Кеторолак-микрохим

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ (KETOROLAC-MICROKHIM)

Состав:

действующее вещество: ketorolac;

1 мл раствора для инъекций содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, этанол 96 %, вода для инъекций, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на опорно-двигательный аппарат. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТХ М01А В15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кеторолака трометамин является нестероидным противовоспалительным средством, обладающим анальгетической активностью. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, изучен не полностью, но, вероятно, связан с ингибированием синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамина обусловлена S-формой. Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Максимальный анальгетический эффект кеторолака достигается в течение 2–3 часов. Этот эффект не имеет статистически значимых различий в пределах рекомендованного диапазона дозирования. Наибольшая разница между высокими и низкими дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии.

Фармакокинетика.

Кеторолака трометамин представляет собой рацемическую смесь [˗] S- и [+] R-энантиомеров, причем анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме 2,2 мкг/мл достигается в среднем через 50 минут после однократного введения дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика

У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамина в рекомендованных дозах клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Распределение

Средний кажущийся объём распределения (Vβ) кеторолака трометамина после полного распределения составлял приблизительно 13 литров. Этот параметр был определён по данным однократной дозы. Установлено, что рацемат кеторолака трометамина обладает высокой способностью к связыванию с белками плазмы крови (99 %). Однако, при концентрации в плазме выше 10 мкг/мл насыщается приблизительно 5 % сайтов связывания альбумина. Таким образом, несвязанная фракция для каждого энантиомера остаётся постоянной в терапевтическом диапазоне. Однако снижение сывороточного альбумина приведёт к увеличению концентрации свободного препарата.

Кеторолак проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и часть неизменённого препарата выводятся с мочой.

Экскреция

Основным путём выведения кеторолака и его метаболитов является почечный. Приблизительно 92 % введённой дозы определяется в моче: 40 % — в виде метаболитов и 60 % — в виде неизменённого кеторолака. Около 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится вдвое быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение концентраций S-энантиомера/R-энантиомера в плазме после каждой дозы со временем уменьшается. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения S-энантиомера кеторолака трометамина составляет приблизительно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера — 5 часов (СВ ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 часов.

Кумуляция

Кеторолака трометамин, вводимый внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенной разницы между Cmax в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СВ ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СВ ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние достигалось после четвёртой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина у отдельных групп пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной недостаточностью или заболеваниями печени) не изучалась.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным после однократного введения, период полувыведения рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет). Существенной разницы между Cmax двух групп не было (пожилые пациенты: 2,52 мкг/мл ± 0,77; молодые пациенты: 2,99 мкг/мл ± 1,03).

Дети

Фармакокинетические данные о внутримышечном введении кеторолака трометамина детям отсутствуют.

Почечная недостаточность

По данным после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака трометамина у пациентов с нарушением функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени выраженности нарушений. Корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек почти отсутствует (r = 0,5). У пациентов с заболеванием почек значение AUC∞ каждого из энантиомеров повышается почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объём распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объёма распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции.

Соотношение AUC∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов оставалось схожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печёночная недостаточность

Значения периода полувыведения, AUC∞ и Cmax у 7 пациентов с заболеванием печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Кеторолака трометамин показан для кратковременного (≤ 5 дней) лечения умеренной и сильной боли, требующей обезболивания на опиоидном уровне, обычно в послеоперационном периоде.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку или к любому другому компоненту препарата;
• пациенты с активной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, с недавним желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией, с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе;
• бронхиальная астма, ангионевротический отёк или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими нестероидными противовоспалительными средствами (из-за возможности возникновения тяжёлых анафилактических реакций);
• не применяют в качестве анальгезирующего средства перед крупным хирургическим вмешательством;
• кеторолак трометамин противопоказан во время операции аортокоронарного шунтирования (АКШ);
• тяжёлая почечная недостаточность или риск развития почечной недостаточности вследствие снижения объёма жидкости;
• не применяют при болях во время родов и родах (из-за ингибирующего влияния на синтез простагландинов кеторолака трометамина, что может негативно влиять на кровообращение плода и ингибировать сокращения матки, тем самым увеличивая риск возникновения маточного кровотечения);
• подозреваемое или подтверждённое цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свёртывания крови и высокий риск кровотечения (из-за способности ингибировать функцию тромбоцитов);
• одновременное лечение другими НПВС, ацетилсалициловой кислотой (из-за кумулятивного риска возникновения серьёзных побочных реакций, связанных с НПВС);
• одновременное применение с пробенецидом;
• одновременное применение с пентоксифиллином;
• нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение препарата (из-за содержания спирта).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолака трометамин не изменяет фармакокинетику других средств посредством индукции или ингибирования ферментов.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин

Кеторолака трометамин незначительно снижал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось приблизительно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови.

Влияние варфарина и НПВС в целом на желудочно-кишечное кровотечение является синергическим, поэтому риск возникновения серьёзного желудочно-кишечного кровотечения выше у пациентов, одновременно принимающих оба препарата, чем у тех, кто принимает только один.

Ацетилсалициловая кислота

При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови снижается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, однако, как и при применении других НПВС, не рекомендуется одновременно назначать кеторолака трометамин и ацетилсалициловую кислоту из-за потенциального повышения частоты побочных явлений.

Диуретики

Клинические исследования, а также постмаркетинговый опыт применения кеторолака трометамина показали, что у некоторых пациентов он может снижать натрийуретическое действие фуросемида и тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. При сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом следует внимательно наблюдать для выявления признаков почечной недостаточности, а также для подтверждения эффективности диуретических препаратов.

Пробенецид

Совместное применение кеторолака трометамина и пробенецида приводило к снижению клиренса и объёма распределения кеторолака трометамина и значительному повышению его плазменных уровней (общий AUC увеличился приблизительно в 3 раза с 5,4 до 17,8 мкг·ч/мл) и периода полувыведения (приблизительно в 2 раза с 6,6 до 15,1 часа). Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано.

Литий

НПВС вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался приблизительно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении НПВС и препаратов лития за пациентами следует внимательно наблюдать для выявления признаков токсичности лития.

Метотрексат

Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почек кроликов. Это указывает на то, что НПВС могут усиливать токсичность метотрексата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и метотрексата.

Ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II

Одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II может повышать риск развития нарушений функции почек, особенно у пациентов со сниженным объёмом внеклеточной жидкости.

НПВС могут снижать гипотензивное действие ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II. О такой взаимосвязи следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Противосудорожные средства

Сообщались отдельные случаи возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин).

Психотропные средства

При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотексен, алпразолам) сообщалось о возникновении галлюцинаций.

Пентоксифиллин

Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина повышает риск возникновения кровотечения.

Недеполяризующие миорелаксанты

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях возможного взаимодействия кеторолака трометамина и недеполяризующих миорелаксантов, приводившего к апноэ. Официальных исследований совместного применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводилось.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении СИОЗС и НПВС. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Особенности применения.

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 5 дней.

Маскировка симптомов кортикостероидной недостаточности

Нельзя ожидать, что кеторолак трометамин заменит кортикостероиды или будет лечить кортикостероидную недостаточность. Внезапное прекращение приёма кортикостероидов может привести к обострению заболевания. Пациентам, получающим длительную терапию кортикостероидами, следует постепенно снижать дозу, если принято решение прекратить применение кортикостероидов. Фармакологическая активность кеторолака трометамина в отношении уменьшения воспаления может снизить полезность этого диагностического признака при выявлении осложнений, связанных с предполагаемыми неинфекционными болезненными состояниями.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Кеторолак трометамин противопоказан пациентам с активной язвенной болезнью желудка и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе.

Кеторолак трометамин может вызывать тяжёлые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая кровотечение, образование язв и перфорацию желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут иметь летальные последствия. Эти побочные эффекты могут возникать у пациентов, принимающих кеторолак трометамин, в любое время, как с предшествующими симптомами, так и без них.

Только у одного из пяти пациентов, принимавших НПВП, серьёзные симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта были симптоматическими. Незначительные проблемы с верхним отделом желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, распространены и могут также возникать в любое время при лечении НПВП.

Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений увеличиваются с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолаком трометамином. Не рекомендуется применять кеторолак трометамин более 5 дней.

Однако даже кратковременная терапия не лишена риска. Помимо наличия ранее перенесённой язвенной болезни, провоцирующими факторами, увеличивающими риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВП, являются одновременное применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, более длительная терапия НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о летальных случаях желудочно-кишечного тракта касались пожилых или ослабленных пациентов, поэтому следует с осторожностью назначать лечение этой группе населения.

С целью минимизации потенциального риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо применять наименьшую эффективную дозу кеторолака трометамина в течение кратчайшего периода лечения. Необходимо проводить мониторинг на предмет признаков и симптомов нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время лечения НПВП, и при необходимости начинать соответствующее лечение. Подобные действия должны включать прекращение применения кеторолака трометамина до полного исчезновения симптомов возникших серьёзных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с высоким риском возникновения подобных нежелательных явлений следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не включающие применение НПВП.

НПВП следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их обострения.

Применение НПВП, включая кеторолак, может быть связано с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательный медицинский контроль и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Гематологические эффекты

У пациентов, принимавших НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое ещё полностью не описано. Если у пациента при применении кеторолака трометамина наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует проводить мониторинг уровня гемоглобина или гематокрита. У некоторых пациентов НПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и, как показано, увеличивают время кровотечения. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, их влияние на функцию тромбоцитов количественно меньше, менее продолжительно и обратимо. Пациентов с нарушением свёртываемости крови или получающих антикоагулянты необходимо тщательно контролировать.

Кровотечения

Поскольку простагландины играют важную роль в гемостазе, а НПВП также влияют на агрегацию тромбоцитов, применение кеторолака трометамина у пациентов с нарушением свёртываемости крови должно проводиться с особой осторожностью и под наблюдением врача. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов (например, гепарина или производных дикумарола), имеют повышенный риск возникновения кровотечения; таким образом, применение такой сопутствующей терапии необходимо с особой осторожностью. Одновременное применение кеторолака трометамина и профилактических низких доз гепарина (от 2500 до 5000 единиц каждые 12 часов), варфарина и декстранов не изучалось, но такой режим также может повышать риск появления кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение пользы и риска и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, принимающих другие лекарственные средства, негативно влияющие на гемостаз, при применении кеторолака трометамина следует внимательно наблюдать.

Постмаркетинговый опыт периоперационного внутримышечного применения кеторолака трометамина свидетельствует о возникновении послеоперационных гематом и других признаков кровотечения в ране. Поэтому следует избегать периоперационного и послеоперационного применения кеторолака трометамина; необходимо соблюдать осторожность при применении пациентам с повышенным риском возникновения кровотечения.

Влияние на почки

Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим нарушениям функции почек.

Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может привести к дозозависимому снижению продукции простагландинов и, как следствие, — к снижению почечного кровотока, что может вызвать выраженную декомпенсацию функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функций печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, а также пожилые пациенты. Отмена препарата обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Кеторолак трометамин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, что у пациентов со сниженным клиренсом креатинина приводит к снижению клиренса препарата. Таким образом, применять кеторолак трометамин пациентам с нарушением функции почек следует с осторожностью и под тщательным наблюдением врача (см. раздел «Способ применения и дозы»). Были зарегистрированы сообщения о возникновении острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и нефротического синдрома.

Нарушение функции почек

Кеторолак трометамин противопоказан пациентам с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку кеторолак трометамин является мощным ингибитором синтеза простагландинов, его следует использовать с осторожностью у пациентов с имеющимися нарушениями функции почек или заболеваниями почек в анамнезе. Поскольку пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития острой почечной декомпенсации или недостаточности, необходимо оценить соотношение пользы и риска применения кеторолака трометамина таким пациентам.

Анафилактические/анафилактоидные реакции

Как и при применении других НПВП, анафилактические/анафилактоидные реакции могут возникать у пациентов без применения кеторолака трометамина. Препарат не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Такой комплекс симптомов обычно встречается у пациентов с астмой и диагностированным ринитом с наличием или отсутствием назальных полипов, или у которых наблюдается тяжёлый, потенциально летальный бронхоспазм на фоне применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). В случае возникновения анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо обратиться за медицинской помощью.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Кардиоваскулярные и тромботические события

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьёзных кардиоваскулярных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. Исходя из имеющихся данных, неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное увеличение частоты серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на исходном уровне, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели ещё более высокую абсолютную частоту серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, применяющих НПВП, следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций в течение всего курса лечения, даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять в случае их возникновения.

Прямые доказательства того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, включая кеторолак трометамин, увеличивает риск серьёзных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Состояние после операции аортокоронарного шунтирования

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение НПВП, являющегося селективным ингибитором ЦОГ-2, для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенное количество случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда

В ходе обсервационных исследований, проведённых Датским национальным регистром, было показано, что пациенты, принимавшие НПВП в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода по любой причине, начиная с первой недели лечения. В одинаковых когортах частота смертей в первый год после ИМ составляла 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается через год после перенесённого ИМ, анализ результатов по меньшей мере четырёх лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, принимавших НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если кеторолак трометамин применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует проводить мониторинг состояния пациента на предмет появления признаков ишемии сердца.

Артериальная гипертензия

Применение НПВП, включая кеторолак трометамин, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно увеличение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих диуретики тиазидовой группы или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП. НПВП, включая кеторолак трометамин, необходимо применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией. Необходимо проводить контроль артериального давления в начале лечения НПВП и в течение всего курса терапии.

Сердечная недостаточность и отёки

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований «Trialists’ Collaboration» коксибов и традиционных НПВП продемонстрировал приблизительно двукратное увеличение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные препараты ЦОГ-2, и у пациентов, применяющих неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП увеличивало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, применяющих НПВП, наблюдалась задержка жидкости и отёки. Применение кеторолака трометамина может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если кеторолак трометамин применяют пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью, следует проводить мониторинг состояния пациентов на предмет наличия признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Серьёзные кожные реакции

Кеторолак трометамин может вызывать развитие серьёзных побочных реакций со стороны кожи, таких как экфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть летальными. Эти серьёзные реакции могут развиваться без предшествующих симптомов. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьёзных кожных реакций и о необходимости прекращения применения кеторолака трометамина при первом появлении сыпи на коже или любых других признаках гиперчувствительности.

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, принимавших НПВП, такие как кеторолак трометамин. Некоторые из этих событий были смертельными или опасными для жизни. DRESS обычно, но не исключительно, проявляется лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и/или отёком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические аномалии, миокардит или миозит. Иногда DRESS может напоминать острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку это расстройство проявляется по-разному, могут быть вовлечены другие системы органов, не указанные здесь. Ранние признаки гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь не заметна. Если такие признаки или симптомы присутствуют, необходимо прекратить приём кеторолака трометамина и немедленно обратиться к врачу.

Нарушение функции печени

Кеторолак трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. Повышение показателей печеночных ферментов наблюдалось у 15 % пациентов, принимавших НПВП, включая кеторолак трометамин. Эти лабораторные отклонения могут прогрессировать или могут оставаться неизменными, или могут быть преходящими при продолжении терапии. Значительное повышение АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы) в сыворотке крови наблюдалось в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжёлых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — летальные.

Пациенты с симптомами и признаками нарушения функции печени или с отклонениями в печеночных пробах должны быть обследованы на предмет наличия признаков более тяжёлой печеночной недостаточности. Кеторолак трометамин следует отменить при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Общая доза для пациентов в возрасте от 65 лет не должна превышать 60 мг.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую астму. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой, ассоциированной с тяжёлым бронхоспазмом, может привести к летальному исходу. Поскольку перекрёстная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, кеторолак трометамин не следует назначать пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и применять с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой.

Мониторинг результатов лабораторных анализов

Поскольку серьёзные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предшествующих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, принимающих препарат в течение длительного периода, с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови.

Применение кеторолака трометамина следует прекратить, если возникают клинические признаки и симптомы гепатотоксичности или повреждения почек, системные проявления (например, эозинофилия, сыпь и т.д.) или если патологические показатели печеночных проб сохраняются или ухудшаются.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг/дозу.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Данные, полученные на животных

Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака трометамина 3,6 мг/кг (в 0,37 раза выше AUC для человека) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,0 раза выше AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности для плода. Согласно исследованиям на животных, не всегда возможно адекватно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека. Пероральные дозы кеторолака трометамина в дозе 1,5 мг/кг (0,14 AUC человека), вводимые после 17-го дня беременности, вызывали дистоцию и повышенную смертность детёнышей у крыс. На основании данных на животных показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В доклинических исследованиях применение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как кеторолак трометамин, приводило к увеличению потерь до и после имплантации. Также было показано, что простагландины играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов нарушают развитие почек при применении в клинически значимых дозах. Расчётный фоновый риск серьёзных врождённых дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врождённых пороков, потерь или других неблагоприятных последствий.

Данные, полученные на людях

Адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака трометамина у беременных женщин отсутствуют. Применение кеторолака трометамина в период беременности рекомендуется в случае, когда польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Из-за известных эффектов НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока) следует избегать применения препарата в период беременности (особенно в III триместре).

Начиная с 20-й недели беременности, применение лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения лечения. Кроме того, есть сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения. Поэтому назначение кеторолака в I и II триместрах беременности возможно только в случае крайней необходимости. При назначении кеторолака женщинам, планирующим беременность, или в I и II триместрах беременности следует применять наименьшую возможную эффективную дозу в течение как можно более короткого срока лечения.

После воздействия лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ в течение нескольких дней, начиная с 20-й гестационной недели, в акушерском мониторинге следует рассмотреть возможность олигогидрамниона и сужения артериального протока. Если выявлен олигогидрамнион или сужение артериального протока, применение лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ следует прекратить.

Во время III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов вызывают:

риски для плода:

• кардиопульмональный токсический синдром (преждевременное сужение/закрытие артериального протока и лёгочная гипертензия);
• нарушение функции почек (см. выше), которое может прогрессировать до почечной недостаточности с развитием маловодья;

риски в конце беременности для матери и ребёнка:

• удлинение времени кровотечения (эффект подавления агрегации тромбоцитов), что возможно даже при применении низких доз;
• задержка сокращения матки с соответствующей задержкой родов и затяжными родами.

Схватки и роды

Применение кеторолака трометамина противопоказано во время схваток и родов, поскольку из-за ингибирующего эффекта синтеза простагландинов он может оказывать негативное влияние на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, увеличивая тем самым риск кровотечения.

Фертильность

Применение кеторолака трометамина, как и любого другого лекарственного средства, подавляющего синтез циклооксигеназы/простагландина, может ухудшить фертильность и не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака женщинам, имеющим трудности с зачатием, или женщинам, проходящим обследование на бесплодие.

Лактация

Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 кормящих женщин, кормивших грудью в течение 2–6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределёнными (менее 5 мг/мл) у 4 пациенток. После однократного введения 10 мг кеторолака наблюдалась максимальная его концентрация в молоке — 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составило 0,037.

После суточного дозирования кеторолака (10 мг каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме — 0,025. При условии ежедневного потребления 400–1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная суточная доза для новорождённого составляет 0,00263 мг/кг — 0,4 % от дозы, скорректированной с учётом массы тела матери.

Не применять в период лактации из-за возможного негативного влияния ингибиторов синтеза простагландинов на новорождённых.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется оценить потенциальные преимущества и риски применения кеторолака трометамина и других вариантов лечения до принятия решения о терапии кеторолаком трометамином. Применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего срока в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента. У взрослых общая продолжительность внутримышечного введения кеторолака трометамина и перорального приема кеторолака трометамина не должна превышать 5 дней. У взрослых пероральный прием кеторолака трометамина показан только как продолжение терапии после внутримышечного введения кеторолака трометамина.

Инъекции кеторолака трометамина можно применять в виде разовой дозы, а также многократной дозы по схеме или «по необходимости» для лечения умеренно выраженной острой боли, требующей обезболивания на уровне опиоидов, как правило, в послеоперационном периоде. Перед применением кеторолака трометамина необходимо скорректировать гиповолемию (см. раздел «Особенности применения» – Влияние на почки). Пациентов следует как можно скорее перевести на альтернативные анальгетики; терапия кеторолаком трометамином не должна превышать 5 дней.

Внутримышечно вводить медленно и глубоко в мышцу.

Анальгетический эффект наблюдается примерно через 30 минут, а максимальное обезболивание наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов.

Разовая доза: приведенную ниже схему следует ограничить только однократным применением

• Пациенты в возрасте < 65 лет: однократно 60 мг
• Пациенты в возрасте ≥ 65 лет, с нарушением функции почек и/или с массой тела менее 50 кг: однократно 30 мг.

Многократное дозирование

• Пациенты в возрасте < 65 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг кеторолака трометамина для инъекций каждые 6 часов. Максимальная суточная доза для этой возрастной группы не должна превышать 120 мг.
• Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения») и пациентов с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза составляет 15 мг кеторолака трометамина для инъекций каждые 6 часов. Максимальная суточная доза для этих пациентов не должна превышать 60 мг.

В случае возникновения «прорывной боли» не следует увеличивать дозу или частоту приема кеторолака трометамина. Следует рассмотреть возможность дополнения этих схем низкими дозами опиоидов «по необходимости».

Дети.

Препарат не предназначен для применения в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность кеторолака трометамина у детей в возрасте до 17 лет не установлена.

Передозировка.

Симптомы

Симптомы острой передозировки НПВС, как правило, ограничиваются угнетением ЦНС, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях отмечались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. Анафилактоидные реакции могут возникать после применения терапевтических доз НПВС и при передозировке.

Лечение

При передозировке НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Применение форсированного диуреза, алкализации мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови. Разовые случаи передозировки кеторолаком в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту, нарушению функции почек, которые исчезали после отмены препарата.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций возрастает при более высоких дозах кеторолака трометамина. Следует соблюдать осторожность в отношении серьезных осложнений, которые могут наблюдаться при применении кеторолака трометамина, а именно: язва желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность. При ненадлежащем применении кеторолака трометамина вышеуказанные осложнения могут иметь серьезные последствия.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1–10 % пациентов, принимавших кеторолак трометамин или другие НПВП в клинических исследованиях:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота.

Другие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отеки, артериальная гипертензия, зуд, шум в ушах, головокружение, повышение печеночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, потливость.

Единичные побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях у < 1 % пациентов, принимавших кеторолак трометамин или другие НПВП:

Инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, бледность, тахикардия, синкопе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, фоточувствительность, крапивница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, повышенная жажда, гастрит, глоссит, рвота с кровью, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ: изменения массы тела.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушение мышления, тревожность, астения, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, невозможность сосредоточиться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, вертиго, недомогание.

Со стороны репродуктивной системы: женское бесплодие.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, кашель, одышка, отек легких, ринит.

Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушение зрения, помутнение зрения, потеря слуха, неврит зрительного нерва.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи.

Другие побочные реакции, которые редко возникают и о которых стало известно в постмаркетинговый период:

Общие нарушения: ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности, такие как анафилаксия, которая может иметь летальный исход, анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в груди, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экссудативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное кровотечение (редко требует переливания крови).

Нарушения метаболизма и обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония.

Специфические реакции: конъюнктивит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: боль в боку (с/без гематурии и/или азотемии), гемолитико-уремический синдром.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Инъекции кеторолака трометамина нельзя смешивать в небольших объемах (например, в шприце) с сульфатом морфина, гидрохлоридом меперидина, гидрохлоридом прометазина или гидрохлоридом гидроксизина из-за образования осадка.

Упаковка.

По 1 мл в ампулах из светозащитного стекла, по 10 ампул (5×2) в кассетах в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

1. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков» (ответственное за производство и контроль/испытание серии, не включая выпуск серии).
2. ООО НВФ «МИКРОХИМ» (ответственное за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

1. Украина, Харьковская область, г. Харьков, ул. Северина Потоцкого, дом 36.
2. Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, д. 5.

Заявитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ»

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НВФ «МИКРОХИМ» по телефону: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будиндустрії, д. 5

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ

(KETOROLAC-MICROKHIM)

Состав:

действующее вещество: ketorolac;

1 мл раствора для инъекций содержит кеторолака трометамина 30 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, динатрия эдетат, этанол 96 %, вода для инъекций, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на костно-мышечную систему. Противовоспалительные и противоревматические средства. Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Кеторолак. Код АТС М01А В15.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Кеторолака трометамин — нестероидное противовоспалительное средство, обладающее анальгетической активностью. Механизм действия кеторолака, как и других НПВС, до конца не изучен, но, вероятно, связан с ингибированием синтеза простагландинов. Биологическая активность кеторолака трометамина обусловлена S-формой. Кеторолака трометамин не обладает седативными или анксиолитическими свойствами.

Максимальный анальгетический эффект кеторолака достигается через 2–3 часа. Этот эффект не имеет статистически значимых различий в пределах рекомендованного диапазона дозировки. Наибольшая разница между высокими и низкими дозами кеторолака заключается в продолжительности анальгезии.

Фармакокинетика

Кеторолака трометамин представляет собой рацемическую смесь [–] S- и [+] R-энантиомеров, причем анальгетическая активность обусловлена S-формой. После внутримышечного введения кеторолак быстро и полностью абсорбируется. Средняя максимальная концентрация в плазме — 2,2 мкг/мл — достигается в среднем через 50 минут после однократного введения дозы 30 мг.

Линейная фармакокинетика

У взрослых после внутримышечного введения кеторолака трометамина в рекомендованных дозах клиренс рацемата не изменяется. Это указывает на то, что фармакокинетика кеторолака трометамина у взрослых после однократного или многократного внутримышечного введения является линейной. При более высоких рекомендованных дозах наблюдается пропорциональное повышение концентраций свободного и связанного рацемата.

Распределение

Средний кажущийся объем распределения (Vβ) кеторолака трометамина после полного распределения составляет приблизительно 13 литров. Этот параметр был определен по данным однократной дозы. Установлено, что рацемат кеторолака трометамина обладает высокой способностью к связыванию с белками плазмы крови (99 %). Однако концентрация в плазме выше 10 мкг/мл занимает около 5 % сайтов связывания альбумина. Таким образом, несвязанная фракция для каждого энантиомера остается постоянной в терапевтическом диапазоне. Однако снижение уровня сывороточного альбумина приведет к увеличению концентрации свободного препарата.

Кеторолак проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Кеторолака трометамин в значительной степени метаболизируется в печени. Продуктами метаболизма являются гидроксилированные и конъюгированные формы производного препарата. Продукты метаболизма и некоторая часть неизмененного препарата выводятся с мочой.

Экскреция

Основной путь выведения кеторолака и его метаболитов — почечный. Около 92 % введенной дозы обнаруживается в моче: 40 % — в виде метаболитов и 60 % — в виде неизмененного кеторолака. Около 6 % дозы выводится с калом. В исследовании однократной дозы кеторолака 10 мг (n = 9) было показано, что S-энантиомер выводится в два раза быстрее, чем R-энантиомер, а клиренс не зависит от способа введения. Это означает, что соотношение концентраций S-энантиомера/R-энантиомера в плазме после каждой дозы со временем уменьшается. Различия между S- и R-формами в организме человека незначительны или отсутствуют.

Период полувыведения S-энантиомера кеторолака трометамина составляет приблизительно 2,5 часа (СВ ± 0,4), а R-энантиомера — 5 часов (СВ ± 1,7). В других исследованиях сообщалось, что период полувыведения рацемата составляет 5–6 часов.

Кумуляция

Кеторолака трометамин, вводимый внутривенно болюсно каждые 6 часов в течение 5 дней здоровым добровольцам (n = 13), не продемонстрировал существенной разницы между Cmax в 1-й и 5-й день. Минимальные уровни в среднем составляли 0,29 мкг/мл (СВ ± 0,13) в 1-й день и 0,55 мкг/мл (СВ ± 0,23) в 6-й день. Равновесное состояние достигалось после четвертой дозы. Кумуляция кеторолака трометамина в отдельных группах пациентов (пациенты пожилого возраста, дети, пациенты с почечной или печеночной недостаточностью) не изучалась.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

По данным после однократного введения, период полувыведения рацемата кеторолака трометамина увеличивался с 5 до 7 часов у пациентов пожилого возраста (65–78 лет) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (24–35 лет). Существенной разницы между Cmax двух групп не было (пожилые пациенты: 2,52 мкг/мл ± 0,77; молодые пациенты: 2,99 мкг/мл ± 1,03).

Дети

Фармакокинетические данные о внутримышечном введении кеторолака трометамина детям отсутствуют.

Почечная недостаточность

По данным после однократного введения препарата, средний период полувыведения кеторолака трометамина у пациентов с нарушением функции почек составляет 6–19 часов и зависит от степени выраженности нарушений. Корреляция между клиренсом креатинина и общим клиренсом кеторолака трометамина у пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек почти отсутствует (r = 0,5). У пациентов с заболеваниями почек значения AUC∞ каждого из энантиомеров повышаются почти на 100 % по сравнению со здоровыми добровольцами. Объем распределения удваивается для S-энантиомера и увеличивается на 1/5 для R-энантиомера. Увеличение объема распределения кеторолака трометамина указывает на увеличение несвязанной фракции.

Соотношение AUC∞ энантиомеров кеторолака у здоровых добровольцев и пациентов оставалось схожим, что указывает на неселективную экскрецию энантиомеров у пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность

Значения периода полувыведения, AUC∞ и Сmax у 7 пациентов с заболеваниями печени существенно не отличались от показателей здоровых добровольцев.

Клинические характеристики.

Показания.

Кеторолак трометамин показан для кратковременного (≤ 5 дней) лечения умеренной и сильной боли, требующей обезболивания на опиоидном уровне, обычно в послеоперационном периоде.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к кеторолаку или к любому другому компоненту препарата;
• пациенты с активной язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки, с недавней желудочно-кишечной кровотечением или перфорацией, с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе;
• бронхиальная астма, ангионевротический отек или крапивница, вызванные применением ацетилсалициловой кислоты или другими нестероидными противовоспалительными средствами (из-за возможности возникновения тяжелых анафилактических реакций);
• не применяют в качестве анальгезирующего средства перед крупным хирургическим вмешательством;
• кеторолак трометамин противопоказан во время операции аортокоронарного шунтирования (АКШ);
• тяжелая почечная недостаточность или риск развития почечной недостаточности вследствие уменьшения объема жидкости;
• не применяют при болях и родах (из-за угнетающего влияния на синтез простагландинов кеторолак трометамин может негативно влиять на кровообращение плода и ингибировать сокращения матки, тем самым увеличивая риск возникновения маточного кровотечения);
• подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушения свертывания крови и высокий риск кровотечения (из-за способности ингибировать функцию тромбоцитов);
• одновременное лечение другими НПВС, ацетилсалициловой кислотой (из-за кумулятивного риска возникновения серьезных побочных реакций, связанных с НПВС);
• одновременное применение с пробенецидом;
• одновременное применение с пентоксифиллином;
• нейроаксиальное (эпидуральное или интратекальное) введение препарата (из-за содержания спирта).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кеторолак в значительной степени связывается с белками плазмы крови (в среднем на 99,2 %). Кеторолак трометамин не изменяет фармакокинетику других средств посредством индукции или ингибирования ферментов.

Варфарин, дигоксин, салицилаты и гепарин

Кеторолак трометамин незначительно снижал связывание варфарина с белками плазмы крови in vitro и не изменял связывание дигоксина с белками плазмы крови. Исследования in vitro указывают, что при терапевтических концентрациях салицилатов (300 мкг/мл) связывание кеторолака снижалось примерно с 99,2 % до 97,5 %, что указывает на потенциальное двукратное увеличение уровней несвязанного кеторолака в плазме крови. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пиросикама, ацетаминофена, фенитоина и толбутамида не изменяют связывание кеторолака трометамина с белками плазмы крови.

Влияние варфарина и НПВС в целом на желудочно-кишечное кровотечение является синергическим, поэтому риск возникновения серьезного желудочно-кишечного кровотечения выше у пациентов, одновременно принимающих оба препарата, чем у тех, кто принимает только один из них.

Ацетилсалициловая кислота

При применении с ацетилсалициловой кислотой связывание кеторолака с белками плазмы крови снижается, хотя клиренс свободного кеторолака не изменяется. Клиническое значение этого вида взаимодействия неизвестно, однако, как и при применении других НПВС, не рекомендуется одновременно назначать кеторолак трометамин и ацетилсалициловую кислоту из-за потенциального повышения частоты побочных явлений.

Диуретики

Клинические исследования, а также постмаркетинговый опыт применения кеторолака трометамина показали, что у некоторых пациентов он способен снижать натрийуретическое действие фуросемида и тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. При сопутствующей терапии с применением НПВС за пациентом следует внимательно наблюдать для выявления признаков почечной недостаточности, а также чтобы убедиться в эффективности диуретических препаратов.

Пробенецид

Сопутствующее применение кеторолака трометамина и пробенецида приводило к снижению клиренса и объема распределения кеторолака трометамина и значительному повышению его плазменных уровней (общая AUC увеличилась примерно в 3 раза с 5,4 до 17,8 мкг·ч/мл) и периода полувыведения (примерно в 2 раза с 6,6 до 15,1 часа). Следовательно, одновременное применение кеторолака трометамина и пробенецида противопоказано.

Литий

НПВС вызывали повышение уровней лития в плазме крови и снижение почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15 %, а почечный клиренс снижался примерно на 20 %. Этот эффект объясняется ингибированием НПВС синтеза простагландинов в почках. При одновременном применении НПВС и препаратов лития за пациентами следует внимательно наблюдать для выявления признаков токсичности лития.

Метотрексат

Сообщалось, что НПВС конкурентно ингибируют накопление метотрексата в срезах почек кроликов. Это указывает на то, что НПВС могут усиливать токсичность метотрексата. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и метотрексата.

Ингибиторы АПФ/антагонисты рецепторов ангиотензина II

Одновременное применение ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II может повышать риск развития нарушений функции почек, особенно у пациентов с уменьшенным объемом внеклеточной жидкости.

НПВС могут снижать гипотензивное действие ингибиторов АПФ и/или антагонистов рецепторов ангиотензина II. О такой взаимодействии следует помнить при назначении НПВС вместе с ингибиторами АПФ и/или антагонистами рецепторов ангиотензина II.

Противосудорожные средства

Сообщали об отдельных случаях возникновения судорог при одновременном применении кеторолака трометамина и противосудорожных средств (фенитоин, карбамазепин).

Психотропные средства

При одновременном применении кеторолака и психотропных средств (флуоксетин, тиотиксен, алпразолам) сообщали о возникновении галлюцинаций.

Пентоксифиллин

Одновременное применение кеторолака трометамина и пентоксифиллина повышает риск возникновения кровотечения.

Недеполяризующие миорелаксанты

В постмаркетинговом периоде сообщали о случаях возможного взаимодействия кеторолака трометамина и недеполяризующих миорелаксантов, которое приводило к апноэ. Официальных исследований совместного применения кеторолака трометамина и миорелаксантов не проводилось.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Существует повышенный риск желудочно-кишечного кровотечения при одновременном применении СИОЗС и НПВС. Следует соблюдать осторожность при их одновременном применении.

Особенности применения.

Комбинированное применение кеторолака трометамина внутримышечно и перорально у взрослых пациентов не должно превышать 5 дней.

Маскировка симптомов кортикостероидной недостаточности

Нельзя ожидать, что кеторолак трометамин заменит кортикостероиды или будет лечить кортикостероидную недостаточность. Внезапное прекращение приёма кортикостероидов может привести к обострению заболевания. Пациентам, получающим длительную терапию кортикостероидами, следует постепенно снижать дозу, если принято решение прекратить применение кортикостероидов. Фармакологическая активность кеторолака трометамина в отношении уменьшения воспаления может снизить полезность этого диагностического признака при выявлении осложнений, связанных с неинфекционными болезненными состояниями.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Кеторолак трометамин противопоказан пациентам с активной язвенной болезнью желудка и/или желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе.

Кеторолак трометамин может вызывать тяжёлые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая кровотечение, образование язв и перфорацию желудка, тонкой и толстой кишки, которые могут иметь летальные последствия. Эти побочные явления могут возникать у пациентов, принимающих кеторолак трометамин, в любое время — как с предшествующими симптомами, так и без них.

Только у одного из пяти пациентов, принимавших НПВП, серьёзные симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта были симптоматическими. Незначительные проблемы с верхними отделами желудочно-кишечного тракта, такие как диспепсия, распространены и могут также возникать в любое время при лечении НПВП.

Частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений увеличиваются с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолаком трометамином. Не рекомендуется применять кеторолак трометамин более 5 дней.

Однако даже кратковременная терапия не лишена риска. Помимо наличия ранее перенесённой язвенной болезни, провоцирующими факторами, увеличивающими риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов, получающих НПВП, являются одновременное применение пероральных кортикостероидов или антикоагулянтов, более длительная терапия НПВП, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство спонтанных сообщений о летальных случаях желудочно-кишечного кровотечения касались пожилых или ослабленных пациентов, поэтому следует с осторожностью назначать лечение этой группе населения.

С целью минимизации потенциального риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо применять наименьшую эффективную дозу кеторолака трометамина в течение кратчайшего срока лечения. Необходимо осуществлять мониторинг на предмет признаков и симптомов нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и кровотечений во время лечения НПВП, и при необходимости начать соответствующее лечение. Подобные действия должны включать прекращение применения кеторолака трометамина до полного исчезновения симптомов возникших серьёзных нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Пациентам с высоким риском возникновения подобных нежелательных явлений следует рассмотреть альтернативные методы лечения, не включающие применение НПВП.

НПВП следует назначать с осторожностью пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника (язвенный колит, болезнь Крона) в анамнезе из-за риска их обострения.

Применение НПВП, включая кеторолак, может быть связано с повышенным риском несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и осторожность при применении кеторолака после операций на желудочно-кишечном тракте.

Гематологические эффекты

У пациентов, принимавших НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или влиянием на эритропоэз, которое ещё полностью не описано. Если у пациента при применении кеторолака трометамина наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии, следует проводить мониторинг уровня гемоглобина или гематокрита. У некоторых пациентов НПВП ингибируют агрегацию тромбоцитов и, как показано, увеличивают время кровотечения. В отличие от ацетилсалициловой кислоты, их влияние на функцию тромбоцитов количественно меньше, менее продолжительно и обратимо. Пациентов с нарушениями свёртывания крови или тех, кто получает антикоагулянты, необходимо тщательно контролировать.

Кровотечения

Поскольку простагландины играют важную роль в гемостазе, а НПВП также влияют на агрегацию тромбоцитов, применение кеторолака трометамина у пациентов с нарушениями свёртывания крови должно проводиться с особой осторожностью и под наблюдением врача. Пациенты, получающие терапевтические дозы антикоагулянтов (например, гепарина или производных дикумарола), имеют повышенный риск возникновения кровотечения; таким образом, применение такой сопутствующей терапии необходимо проводить с крайней осторожностью. Одновременное применение кеторолака трометамина и профилактических низких доз гепарина (от 2500 до 5000 единиц каждые 12 часов), варфарина и декстранов не изучалось, но такой режим также может повышать риск возникновения кровотечения. Поскольку данные подобных исследований отсутствуют, необходимо оценить соотношение пользы/риска и применять такую сопутствующую терапию пациентам с особой осторожностью. За состоянием пациентов, принимающих другие лекарственные средства, негативно влияющие на гемостаз, при применении кеторолака трометамина следует внимательно наблюдать.

Постмаркетинговый опыт периоперационного внутримышечного применения кеторолака трометамина свидетельствует о возникновении послеоперационных гематом и других признаков кровотечения в ране. Поэтому следует избегать периоперационного и послеоперационного применения кеторолака трометамина; необходимо соблюдать осторожность при применении у пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения.

Влияние на почки

Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим нарушениям функции почек.

Нефротоксичность наблюдалась также у пациентов, у которых компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы снижение продукции простагландинов и, как следствие, — снижение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, дегидратацией, гиповолемией, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, а также пожилые пациенты. Отмена препарата обычно сопровождается возвращением к состоянию, наблюдавшемуся до начала лечения.

Кеторолак трометамин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, что у пациентов со сниженным клиренсом креатинина приводит к снижению клиренса препарата. Таким образом, применять кеторолак трометамин пациентам с нарушениями функции почек следует с осторожностью и под тщательным наблюдением врача (см. раздел «Способ применения и дозы»). Были зарегистрированы сообщения о развитии острой почечной недостаточности, интерстициального нефрита и нефротического синдрома.

Нарушение функции почек

Кеторолак трометамин противопоказан пациентам с выраженной почечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»). Поскольку кеторолак трометамин является мощным ингибитором синтеза простагландинов, его следует применять с осторожностью пациентам с имеющимися нарушениями функции почек или заболеваниями почек в анамнезе. Поскольку пациенты с почечной недостаточностью имеют повышенный риск развития острой почечной декомпенсации или недостаточности, необходимо оценить соотношение пользы и риска применения кеторолака трометамина таким пациентам.

Анафилактические/анафилактоидные реакции

Как и при применении других НПВП, анафилактические/анафилактоидные реакции могут возникать у пациентов без применения кеторолака трометамина. Препарат не следует назначать пациентам с аспириновой триадой. Такой комплекс симптомов обычно встречается у пациентов с астмой и диагностированным ринитом с наличием или отсутствием назальных полипов, или у которых наблюдаются тяжёлый, потенциально летальный бронхоспазм на фоне применения ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При возникновении анафилактических/анафилактоидных реакций необходимо обратиться за медицинской помощью.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Кардиоваскулярные и тромботические события

Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск развития серьёзных кардиоваскулярных тромботических событий, включая инфаркт миокарда и инсульт, которые могут быть летальными. На основании имеющихся данных неясно, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений одинаковым для всех НПВП. Относительное увеличение частоты серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с исходной частотой, связанное с применением НПВП, наблюдается как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновения, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели ещё более высокую абсолютную частоту серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на исходном уровне. В некоторых обсервационных исследованиях было установлено, что этот повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже в первые недели лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов, принимающих НПВП, следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного срока лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать за развитием таких реакций на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Пациентам следует сообщить о симптомах серьёзных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямых доказательств того, что одновременное применение ацетилсалициловой кислоты уменьшает повышенный риск серьёзных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, не существует. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и НПВП, включая кеторолак трометамин, увеличивает риск серьёзных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения»).

Состояние после операции аортокоронарного шунтирования

В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение НПВП, являющегося селективным ингибитором ЦОГ-2, для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования было выявлено повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда

В ходе обсервационных исследований, проведённых Датским национальным регистром, было показано, что пациенты, принимавшие НПВП в период после инфаркта миокарда, имели повышенный риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистым заболеванием, и летального исхода от любой причины, начиная с первой недели лечения. В одинаковых когортах частота смертей в первый год после ИМ составляла 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВП. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается через год после перенесённого ИМ, анализ результатов по меньшей мере четырёх лет дальнейшего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, принимавших НПВП, сохраняется.

Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с недавним инфарктом миокарда, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск рецидива тромботического сердечно-сосудистого осложнения. Если кеторолак трометамин применяют пациентам с недавним инфарктом миокарда, следует осуществлять мониторинг состояния пациента на предмет появления признаков ишемии сердца.

Артериальная гипертензия

Применение НПВП, включая кеторолак трометамин, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению уже существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих диуретики тиазидовой группы или петлевые диуретики, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП. НПВП, включая кеторолак трометамин, необходимо применять с осторожностью пациентам с артериальной гипертензией. Необходимо проводить контроль артериального давления в начале лечения НПВП и на протяжении всего курса терапии.

Сердечная недостаточность и отёки

Мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований «Trialists’ Collaboration» коксибов и традиционных НПВП продемонстрировал приблизительно двукратное увеличение случаев госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные ЦОГ-2 препараты, и у пациентов, принимавших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В исследовании Датского национального регистра у пациентов с сердечной недостаточностью применение НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, принимавших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отёки. Применение кеторолака трометамина может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, применяемых для лечения этих заболеваний (например, диуретиков, ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать применения кеторолака трометамина пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает риск ухудшения сердечной недостаточности. Если кеторолак трометамин применяют пациентам с тяжёлой сердечной недостаточностью, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов на предмет наличия признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Серьёзные кожные реакции

Кеторолак трометамин может вызывать развитие серьёзных побочных реакций со стороны кожи, таких как экссудативный дерматит, синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут быть летальными. Эти серьёзные реакции могут развиваться без предшествующих симптомов. Пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах серьёзных кожных реакций и о необходимости прекращения применения кеторолака трометамина при первом появлении сыпи на коже или любых других признаках гиперчувствительности.

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) у пациентов, принимавших НПВП, такие как кеторолак трометамин. Некоторые из этих событий были смертельными или угрожали жизни. DRESS обычно, но не исключительно, проявляется лихорадкой, сыпью, лимфаденопатией и/или отёком лица. Другие клинические проявления могут включать гепатит, нефрит, гематологические аномалии, миокардит или миозит. Иногда DRESS может напоминать острую вирусную инфекцию. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку это расстройство проявляется по-разному, могут быть вовлечены и другие системы органов, не указанные здесь. Ранние признаки гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, даже если сыпь не заметна. Если такие признаки или симптомы присутствуют, необходимо прекратить приём кеторолака трометамина и немедленно обратиться к врачу.

Нарушение функции печени

Кеторолак трометамин следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или заболеваниями печени в анамнезе. Повышение показателей печеночных ферментов наблюдалось у 15 % пациентов, принимавших НПВП, включая кеторолак трометамин. Эти лабораторные отклонения могут прогрессировать, оставаться неизменными или быть преходящими при продолжении терапии. Значительное повышение АЛТ и АСТ (более чем в 3 раза выше нормы) в сыворотке крови наблюдалось в контролируемых клинических исследованиях менее чем у 1 % пациентов. Кроме того, были сообщения об отдельных случаях тяжёлых печеночных реакций, включая желтуху и летальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность, в некоторых случаях — летальные.

Пациенты с симптомами и признаками нарушения функции печени или с отклонениями в печеночных пробах должны быть обследованы на предмет наличия признаков более тяжёлой печеночной недостаточности. Кеторолак трометамин следует отменить при появлении клинических симптомов развития заболевания печени или системных проявлений (например, эозинофилия, сыпь).

Общая доза для пациентов в возрасте от 65 лет не должна превышать 60 мг.

Обострение бронхиальной астмы, связанное с чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте

Пациенты с бронхиальной астмой могут иметь аспириновую астму. Применение ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аспириновой астмой, ассоциированной с тяжёлым бронхоспазмом, может привести к летальному исходу. Поскольку перекрёстная реактивность, включая бронхоспазм, между ацетилсалициловой кислотой и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к ацетилсалициловой кислоте пациентов, кеторолак трометамин не следует назначать пациентам с этой формой чувствительности к ацетилсалициловой кислоте и применять с осторожностью пациентам с бронхиальной астмой.

Мониторинг результатов лабораторных анализов

Поскольку серьёзные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и повреждение почек могут возникнуть без предшествующих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга пациентов, принимающих препарат в течение длительного периода, с периодическим выполнением общего и биохимического анализов крови.

Применение кеторолака трометамина следует прекратить, если возникают клинические признаки и симптомы гепатотоксичности или повреждения почек, системные проявления (например, эозинофилия, сыпь и т.д.) или если патологические показатели печеночных проб сохраняются или ухудшаются.

Этот лекарственный препарат содержит небольшое количество этанола (алкоголя), менее 100 мг/дозу.

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Данные, полученные на животных

Репродуктивные исследования проводились во время органогенеза с использованием ежедневной пероральной дозы кеторолака трометамина 3,6 мг/кг (в 0,37 раза выше AUC для человека) у кроликов и 10 мг/кг (в 1,0 раза выше AUC для человека) у крыс. Эти исследования не выявили доказательств тератогенности для плода. Согласно исследованиям на животных, не всегда возможно адекватно оценить потенциал возникновения неблагоприятных последствий развития у человека. Пероральные дозы кеторолака трометамина в дозе 1,5 мг/кг (0,14 AUC человека), вводимые после 17-го дня беременности, вызывали дистоцию и более высокую смертность потомства у крыс. На основании данных на животных показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В доклинических исследованиях применение ингибиторов синтеза простагландинов, таких как кеторолак трометамин, приводило к увеличению потерь до и после имплантации. Также было показано, что простагландины играют важную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов нарушают развитие почек при применении в клинически значимых дозах. Расчётный фоновый риск серьёзных врождённых дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врождённых пороков, потерь или других неблагоприятных последствий.

Данные, полученные на людях

Адекватные и контролируемые исследования применения кеторолака трометамина у беременных женщин отсутствуют. Применение кеторолака трометамина в период беременности рекомендуется в случае, когда польза для матери превышает потенциальные риски для плода.

Из-за известных эффектов НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие артериального протока) следует избегать применения препарата в период беременности (особенно в III триместре).

Начиная с 20-й недели беременности, применение лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ может вызвать олигогидрамнион вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения лечения. Кроме того, есть сообщения о сужении артериального протока после лечения во втором триместре беременности, которое в большинстве случаев исчезало после прекращения лечения. Поэтому назначение кеторолака в I и II триместрах беременности возможно только в случае крайней необходимости. При назначении кеторолака женщинам, планирующим беременность, или в I и II триместрах беременности следует применять наименьшую возможную эффективную дозу в течение как можно более короткого срока лечения.

После применения лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ в течение нескольких дней, начиная с 20-й гестационной недели, в акушерском мониторинге следует рассмотреть возможность олигогидрамниона и сужения артериального протока. Если выявлен олигогидрамнион или сужение артериального протока, применение лекарственного средства КЕТОРОЛАК-МИКРОХИМ следует прекратить.

Во время III триместра беременности все ингибиторы синтеза простагландинов вызывают:

риски для плода:

• кардиопульмональный токсический синдром (преждевременное сужение/закрытие артериального протока и лёгочная гипертензия);
• нарушение функции почек (см. выше), что может прогрессировать до почечной недостаточности с развитием маловодья;

риски в конце беременности для матери и ребёнка:

• удлинение времени кровотечения (эффект подавления агрегации тромбоцитов), что возможно даже при применении низких доз;
• задержка сокращения матки с соответствующей задержкой родов и затяжными родами.

Роды и родовая деятельность

Применение кеторолака трометамина противопоказано во время родов и родовой деятельности, поскольку из-за ингибирующего эффекта синтеза простагландинов он может оказывать негативное влияние на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, увеличивая тем самым риск кровотечения.

Фертильность

Применение кеторолака трометамина, как и любого другого лекарственного средства, подавляющего синтез циклооксигеназы/простагландина, может ухудшить фертильность и не рекомендуется женщинам, пытающимся забеременеть. Следует рассмотреть возможность отмены кеторолака женщинам, имеющим трудности с зачатием, или женщинам, проходящим обследование на бесплодие.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные одного опубликованного исследования с участием 10 кормящих женщин, которые кормили грудью в течение 2–6 дней после родов, свидетельствуют о низком содержании кеторолака в грудном молоке. Уровни были неопределёнными (менее 5 мг/мл) у 4 пациенток. После однократного введения 10 мг кеторолака наблюдалась максимальная его концентрация в молоке — 7,3 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме составило 0,037.

При ежедневном дозировании кеторолака (10 мг каждые 6 часов) максимальная концентрация в молоке составляла 7,9 нг/мл, а максимальное соотношение молока к плазме — 0,025. При условии ежедневного потребления 400–1000 мл материнского молока и массы тела матери 60 кг, рассчитанная максимальная суточная доза для новорождённого составляет 0,00263 мг/кг — 0,4 % от дозы, скорректированной с учётом массы тела матери.

Не применять в период грудного вскармливания из-за возможного негативного влияния ингибиторов синтеза простагландинов на новорождённых.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Во время лечения необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, в связи с возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Рекомендуется оценить потенциальные преимущества и риски применения кеторолака трометамина и других вариантов лечения до принятия решения о терапии кеторолаком трометамином. Применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего срока в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента. У взрослых общая продолжительность внутримышечного введения кеторолака трометамина и перорального приема кеторолака трометамина не должна превышать 5 дней. У взрослых пероральный прием кеторолака трометамина показан только как продолжение терапии после внутримышечного введения кеторолака трометамина.

Инъекции кеторолака трометамина можно применять как однократную дозу, или многократную дозу по графику или «по мере необходимости» для лечения умеренно сильной острой боли, требующей обезболивания на уровне опиоидов, как правило, в послеоперационном периоде. Перед применением кеторолака трометамина необходимо скорректировать гиповолемию (см. раздел «Особенности применения» – Влияние на почки). Пациентов следует как можно скорее перевести на альтернативные анальгетики; терапия кеторолаком трометамином не должна превышать 5 дней.

Вводить внутримышечно медленно и глубоко в мышцу.

Аналгезирующий эффект наблюдается примерно через 30 минут, а максимальное обезболивание наступает через 1–2 часа. В целом средняя продолжительность анальгезии составляет 4–6 часов.

Однократная доза: приведенную ниже схему следует ограничить только однократным применением

• Пациенты в возрасте < 65 лет: однократно 60 мг
• Пациенты в возрасте ≥ 65 лет, с нарушением функции почек и/или с массой тела менее 50 кг: однократно 30 мг.

Многократное дозирование

• Пациенты в возрасте < 65 лет: рекомендуемая доза составляет 30 мг кеторолака трометамина для инъекций каждые 6 часов. Максимальная суточная доза для этой возрастной группы не должна превышать 120 мг.
• Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет, пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения») и пациентов с массой тела менее 50 кг: рекомендуемая доза составляет 15 мг кеторолака трометамина для инъекций каждые 6 часов. Максимальная суточная доза для этих пациентов не должна превышать 60 мг.

В случае возникновения «прорывной боли» не следует увеличивать дозу или частоту приема кеторолака трометамина. Следует рассмотреть возможность дополнения этих схем низкими дозами опиоидов «по мере необходимости».

Дети.

Препарат не предназначен для применения в педиатрической популяции. Безопасность и эффективность кеторолака трометамина у детей в возрасте до 17 лет не установлена.

Передозировка.

Симптомы.

Симптомы острой передозировки НПВС, как правило, ограничиваются угнетением ЦНС, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно являются обратимыми при применении поддерживающей терапии. Зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях отмечались артериальная гипертензия, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома. Анафилактоидные реакции возникают после применения терапевтических доз НПВС и при передозировке.

Лечение

При передозировке НПВС пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специфических антидотов не существует. Применение форсированного диуреза, щелочения мочи, гемодиализа или переливания крови неэффективно из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови. Однократные передозировки кеторолака в разное время приводили к боли в животе, тошноте, рвоте, гипервентиляции, пептическим язвам и/или эрозивному гастриту, нарушению функции почек, которые проходили после отмены препарата.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций возрастает при более высоких дозах кеторолака трометамина. Необходимо соблюдать осторожность в отношении серьезных осложнений, которые могут наблюдаться при применении кеторолака трометамина, а именно: язва желудочно-кишечного тракта, кровотечение и перфорация, послеоперационное кровотечение, острая почечная недостаточность, анафилактические и анафилактоидные реакции, печеночная недостаточность. При ненадлежащем применении кеторолака трометамина вышеуказанные осложнения могут иметь серьезные последствия.

Следующие побочные реакции были зарегистрированы у 1–10 % пациентов, принимавших кеторолак трометамин или другие НПВС в клинических исследованиях:

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, метеоризм, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация, стоматит, запор, диарея, ощущение переполнения желудка, изжога, рвота, диспепсия, пептическая язва (желудка/двенадцатиперстной кишки), тошнота.

Другие: нарушение функции почек, сонливость, головная боль, боль в месте введения, сыпь, анемия, отеки, артериальная гипертензия, зуд, шум в ушах, головокружение, повышение печеночных ферментов, удлинение времени кровотечения, пурпура, потливость.

Отдельные побочные реакции, которые были зафиксированы в клинических исследованиях у < 1 % пациентов, принимавших кеторолак трометамин или другие НПВС:

Инфекции и инвазии: лихорадка, инфекции, сепсис.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, сердцебиение, бледность, тахикардия, синкопе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, фоточувствительность, крапивница.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, повышенная жажда, гастрит, глоссит, рвота с кровью, гепатит, повышение аппетита, желтуха, мелена, ректальное кровотечение.

Со стороны крови и лимфатической системы: экхимозы, эозинофилия, носовое кровотечение, лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и нарушения обмена веществ: изменения массы тела.

Со стороны нервной системы: необычные сновидения, нарушение мышления, тревожность, астения, спутанность сознания, депрессия, эйфория, экстрапирамидные симптомы, галлюцинации, гиперкинезия, невозможность сосредоточиться, бессонница, нервозность, парестезия, сонливость, ступор, тремор, вертиго, недомогание.

Со стороны репродуктивной системы: женское бесплодие.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: астма, кашель, одышка, отек легких, ринит.

Специфические реакции: нарушение вкусовых ощущений, нарушение зрения, помутнение зрения, потеря слуха, неврит зрительного нерва.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: цистит, дизурия, гематурия, повышенная частота мочеиспускания, интерстициальный нефрит, олигурия/полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, задержка мочи.

Другие побочные реакции, которые редко возникают и о которых стало известно в постмаркетинговый период:

Общие нарушения: ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности, такие как анафилаксия, которая может привести к летальному исходу, анафилактоидные реакции, отек гортани, отек языка, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, брадикардия, боль в груди, гиперемия, гипотензия, инфаркт миокарда, васкулит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экссудативный дерматит, многоформная эритема, синдром Лайелла, буллезные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: острый панкреатит, печеночная недостаточность, язвенный стоматит, обострение язвенного колита и болезни Крона.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, панцитопения, послеоперационное кровотечение (редко требует переливания крови).

Нарушения метаболизма и обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны центральной нервной системы: асептический менингит, судороги, кома, психоз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, угнетение дыхания, пневмония.

Специфические реакции: конъюнктивит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: боль в боку (с/без гематурии и/или азотемии), гемолитический уремический синдром.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Инъекции кеторолака трометамина нельзя смешивать в небольших объемах (например, в шприце) с сульфатом морфина, гидрохлоридом меперидина, гидрохлоридом прометазина или гидрохлоридом гидроксизина из-за образования осадка.

Упаковка.

По 1 мл в ампулах из светозащитного стекла, по 10 ампул (5×2) в кассетах в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

1. Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков» (ответственный за производство и контроль/испытание серии, не включая выпуск серии).
2. ООО НВФ «МИКРОХИМ» (ответственный за производство и контроль/испытание серии, включая выпуск серии).

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности.

1. Украина, Харьковская область, г. Харьков, ул. Северина Потоцкого, дом 36.
2. Украина, 93000, Луганская обл., г. Рубежное, ул. Ленина, д. 33.

Заявитель.

ООО НВФ «МИКРОХИМ»

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ООО НВФ «МИКРОХИМ» по телефону: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно) или по ссылке https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Местонахождение заявителя.

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.