de los metabolitos de fase I de ribociclib sufrieron acetilación N, sulfatación, conjugación con cisteína, glicosilación y glucuronidación. Ribociclib fue el principal componente circulante en plasma derivado del fármaco. Los principales metabolitos circulantes fueron el metabolito M13 (CCI284, hidroxilación N), M4 (LEQ803, desmetilación N) y M1 (glucurónido secundario). La actividad clínica (propiedades farmacológicas y seguridad) de ribociclib se debió principalmente al compuesto original y solo en pequeña medida a los metabolitos circulantes.

Ribociclib se metabolizó extensivamente, siendo la cantidad de fármaco inalterado en heces y orina del 17,3 % y 12,1 % de la dosis, respectivamente. El metabolito LEQ803 se detectó en cantidades significativas en las heces y representó aproximadamente el 13,9 % y 3,74 % de la dosis administrada en heces y orina, respectivamente. Se identificaron muchos otros metabolitos en heces y orina en cantidades insignificantes (≤ 2,78 % de la dosis administrada).

Eliminación

En estado de equilibrio con una dosis de 600 mg administrada a pacientes con cáncer avanzado, el valor medio geométrico del período de semivida efectivo en plasma (basado en el coeficiente de acumulación) fue de 32,0 horas (63 % CV) y el valor medio geométrico del aclaramiento aparente (CL/F) tras administración oral fue de 25,5 l/h (66 % CV). Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, se considera que la exposición a ribociclib en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano será ligeramente menor que en pacientes con cáncer de mama avanzado que reciben la misma dosis. El valor medio geométrico del período de semivida terminal aparente en plasma (T1/2) de ribociclib osciló entre 29,7 y 54,7 horas, y el valor medio geométrico de CL/F de ribociclib osciló entre 39,9 y 77,5 l/h tras la administración de 600 mg a voluntarios sanos en todos los estudios.

Ribociclib y sus metabolitos se eliminan principalmente a través del intestino y solo una pequeña cantidad a través de los riñones. En 6 voluntarios sanos de sexo masculino, tras la administración oral única de una dosis de [14C] ribociclib, el 91,7 % de la dosis total administrada de radioactividad se eliminó durante 22 días; la vía principal de eliminación fue por heces (69,1 %), y el 22,6 % de la dosis se eliminó por orina.

Linealidad/no linealidad

Se observó un ligero aumento supraproporcional de la exposición (Cmáx y AUC) de ribociclib en el rango de dosis estudiado (de 50 a 1200 mg) tras la administración de dosis únicas y repetidas. Este análisis está limitado por el pequeño tamaño de la muestra en la mayoría de las cohortes que recibieron dosis específicas; la mayor cantidad de datos se obtuvo en la cohorte que recibió la dosis de 600 mg.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función renal

El impacto de la alteración de la función renal sobre la farmacocinética de ribociclib se evaluó en un estudio que incluyó a 14 voluntarios sanos con función renal normal (tasa de filtración glomerular absoluta [TFGa] ≥ 90 ml/min), 8 sujetos con insuficiencia renal leve (TFGa de 60 a < 90 ml/min), 6 sujetos con insuficiencia renal moderada (TFGa de 30 a < 60 ml/min), 7 sujetos con insuficiencia renal grave (TFGa de 15 a < 30 ml/min) y 3 sujetos con insuficiencia renal en estadio terminal (TFGa < 15 ml/min), a quienes se administró ribociclib en una dosis única de 400 mg.

La AUCinf aumentó 1,6, 1,9 y 2,7 veces, y la Cmáx aumentó 1,8, 1,8 y 2,3 veces, respectivamente, en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, en comparación con la exposición en sujetos con función renal normal. Dado que los estudios de eficacia y seguridad de ribociclib incluyeron una gran proporción de pacientes con insuficiencia renal leve (véase la sección «Farmacodinámica»), los datos de pacientes con insuficiencia renal moderada o grave en el estudio de alteración de la función renal también se compararon con los datos combinados de sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve. En comparación con los datos combinados de sujetos con función renal normal y con insuficiencia renal leve, la AUCinf aumentó 1,6 y 2,2 veces, y la Cmáx aumentó 1,5 y 1,9 veces en sujetos con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente. No se calculó el múltiplo de diferencia en sujetos con insuficiencia renal en estadio terminal debido al número insignificante de sujetos, pero los resultados indican un aumento similar o ligeramente mayor de la exposición a ribociclib en comparación con sujetos con insuficiencia renal grave.

El impacto de la alteración de la función renal sobre la farmacocinética de ribociclib también se evaluó en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico incluidos en estudios de eficacia y seguridad, donde los pacientes recibieron una dosis inicial de 600 mg (véase la sección «Farmacodinámica»). El análisis de los datos farmacocinéticos en subgrupos de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras la administración oral de 600 mg de ribociclib como dosis única o dosis repetidas mostró que la AUCinf y la Cmáx de ribociclib en pacientes con insuficiencia renal leve (n = 57) o moderada (n = 14) fueron comparables a las de pacientes con función renal normal (n = 86), lo que indica la ausencia de un impacto clínicamente relevante de la insuficiencia renal leve o moderada sobre la exposición a ribociclib.

Alteración de la función hepática

Según los datos de un estudio farmacocinético en sujetos sin cáncer, la alteración de la función hepática leve no afectó a la exposición a ribociclib (véase la sección «Posología y forma de administración»). La exposición media a ribociclib en pacientes con alteración de la función hepática moderada (razón de medias geométricas [RMG]: 1,44 para Cmáx; 1,28 para AUCinf) y grave (RMG: 1,32 para Cmáx; 1,29 para AUCinf) fue aumentada menos de 2 veces (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Los datos del análisis farmacocinético poblacional, que incluyó a 160 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y función hepática normal y 47 pacientes con alteración de la función hepática leve, también demostraron que la alteración de la función hepática leve no afectó a la exposición a ribociclib. No se estudió la administración de ribociclib en pacientes con cáncer de mama con alteración de la función hepática moderada o grave.

Efecto de la edad, peso corporal, sexo y ascendencia racial del paciente

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la edad, el peso corporal y el sexo del paciente no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre la exposición sistémica a ribociclib que justificara un ajuste de dosis. Los datos sobre diferencias farmacocinéticas debidas a la ascendencia racial son demasiado limitados para poder extraer conclusiones.

Datos de interacción in vitro

Efecto de ribociclib sobre las enzimas del citocromo P450

In vitro, ribociclib es un inhibidor reversible de CYP1A2, CYP2E1 y CYP3A4/5 y un inhibidor dependiente del tiempo de CYP3A4/5 en concentraciones clínicamente relevantes. Los estudios in vitro mostraron que ribociclib no inhibe la actividad de CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes. Ribociclib no tiene potencial de inhibición dependiente del tiempo de CYP1A2, CYP2C9 y CYP2D6.

Los datos in vitro indican que ribociclib no tiene potencial para inducir enzimas UGT o enzimas CYP, como CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, a través del receptor PXR (pregnane X receptor). Por lo tanto, es poco probable que Kisqali afecte a los sustratos de estas enzimas. Los datos in vitro no son suficientes para descartar el potencial de ribociclib de inducir CYP2B6 a través del receptor constitutivo androstano (CAR).

Efecto de los transportadores sobre ribociclib

In vitro, ribociclib es un sustrato de P-gp, pero según los datos del balance de masas, es poco probable que la inhibición de P-gp o BCRP afecte a la exposición a ribociclib en dosis terapéuticas. Ribociclib no es un sustrato de los transportadores hepáticos de captación OATP1B1, OATP1B3 u OCT-1 in vitro.

Efecto de ribociclib sobre los transportadores

Los estudios in vitro mostraron que ribociclib tiene potencial para inhibir la actividad de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 y BSEP. Ribociclib no inhibió OAT1, OAT3 o MRP2 en concentraciones clínicamente relevantes in vitro.

Datos preclínicos de seguridad

Seguridad farmacológica

Los estudios de seguridad cardiológica in vivo en perros demostraron un alargamiento dependiente de la dosis y de la concentración del intervalo QTc con exposiciones alcanzables en pacientes tras la administración de la dosis recomendada de 600 mg. También existe la posibilidad de inducir extrasístoles ventriculares con niveles elevados de exposición (aproximadamente 5 veces por encima de la Cmáx clínica esperada).

Toxicidad de dosis repetidas

En estudios de toxicidad de dosis repetidas (esquema de tratamiento: 3 semanas de tratamiento / 1 semana de interrupción) de hasta 27 semanas en ratas y hasta 39 semanas en perros, se observó que el órgano principal afectado por ribociclib es el sistema hepatobiliar (cambios proliferativos, colestasis, cálculos similares a arena en la vesícula biliar y bilis espesa). Los órganos diana relacionados con el efecto farmacológico de ribociclib en estudios de dosis repetidas incluyen médula ósea (hipocelularidad), sistema linfático (agotamiento del tejido linfoide), mucosa intestinal (atrofia), piel (atrofia), hueso (disminución de la formación ósea), riñón (degeneración y regeneración tubular epitelial simultáneas) y testículo (atrofia). Excepto por los cambios atróficos observados en los testículos, que tendían a ser reversibles, todos los demás cambios fueron completamente reversibles tras un período de 4 semanas sin tratamiento. La exposición a ribociclib en animales en estudios de toxicidad fue generalmente menor o comparable a la observada en pacientes que recibieron dosis múltiples de 600 mg/día en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico (basado en AUC).

Toxicidad reproductiva / efecto sobre la fertilidad

Ribociclib mostró fetotoxicidad y teratogenicidad en ratas y conejos en dosis que no causaron toxicidad en la hembra gestante. Tras la exposición prenatal en ratas, se observó un aumento de la pérdida embrionaria postimplantacional y una disminución del peso corporal fetal, y en conejos, ribociclib fue teratogénico con exposiciones ≤ 1,5 veces mayores que en humanos, tras la administración en la dosis recomendada más alta de 600 mg/día (basado en AUC).

En ratas, se observó una disminución del peso corporal fetal acompañada de cambios esqueléticos considerados temporales y/o relacionados con el menor peso corporal fetal. En conejos, se observó un efecto adverso sobre el desarrollo embrionario/fetal, evidenciado por un aumento en la frecuencia de anomalías de desarrollo fetal (malformaciones y anomalías externas, viscerales y esqueléticas) y de crecimiento fetal (disminución del peso corporal fetal). Estas anomalías incluyeron lóbulos pulmonares reducidos/pequeños, un vaso adicional en el arco aórtico y hernia diafragmática, ausencia de lóbulo accesorio o lóbulos pulmonares fusionados (parcialmente) y lóbulos accesorios reducidos/pequeños (30 y 60 mg/kg), costillas accesorias/rudimentarias adicionales, hueso hioides deformado y número reducido de falanges del primer dedo. No hubo casos de muerte embrionaria/fetal.

En un estudio de fertilidad en hembras de rata, ribociclib no afectó la función reproductiva, la fertilidad ni las primeras etapas de la embriogénesis en ninguna dosis hasta 300 mg/kg/día (probablemente con exposición inferior o igual a la exposición clínica en pacientes con la dosis diaria recomendada más alta de ribociclib de 600 mg/día basado en AUC).

Ribociclib no se evaluó en estudios de fertilidad masculina. Sin embargo, en estudios de toxicidad en ratas y perros se informó de cambios atróficos en los testículos con exposiciones que fueron menores o similares a las exposiciones en humanos con la dosis diaria recomendada más alta de 600 mg/día basado en AUC. Estos efectos podrían estar relacionados con el efecto anti-proliferativo directo sobre las células germinales testiculares, lo que conduce a la atrofia de los túbulos seminíferos.

Ribociclib y sus metabolitos atraviesan fácilmente la leche en ratas. La exposición a ribociclib en la leche fue mayor que en el plasma.

Genotoxicidad

En estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas in vitro e in vivo en mamíferos con y sin activación metabólica, no se detectó ningún indicio de potencial genotóxico de ribociclib.

Carcinogenicidad

La carcinogenicidad de ribociclib se evaluó en un estudio de 2 años en ratas.

La administración oral de ribociclib durante 2 años provocó un aumento en la frecuencia de tumores epiteliales del endometrio, hiperplasia glandular y escamosa del útero/cérvix en hembras de rata a dosis ≥ 300 mg/kg/día, así como un aumento en la frecuencia de tumores foliculares de la glándula tiroides en machos de rata a la dosis de 50 mg/kg/día. La exposición media en estado de equilibrio (AUC0–24 h) en hembras y machos de rata con cambios neoplásicos fue 1,2 y 1,4 veces mayor, respectivamente, que en pacientes con la dosis recomendada de 600 mg/día. La exposición media en estado de equilibrio (AUC0–24 h) en hembras y machos de rata con cambios neoplásicos fue 2,2 y 2,5 veces mayor, respectivamente, que en pacientes con la dosis de 400 mg/día.

Los cambios proliferativos no neoplásicos adicionales incluyeron un aumento en focos hepáticos (células basófilas y claras) y hiperplasia de las células intersticiales testiculares (células de Leydig) en machos de rata a dosis ≥ 5 mg/kg/día y 50 mg/kg/día, respectivamente.

Los mecanismos potenciales de los cambios en la glándula tiroides en machos de rata incluyen la inducción específica de roedores de enzimas microsomales en el hígado, que se considera no relevante para humanos. El efecto sobre el útero/cérvix y las células intersticiales testiculares (células de Leydig) podría estar relacionado con una hipoprolactinemia prolongada debido a la inhibición de CDK4 en células lactotropas en la hipófisis, lo que altera el eje hipotálamo-hipófisis-gónada.

Cualquier aumento potencial en la relación estrógeno/progesterona en humanos debido a este mecanismo se compensa con el efecto inhibitorio de la terapia antiestrógena concomitante sobre la síntesis de estrógenos, ya que Kisqali está indicado en combinación con agentes que reducen los niveles de estrógenos.

Debido a las diferencias importantes entre roedores y humanos respecto a la síntesis y función de la prolactina, se espera que este mecanismo no tenga consecuencias en humanos.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer de mama en estadio temprano

Kisqali está indicado en combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento adyuvante de mujeres con cáncer de mama en estadio temprano con estado positivo de receptores hormonales (HR) y estado negativo de HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2), con alto riesgo de recidiva (los criterios de selección se describen en la sección «Propiedades farmacológicas»).

En mujeres en premenopausia o perimenopausia o en hombres, el tratamiento con un inhibidor de la aromatasa debe administrarse en combinación con un agonista del hormona liberadora de la gonadotropina (GnRH).

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

Kisqali está indicado en combinación con un inhibidor de la aromatasa o fulvestrant para el tratamiento de mujeres con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con estado HR positivo y estado HER2 negativo, ya sea como terapia endocrina inicial o para el tratamiento de mujeres previamente tratadas con terapia endocrina.

En mujeres en premenopausia o perimenopausia, la terapia endocrina debe administrarse en combinación con un agonista de la GnRH.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o al cacahuete, soja, o a cualquier excipiente del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción

Medicamentos que pueden aumentar la concentración de ribociclib en plasma

Ribociclib se metaboliza principalmente mediante CYP3A4. Por lo tanto, los medicamentos que pueden afectar la actividad de la enzima CYP3A4 también pueden influir en la farmacocinética de ribociclib. La administración concomitante de ritonavir (inhibidor potente de CYP3A4, 100 mg dos veces al día durante 14 días) con ribociclib en una dosis única de 400 mg a voluntarios sanos provocó un aumento de la exposición (AUCinf) y de la concentración máxima (Cmax) de ribociclib en 3,2 y 1,7 veces, respectivamente, en comparación con la administración de ribociclib en dosis única de 400 mg por separado. La Cmax y la AUClast de LEQ803 (metabolito principal de ribociclib, que representa menos del 10 % de la exposición del fármaco original) disminuyeron en un 96 % y un 98 %, respectivamente. La modelización farmacocinética basada en la fisiología (physiologically based pharmacokinetic modelling (PBPK)) con administración concomitante de ritonavir (100 mg dos veces al día) mostró que la Cmax y la AUC0-24h de ribociclib en estado de equilibrio (400 mg una vez al día) aumentaron en 1,5 y 1,8 veces, respectivamente.

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4, tales como, entre otros, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, ritonavir, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol (véase la sección «Precauciones de uso»). Debe considerarse la posibilidad de utilizar medicamentos alternativos que sean inhibidores menos potentes de CYP3A4, y debe realizarse un monitoreo cuidadoso de las reacciones adversas (RA) relacionadas con ribociclib (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Si no puede evitarse la administración concomitante de Kisqali con un inhibidor potente de CYP3A4, debe ajustarse la dosis de Kisqali según se describe en la sección «Instrucciones de uso y dosis». Sin embargo, no existen datos clínicos sobre este ajuste de dosis. Debido a la variabilidad interindividual, el ajuste de dosis recomendado puede no ser óptimo para todos los pacientes, por lo que se recomienda un monitoreo cuidadoso de las RA relacionadas con ribociclib. En caso de aparición de efectos tóxicos de ribociclib, debe ajustarse la dosis del medicamento o suspenderse temporalmente su administración hasta la resolución de los signos de toxicidad (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»). Tras la interrupción del inhibidor potente de CYP3A4, al menos después de 5 períodos de semivida del inhibidor (véase el prospecto del inhibidor de CYP3A4 en caso de dudas), el tratamiento con Kisqali debe reanudarse a la misma dosis que antes del inicio del inhibidor potente de CYP3A4.

La PBPK demostró que con la administración de ribociclib a una dosis de 600 mg, un inhibidor moderado de CYP3A4 (eritromicina) puede aumentar la Cmax y la AUC de ribociclib en estado de equilibrio en 1,1 y 1,1 veces, respectivamente. La PBPK demostró que con la administración de ribociclib a una dosis de 400 mg, un inhibidor moderado de CYP3A4 puede aumentar la Cmax y la AUC de ribociclib en estado de equilibrio en 1,1 y 1,2 veces, respectivamente. Se prevé que con la administración de ribociclib a una dosis de 200 mg una vez al día, se produzca un aumento de la Cmax y la AUC en 1,3 y 1,5 veces, respectivamente, en estado de equilibrio. Al iniciar el tratamiento con inhibidores débiles o moderados de CYP3A4, no se requiere ajuste de dosis de ribociclib. Sin embargo, se recomienda realizar un monitoreo de las RA relacionadas con ribociclib.

Debe informarse a los pacientes sobre la necesidad de evitar el consumo de pomelos y zumo de pomelo. Se sabe que estos productos inhiben las enzimas del citocromo CYP3A4 y pueden aumentar la exposición a ribociclib.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración de ribociclib en plasma

La administración concomitante de rifampicina (inductor potente de CYP3A4, 600 mg/día durante 14 días) con ribociclib en dosis única de 600 mg a voluntarios sanos redujo la AUCinf y la Cmax de ribociclib en un 89 % y un 81 %, respectivamente, en comparación con la administración de ribociclib en dosis única de 600 mg por separado. La Cmax de LEQ803 aumentó en 1,7 veces y la AUCinf disminuyó en un 27 %. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4 puede provocar una disminución de la exposición y, como consecuencia, un riesgo de pérdida de eficacia. Debe evitarse la administración concomitante de inductores potentes de CYP3A4, tales como, entre otros, fenitoína, rifampicina, carbamazepina y hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Debe considerarse la posibilidad de administrar un medicamento alternativo que no induzca o tenga una capacidad mínima de inducción de CYP3A4.

El efecto de los inductores moderados de CYP3A4 sobre la exposición a ribociclib no ha sido estudiado. La PBPK demostró que un inductor moderado de CYP3A4 (efavirenz) puede reducir la Cmax y la AUC de ribociclib en estado de equilibrio en un 55 % y un 74 %, respectivamente, y con la administración de ribociclib a dosis de 600 mg, en un 52 % y un 71 %, respectivamente. Por lo tanto, la administración concomitante de inductores moderados de CYP3A4 puede provocar una disminución de la exposición y, como consecuencia, un riesgo de reducción de la eficacia, especialmente en pacientes que reciben ribociclib a dosis de 400 mg o 200 mg una vez al día.

Medicamentos cuya concentración en plasma puede verse afectada por Kisqali

Ribociclib es un inhibidor moderado/potente de CYP3A4 y puede interactuar con sustancias medicamentosas metabolizadas por CYP3A4, lo que puede provocar un aumento de la concentración sérica del medicamento administrado concomitantemente.

La administración concomitante de midazolam (un sustrato de CYP3A4) con dosis múltiples de Kisqali (400 mg) a voluntarios sanos aumentó la exposición a midazolam en un 280 % (3,8 veces) en comparación con la administración de midazolam por separado. La modelización mediante PBPK demostró que con la administración de Kisqali a dosis de 600 mg se espera un aumento de la AUC de midazolam en 5,2 veces. Por lo tanto, en general, al administrar ribociclib con otros medicamentos, debe consultarse la información sobre la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4 en los prospectos de estos medicamentos. Se recomienda extremar la precaución al administrar concomitantemente con sustratos sensibles de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho (véase la sección «Precauciones de uso»). Puede ser necesario reducir la dosis de sustratos sensibles de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho, tales como, entre otros, alfentanilo, ciclosporina, everolimus, fentanilo, sirolimus y tacrolimus, ya que ribociclib puede aumentar su exposición.

Debe evitarse la administración concomitante de ribociclib con los siguientes sustratos de CYP3A4: alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam y triazolam.

La administración concomitante de cafeína (un sustrato de CYP1A2) con dosis múltiples de Kisqali (400 mg) a voluntarios sanos aumentó la exposición a cafeína en un 20 % (1,2 veces) en comparación con la administración de cafeína por separado. Con la administración de una dosis clínicamente relevante de 600 mg, la modelización mediante modelos farmacocinéticos basados en la fisiología predijo únicamente un efecto inhibitorio débil de ribociclib sobre los sustratos de CYP1A2 (aumento de la AUC en < 2 veces).

Medicamentos que son sustratos de transportadores

Estudios in vitro demostraron que ribociclib tiene potencial para inhibir la actividad de los transportadores de fármacos P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 y BSEP. Se recomienda extremar la precaución y realizar un monitoreo de los signos de toxicidad durante el tratamiento concomitante con sustratos sensibles de estos transportadores que tengan un índice terapéutico estrecho, tales como, entre otros, digoxina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y metformina.

Interacción del medicamento con los alimentos

Kisqali puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (véanse las secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Medicamentos que aumentan el pH gástrico

Ribociclib se caracteriza por una alta solubilidad a pH 4,5 o inferior y en medios biológicos (pH 5,0 y 6,5). La administración concomitante de ribociclib con medicamentos que aumentan el pH gástrico no ha sido evaluada en estudios clínicos; sin embargo, ni en el análisis farmacocinético poblacional ni en el análisis farmacocinético no compartimental se observó alteración en la absorción de ribociclib.

Interacción entre ribociclib y letrozol

Los datos de un estudio clínico con pacientes con cáncer de mama y del análisis farmacocinético poblacional demostraron ausencia de interacción entre ribociclib y letrozol tras la administración concomitante de estos medicamentos.

Interacción entre ribociclib y anastrozol

Los datos de un estudio clínico con pacientes con cáncer de mama demostraron ausencia de interacción clínicamente relevante entre ribociclib y anastrozol tras la administración concomitante de estos medicamentos.

Interacción entre ribociclib y fulvestrant

Los datos de un estudio clínico con pacientes con cáncer de mama demostraron ausencia de efecto clínicamente relevante de fulvestrant sobre la exposición a ribociclib tras la administración concomitante de estos medicamentos.

Interacción entre ribociclib y tamoxifeno

Los datos de un estudio clínico con pacientes con cáncer de mama demostraron que tras la administración concomitante de ribociclib y tamoxifeno, la exposición a tamoxifeno aumentó aproximadamente dos veces.

Interacción entre ribociclib y anticonceptivos orales

No se han realizado estudios sobre la interacción entre ribociclib y anticonceptivos orales (véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Interacciones previstas

Medicamentos antiarrítmicos y otros medicamentos que pueden provocar alargamiento del intervalo QT

Debe evitarse la administración concomitante de Kisqali con medicamentos que puedan provocar alargamiento del intervalo QT, tales como medicamentos antiarrítmicos (especialmente amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol) y otros fármacos (especialmente cloroquina, halofantrina, claritromicina, ciprofloxacino, levofloxacino, azitromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridilo, pimozida y ondansetrón para administración intravenosa) (véase la sección «Precauciones de uso»). Tampoco se recomienda administrar Kisqali en combinación con tamoxifeno (véanse las secciones «Indicaciones», «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).

Características de uso

Enfermedad visceral amenazante para la vida

No se han estudiado la eficacia y la seguridad del uso de ribociclib en pacientes con enfermedad visceral amenazante para la vida.

Neutropenia

Según la gravedad de la neutropenia, el tratamiento con Kisqali puede requerir una interrupción temporal, reducción de la dosis o suspensión, tal como se describe en las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas».

Toxicidad hepatobiliar

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas. Tras el inicio del tratamiento, se debe controlar la función hepática (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Dependiendo del grado de elevación de las transaminasas, el tratamiento con Kisqali puede requerir una interrupción temporal, reducción de la dosis o suspensión, tal como se describe en las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas». No existen recomendaciones para pacientes con niveles elevados de aspartato aminotransferasa (AST) / alanina aminotransferasa (ALT) ≥ 3 en el valor basal.

Prolongación del intervalo QT

Debe evitarse el uso de Kisqali en pacientes con prolongación del intervalo QTc o con alto riesgo de desarrollarla. Entre estos se incluyen pacientes con:

• síndrome de QT prolongado;
• enfermedad cardíaca no controlada o significativa, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina inestable y bradiarritmias;
• desequilibrios electrolíticos.

Debe evitarse el uso de Kisqali junto con medicamentos que puedan prolongar el intervalo QTc y/o con inhibidores potentes de CYP3A4, ya que esto podría provocar una prolongación clínicamente significativa del intervalo QTcF (ver secciones «Posología y forma de administración», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacodinámica»). Si no puede evitarse el tratamiento con Kisqali y un inhibidor potente de CYP3A4, la dosis de Kisqali debe ajustarse según lo descrito en la sección «Posología y forma de administración».

Según los resultados del estudio E2301 (MONALEESA-7), no se recomienda el uso de Kisqali en combinación con tamoxifeno (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Cáncer de mama en estadio temprano

En el estudio O12301C (NATALEE), se observó un aumento del intervalo QTcF > 60 ms respecto al valor basal en 19 pacientes (0,8 %) que recibieron Kisqali más un inhibidor de la aromatasa.

Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un ECG. El tratamiento con Kisqali debe iniciarse únicamente en pacientes con valores de QTcF menores de 450 ms. Se debe repetir el ECG aproximadamente en el día 14 del primer ciclo y posteriormente según indicaciones clínicas (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

En pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, se debe realizar un control adecuado de los electrolitos en suero (incluyendo potasio, calcio, fósforo y magnesio) antes del inicio del tratamiento, al comienzo de los primeros 6 ciclos y posteriormente según indicaciones clínicas. Cualquier desviación de la norma debe corregirse antes del inicio del tratamiento con Kisqali y durante el mismo.

Dependiendo de la prolongación del QT observada, el tratamiento con Kisqali puede requerir una interrupción temporal, reducción de la dosis o suspensión, tal como se describe en la tabla 14 (ver secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

En el estudio E2301 (MONALEESA-7), se observó una prolongación del intervalo QTcF > 60 ms respecto al valor basal en 14/87 (16,1 %) pacientes que recibieron Kisqali en combinación con tamoxifeno y en 18/245 (7,3 %) pacientes que recibieron Kisqali en combinación con un inhibidor no esteroideo de la aromatasa (INEA).

Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un ECG. El tratamiento con Kisqali debe iniciarse únicamente en pacientes con valores de QTcF menores de 450 ms. Se debe repetir el ECG aproximadamente en el día 14 del primer ciclo y posteriormente según indicaciones clínicas (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

En pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, se debe realizar un control adecuado de los electrolitos en suero (incluyendo potasio, calcio, fósforo y magnesio) antes del inicio del tratamiento, al comienzo de los primeros 6 ciclos y posteriormente según indicaciones clínicas. Cualquier desviación de la norma debe corregirse antes del inicio del tratamiento con Kisqali y durante el mismo.

Dependiendo de la prolongación del QT observada durante el tratamiento, el tratamiento con Kisqali puede requerir una interrupción temporal, reducción de la dosis o suspensión, tal como se describe en las secciones «Posología y forma de administración», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética».

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado casos de necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el tratamiento con Kisqali. Si aparecen signos y síntomas que indiquen reacciones cutáneas graves (por ejemplo, erupción cutánea progresiva y generalizada, frecuentemente con ampollas o afectación de membranas mucosas), el tratamiento con Kisqali debe suspenderse inmediatamente.

Enfermedad pulmonar intersticial / neumonitis

Se han observado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) / neumonitis con el uso de Kisqali. Se debe observar a los pacientes por síntomas pulmonares que indiquen EPI/neumonitis, que pueden incluir hipoxia, tos y disnea, y se debe realizar un ajuste de la dosis (ver sección «Posología y forma de administración», tabla 15).

Dependiendo de la gravedad de la EPI / neumonitis, que puede ser fatal, puede ser necesaria la interrupción temporal, reducción de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento con Kisqali (ver sección «Posología y forma de administración», tabla 15).

Aumento de la creatinina en sangre

Ribociclib puede provocar un aumento de la creatinina en sangre como inhibidor de los transportadores renales, el transportador de catión orgánico 2 (OCT2) y la proteína 1 de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE1), implicados en la secreción activa de la creatinina desde los túbulos proximales (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). En caso de aumento de la creatinina en sangre durante el tratamiento, se recomienda realizar una evaluación adicional de la función renal para descartar insuficiencia renal.

Sustratos de CYP3A4

Ribociclib es un inhibidor potente de CYP3A4 a la dosis de 600 mg y un inhibidor moderado de CYP3A4 a la dos 400 mg. Por lo tanto, ribociclib puede interactuar con medicamentos metabolizados por CYP3A4, lo que puede provocar un aumento en las concentraciones séricas de los sustratos de CYP3A4 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda precaución al administrar simultáneamente con sustratos sensibles de CYP3A4 con un índice terapéutico estrecho, y se debe consultar la información de uso de estos medicamentos respecto a la administración concomitante con inhibidores de CYP3A4.

Insuficiencia renal

Según estimaciones, la dosis inicial recomendada de 200 mg en pacientes con insuficiencia renal grave produce aproximadamente un 45 % menos de exposición en comparación con la dosis inicial estándar de 600 mg en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y función renal normal. No se ha estudiado la eficacia con esta dosis inicial. Debe usarse Kisqali con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave y realizar un seguimiento cuidadoso de signos de toxicidad (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Kisqali y al menos 21 días después de la última dosis (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Lecitina de soja

Kisqali contiene lecitina de soja. Los pacientes con hipersensibilidad al cacahuete o a la soja no deben tomar Kisqali (ver sección «Contraindicaciones»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres en edad fértil / anticoncepción

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali, se debe realizar una prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil que reciben Kisqali deben usar métodos anticonceptivos eficaces (por ejemplo, método anticonceptivo de barrera doble) durante el tratamiento y al menos 21 días después de la interrupción del tratamiento con Kisqali.

Embarazo

No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a los datos obtenidos en animales, el uso de ribociclib en mujeres embarazadas puede provocar efectos adversos sobre el feto (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»). No se recomienda el uso de Kisqali en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos.

Lactancia

No se sabe si ribociclib se excreta en la leche materna humana. No existen datos sobre el efecto de ribociclib en el lactante amamantado ni sobre el efecto de ribociclib en la producción de leche. Ribociclib y sus metabolitos pasaron fácilmente a la leche de ratas lactantes. Las pacientes que reciben Kisqali no deben amamantar durante al menos 21 días después de la última dosis.

Fertilidad

No existen datos clínicos sobre el efecto de ribociclib en la fertilidad. Debido a estudios en animales, ribociclib puede afectar la fertilidad de hombres con potencial reproductivo (ver sección «Datos de seguridad preclínicos»).

Capacidad para conducir y usar máquinas

Kisqali puede tener un efecto leve sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria. Se debe recomendar a los pacientes tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria si experimentan fatiga, mareo o vértigo durante el tratamiento con Kisqali (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis

El tratamiento con Kisqali debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de medicamentos antineoplásicos.

Prueba del estado positivo de HR y estado negativo de HER2

La selección de pacientes para el tratamiento con Kisqali en función de la expresión de HR y HER2 en el tumor debe realizarse mediante un dispositivo médico de diagnóstico in vitro (in vitro diagnostic (IVD)) con marcado CE y adecuado para su propósito. Si no está disponible un IVD con marcado CE, debe utilizarse una prueba alternativa validada.

Dosificación

Cáncer de mama en estadio temprano

La dosis recomendada es de 400 mg (dos comprimidos recubiertos con película de 200 mg) de ribociclib administrados una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de un descanso de 7 días, completando así un ciclo completo de 28 días. A los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano se les debe administrar Kisqali hasta completar un tratamiento de tres años, o hasta la reaparición de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.

Cuando Kisqali se utiliza en combinación con un inhibidor de la aromatasa, el inhibidor de la aromatasa debe administrarse por vía oral una vez al día de forma continua durante el ciclo de 28 días. Para obtener información más detallada, véase el prospecto del inhibidor de la aromatasa.

En el tratamiento de mujeres en premenopausia o perimenopausia o de hombres, el inhibidor de la aromatasa debe combinarse con un agonista del LH-RH.

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

La dosis recomendada es de 600 mg (tres comprimidos recubiertos con película de 200 mg) de ribociclib administrados una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de un descanso de 7 días, completando así un ciclo completo de 28 días. El tratamiento en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico debe continuar mientras se mantenga la eficacia clínica o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Cuando Kisqali se utiliza en combinación con un inhibidor de la aromatasa, el inhibidor de la aromatasa debe administrarse por vía oral una vez al día de forma continua durante el ciclo de 28 días. Para obtener información más detallada, véase el prospecto del inhibidor de la aromatasa.

Cuando Kisqali se utiliza en combinación con fulvestrant, el fulvestrant se administra por vía intramuscular en los días 1, 15 y 29, y posteriormente una vez al mes. Para obtener información más detallada, véase el prospecto de fulvestrant.

El tratamiento de mujeres en premenopausia o perimenopausia con combinaciones aprobadas que incluyan Kisqali también debe incluir agonistas del LH-RH de acuerdo con las normas locales de práctica clínica.

Ajuste de la dosis

El manejo de reacciones adversas graves o no toleradas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento, la reducción de la dosis o la discontinuación de Kisqali. Las indicaciones para la reducción de la dosis recomendada se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11. Indicaciones para el ajuste de la dosis recomendada

En las tablas 12-16 se resumen las recomendaciones sobre la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la suspensión del medicamento Kisqali en el manejo de reacciones adversas específicas. El médico debe basar su evaluación clínica en el plan de manejo de cada paciente, considerando la evaluación del balance beneficio-riesgo en cada caso individual (véase la sección «Precauciones de uso»).

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Kisqali se debe realizar un hemograma completo (HGC). Tras el inicio del tratamiento, el HGC debe realizarse cada 2 semanas durante los primeros 2 ciclos, al comienzo de cada uno de los siguientes 4 ciclos y posteriormente según indicación clínica.

Tabla 12. Ajuste de dosis y manejo del tratamiento en caso de neutropenia

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali, se deben realizar pruebas funcionales hepáticas (PFH). Tras el inicio del tratamiento, las PFH deben realizarse cada 2 semanas durante los primeros 2 ciclos, al inicio de cada uno de los siguientes 4 ciclos y posteriormente según indicación clínica. Si se observan alteraciones de grado ≥ 2, se recomienda un monitoreo más frecuente.

Tabla 13. Ajuste de la dosis y manejo ante toxicidad hepatobiliar

Antes de iniciar el tratamiento con el medicamento Kisqali, a todos los pacientes se les debe realizar un ECG.

El tratamiento con Kisqali debe iniciarse únicamente en pacientes con valores de QTcF inferiores a 450 ms.

Después de iniciar el tratamiento, se debe repetir el ECG aproximadamente en el día 14 del primer ciclo y posteriormente según indicaciones clínicas.

En caso de prolongación del QTcF durante el tratamiento, se recomienda un monitoreo más frecuente en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, así como en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.

Tabla 14. Ajuste de la dosis y manejo ante prolongación del QT

Tabla 15. Ajuste de la dosis y tratamiento en caso de HCL/neumonitis

Tabla 16. Ajuste de la dosis y tratamiento ante otros efectos tóxicos*

Indicaciones para la ajuste de dosis y otra información pertinente sobre seguridad en caso de efectos tóxicos, véase el prospecto del inhibidor de la aromatasa, fulvestrant o agonista del LH-RH que se administre concomitantemente.

Ajuste de dosis al utilizar Kisqali con inhibidores potentes del CYP3A4

Debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4; considérese el uso de medicamentos alternativos que sean inhibidores menos potentes del CYP3A4. Si fuera necesario administrar un inhibidor potente del CYP3A4 junto con ribociclib, se debe reducir la dosis de Kisqali (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes que reciben 600 mg de ribociclib al día y en los que no puede evitarse la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4, se debe reducir adicionalmente la dosis a 400 mg.

En pacientes que reciben 400 mg de ribociclib al día y en los que no puede evitarse la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4, se debe reducir adicionalmente la dosis a 200 mg.

En pacientes cuya dosis de ribociclib ya se haya reducido a 200 mg al día y en los que no puede evitarse la administración concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Kisqali.

Debido a la variabilidad interindividual, el ajuste de dosis recomendado puede no ser óptimo para todos los pacientes, por lo que se recomienda una vigilancia cuidadosa respecto a signos de toxicidad. Tras la interrupción del inhibidor potente del CYP3A4, la dosis de Kisqali debe modificarse a la que se utilizaba antes de iniciar el inhibidor potente del CYP3A4, tras al menos 5 períodos de semivida del inhibidor potente del CYP3A4 (véase las secciones «Precauciones de uso», «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Farmacocinética»).

Grupos de pacientes especiales

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve o moderada. En pacientes con alteración renal grave se recomienda una dosis inicial de 200 mg. No se ha estudiado el uso de Kisqali en pacientes con cáncer de mama y con insuficiencia renal grave (véase las secciones «Precauciones de uso», «Farmacodinamia» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y alteración de la función hepática (véase la sección «Farmacocinética»). En pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y alteración hepática leve (Clase A según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de dosis; en pacientes con alteración hepática moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh) o grave (Clase C según la clasificación de Child-Pugh), puede observarse un aumento de la exposición al ribociclib (menos de 2 veces), por lo que se recomienda una dosis inicial de Kisqali de 400 mg una vez al día (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis en pacientes de 65 años o más (véase la sección «Farmacocinética»).

Vía de administración

Kisqali está indicado para administración oral una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se recomienda a los pacientes tomar la dosis aproximadamente a la misma hora cada día, preferiblemente por la mañana. Si un paciente vomita después de tomar el medicamento o si olvida una dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis programada debe tomarse a la hora habitual. Las tabletas deben tragarse enteras, sin masticar, partir ni dividir antes de la ingestión. No debe tomarse una tableta si está partida, agrietada o de otro modo dañada en su integridad.

Cualquier medicamento no utilizado o sus residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Kisqali en niños (menores de 18 años). No hay datos disponibles.

Sobredosis

Los casos notificados de sobredosis con Kisqali son limitados. En caso de sobredosis, pueden presentarse síntomas como náuseas y vómitos. Además, puede observarse toxicidad hematológica (por ejemplo, neutropenia, trombocitopenia) y prolongación del intervalo QT. En todos los casos de sobredosis, debe administrarse tratamiento de soporte general según sea necesario.

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Cáncer de mama en estadio temprano

En la base de datos combinada, las reacciones adversas (RA) más frecuentes (≥ 20 %), cuya frecuencia con el uso del medicamento Kisqali e inhibidor de la aromatasa (IA) fue mayor que con el uso de IA solo, fueron neutropenia, infecciones, náuseas, cefalea, fatiga, leucopenia y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas.

En la base de datos combinada, las RA de grado 3/4 más frecuentes (> 2 %), cuya frecuencia con el uso del medicamento Kisqali e IA fue mayor que con el uso de IA solo, fueron neutropenia, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas y leucopenia.

La reducción de la dosis debido a la aparición de eventos adversos independientemente de la causa se observó en el 22,8 % de los pacientes que recibieron Kisqali e IA en el marco de un estudio clínico de fase III. El tratamiento se interrumpió definitivamente en el 19,7 % de los pacientes que recibieron Kisqali e IA en el marco de un estudio clínico de fase III.

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

En la base de datos combinada, las RA más frecuentes (≥ 20 %), cuya frecuencia con el uso del medicamento Kisqali en cualquier combinación fue mayor que con el uso de placebo en cualquier combinación, fueron: neutropenia, infecciones, náuseas, fatiga, diarrea, leucopenia, vómitos, cefalea, estreñimiento, alopecia, tos, erupción cutánea, dolor de espalda, anemia y alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas.

En la base de datos combinada, las RA de grado 3/4 más frecuentes (> 2 %), cuya frecuencia con el uso del medicamento Kisqali en cualquier combinación fue mayor que con el uso de placebo en cualquier combinación, fueron neutropenia, leucopenia, alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, linfopenia, infecciones, dolor de espalda, anemia, fatiga, hipofosfatemia y vómitos.

La reducción de la dosis debido a la aparición de eventos adversos independientemente de la causa se observó en el 39,5 % de los pacientes que recibieron Kisqali en estudios clínicos de fase III, independientemente de la combinación. El tratamiento se interrumpió definitivamente en el 8,7 % de los pacientes que recibieron Kisqali en cualquier combinación en estudios clínicos de fase III.

Lista de reacciones adversas al medicamento

Cáncer de mama en estadio temprano

El perfil general de seguridad del medicamento Kisqali se basa en datos obtenidos de 2525 pacientes que recibieron Kisqali en combinación con un inhibidor de la aromatasa y que fueron incluidos en un estudio clínico aleatorizado y abierto de fase III, NATALEE.

La duración media del tratamiento con ribociclib en el estudio fue de 33,0 meses, siendo el 69,4 % de los pacientes los que tomaron ribociclib durante más de 24 meses, y el 42,8 % de los pacientes los que completaron el régimen de tratamiento de 36 meses con ribociclib.

Cáncer de mama localmente avanzado o metastásico

El perfil general de seguridad del medicamento Kisqali se basa en datos combinados obtenidos de 1065 pacientes que recibieron Kisqali en combinación con terapia endocrina (582 pacientes en combinación con un inhibidor de la aromatasa y 483 pacientes en combinación con fulvestrant), incluidos en estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase III: MONALEESA-2, subgrupo NSAI de MONALEESA-7 y MONALEESA-3.

La duración media del tratamiento con Kisqali en los estudios de fase III fue de 19,2 meses, siendo el 61,7 % de los pacientes los que recibieron el medicamento durante ≥ 12 meses.

Las reacciones adversas al medicamento observadas durante los estudios clínicos de fase III (tabla 16) en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico se presentan clasificadas por sistemas orgánicos según MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities – Diccionario Médico para Actividades Regulatorias]. Dentro de cada categoría de sistemas orgánicos, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento se define de la siguiente manera (CIOMS III): muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 17. Reacciones adversas al medicamento observadas en estudios clínicos de fase III y durante la vigilancia poscomercialización

Descripción de reacciones adversas individuales

Neutropenia

En un estudio de Fase III con pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, la reacción adversa más frecuente fue la neutropenia (62,5 %), y la disminución del recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 (según datos de laboratorio) se observó en el 45,1 % de los pacientes que recibieron Kisqali y AI.

En el grupo de pacientes con cáncer de mama en estadio temprano que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4, el tiempo medio hasta el inicio del evento fue de 0,6 meses en aquellos en los que ocurrió. El tiempo medio hasta la resolución de la neutropenia de grado ≥ 3 (hasta normalización o < grado 3) fue de 0,3 meses en el grupo tratado con Kisqali y AI tras la interrupción del tratamiento y/o reducción de la dosis y/o suspensión del tratamiento. La neutropenia febril se observó en el 0,3 % de los pacientes que recibieron Kisqali y AI. La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neutropenia fue baja (1,1 %) en pacientes que recibieron Kisqali y AI (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

En estudios de Fase III con pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, la reacción adversa más frecuente fue la neutropenia (75,4 %), y la disminución del recuento de neutrófilos de grado 3 o 4 (según datos de laboratorio) se observó en el 62,0 % de los pacientes que recibieron Kisqali y cualquier combinación.

En pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que presentaron neutropenia de grado 2, 3 o 4, el tiempo medio hasta el desarrollo del evento fue de 17 días. El tiempo medio hasta la recuperación del parámetro de grado ≥ 3 (hasta normalización o grado < 3) fue de 12 días en los grupos tratados con Kisqali y cualquier combinación tras la interrupción del tratamiento y/o reducción de la dosis y/o suspensión del tratamiento. La neutropenia febril se observó en aproximadamente el 1,7 % de los pacientes que recibieron Kisqali en los estudios de Fase III.

La frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neutropenia fue baja (0,8 %) (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

Todos los pacientes deben ser instruidos sobre la necesidad de informar inmediatamente cualquier aumento de la temperatura corporal.

Toxicidad hepatobiliar

En los estudios clínicos de Fase III en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y en cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, se observó un aumento de los niveles de transaminasas.

En un estudio de Fase III con pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, los casos de toxicidad hepatobiliar fueron más frecuentes en el grupo tratado con Kisqali y AI en comparación con el grupo de solo AI (26,4 % frente a 11,2 %, respectivamente), y los eventos adversos de grado 3/4 ocurrieron más frecuentemente en pacientes que recibieron Kisqali y AI (8,6 % frente a 1,7 %, respectivamente). El aumento simultáneo de los niveles de ALT o AST más de tres veces por encima del límite superior normal y de la bilirrubina total más de dos veces por encima del límite superior normal, con fosfatasa alcalina normal, se observó en 8 pacientes que recibieron Kisqali y AI (en 6 pacientes, los niveles de ALT o AST se normalizaron entre los 65 y 303 días tras la suspensión del tratamiento con Kisqali).

La interrupción temporal del tratamiento debido a toxicidad hepatobiliar ocurrió en el 12,4 % de las pacientes con cáncer de mama en estadio temprano que recibieron Kisqali y AI, principalmente por elevación de ALT (10,1 %) y/o elevación de AST (6,8 %). El ajuste de dosis debido a toxicidad hepatobiliar se observó en el 2,6 % de los pacientes que recibieron Kisqali y AI, principalmente por elevación de ALT (1,9 %) y/o elevación de AST (0,6 %). La suspensión definitiva del tratamiento con Kisqali debido a alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas o hepatotoxicidad se observó en el 8,9 % y 0,1 % de los pacientes, respectivamente (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

En el estudio clínico de Fase III con pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, el 80,9 % (165/204) de los casos de aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 se observaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. En pacientes con aumento de ALT/AST de grado 3 o 4, el tiempo medio hasta la aparición de estos eventos fue de 2,8 meses en el grupo tratado con Kisqali y AI. El tiempo medio hasta la recuperación del parámetro (hasta normalización o grado ≤ 2) fue de 0,7 meses en el grupo tratado con Kisqali y AI.

En estudios clínicos de Fase III con pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, los casos de toxicidad hepatobiliar fueron más frecuentes en los grupos tratados con Kisqali y cualquier combinación en comparación con los grupos que recibieron placebo y cualquier combinación (27,3 % frente a 19,6 %, respectivamente), y los eventos adversos de grado 3/4 ocurrieron más frecuentemente en pacientes que recibieron Kisqali y cualquier combinación (13,2 % frente a 6,1 %, respectivamente). El aumento de ALT (11,2 % frente a 1,7 %) y AST (7,8 % frente a 2,1 %) de grado 3 o 4 se observó en los grupos tratados con Kisqali y placebo, respectivamente. El aumento simultáneo de ALT o AST más de tres veces por encima del límite superior normal y de la bilirrubina total más de dos veces por encima del límite superior normal, con fosfatasa alcalina normal y ausencia de colestasis, se observó en 6 pacientes (4 pacientes en el estudio A2301 [MONALEESA-2], en los que los parámetros se normalizaron en 154 días; y 2 pacientes en el estudio F2301 [MONALEESA-3], en los que los parámetros se normalizaron en 121 y 532 días, respectivamente, tras la suspensión del tratamiento con Kisqali). En el estudio E2301 (MONALEESA-7) no se notificaron casos de este tipo.

La interrupción temporal del tratamiento y/o el ajuste de dosis debido a toxicidad hepatobiliar fueron necesarios en el 12,3 % de los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que recibieron Kisqali y cualquier combinación, principalmente por elevación de ALT (7,9 %) y/o elevación de AST (7,3 %). La suspensión definitiva del tratamiento con Kisqali y cualquier combinación debido a alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas o hepatotoxicidad se observó en el 2,4 % y 0,3 % de los pacientes, respectivamente (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo»).

En estudios clínicos de Fase III con pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, el 70,9 % (90/127) de los casos de aumento de ALT o AST de grado 3 o 4 se observaron durante los primeros 6 meses de tratamiento. En pacientes con aumento de ALT/AST de grado 3 o 4, el tiempo medio hasta la aparición de estos eventos fue de 92 días en los grupos tratados con Kisqali y cualquier combinación. El tiempo medio hasta la recuperación del parámetro (hasta normalización o grado ≤ 2) fue de 21 días en los grupos tratados con Kisqali y cualquier combinación.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio de Fase III con pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, la prolongación del intervalo QT se observó en el 5,3 % de los pacientes en el grupo tratado con Kisqali y AI y en el 1,4 % en el grupo tratado solo con AI. En el grupo tratado con Kisqali y AI, los casos de prolongación del intervalo QT consistieron principalmente en prolongación del QT en el ECG (4,3 %), que fue la única reacción adversa confirmada asociada al uso de Kisqali. La interrupción del tratamiento debido a prolongación del QT en el ECG y síncope fue necesaria en el 1,1 % de los pacientes que recibieron Kisqali. El ajuste de dosis debido a prolongación del QT en el ECG fue necesario en el 0,1 % de los pacientes que recibieron Kisqali.

El análisis centralizado de los datos del ECG mostró que al menos un episodio de prolongación del QTcF > 480 ms tras el inicio del tratamiento se observó en 10 pacientes (0,4 %) en el grupo tratado con Kisqali y AI y en 4 pacientes (0,2 %) en el grupo tratado solo con AI. En pacientes con prolongación del QTcF > 480 ms en el grupo tratado con Kisqali y AI, el tiempo medio hasta la aparición de estos eventos fue de 15 días, y estos cambios fueron reversibles con la interrupción temporal del tratamiento y/o ajuste de dosis. Un cambio en el intervalo QTcF > 60 ms respecto al valor basal se observó en 19 pacientes (0,8 %) en el grupo tratado con Kisqali y AI, y un QTcF > 500 ms tras el inicio del tratamiento se observó en 3 pacientes (0,1 %) en el grupo tratado con Kisqali y AI.

En el estudio E2301 (MONALEESA-7) con pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, el alargamiento medio observado del QTcF respecto al valor basal fue aproximadamente 10 ms mayor en el subgrupo que recibió tamoxifeno y placebo en comparación con el subgrupo que recibió IA no esteroide y placebo, lo que sugiere que el tamoxifeno por sí solo causa alargamiento del QTcF y puede contribuir a los valores de QTcF observados en el grupo que recibió Kisqali y tamoxifeno. En el grupo placebo, la prolongación del QTcF > 60 ms respecto al valor basal se observó en 6/90 (6,7 %) pacientes que recibieron tamoxifeno y no se observó en ningún paciente que recibió IA no esteroide (véase la sección «Farmacocinética»). La prolongación del QTcF > 60 ms respecto al valor basal se observó en 14/87 (16,1 %) pacientes que recibieron Kisqali y tamoxifeno y en 18/245 (7,3 %) pacientes que recibieron Kisqali y IA no esteroide. No se recomienda el uso de Kisqali en combinación con tamoxifeno (véase la sección «Farmacodinámica»).

En estudios clínicos de Fase III, al menos un episodio de prolongación del QT (incluyendo prolongación del QT en el ECG y síncope) se observó en el 9,3 % de los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en los grupos tratados con Kisqali y AI o fulvestranto, y en el 3,5 % en los grupos que recibieron placebo y AI o fulvestranto. La revisión de los datos del ECG mostró que en 15 pacientes (1,4 %) el QTcF tras el inicio del tratamiento fue > 500 ms, y en 61 pacientes (5,8 %) se observó un aumento del QTcF > 60 ms respecto al valor basal. No se notificaron casos de taquicardia ventricular tipo torsade de pointes. La interrupción del tratamiento / ajuste de dosis debido a prolongación del QT en el ECG y síncope fue necesaria en el 2,9 % de los pacientes que recibieron Kisqali y AI o fulvestranto.

El análisis de los datos del ECG mostró que al menos un episodio de prolongación del QTcF > 480 ms tras el inicio del tratamiento se observó en 55 pacientes (5,2 %) en los grupos tratados con Kisqali y un inhibidor de la aromatasa o fulvestranto, y en 12 pacientes (1,5 %) en los grupos tratados con placebo y un inhibidor de la aromatasa o fulvestranto. En pacientes con prolongación del QTcF > 480 ms, el tiempo medio hasta la aparición de este evento fue de 15 días independientemente de la combinación, y estos cambios fueron reversibles con la interrupción temporal del tratamiento y/o reducción de la dosis (véanse las secciones «Posología y forma de administración», «Precauciones de empleo» y «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

En un estudio clínico de Fase III con pacientes con cáncer de mama en estadio temprano, 983 pacientes con disfunción renal leve y 71 pacientes con disfunción renal moderada recibieron ribociclib. No se incluyó ningún paciente con disfunción renal grave en el estudio (véase la sección «Farmacodinámica»).

En tres estudios principales, 341 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico y disfunción renal leve y 97 pacientes con disfunción renal moderada recibieron tratamiento con ribociclib. No se incluyó ningún paciente con insuficiencia renal grave en el estudio (véase la sección «Farmacodinámica»). Se observó una correlación entre el grado de insuficiencia renal basal y los niveles de creatinina sanguínea durante el tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, se observó un ligero aumento en la frecuencia de prolongación del intervalo QT y trombocitopenia. Las recomendaciones sobre el monitoreo y ajuste de dosis en caso de estos efectos tóxicos se describen en las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de empleo».

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez. 1 año.

Condiciones de conservación

Conservar en nevera (de 2 a 8 °C) durante 10 meses en la zona de almacén.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C durante 2 meses durante el uso del medicamento por el paciente. Conservar en el envase original. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase

1. 21 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.
2. 21 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón, 3 cajas en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante

Novartis Pharmaceuticals Manufacturing LLC.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad

Calle Verovškova 57, Liubliana, 1000, Eslovenia.