Ketorolac-Mikrokhim
Ucrania
Contenido
- INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KETOROLAC-MICROKHIM (KETOROLAC-MICROKHIM)
- Composición:
- Propiedades farmacodinámicas.
- Características de uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
- Composición:
- Propiedades farmacológicas
- Características clínicas.
- Características del uso.
- Vía de administración y dosis.
- Reacciones adversas.
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KETOROLAC-MICROKHIM (KETOROLAC-MICROKHIM)
Composición:
Principio activo: ketorolac;
1 ml de solución inyectable contiene 30 mg de trometamina de ketorolaco;
Excipientes: cloruro de sodio, edetato de disodio, etanol 96 %, agua para preparaciones inyectables, hidróxido de sodio.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente de color amarillento.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que actúan sobre el aparato locomotor. Agentes antiinflamatorios y antirreumáticos. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos. Derivados del ácido acético y compuestos afines. Ketorolaco. Código ATC M01A B15.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
El trometamina de ketorolaco es un medicamento antiinflamatorio no esteroideo que demuestra actividad analgésica. El mecanismo de acción del ketorolaco, al igual que otros AINE, no se conoce completamente, pero puede consistir en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La actividad biológica del trometamina de ketorolaco está asociada con la forma S. El trometamina de ketorolaco no posee propiedades sedantes ni ansiolíticas.
El efecto analgésico máximo del ketorolaco se alcanza en 2–3 horas. Este efecto no presenta diferencias estadísticamente significativas dentro del rango de dosis recomendado. La mayor diferencia entre dosis altas y bajas de ketorolaco radica en la duración de la analgesia.
Farmacocinética.
El trometamina de ketorolaco es una mezcla racémica de formas enantioméricas [˗] S y [+] R, siendo la actividad analgésica atribuible a la forma S. Tras la administración intramuscular, el ketorolaco se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima media de 2,2 mcg/ml se alcanza en promedio a los 50 minutos tras la administración de una dosis única de 30 mg.
Farmacocinética lineal
En adultos, tras la administración intramuscular del trometamina de ketorolaco en dosis recomendadas, el aclaramiento del racemato no cambia. Esto indica que la farmacocinética del trometamina de ketorolaco en adultos tras una administración única o múltiple por vía intramuscular es lineal. Con dosis recomendadas más altas se observa un aumento proporcional en las concentraciones del racemato libre y ligado.
Distribución
El volumen aparente medio (Vβ) del trometamina de ketorolaco tras la distribución completa fue de aproximadamente 13 litros. Este parámetro fue determinado a partir de datos de dosis única. Se ha demostrado que el racemato del trometamina de ketorolaco tiene una alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas (99 %). Sin embargo, concentraciones plasmáticas superiores a 10 mcg/ml ocupan aproximadamente el 5 % de los sitios de unión de albúmina. Por lo tanto, la fracción no ligada de cada enantiómero será constante en el rango terapéutico. No obstante, la disminución de albúmina sérica provocará un aumento en la concentración del fármaco libre.
El ketorolaco penetra en la leche materna.
Metabolismo
El trometamina de ketorolaco se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas del fármaco. Los productos del metabolismo y una parte del fármaco sin cambios se excretan por la orina.
Excreción
La vía principal de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se recupera en la orina: el 40 % como metabolitos y el 60 % como ketorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces. En un estudio con dosis única de ketorolaco 10 mg (n = 9) se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el enantiómero R, y el aclaramiento no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación de concentraciones plasmáticas S-enantiómero/R-enantiómero disminuye con el tiempo tras cada dosis. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son insignificantes o inexistentes.
El período de semivida del enantiómero S del trometamina de ketorolaco es de aproximadamente 2,5 horas (DE ± 0,4), y del enantiómero R, de 5 horas (DE ± 1,7). En otros estudios se ha informado que el período de semivida del racemato es de 5–6 horas.
Acumulación
El trometamina de ketorolaco administrado por vía intravenosa en bolo cada 6 horas durante 5 días a voluntarios sanos (n = 13) no mostró diferencias significativas entre la Cmax del primer y quinto día. Los niveles mínimos fueron en promedio de 0,29 mcg/ml (DE ± 0,13) el primer día y 0,55 mcg/ml (DE ± 0,23) el sexto día. Se alcanzó el estado de equilibrio tras la cuarta dosis. No se han estudiado la acumulación del trometamina de ketorolaco ni en grupos específicos de pacientes (ancianos, niños, pacientes con insuficiencia renal o hepática).
Farmacocinética en grupos específicos de pacientes
Pacientes ancianos
Según datos tras administración única, el período de semivida del racemato del trometamina de ketorolaco aumentó de 5 a 7 horas en pacientes ancianos (65–78 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes (24–35 años). No hubo diferencias significativas entre la Cmax de ambos grupos (pacientes ancianos: 2,52 mcg/ml ± 0,77; pacientes jóvenes: 2,99 mcg/ml ± 1,03).
Pacientes pediátricos
No existen datos farmacocinéticos sobre la administración intramuscular del trometamina de ketorolaco en niños.
Insuficiencia renal
Según datos tras administración única, el período medio de semivida del trometamina de ketorolaco en pacientes con alteración de la función renal es de 6–19 horas y depende de la gravedad de la alteración. Casi no existe correlación entre la depuración de creatinina y el aclaramiento total del trometamina de ketorolaco en pacientes ancianos y pacientes con alteración de la función renal (r = 0,5). En pacientes con enfermedad renal, el valor de AUC∞ de cada enantiómero aumenta casi en un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un 1/5 para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución del trometamina de ketorolaco indica un aumento en la fracción no ligada.
La relación de AUC∞ de los enantiómeros de ketorolaco en voluntarios sanos y pacientes permaneció similar, lo que indica una excreción no selectiva de los enantiómeros en pacientes en comparación con voluntarios sanos.
Insuficiencia hepática
Los valores del período de semivida, AUC∞ y Cmax en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los de voluntarios sanos.
Características clínicas.
Indicaciones.
El trometamina de ketorolaco está indicado para el tratamiento a corto plazo (≤ 5 días) del dolor moderado a severo que requiera analgesia a nivel de opioides, generalmente en el período postoperatorio.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al ketorolaco o a cualquier otro componente del medicamento;
- pacientes con úlcera péptica activa, hemorragia gastrointestinal reciente o perforación, úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal en la historia clínica;
- asma bronquial, angioedema o urticaria provocados por el uso de ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (por el riesgo de reacciones anafilácticas graves);
- no se debe utilizar como analgésico antes de cirugías mayores;
- el ketorolaco trometamina está contraindicado durante la cirugía de derivación aortocoronaria (DAC);
- insuficiencia renal grave o riesgo de insuficiencia renal debido a la disminución del volumen de líquidos;
- no se debe utilizar durante cólicos o parto (debido al efecto inhibitorio del trometamina de ketorolaco sobre la síntesis de prostaglandinas, que puede afectar negativamente la circulación fetal e inhibir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia uterina);
- hemorragia cerebrovascular sospechada o confirmada, diatesis hemorrágica, incluyendo trastornos de la coagulación y alto riesgo de hemorragia (por la capacidad de inhibir la función plaquetaria);
- tratamiento concomitante con otros AINE, ácido acetilsalicílico (por el riesgo acumulativo de reacciones adversas graves relacionadas con AINE);
- uso concomitante con probenecid;
- uso concomitante con pentoxifilina;
- administración neuroaxial (epidural o intratecal) del medicamento (debido al contenido de alcohol).
Interacciones con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.
El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (en promedio 99,2 %). El trometamina de ketorolaco no modifica la farmacocinética de otros medicamentos mediante inducción o inhibición enzimática.
Warfarina, digoxina, salicilatos y heparina
El trometamina de ketorolaco redujo ligeramente la unión de warfarina a proteínas plasmáticas in vitro y no alteró la unión de digoxina a proteínas plasmáticas. Estudios in vitro indican que, a concentraciones terapéuticas de salicilatos (300 mcg/ml), la unión del ketorolaco disminuye aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que sugiere un posible aumento doble en los niveles plasmáticos libres de ketorolaco. Concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la unión del trometamina de ketorolaco a proteínas plasmáticas.
El efecto combinado de warfarina y AINE sobre la hemorragia gastrointestinal es sinérgico; por lo tanto, el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave es mayor en pacientes que toman ambos medicamentos simultáneamente que en aquellos que toman solo uno.
Ácido acetilsalicílico
Cuando se administra junto con ácido acetilsalicílico, la unión del ketorolaco a proteínas plasmáticas disminuye, aunque el aclaramiento del ketorolaco libre no cambia. El significado clínico de esta interacción es desconocido, aunque, como con otros AINE, no se recomienda la administración concomitante de trometamina de ketorolaco y ácido acetilsalicílico debido al riesgo potencial de aumento de efectos adversos.
Diuréticos
Estudios clínicos y la experiencia poscomercialización con trometamina de ketorolaco han mostrado que en algunos pacientes puede reducir el efecto natriurético de furosemida y tiazidas. Este efecto se explica por la inhibición del síntesis de prostaglandinas renales por los AINE. Durante la terapia concomitante con AINE, se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar signos de insuficiencia renal y asegurar la eficacia de los diuréticos.
Probenecid
La administración concomitante de trometamina de ketorolaco y probenecid reduce el aclaramiento y el volumen de distribución del trometamina de ketorolaco, y aumenta significativamente sus niveles plasmáticos (el AUC total aumenta aproximadamente tres veces, de 5,4 a 17,8 mcg·h/ml) y el período de semivida (aproximadamente dos veces, de 6,6 a 15,1 horas). Por lo tanto, la administración concomitante de trometamina de ketorolaco y probenecid está contraindicada.
Litio
Los AINE pueden provocar un aumento en los niveles plasmáticos de litio y una disminución en el aclaramiento renal del litio. La concentración mínima media de litio aumenta un 15 % y el aclaramiento renal disminuye aproximadamente un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por los AINE. Durante la administración concomitante de AINE y medicamentos con litio, se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar signos de toxicidad por litio.
Metotrexato
Se ha informado que los AINE inhiben competitivamente la acumulación de metotrexato en cortes renales de conejos. Esto sugiere que los AINE pueden potenciar la toxicidad del metotrexato. Se debe tener precaución al administrar concomitantemente AINE y metotrexato.
Inhibidores de la ECA/antagonistas del receptor de angiotensina II
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y/o antagonistas del receptor de angiotensina II puede aumentar el riesgo de alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con volumen de líquido intersticial reducido.
Los AINE pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA y/o antagonistas del receptor de angiotensina II. Esta interacción debe tenerse en cuenta al prescribir AINE junto con inhibidores de la ECA y/o antagonistas del receptor de angiotensina II.
Medicamentos anticonvulsivos
Se han notificado casos aislados de convulsiones durante la administración concomitante de trometamina de ketorolaco y medicamentos anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina).
Medicamentos psicotrópicos
Durante la administración concomitante de ketorolaco y medicamentos psicotrópicos (fluoxetina, tiotixeno, alprazolam), se han notificado casos de alucinaciones.
Pentoxifilina
La administración concomitante de trometamina de ketorolaco y pentoxifilina aumenta el riesgo de hemorragia.
Relajantes musculares no depolarizantes
En el período poscomercialización, se han notificado casos de posible interacción entre trometamina de ketorolaco y relajantes musculares no depolarizantes, que condujeron a apnea. No se han realizado estudios oficiales sobre la administración concomitante de trometamina de ketorolaco y relajantes musculares.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Existe un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal con la administración concomitante de ISRS y AINE. Se debe tener precaución al administrarlos conjuntamente.
Características de uso.
La administración combinada de ketorolaco trometamina por vía intramuscular y vía oral en pacientes adultos no debe exceder los 5 días.
Enmascaramiento de los síntomas de insuficiencia corticosteroidal
No se debe esperar que el ketorolaco trometamina sustituya a los corticosteroides ni que trate la insuficiencia corticosteroidal. La interrupción repentina del tratamiento con corticosteroides puede provocar una exacerbación de la enfermedad. A los pacientes que reciben terapia prolongada con corticosteroides se les debe reducir gradualmente el tratamiento si se decide suspender el uso de corticosteroides. La actividad farmacológica del ketorolaco trometamina para reducir la inflamación puede disminuir la utilidad de este signo diagnóstico en la detección de complicaciones de enfermedades dolorosas no infecciosas.
Efecto sobre el tracto gastrointestinal
El ketorolaco trometamina está contraindicado en pacientes con úlcera péptica activa y/o antecedentes de hemorragia gastrointestinal.
El ketorolaco trometamina puede provocar reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal, incluyendo hemorragia, formación de úlceras y perforación del estómago, intestino delgado y colon, que pueden tener consecuencias letales. Estos efectos adversos pueden presentarse en pacientes que toman ketorolaco trometamina en cualquier momento, con o sin síntomas precursores.
Sólo uno de cada cinco pacientes que utilizan AINEs presenta síntomas graves en el tracto gastrointestinal superior. Los problemas leves en el tracto gastrointestinal superior, como la dispepsia, son comunes y también pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con AINEs.
La frecuencia y gravedad de las complicaciones gastrointestinales aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con ketorolaco trometamina. No se recomienda utilizar ketorolaco trometamina por más de 5 días.
Sin embargo, incluso la terapia de corta duración conlleva riesgo. Además de antecedentes previos de enfermedad ulcerosa, los factores desencadenantes que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que reciben AINEs incluyen la administración concomitante de corticosteroides orales o anticoagulantes, terapia prolongada con AINEs, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes espontáneos de casos fatales en el tracto gastrointestinal se referían a pacientes ancianos o debilitados, por lo que se debe tener precaución al prescribir tratamiento a este grupo de población.
Con el fin de minimizar el riesgo potencial de efectos adversos gastrointestinales, se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de tratamiento. Se debe realizar monitoreo para detectar signos y síntomas de efectos adversos gastrointestinales y hemorragias durante el tratamiento con AINEs, y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado. Estas medidas deben incluir la suspensión del ketorolaco trometamina hasta la desaparición completa de los síntomas de eventos adversos graves en el tracto gastrointestinal. En pacientes con alto riesgo de presentar tales efectos adversos, se deben considerar métodos alternativos de tratamiento que no incluyan el uso de AINEs.
Los AINEs deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) debido al riesgo de empeoramiento.
La administración de AINEs, incluyendo el ketorolaco, puede estar asociada con un mayor riesgo de dehiscencia del anastomosis gastrointestinal. Se recomienda una supervisión médica cuidadosa y precaución al usar ketorolaco tras cirugías del tracto gastrointestinal.
Efectos hematológicos
En pacientes que han tomado AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida oculta o significativa de sangre, retención de líquidos o al efecto sobre la eritropoyesis, que aún no está completamente descrito. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el tratamiento con ketorolaco trometamina, se debe monitorear el nivel de hemoglobina o el hematocrito. En algunos pacientes, los AINEs inhiben la agregación plaquetaria y, como se ha demostrado, prolongan el tiempo de sangrado. A diferencia del ácido acetilsalicílico, su efecto sobre la función plaquetaria es cuantitativamente menor, menos prolongado y reversible. Los pacientes con trastornos de la coagulación o que reciben anticoagulantes deben ser controlados cuidadosamente.
Sangrado
Dado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la hemostasia y los AINEs también afectan la agregación plaquetaria, el uso de ketorolaco trometamina en pacientes con trastornos de la coagulación debe realizarse con especial precaución y bajo supervisión médica. Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes (por ejemplo, heparina o derivados de la dicumarol) tienen un mayor riesgo de sangrado; por lo tanto, esta terapia concomitante debe usarse con extrema precaución. No se ha estudiado la administración concomitante de ketorolaco trometamina con dosis profilácticas bajas de heparina (de 2500 a 5000 unidades cada 12 horas), warfarina y dextranos, pero este régimen también podría aumentar el riesgo de sangrado. Dado que no existen datos de estudios sobre estos regímenes, se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo y aplicar esta terapia concomitante con especial precaución. Se debe observar atentamente a los pacientes que toman otros medicamentos que afectan negativamente la hemostasia durante el uso de ketorolaco trometamina.
La experiencia poscomercialización con el uso peroperatorio intramuscular de ketorolaco trometamina indica la aparición de hematomas postoperatorios y otras señales de sangrado en la herida. Por lo tanto, se debe evitar el uso peroperatorio y posoperatorio de ketorolaco trometamina; se debe tener precaución al administrarlo a pacientes con riesgo aumentado de sangrado.
Efecto sobre los riñones
El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otras alteraciones renales.
La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En estos pacientes, el uso de AINEs puede provocar una reducción dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una disminución del flujo sanguíneo renal, lo que puede causar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con disfunción renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, alteraciones hepáticas, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, así como pacientes de edad avanzada. La interrupción del medicamento generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento.
El ketorolaco trometamina y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, lo que en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido conduce a una disminución del aclaramiento del medicamento. Por lo tanto, el uso de ketorolaco trometamina en pacientes con alteraciones de la función renal debe hacerse con precaución y bajo estricta supervisión médica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial y síndrome nefrótico.
Alteraciones de la función renal
El ketorolaco trometamina está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección «Contraindicaciones»). Dado que el ketorolaco trometamina es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones renales preexistentes o antecedentes de enfermedad renal. Dado que los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de desarrollar descompensación renal aguda o insuficiencia renal, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio y el riesgo del uso de ketorolaco trometamina en estos pacientes.
Reacciones anafilácticas/anafilactoides
Como con otros AINEs, las reacciones anafilácticas/anafilactoides pueden ocurrir en pacientes sin exposición previa al ketorolaco trometamina. El medicamento no debe administrarse a pacientes con triada aspirínica. Este complejo de síntomas generalmente se observa en pacientes con asma y rinitis diagnosticada con o sin pólipos nasales, o en aquellos que presentan broncoespasmo grave, potencialmente letal, tras el uso de ácido acetilsalicílico u otros AINEs (ver secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»). En caso de reacciones anafilácticas/anafilactoides, se debe buscar atención médica inmediata.
Efecto sobre el sistema cardiovascular
Eventos trombóticos cardiovasculares
Estudios clínicos de varios inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2, con duración de hasta 3 años, han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser letales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es similar para todos los AINEs. El aumento relativo en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociado con el uso de AINEs se observa tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo, como en pacientes sin estas condiciones. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo tuvieron una frecuencia absoluta más alta de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido al mayor número de factores y enfermedades basales. Algunos estudios observacionales han mostrado que este riesgo aumentado aparece ya en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es más estable con el uso de dosis más altas del medicamento.
Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINEs, se debe usar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible. Los médicos y pacientes deben estar atentos a la aparición de tales reacciones durante todo el tratamiento, incluso si no hubo síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas a tomar si ocurren.
No hay evidencia directa de que el uso concomitante de ácido acetilsalicílico reduzca el riesgo aumentado de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. El uso concomitante de ácido acetilsalicílico y AINEs, incluyendo ketorolaco trometamina, aumenta el riesgo de reacciones graves en el tracto gastrointestinal (ver sección «Características de uso»).
Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria
En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de un AINE inhibidor selectivo de la COX-2 para el control del dolor en los primeros 10-14 días tras derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINEs tras derivación aortocoronaria está contraindicado (ver sección «Contraindicaciones»).
Pacientes tras infarto de miocardio
Estudios observacionales del Registro Nacional Danés han demostrado que los pacientes que usaron AINEs tras infarto de miocardio tuvieron un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa, desde la primera semana de tratamiento. En cohortes comparables, la tasa de muertes en el primer año tras infarto fue de 20 por 100 años-persona en pacientes que recibieron AINEs, frente a 12 por 100 años-persona en pacientes que no los recibieron. Aunque el número absoluto de muertes disminuye un año tras el infarto, el análisis de al menos cuatro años de seguimiento mostró que el riesgo relativo aumentado de muerte en pacientes que usaron AINEs persiste.
Se debe evitar el uso de ketorolaco trometamina en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de recurrencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas. Si se usa ketorolaco trometamina en pacientes con infarto de miocardio reciente, se debe monitorear al paciente en busca de signos de isquemia cardíaca.
Hipertensión arterial
El uso de AINEs, incluyendo ketorolaco trometamina, puede provocar hipertensión arterial o empeorar la hipertensión existente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una respuesta alterada a estos medicamentos con el uso de AINEs. Los AINEs, incluyendo ketorolaco trometamina, deben usarse con precaución en pacientes con hipertensión arterial. Se debe controlar la presión arterial al inicio del tratamiento con AINEs y durante todo el curso de la terapia.
Insuficiencia cardíaca y edemas
Un metaanálisis de estudios controlados aleatorizados de la «Trialists’ Collaboration» sobre coxibs y AINEs tradicionales mostró aproximadamente el doble de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron inhibidores selectivos de la COX-2 y en aquellos que usaron AINEs no selectivos, en comparación con los que recibieron placebo.
En el estudio del Registro Nacional Danés, el uso de AINEs en pacientes con insuficiencia cardíaca aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.
Además, en algunos pacientes que usaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de ketorolaco trometamina puede reducir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos usados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Se debe evitar el uso de ketorolaco trometamina en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se usa ketorolaco trometamina en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe monitorear al paciente en busca de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Reacciones cutáneas graves
El ketorolaco trometamina puede provocar reacciones adversas graves en la piel, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser letales. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas precursores. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y la necesidad de suspender el ketorolaco trometamina ante la primera aparición de erupción cutánea u otros signos de hipersensibilidad.
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Se han reportado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman AINEs, como el ketorolaco trometamina. Algunos de estos eventos fueron fatales o potencialmente mortales. El DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se presenta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otros signos clínicos pueden incluir hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, el DRESS puede simular una infección viral aguda. Con frecuencia está presente la eosinofilia. Debido a que este trastorno se manifiesta de diversas formas, pueden estar involucrados otros sistemas orgánicos no mencionados aquí. Las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes, incluso si no hay erupción visible. Si están presentes tales signos o síntomas, se debe suspender el ketorolaco trometamina y buscar atención médica inmediata.
Alteraciones de la función hepática
El ketorolaco trometamina debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función hepática o antecedentes de enfermedad hepática. Se ha observado un aumento de enzimas hepáticas en el 15 % de los pacientes que usan AINEs, incluyendo ketorolaco trometamina. Estas alteraciones de laboratorio pueden progresar, permanecer sin cambios o ser transitorias durante la terapia. Aumentos significativos de ALT y AST (más de 3 veces por encima de lo normal) se observaron en menos del 1 % de los pacientes en estudios clínicos controlados. Además, se han reportado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática, en algunos casos fatales.
Los pacientes con síntomas y signos de alteración hepática o alteraciones en pruebas hepáticas deben ser evaluados para detectar signos de insuficiencia hepática más grave. El ketorolaco trometamina debe suspenderse si aparecen síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea).
La dosis total en pacientes de 65 años o más no debe exceder los 60 mg.
Exacerbación de asma bronquial asociada con sensibilidad al ácido acetilsalicílico
Los pacientes con asma bronquial pueden tener asma aspirínica. El uso de ácido acetilsalicílico en pacientes con asma aspirínica asociada con broncoespasmo grave puede provocar un resultado fatal. Dado que se ha registrado reactividad cruzada, incluyendo broncoespasmo, entre el ácido acetilsalicílico y otros AINEs en estos pacientes sensibles, el ketorolaco trometamina no debe administrarse a pacientes con esta forma de sensibilidad al ácido acetilsalicílico y debe usarse con precaución en pacientes con asma bronquial.
Monitoreo de análisis de laboratorio
Dado que las hemorragias gastrointestinales graves, la hepatotoxicidad y el daño renal pueden ocurrir sin síntomas precursores, se debe considerar la posibilidad de monitorear a los pacientes que usan el medicamento durante períodos prolongados con análisis de sangre generales y bioquímicos periódicos.
El uso de ketorolaco trometamina debe suspenderse si aparecen signos y síntomas clínicos de hepatotoxicidad o daño renal, manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.) o si los resultados anormales en pruebas hepáticas persisten o empeoran.
Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg por dosis.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) por dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Datos obtenidos en animales
Estudios reproductivos durante la organogénesis con dosis diaria oral de ketorolaco trometamina de 3,6 mg/kg (0,37 veces mayor que el AUC en humanos) en conejos y 10 mg/kg (1,0 vez mayor que el AUC en humanos) en ratas no mostraron evidencia de teratogenicidad fetal. Según estudios en animales, no siempre es posible evaluar adecuadamente el potencial de efectos adversos en el desarrollo humano. Dosis orales de ketorolaco trometamina de 1,5 mg/kg (0,14 AUC humano), administradas después del día 17 de gestación, provocaron distocia y mayor mortalidad de crías en ratas. Según datos en animales, las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de la blástula y la decidualización. En estudios preclínicos, el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como el ketorolaco trometamina, aumentó las pérdidas pre y postimplantación. También se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en el desarrollo renal fetal. En estudios publicados en animales se ha informado que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas alteran el desarrollo renal cuando se usan en dosis clínicamente relevantes. El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en esta población no se conoce. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, abortos o otros resultados adversos.
Datos obtenidos en humanos
No existen estudios adecuados y controlados sobre el uso de ketorolaco trometamina en mujeres embarazadas. El uso de ketorolaco trometamina durante el embarazo se recomienda solo cuando el beneficio para la madre supere los riesgos potenciales para el feto.
Debido a los efectos conocidos de los AINEs sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre prematuro del conducto arterioso), se debe evitar el uso del medicamento durante el embarazo (especialmente en el tercer trimestre).
A partir de la semana 20 de gestación, el uso del medicamento KETOROLAC-MIKROKHIM puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del tratamiento. Además, se han reportado casos de estrechamiento del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre, que en la mayoría de los casos desapareció tras suspender el tratamiento. Por lo tanto, la prescripción de ketorolaco en el primer y segundo trimestre del embarazo solo es posible en caso de extrema necesidad. Al prescribir ketorolaco a mujeres que planean quedar embarazadas o durante el primer y segundo trimestre del embarazo, se debe usar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible.
Tras el uso del medicamento KETOROLAC-MIKROKHIM durante varios días a partir de la semana 20 de gestación, en el monitoreo prenatal se debe considerar la posibilidad de oligohidramnios y estrechamiento del conducto arterioso. Si se detecta oligohidramnios o estrechamiento del conducto arterioso, se debe suspender el uso del medicamento KETOROLAC-MIKROKHIM.
Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocan:
riesgos para el feto:
- síndrome tóxico cardiopulmonar (estrechamiento/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
- alteración de la función renal (ver arriba), que puede progresar a insuficiencia renal con desarrollo de oligohidramnios;
riesgos al final del embarazo para la madre y el niño:
- prolongación del tiempo de sangrado (efecto de inhibición de la agregación plaquetaria), que puede ocurrir incluso con dosis bajas;
- retraso en las contracciones uterinas, con el consiguiente retraso en el parto y parto prolongado.
Trabajo de parto y parto
El uso de ketorolaco trometamina está contraindicado durante el trabajo de parto y el parto, ya que debido a su efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandinas puede afectar negativamente la circulación fetal y suprimir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia.
Fertilidad
El uso de ketorolaco trometamina, como cualquier otro medicamento que inhibe la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandina, puede deteriorar la fertilidad y no se recomienda para mujeres que intentan quedar embarazadas. Se debe considerar la posibilidad de suspender el ketorolaco trometamina en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.
Lactancia
Datos limitados de un estudio publicado con 10 mujeres lactantes que amamantaron entre 2 y 6 días tras el parto indican bajos niveles de ketorolaco en la leche materna. Los niveles fueron indeterminados (menos de 5 mg/ml) en 4 pacientes. Tras una dosis única de 10 mg de ketorolaco, la concentración máxima en la leche fue de 7,3 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,037.
Tras dosificación diaria de ketorolaco (10 mg cada 6 horas), la concentración máxima en la leche fue de 7,9 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,025. Con una ingesta diaria de 400-1000 ml de leche materna y un peso materno de 60 kg, la dosis máxima calculada para lactantes fue de 0,00263 mg/kg, equivalente al 0,4 % de la dosis ajustada por peso corporal materno.
No usar durante la lactancia debido al posible efecto negativo de los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en los lactantes.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Durante el tratamiento, se debe abstenerse de actividades potencialmente peligrosas que requieran atención y velocidad de reacciones psicomotoras aumentadas debido al posible desarrollo de reacciones adversas del sistema nervioso.
Vía de administración y dosis.
Se recomienda evaluar los beneficios potenciales y los riesgos del uso de ketorolaco trometamina y otras opciones de tratamiento antes de decidir iniciar el tratamiento con ketorolaco trometamina. Debe administrarse la dosis mínima eficaz durante el período más breve posible, de acuerdo con los objetivos terapéuticos individuales del paciente. En adultos, la duración total del tratamiento con ketorolaco trometamina por vía intramuscular y la administración oral de ketorolaco trometamina no debe exceder los 5 días. En adultos, la administración oral de ketorolaco trometamina está indicada únicamente como terapia de continuación tras la administración intramuscular de ketorolaco trometamina.
Las inyecciones de ketorolaco trometamina pueden utilizarse como dosis única o como dosis múltiples según horario o "según necesidad" para el tratamiento del dolor agudo moderado a intenso que requiera analgesia de nivel opioide, generalmente en el período postoperatorio. Antes de la administración de ketorolaco trometamina debe corregirse la hipovolemia (ver sección "Precauciones de uso" – Efecto sobre los riñones). Los pacientes deben pasar lo antes posible a analgésicos alternativos; el tratamiento con ketorolaco trometamina no debe prolongarse más allá de 5 días.
La administración intramuscular debe realizarse lentamente y profundamente en el músculo.
El efecto analgésico comienza aproximadamente a los 30 minutos, y el efecto analgésico máximo se alcanza entre 1 y 2 horas después. En general, la duración media de la analgesia es de 4 a 6 horas.
Dosis única: el siguiente esquema debe limitarse exclusivamente a una única administración
- Pacientes menores de 65 años: 60 mg en una sola dosis.
- Pacientes de 65 años o más, con alteración de la función renal y/o con peso corporal inferior a 50 kg: 30 mg en una sola dosis.
Dosis múltiples
- Pacientes menores de 65 años: la dosis recomendada es de 30 mg de ketorolaco trometamina para inyección cada 6 horas. La dosis diaria máxima para este grupo de edad no debe exceder los 120 mg.
- Pacientes de 65 años o más, pacientes con alteración de la función renal (ver sección "Precauciones de uso") y pacientes con peso corporal inferior a 50 kg: la dosis recomendada es de 15 mg de ketorolaco trometamina para inyección cada 6 horas. La dosis diaria máxima para estos pacientes no debe exceder los 60 mg.
En caso de aparición de "dolor de ruptura", no debe aumentarse la dosis ni la frecuencia de administración de ketorolaco trometamina. Se debe considerar la posibilidad de complementar estos regímenes con dosis bajas de opioides administrados "según necesidad".
Pacientes pediátricos
El medicamento no está indicado para uso en población pediátrica. La seguridad y eficacia de ketorolaco trometamina en niños menores de 17 años no han sido establecidas.
Sobredosis.
Síntomas
Los síntomas de sobredosis aguda de AINEs generalmente se limitan a depresión del sistema nervioso central, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, y suelen ser reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han observado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma. Pueden presentarse reacciones anafilactoides tras la administración de dosis terapéuticas de AINEs, así como en caso de sobredosis.
Tratamiento
En caso de sobredosis de AINEs, se debe proporcionar tratamiento sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o las transfusiones sanguíneas no son eficaces debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. Sobredosis únicas de ketorolaco en diferentes momentos han provocado dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras pépticas y/o gastritis erosiva, y alteración de la función renal, que desaparecieron tras la interrupción del fármaco.
Reacciones adversas.
La frecuencia de reacciones adversas aumenta con dosis más altas de trometamina de ketorolaco. Es necesario tener precaución respecto a complicaciones graves que pueden presentarse con el uso de trometamina de ketorolaco, tales como úlcera gastrointestinal, hemorragia y perforación, hemorragia posoperatoria, insuficiencia renal aguda, reacciones anafilácticas y anafilactoides, insuficiencia hepática. Si el trometamina de ketorolaco se utiliza inadecuadamente, estas complicaciones pueden tener consecuencias graves.
Las siguientes reacciones adversas se han registrado en el 1-10 % de los pacientes que utilizaron trometamina de ketorolaco u otros AINEs en estudios clínicos:
Del tracto gastrointestinal: dolor abdominal, flatulencia, hemorragia gastrointestinal o perforación, estomatitis, estreñimiento, diarrea, sensación de plenitud gástrica, dispepsia, acidez, vómitos, úlcera péptica (gástrica/duodenal), náuseas.
Otras: alteración de la función renal, somnolencia, cefalea, dolor en el lugar de administración, erupción cutánea, anemia, edema, hipertensión arterial, prurito, acúfenos, vértigo, aumento de enzimas hepáticas, prolongación del tiempo de sangrado, púrpura, sudoración.
Reacciones adversas aisladas registradas en estudios clínicos en < 1 % de los pacientes que utilizaron trometamina de ketorolaco u otros AINEs:
Infecciones e infestaciones: fiebre, infecciones, sepsis.
Del sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, palidez, taquicardia, síncope.
De la piel y tejidos subcutáneos: alopecia, fotosensibilidad, urticaria.
Del tracto gastrointestinal: anorexia, sequedad bucal, eructos, esofagitis, sed intensa, gastritis, glossitis, vómitos con sangre, hepatitis, aumento del apetito, ictericia, melena, hemorragia rectal.
Del sistema sanguíneo y linfático: equimosis, eosinofilia, epistaxis, leucopenia, trombocitopenia.
Del metabolismo y nutrición: cambios en el peso corporal.
Del sistema nervioso: sueños inusuales, alteración del pensamiento, ansiedad, astenia, confusión, depresión, euforia, síntomas extrapiramidales, alucinaciones, hiperquinesia, incapacidad de concentración, insomnio, nerviosismo, paréstesia, somnolencia, estupor, temblor, vértigo, malestar general.
Del sistema reproductivo: infertilidad femenina.
Del sistema respiratorio, del tórax y mediastino: asma, tos, disnea, edema pulmonar, rinitis.
Reacciones específicas: alteración del gusto, alteración de la visión, visión borrosa, pérdida de audición, neuritis óptica.
De los riñones y sistema urinario: cistitis, disuria, hematuria, frecuencia urinaria aumentada, nefritis intersticial, oliguria/poliuria, proteinuria, insuficiencia renal, retención urinaria.
Otras reacciones adversas raras notificadas durante el período poscomercialización:
Trastornos generales: angioedema, reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia (que puede ser fatal), reacciones anafilactoides, edema de glotis, edema lingual, mialgia.
Del sistema cardiovascular: arritmia, bradicardia, dolor en el pecho, hiperemia, hipotensión, infarto de miocardio, vasculitis.
De la piel y tejidos subcutáneos: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Lyell, reacciones ampollares, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Del tracto gastrointestinal: pancreatitis aguda, insuficiencia hepática, estomatitis ulcerosa, exacerbación de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Del sistema sanguíneo y linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía, pancitopenia, hemorragia posoperatoria (rara vez requiere transfusión sanguínea).
Alteraciones del metabolismo y nutrición: hiperglucemia, hiperkalemia, hiponatremia.
Del sistema nervioso central: meningitis aséptica, convulsiones, coma, psicosis.
Del sistema respiratorio, del tórax y mediastino: broncoespasmo, depresión respiratoria, neumonía.
Reacciones específicas: conjuntivitis.
De los riñones y sistema urinario: dolor lateral (con/sin hematuria y/o azotemia), síndrome urémico hemolítico.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
Las inyecciones de trometamina de ketorolaco no deben mezclarse en volúmenes pequeños (por ejemplo, en una jeringa) con sulfato de morfina, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de prometazina o clorhidrato de hidroxizina, debido a la formación de un precipitado.
Envase.
1 ml en ampollas de vidrio protector contra la luz, 10 ampollas (5×2) en cintas, en estuche de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricantes.
- Empresa Accionista Privada «Lekhim-Járkov» (responsable de la producción y control/ensayo del lote, excluyendo la liberación del lote).
- S.A. NVF «MICROKHIM» (responsable de la liberación del lote, excluyendo el control/ensayo del lote).
Domicilio de los fabricantes y dirección del lugar de actividad.
- Ucrania, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severina Pototskogo, 36.
- Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5.
Titular del registro.
S.A. NVF «MICROKHIM»
Puede informar sobre eventos adversos relacionados con el uso de este medicamento a través del sistema de farmacovigilancia de S.A. NVF «MICROKHIM» al número de teléfono: +38 (050) 309-83-54 (disponible 24 horas) o a través del enlace https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/
Domicilio del titular del registro.
Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5
INSTRUCCIÓN
para uso médico del medicamento
KETOROLAC-MICROKHIM
(KETOROLAC-MICROKHIM)
Composición:
Principio activo: ketorolaco;
1 ml de solución inyectable contiene 30 mg de trometamol de ketorolaco;
Excipientes: cloruro de sodio, edetato de disodio, etanol al 96 %, agua para preparaciones inyectables, hidróxido de sodio.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente de color amarillento.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos que actúan sobre el aparato locomotor. Agentes antiinflamatorios y antirreumáticos. Antiinflamatorios no esteroideos y antirreumáticos. Derivados del ácido acético y compuestos afines. Ketorolaco. Código ATC M01AB15.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinamia
El trometamina de ketorolaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo que demuestra actividad analgésica. El mecanismo de acción del ketorolaco, como el de otros AINE, no se conoce completamente, pero puede consistir en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. La actividad biológica del trometamina de ketorolaco está asociada con la forma S. El trometamina de ketorolaco no posee propiedades sedantes ni ansiolíticas.
El efecto analgésico máximo del ketorolaco se alcanza entre 2 y 3 horas. Este efecto no presenta diferencias estadísticamente significativas dentro del rango de dosis recomendado. La mayor diferencia entre dosis altas y bajas de ketorolaco radica en la duración de la analgesia.
Farmacocinética
El trometamina de ketorolaco es una mezcla racémica de las formas enantioméricas [–] S y [+] R, siendo la actividad analgésica atribuible a la forma S. Tras la administración intramuscular, el ketorolaco se absorbe rápida y completamente. La concentración plasmática máxima media de 2,2 µg/ml se alcanza en promedio a los 50 minutos tras la administración de una dosis única de 30 mg.
Farmacocinética lineal
En adultos, tras la administración intramuscular del trometamina de ketorolaco en las dosis recomendadas, el aclaramiento del racemato no cambia. Esto indica que la farmacocinética del trometamina de ketorolaco en adultos tras una o múltiples administraciones intramusculares es lineal. Con dosis recomendadas más altas se observa un aumento proporcional en las concentraciones del racemato libre y ligado.
Distribución
El volumen aparente medio (Vβ) del trometamina de ketorolaco tras la distribución completa fue de aproximadamente 13 litros. Este parámetro se determinó a partir de datos tras una dosis única. Se ha demostrado que el racemato del trometamina de ketorolaco tiene una elevada capacidad de unión a las proteínas plasmáticas (99 %). Sin embargo, una concentración plasmática superior a 10 µg/ml ocupa aproximadamente el 5 % de los sitios de unión a la albúmina. Por lo tanto, la fracción no ligada para cada enantiómero será constante dentro del rango terapéutico. No obstante, la disminución de albúmina sérica provocará un aumento en la concentración del fármaco libre.
El ketorolaco atraviesa la leche materna.
Metabolismo
El trometamina de ketorolaco se metaboliza ampliamente en el hígado. Los productos del metabolismo son formas hidroxiladas y conjugadas del fármaco. Los metabolitos y una parte del fármaco sin cambios se excretan por la orina.
Excreción
La vía principal de eliminación del ketorolaco y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 92 % de la dosis administrada se recupera en la orina: el 40 % como metabolitos y el 60 % como ketorolaco sin cambios. Aproximadamente el 6 % de la dosis se excreta en heces. En un estudio con dosis única de ketorolaco 10 mg (n = 9) se demostró que el enantiómero S se elimina dos veces más rápido que el enantiómero R, y que el aclaramiento no depende de la vía de administración. Esto implica que la relación entre las concentraciones plasmáticas del enantiómero S y el enantiómero R disminuye con el tiempo tras cada dosis. Las diferencias entre las formas S y R en el organismo humano son mínimas o inexistentes.
El período de semivida del enantiómero S del trometamina de ketorolaco es de aproximadamente 2,5 horas (DE ± 0,4), y el del enantiómero R es de 5 horas (DE ± 1,7). En otros estudios se ha informado que el período de semivida del racemato es de 5 a 6 horas.
Acumulación
El trometamina de ketorolaco administrado por vía intravenosa en bolo cada 6 horas durante 5 días a voluntarios sanos (n = 13) no mostró diferencias significativas entre la Cmáx del primer y del quinto día. Los niveles mínimos promedio fueron de 0,29 µg/ml (DE ± 0,13) el primer día y de 0,55 µg/ml (DE ± 0,23) el sexto día. Se alcanzó el estado de equilibrio tras la cuarta dosis. No se han estudiado la acumulación del trometamina de ketorolaco ni la farmacocinética en grupos especiales de pacientes (pacientes de edad avanzada, niños, pacientes con insuficiencia renal o enfermedad hepática).
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada
Según datos tras la administración única, el período de semivida del racemato del trometamina de ketorolaco aumentó de 5 a 7 horas en pacientes de edad avanzada (65–78 años) en comparación con voluntarios jóvenes sanos (24–35 años). No hubo diferencias significativas entre la Cmáx de ambos grupos (pacientes mayores: 2,52 µg/ml ± 0,77; pacientes jóvenes: 2,99 µg/ml ± 1,03).
Niños
No existen datos farmacocinéticos sobre la administración intramuscular del trometamina de ketorolaco en niños.
Insuficiencia renal
Según datos tras la administración única del fármaco, el período medio de semivida del trometamina de ketorolaco en pacientes con alteración de la función renal es de 6 a 19 horas y depende de la gravedad de la alteración. Casi no existe correlación entre el aclaramiento de creatinina y el aclaramiento total del trometamina de ketorolaco en pacientes de edad avanzada y en pacientes con alteración de la función renal (r = 0,5). En pacientes con enfermedad renal, el valor de AUC∞ de cada enantiómero aumenta casi un 100 % en comparación con voluntarios sanos. El volumen de distribución se duplica para el enantiómero S y aumenta en un quinto para el enantiómero R. El aumento del volumen de distribución del trometamina de ketorolaco indica un incremento en la fracción no ligada.
La relación de AUC∞ entre los enantiómeros del ketorolaco en voluntarios sanos y pacientes permaneció similar, lo que indica una excreción no selectiva de los enantiómeros en pacientes en comparación con voluntarios sanos.
Enfermedad hepática
Los valores del período de semivida, AUC∞ y Cmáx en 7 pacientes con enfermedad hepática no difirieron significativamente de los observados en voluntarios sanos.
Características clínicas.
Indicaciones.
El trometamina de ketorolaco está indicado para el tratamiento a corto plazo (≤ 5 días) del dolor moderado o intenso que requiera un alivio analgésico del nivel de los opioides, generalmente en el período postoperatorio.
Contraindicaciones.
- Hipersensibilidad al ketorolaco o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
- pacientes con úlcera péptica activa, con hemorragia gastrointestinal reciente o perforación, con antecedentes de úlcera péptica o hemorragia gastrointestinal;
- asma bronquial, angioedema o urticaria provocados por el uso de ácido acetilsalicílico u otros antiinflamatorios no esteroideos (por el riesgo de reacciones anafilácticas graves);
- no debe utilizarse como analgésico antes de una intervención quirúrgica mayor;
- el ketorolaco trometamina está contraindicado durante la cirugía de derivación aortocoronaria (DAC);
- insuficiencia renal grave o riesgo de desarrollar insuficiencia renal debido a la reducción del volumen de líquidos;
- no debe administrarse durante el trabajo de parto y el parto (debido al efecto inhibitorio del ketorolaco trometamina sobre la síntesis de prostaglandinas, que puede afectar negativamente la circulación sanguínea fetal e inhibir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia uterina);
- hemorragia cerebrovascular sospechada o confirmada, diatesis hemorrágica, incluyendo alteraciones de la coagulación sanguínea y alto riesgo de hemorragia (por su capacidad de inhibir la función plaquetaria);
- tratamiento concomitante con otros AINEs o ácido acetilsalicílico (por el riesgo acumulativo de reacciones adversas graves asociadas con los AINEs);
- uso simultáneo con probenecid;
- uso simultáneo con pentoxifilina;
- administración neuroaxial (epidural o intratecal) del medicamento (debido al contenido de alcohol).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El ketorolaco se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (en promedio, un 99,2 %). El ketorolaco trometamina no altera la farmacocinética de otros fármacos mediante inducción o inhibición enzimática.
Warfarina, digoxina, salicilatos y heparina
El ketorolaco trometamina redujo ligeramente la unión de la warfarina a las proteínas plasmáticas in vitro y no alteró la unión de la digoxina a las proteínas plasmáticas. Los estudios in vitro indican que, a concentraciones terapéuticas de salicilatos (300 mcg/ml), la unión del ketorolaco disminuyó aproximadamente del 99,2 % al 97,5 %, lo que sugiere un posible aumento del doble en los niveles plasmáticos de ketorolaco libre. Las concentraciones terapéuticas de digoxina, warfarina, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, paracetamol, fenitoína y tolbutamida no alteran la unión del ketorolaco trometamina a las proteínas plasmáticas.
El efecto combinado de la warfarina y los AINEs sobre la hemorragia gastrointestinal es sinérgico; por lo tanto, el riesgo de hemorragia gastrointestinal grave es mayor en pacientes que toman ambos medicamentos simultáneamente que en aquellos que toman solo uno de ellos.
Ácido acetilsalicílico
Cuando se administra junto con ácido acetilsalicílico, la unión del ketorolaco a las proteínas plasmáticas disminuye, aunque la depuración del ketorolaco libre no cambia. El significado clínico de esta interacción no está claro, pero, como ocurre con otros AINEs, no se recomienda la administración concomitante de ketorolaco trometamina y ácido acetilsalicílico debido al riesgo potencial de aumento de eventos adversos.
Diuréticos
Estudios clínicos y la experiencia postcomercialización con ketorolaco trometamina han demostrado que en algunos pacientes puede reducir el efecto natriurético de la furosemida y los diuréticos tiazídicos. Este efecto se explica por la inhibición del síntesis de prostaglandinas renales por parte de los AINEs. Durante la terapia concomitante con AINEs, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar signos de insuficiencia renal y asegurar la eficacia de los diuréticos.
Probenecid
La administración concomitante de ketorolaco trometamina y probenecid provoca una reducción en la depuración y en el volumen de distribución del ketorolaco trometamina, así como un aumento significativo en sus niveles plasmáticos (el AUC total aumentó aproximadamente tres veces, de 5,4 a 17,8 mcg·h/ml) y en el período de semivida (aproximadamente el doble, de 6,6 a 15,1 horas). Por lo tanto, la administración concomitante de ketorolaco trometamina y probenecid está contraindicada.
Litio
Los AINEs han provocado un aumento en los niveles plasmáticos de litio y una disminución en la depuración renal del litio. La concentración plasmática mínima media de litio aumentó en un 15 % y la depuración renal disminuyó aproximadamente en un 20 %. Este efecto se explica por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por parte de los AINEs. Durante la administración concomitante de AINEs y fármacos de litio, debe observarse cuidadosamente al paciente para detectar signos de toxicidad por litio.
Metotrexato
Se ha informado que los AINEs inhiben competitivamente la acumulación de metotrexato en cortes renales de conejo. Esto sugiere que los AINEs podrían potenciar la toxicidad del metotrexato. Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente AINEs y metotrexato.
Inhibidores de la ECA / antagonistas del receptor de la angiotensina II
La administración concomitante de inhibidores de la ECA y/o antagonistas del receptor de la angiotensina II puede aumentar el riesgo de alteraciones de la función renal, especialmente en pacientes con volumen de líquido extracelular reducido.
Los AINEs pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA y/o antagonistas del receptor de la angiotensina II. Esta interacción debe tenerse en cuenta al prescribir AINEs junto con inhibidores de la ECA y/o antagonistas del receptor de la angiotensina II.
Medicamentos anticonvulsivos
Se han notificado casos aislados de convulsiones durante la administración concomitante de ketorolaco trometamina y medicamentos anticonvulsivos (fenitoína, carbamazepina).
Medicamentos psicotrópicos
Durante la administración concomitante de ketorolaco y medicamentos psicotrópicos (fluoxetina, tiotixeno, alprazolam), se han notificado casos de alucinaciones.
Pentoxifilina
La administración concomitante de ketorolaco trometamina y pentoxifilina aumenta el riesgo de hemorragia.
Relajantes musculares no despolarizantes
Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de posible interacción entre el ketorolaco trometamina y relajantes musculares no despolarizantes que provocaron apnea. No se han realizado estudios oficiales sobre la administración concomitante de ketorolaco trometamina y relajantes musculares.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Existe un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal con la administración concomitante de ISRS y AINEs. Debe tenerse precaución al administrarlos conjuntamente.
Características del uso.
La administración combinada de trometamina de ketorolaco por vía intramuscular y vía oral en adultos no debe exceder los 5 días.
Enmascaramiento de los síntomas de insuficiencia corticosteroidal
No se debe esperar que la trometamina de ketorolaco sustituya a los corticosteroides ni que trate la insuficiencia corticosteroidal. La interrupción repentina del tratamiento con corticosteroides puede provocar una exacerbación de la enfermedad. A los pacientes que reciben terapia prolongada con corticosteroides se les debe reducir gradualmente el tratamiento si se decide suspender los corticosteroides. La actividad farmacológica de la trometamina de ketorolaco en cuanto a la reducción de la inflamación puede disminuir la utilidad de este signo diagnóstico para detectar complicaciones de enfermedades dolorosas no infecciosas.
Efectos sobre el tracto gastrointestinal
La trometamina de ketorolaco está contraindicada en pacientes con úlcera péptica activa y/o antecedentes de hemorragia gastrointestinal.
La trometamina de ketorolaco puede provocar reacciones adversas graves en el tracto gastrointestinal, incluyendo hemorragia, formación de úlceras y perforación del estómago, intestino delgado y grueso, que pueden tener consecuencias letales. Estos efectos adversos pueden presentarse en pacientes que toman trometamina de ketorolaco en cualquier momento, con o sin síntomas premonitorios.
Sólo en uno de cada cinco pacientes que usan AINEs, los síntomas graves del tracto gastrointestinal superior son sintomáticos. Los problemas leves del tracto gastrointestinal superior, como la dispepsia, son comunes y también pueden presentarse en cualquier momento durante el tratamiento con AINEs.
La frecuencia y gravedad de las complicaciones gastrointestinales aumenta con la dosis y la duración del tratamiento con trometamina de ketorolaco. No se recomienda utilizar trometamina de ketorolaco por más de 5 días.
Sin embargo, incluso la terapia a corto plazo conlleva riesgo. Además de antecedentes previos de enfermedad ulcerosa, los factores desencadenantes que aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal en pacientes que reciben AINEs incluyen la administración concomitante de corticosteroides orales o anticoagulantes, tratamiento prolongado con AINEs, tabaquismo, consumo de alcohol, edad avanzada y mal estado general de salud. La mayoría de los informes espontáneos de casos fatales del tracto gastrointestinal correspondieron a pacientes ancianos o debilitados, por lo que se debe tener precaución al prescribir el tratamiento a este grupo de población.
Con el fin de minimizar el riesgo potencial de efectos adversos gastrointestinales, se debe utilizar la dosis más baja eficaz durante el período más corto posible de tratamiento. Se debe realizar monitoreo para detectar signos y síntomas de efectos adversos gastrointestinales y hemorragias durante el tratamiento con AINEs, y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado. Estas medidas deben incluir la suspensión del uso de trometamina de ketorolaco hasta la desaparición completa de los síntomas de efectos adversos graves en el tracto gastrointestinal. Para pacientes con alto riesgo de presentar tales efectos adversos, se deben considerar métodos alternativos de tratamiento que no incluyan el uso de AINEs.
Los AINEs deben administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedades inflamatorias intestinales (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) debido al riesgo de empeoramiento.
La administración de AINEs, incluyendo el ketorolaco, puede estar asociada con un mayor riesgo de insuficiencia del anastomosis gastrointestinal. Se recomienda una supervisión médica cuidadosa y precaución al usar ketorolaco tras cirugías del tracto gastrointestinal.
Efectos hematológicos
En pacientes que han tomado AINEs se han registrado casos de anemia. Esto puede deberse a pérdida de sangre oculta o significativa, retención de líquidos o efectos sobre la eritropoyesis, que aún no están completamente descritos. Si un paciente presenta signos o síntomas de anemia durante el tratamiento con trometamina de ketorolaco, se debe monitorear el nivel de hemoglobina o hematocrito. En algunos pacientes, los AINEs inhiben la agregación plaquetaria y, como se ha demostrado, prolongan el tiempo de sangrado. A diferencia del ácido acetilsalicílico, su efecto sobre la función plaquetaria es cuantitativamente menor, menos duradero y reversible. Los pacientes con trastornos de la coagulación o que reciben anticoagulantes deben controlarse cuidadosamente.
Sangrado
Dado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la hemostasia y los AINEs también afectan la agregación plaquetaria, el uso de trometamina de ketorolaco en pacientes con trastornos de la coagulación debe realizarse con especial precaución y bajo supervisión médica. Los pacientes que reciben dosis terapéuticas de anticoagulantes (por ejemplo, heparina o derivados de la dicumarol) tienen un mayor riesgo de sangrado; por lo tanto, esta terapia concomitante debe usarse con extrema precaución. No se ha estudiado la administración concomitante de trometamina de ketorolaco con dosis profilácticas bajas de heparina (de 2500 a 5000 unidades cada 12 horas), warfarina o dextranos, pero este régimen también podría aumentar el riesgo de sangrado. Dado que faltan datos de tales estudios, se debe evaluar la relación beneficio/riesgo y aplicar esta terapia concomitante con especial precaución. Se debe observar estrechamente el estado de los pacientes que toman otros medicamentos que afectan negativamente la hemostasia al usar trometamina de ketorolaco.
La experiencia poscomercialización con la administración intramuscular peroperatoria de trometamina de ketorolaco indica la aparición de hematomas postoperatorios y otras señales de sangrado en la herida. Por lo tanto, se debe evitar el uso peroperatorio y postoperatorio de trometamina de ketorolaco; se debe tener precaución al administrarlo a pacientes con mayor riesgo de sangrado.
Efectos sobre los riñones
El uso prolongado de AINEs ha provocado necrosis medular renal y otras alteraciones renales.
La nefrotoxicidad también se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales desempeñan un papel compensador en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal. En estos pacientes, el uso de AINEs puede provocar una disminución dependiente de la dosis en la producción de prostaglandinas y, como consecuencia, una reducción del flujo sanguíneo renal, lo que puede provocar una descompensación marcada de la función renal. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones incluyen aquellos con alteración de la función renal, deshidratación, hipovolemia, insuficiencia cardíaca, alteración de la función hepática, pacientes que toman diuréticos, inhibidores de la ECA, así como pacientes de edad avanzada. La suspensión del medicamento generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento.
La trometamina de ketorolaco y sus metabolitos se excretan principalmente por los riñones, lo que en pacientes con aclaramiento de creatinina reducido conduce a una disminución del aclaramiento del fármaco. Por lo tanto, la trometamina de ketorolaco debe usarse con precaución y bajo estricta supervisión médica en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda, nefritis intersticial y síndrome nefrótico.
Alteración de la función renal
La trometamina de ketorolaco está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (véase la sección «Contraindicaciones»). Dado que la trometamina de ketorolaco es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal o antecedentes de enfermedad renal. Dado que los pacientes con insuficiencia renal tienen un mayor riesgo de desarrollar descompensación renal aguda o insuficiencia, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo del uso de trometamina de ketorolaco en estos pacientes.
Reacciones anafilácticas/anafilactoides
Como con otros AINEs, pueden ocurrir reacciones anafilácticas/anafilactoides en pacientes sin exposición previa a trometamina de ketorolaco. El medicamento no debe administrarse a pacientes con triada de aspirina. Este conjunto de síntomas generalmente se presenta en pacientes con asma y rinitis diagnosticada con o sin pólipos nasales, o en quienes presentan broncoespasmo grave, potencialmente letal, tras la administración de ácido acetilsalicílico u otros AINEs (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características del uso»). En caso de reacciones anafilácticas/anafilactoides, se debe buscar atención médica inmediata.
Efectos sobre el sistema cardiovascular
Eventos cardiovasculares y trombóticos
Estudios clínicos de varios inhibidores selectivos y no selectivos de la COX-2 de hasta 3 años de duración han demostrado un mayor riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio e ictus, que pueden ser fatales. Según los datos disponibles, no está claro si el riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares es similar para todos los AINEs. El aumento relativo en la frecuencia de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociado con el uso de AINEs ocurre tanto en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas y factores de riesgo, como en pacientes sin tales condiciones o factores. Sin embargo, los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida o factores de riesgo cardiovascular tuvieron una frecuencia absoluta aún mayor de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves debido a la mayor prevalencia inicial de estos factores y enfermedades. Algunos estudios observacionales han demostrado que este mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves ya se presenta en las primeras semanas de tratamiento. El aumento del riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas es más estable con el uso del medicamento en dosis más altas.
Para minimizar el riesgo potencial de reacciones adversas cardiovasculares en pacientes que toman AINEs, se debe usar la dosis eficaz más baja durante el período más corto posible. Los médicos y pacientes deben estar atentos a la aparición de tales reacciones durante todo el tratamiento, incluso si no hubo síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben informarse sobre los síntomas de reacciones adversas graves cardiovasculares y las medidas que deben tomarse si ocurren.
No hay evidencia directa de que la administración concomitante de ácido acetilsalicílico reduzca el mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares trombóticas graves asociadas con el uso de AINEs. La administración concomitante de ácido acetilsalicílico y AINEs, incluyendo trometamina de ketorolaco, aumenta el riesgo de reacciones graves en el tracto gastrointestinal (véase la sección «Características del uso»).
Estado tras cirugía de derivación aortocoronaria
En dos grandes estudios clínicos controlados, el uso de un AINE inhibidor selectivo de la COX-2 para el control del dolor en los primeros 10-14 días tras derivación aortocoronaria mostró una mayor frecuencia de infarto de miocardio e ictus. El uso de AINEs tras derivación aortocoronaria está contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»).
Pacientes tras infarto de miocardio
Estudios observacionales del Registro Nacional Danés demostraron que los pacientes que usaron AINEs tras infarto de miocardio tuvieron un mayor riesgo de infarto recurrente, muerte por enfermedad cardiovascular y muerte por cualquier causa, desde la primera semana de tratamiento. En cohortes comparables, la tasa de muertes durante el primer año tras infarto de miocardio fue de 20 por 100 años-persona en pacientes que recibieron AINEs frente a 12 por 100 años-persona en pacientes que no los recibieron. Aunque el número absoluto de muertes disminuye un año tras el infarto de miocardio, el análisis de al menos cuatro años de seguimiento mostró que el mayor riesgo relativo de muerte en pacientes que usaron AINEs persiste.
Se debe evitar el uso de trometamina de ketorolaco en pacientes con infarto de miocardio reciente, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de recurrencia de complicaciones trombóticas cardiovasculares. Si se administra trometamina de ketorolaco a pacientes con infarto de miocardio reciente, se debe monitorear el estado del paciente en busca de signos de isquemia cardíaca.
Hipertensión arterial
El uso de AINEs, incluyendo trometamina de ketorolaco, puede provocar el desarrollo de hipertensión arterial o empeorar la hipertensión arterial preexistente, y en cada caso puede aumentar la frecuencia de reacciones adversas cardiovasculares. En pacientes que toman diuréticos tiazídicos o diuréticos de asa, puede observarse una respuesta alterada a estos medicamentos con el uso de AINEs. Los AINEs, incluyendo trometamina de ketorolaco, deben usarse con precaución en pacientes con hipertensión arterial. Se debe controlar la presión arterial al inicio del tratamiento con AINEs y durante todo el curso del tratamiento.
Insuficiencia cardíaca y edema
Un metaanálisis de estudios controlados aleatorizados de la «Trialists’ Collaboration» sobre coxibs y AINEs tradicionales mostró aproximadamente el doble de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron inhibidores selectivos de la COX-2 y en aquellos que usaron AINEs no selectivos, en comparación con los que recibieron placebo.
En el estudio del Registro Nacional Danés, en pacientes con insuficiencia cardíaca, el uso de AINEs aumentó el riesgo de infarto de miocardio, hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte.
Además, en algunos pacientes que usaron AINEs se observó retención de líquidos y edema. El uso de trometamina de ketorolaco puede disminuir los efectos cardiovasculares de varios medicamentos utilizados para tratar estas enfermedades (por ejemplo, diuréticos, inhibidores de la ECA o bloqueadores de los receptores de angiotensina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).
Se debe evitar el uso de trometamina de ketorolaco en pacientes con insuficiencia cardíaca grave, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Si se administra trometamina de ketorolaco a pacientes con insuficiencia cardíaca grave, se debe monitorear el estado del paciente en busca de signos de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
Reacciones cutáneas graves
La trometamina de ketorolaco puede provocar reacciones adversas graves en la piel, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, que pueden ser letales. Estas reacciones graves pueden desarrollarse sin síntomas precursores. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y sobre la necesidad de suspender el uso de trometamina de ketorolaco ante la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.
Reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
Se han reportado reacciones a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes que toman AINEs, como trometamina de ketorolaco. Algunos de estos eventos fueron fatales o pusieron en peligro la vida. DRESS generalmente, aunque no exclusivamente, se manifiesta con fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y/o edema facial. Otros signos clínicos pueden incluir hepatitis, nefritis, anomalías hematológicas, miocarditis o miositis. A veces, DRESS puede simular una infección viral aguda. Con frecuencia hay eosinofilia. Debido a que este trastorno se manifiesta de diversas formas, pueden estar involucrados otros sistemas orgánicos no mencionados aquí. Signos tempranos de hipersensibilidad, como fiebre o linfadenopatía, pueden estar presentes, incluso si no hay erupción visible. Si están presentes tales signos o síntomas, se debe suspender inmediatamente el uso de trometamina de ketorolaco y buscar atención médica inmediata.
Alteración de la función hepática
La trometamina de ketorolaco debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática o antecedentes de enfermedad hepática. Se ha observado un aumento de los enzimas hepáticos en el 15 % de los pacientes que toman AINEs, incluyendo trometamina de ketorolaco. Estas alteraciones de laboratorio pueden progresar, permanecer sin cambios o ser transitorias durante el tratamiento continuo. Aumentos significativos de ALT y AST (más de 3 veces los valores normales) en suero se observaron en menos del 1 % de los pacientes en estudios clínicos controlados. Además, se han reportado casos aislados de reacciones hepáticas graves, incluyendo ictericia y hepatitis fulminante fatal, necrosis hepática e insuficiencia hepática, en algunos casos fatales.
Los pacientes con síntomas y signos de alteración hepática o alteraciones en las pruebas hepáticas deben evaluarse para detectar signos de insuficiencia hepática más grave. La trometamina de ketorolaco debe suspenderse si aparecen síntomas clínicos de enfermedad hepática o manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea).
La dosis total en pacientes de 65 años o más no debe exceder los 60 mg.
Empeoramiento del asma bronquial asociado con sensibilidad al ácido acetilsalicílico
Los pacientes con asma bronquial pueden tener asma inducida por aspirina. El uso de ácido acetilsalicílico en pacientes con asma inducida por aspirina asociada con broncoespasmo grave puede provocar un resultado fatal. Dado que se ha registrado reactividad cruzada, incluyendo broncoespasmo, entre ácido acetilsalicílico y otros AINEs en estos pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico, la trometamina de ketorolaco no debe administrarse a pacientes con esta forma de sensibilidad al ácido acetilsalicílico y debe usarse con precaución en pacientes con asma bronquial.
Monitoreo de resultados de análisis de laboratorio
Dado que las hemorragias gastrointestinales graves, hepatotoxicidad y daño renal pueden ocurrir sin síntomas ni signos premonitorios, se debe considerar la posibilidad de monitorear a los pacientes que toman el medicamento durante períodos prolongados mediante análisis sanguíneos generales y bioquímicos periódicos.
El uso de trometamina de ketorolaco debe suspenderse si aparecen signos y síntomas clínicos de hepatotoxicidad o daño renal, manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, etc.) o si los resultados anormales en las pruebas hepáticas persisten o empeoran.
Este medicamento contiene una pequeña cantidad de etanol (alcohol), menos de 100 mg/dosis.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Datos obtenidos en animales
Estudios reproductivos realizados durante la organogénesis con dosis diaria oral de trometamina de ketorolaco de 3,6 mg/kg (0,37 veces mayor AUC que en humanos) en conejos y 10 mg/kg (1,0 vez mayor AUC que en humanos) en ratas no mostraron evidencia de teratogenicidad fetal. Según estudios en animales, no siempre es posible evaluar adecuadamente el potencial de consecuencias adversas en el desarrollo humano. Dosis orales de trometamina de ketorolaco de 1,5 mg/kg (0,14 AUC humano), administradas después del día 17 de gestación, provocaron distocia y mayor mortalidad de crías en ratas. Según datos en animales, se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en la permeabilidad vascular del endometrio, la implantación de la blástula y la decidualización. En estudios preclínicos, el uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, como trometamina de ketorolaco, provocó un aumento en las pérdidas pre y postimplantación. También se ha demostrado que las prostaglandinas desempeñan un papel importante en el desarrollo renal del feto. En estudios publicados en animales, se informó que los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas alteran el desarrollo renal cuando se administran en dosis clínicamente relevantes. El riesgo basal estimado de malformaciones congénitas graves y aborto espontáneo en esta población no se conoce. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de malformaciones congénitas, pérdidas u otros resultados adversos.
Datos obtenidos en humanos
No existen estudios adecuados y controlados sobre el uso de trometamina de ketorolaco en mujeres embarazadas. El uso de trometamina de ketorolaco durante el embarazo se recomienda solo cuando el beneficio para la madre supere los riesgos potenciales para el feto.
Debido a los efectos conocidos de los AINEs sobre el sistema cardiovascular fetal (cierre prematuro del conducto arterioso), se debe evitar el uso del medicamento durante el embarazo (especialmente en el tercer trimestre).
A partir de la semana 20 de gestación, el uso del medicamento KETOROLAC-MIKROKHIM puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del tratamiento. Además, hay informes de estrechamiento del conducto arterioso tras el tratamiento en el segundo trimestre del embarazo, que en la mayoría de los casos desaparece tras la suspensión del tratamiento. Por lo tanto, la prescripción de ketorolaco en el primer y segundo trimestre del embarazo solo es posible en caso de extrema necesidad. Al prescribir ketorolaco a mujeres que planean quedar embarazadas o durante el primer y segundo trimestre del embarazo, se debe usar la dosis eficaz más baja posible durante el período más corto posible.
Tras la exposición al medicamento KETOROLAC-MIKROKHIM durante varios días, a partir de la semana 20 de gestación, en el monitoreo prenatal se debe considerar la posibilidad de oligohidramnios y estrechamiento del conducto arterioso. Si se detecta oligohidramnios o estrechamiento del conducto arterioso, se debe suspender el uso del medicamento KETOROLAC-MIKROKHIM.
Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas provocan:
Riesgos para el feto:
- Síndrome tóxico cardiopulmonar (estrechamiento/cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
- Alteración de la función renal (véase más arriba), que puede progresar a insuficiencia renal con desarrollo de oligohidramnios;
Riesgos al final del embarazo para la madre y el niño:
- Prolongación del tiempo de sangrado (efecto de inhibición de la agregación plaquetaria), que puede ocurrir incluso con dosis bajas;
- Retraso en las contracciones uterinas, con el consiguiente retraso en el parto y parto prolongado.
Trabajo de parto y parto
El uso de trometamina de ketorolaco está contraindicado durante el trabajo de parto y el parto, ya que, debido al efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandinas, puede tener efectos negativos sobre la circulación fetal y suprimir las contracciones uterinas, aumentando así el riesgo de hemorragia.
Fertilidad
El uso de trometamina de ketorolaco, al igual que cualquier otro medicamento que inhiba la síntesis de ciclooxigenasa/prostaglandina, puede empeorar la fertilidad y no se recomienda para mujeres que intentan concebir. Se debe considerar la posibilidad de suspender trometamina de ketorolaco en mujeres con dificultades para concebir o que se someten a evaluación por infertilidad.
Lactancia
Datos limitados de un estudio publicado con 10 mujeres lactantes que amamantaron durante 2-6 días tras el parto indican bajos niveles de ketorolaco en la leche materna. Los niveles fueron indeterminados (menos de 5 mg/ml) en 4 pacientes. Tras una dosis única de 10 mg de ketorolaco, se observó una concentración máxima en la leche de 7,3 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,037.
Tras la dosificación diaria de ketorolaco (10 mg cada 6 horas), la concentración máxima en la leche fue de 7,9 ng/ml, y la relación máxima leche/plasma fue de 0,025. Con una ingesta diaria de 400-1000 ml de leche materna y un peso materno de 60 kg, la dosis diaria máxima calculada para lactantes fue de 0,00263 mg/kg, lo que representa el 0,4 % de la dosis ajustada por peso corporal materno.
No usar durante la lactancia debido al posible efecto negativo de los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas en los lactantes.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
Durante el tratamiento, se debe abstener de actividades potencialmente peligrosas que requieran mayor atención y rapidez de reacciones psicomotoras debido al posible desarrollo de reacciones adversas del sistema nervioso.
Vía de administración y dosis.
Se recomienda evaluar los beneficios potenciales y los riesgos del uso de ketorolaco trometamina y otras alternativas de tratamiento antes de decidir el tratamiento con ketorolaco trometamina. Debe administrarse la dosis mínima efectiva durante el período más breve posible, de acuerdo con los objetivos terapéuticos individuales del paciente. En adultos, la duración total del tratamiento con ketorolaco trometamina por vía intramuscular y vía oral no debe exceder los 5 días. En adultos, la administración oral de ketorolaco trometamina está indicada únicamente como terapia de continuación tras la administración intramuscular de ketorolaco trometamina.
Las inyecciones de ketorolaco trometamina pueden utilizarse como dosis única o como dosis múltiples programadas o "según necesidad" para el tratamiento del dolor agudo moderado a intenso que requiera analgesia de nivel opioide, generalmente en el período postoperatorio. Antes de la administración de ketorolaco trometamina debe corregirse la hipovolemia (ver sección «Precauciones de uso» – Efecto sobre los riñones). Los pacientes deben ser cambiados a analgésicos alternativos tan pronto como sea posible; el tratamiento con ketorolaco trometamina no debe exceder los 5 días.
Administrar por vía intramuscular de forma lenta y profunda en el músculo.
El efecto analgésico comienza aproximadamente a los 30 minutos, y el efecto analgésico máximo se alcanza entre 1 y 2 horas después. En general, la duración media de la analgesia es de 4 a 6 horas.
Dosis única: el siguiente esquema debe limitarse únicamente a una administración única
- Pacientes menores de 65 años: 60 mg como dosis única
- Pacientes de 65 años o más, con alteración de la función renal y/o con peso corporal inferior a 50 kg: 30 mg como dosis única.
Dosificación múltiple
- Pacientes menores de 65 años: la dosis recomendada es de 30 mg de ketorolaco trometamina para inyección cada 6 horas. La dosis máxima diaria para este grupo de edad no debe exceder los 120 mg.
- Pacientes de 65 años o más, pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Precauciones de uso») y pacientes con peso corporal inferior a 50 kg: la dosis recomendada es de 15 mg de ketorolaco trometamina para inyección cada 6 horas. La dosis máxima diaria para estos pacientes no debe exceder los 60 mg.
En caso de dolor "de breakthrough", no debe aumentarse la dosis ni la frecuencia de administración de ketorolaco trometamina. Se debe considerar la posibilidad de complementar estos regímenes con dosis bajas de opioides "según necesidad".
Pacientes pediátricos.
El medicamento no está indicado para uso en la población pediátrica. La seguridad y eficacia de ketorolaco trometamina en niños menores de 17 años no han sido establecidas.
Sobredosis.
Síntomas.
Los síntomas de sobredosis aguda de AINEs generalmente se limitan a depresión del sistema nervioso central, somnolencia, náuseas, vómitos y dolor epigástrico, y suelen ser reversibles con tratamiento de soporte. Se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal. En casos raros, se han observado hipertensión arterial, insuficiencia renal aguda, depresión respiratoria y coma. Las reacciones anafilactoides pueden ocurrir tras la administración de dosis terapéuticas de AINEs, así como en casos de sobredosis.
Tratamiento.
En caso de sobredosis de AINEs, se debe proporcionar tratamiento sintomático y de soporte. No existe antídoto específico. La diuresis forzada, la alcalinización de la orina, la hemodiálisis o la transfusión sanguínea no son eficaces debido al alto grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas. Sobredosis únicas de ketorolaco en diferentes momentos han provocado dolor abdominal, náuseas, vómitos, hiperventilación, úlceras pépticas y/o gastritis erosiva, y alteración de la función renal, que desaparecieron tras la suspensión del fármaco.
Reacciones adversas.
La frecuencia de reacciones adversas aumenta con dosis más altas de trometamina de ketorolaco. Es necesario tener precaución respecto a complicaciones graves que pueden ocurrir con el uso de trometamina de ketorolaco, tales como úlcera del tracto gastrointestinal, hemorragia y perforación, hemorragia posoperatoria, insuficiencia renal aguda, reacciones anafilácticas y anafilactoides, insuficiencia hepática. Si el trometamina de ketorolaco se utiliza inadecuadamente, estas complicaciones pueden tener consecuencias graves.
Las siguientes reacciones adversas se han registrado en el 1–10 % de los pacientes que utilizaron trometamina de ketorolaco u otros AINE en estudios clínicos:
Del aparato gastrointestinal: dolor abdominal, flatulencia, hemorragia gastrointestinal o perforación, estomatitis, estreñimiento, diarrea, sensación de plenitud gástrica, acidez, vómitos, dispepsia, úlcera péptica (estómago/duodeno), náuseas.
Otras: alteración de la función renal, somnolencia, cefalea, dolor en el lugar de administración, erupción cutánea, anemia, edemas, hipertensión arterial, prurito, tinnitus, vértigo, elevación de enzimas hepáticas, prolongación del tiempo de sangrado, púrpura, sudoración.
Reacciones adversas aisladas observadas en estudios clínicos en < 1 % de los pacientes que utilizaron trometamina de ketorolaco u otros AINE:
Infecciones e infestaciones: fiebre, infecciones, sepsis.
Del sistema cardiovascular: insuficiencia cardíaca congestiva, palpitaciones, palidez, taquicardia, síncope.
De la piel y tejidos subcutáneos: alopecia, fotosensibilidad, urticaria.
Del aparato gastrointestinal: anorexia, sequedad de boca, eructos, esofagitis, sed intensa, gastritis, glossitis, vómitos con sangre, hepatitis, aumento del apetito, ictericia, melena, hemorragia rectal.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: equimosis, eosinofilia, epistaxis, leucopenia, trombocitopenia.
Del metabolismo y trastornos nutricionales: cambios en el peso corporal.
Del sistema nervioso: sueños anormales, alteración del pensamiento, ansiedad, astenia, confusión mental, depresión, euforia, síntomas extrapiramidales, alucinaciones, hiperquinesia, incapacidad para concentrarse, insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia, estupor, temblor, vértigo, malestar general.
Del sistema reproductivo: infertilidad femenina.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: asma, tos, disnea, edema pulmonar, rinitis.
Reacciones específicas: alteración del gusto, alteración de la visión, visión borrosa, pérdida de audición, neuritis óptica.
De los riñones y del sistema urinario: cistitis, disuria, hematuria, frecuencia urinaria aumentada, nefritis intersticial, oliguria/poliuria, proteinuria, insuficiencia renal, retención urinaria.
Otras reacciones adversas raras notificadas durante el período poscomercialización:
Alteraciones generales: angioedema, reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia, que puede ser fatal, reacciones anafilactoides, edema de glotis, edema lingual, mialgia.
Del sistema cardiovascular: arritmia, bradicardia, dolor en el pecho, hiperemia, hipotensión, infarto de miocardio, vasculitis.
De la piel y tejidos subcutáneos: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, síndrome de Lyell, reacciones ampollosas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
Del aparato gastrointestinal: pancreatitis aguda, insuficiencia hepática, estomatitis ulcerosa, empeoramiento de la colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: agranulocitosis, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía, pancitopenia, hemorragia posoperatoria (rara vez requiere transfusión sanguínea).
Alteraciones del metabolismo y nutricionales: hiperglucemia, hiperkalemia, hiponatremia.
Del sistema nervioso central: meningitis aséptica, convulsiones, coma, psicosis.
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino: broncoespasmo, depresión respiratoria, neumonía.
Reacciones específicas: conjuntivitis.
De los riñones y del sistema urinario: dolor en el flanco (con/sin hematuria y/o azotemia), síndrome urémico hemolítico.
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua
Período de validez.
2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original.
Mantener fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades.
Las inyecciones de trometamina de ketorolaco no deben mezclarse en volúmenes pequeños (por ejemplo, en una jeringa) con sulfato de morfina, clorhidrato de meperidina, clorhidrato de prometacina o clorhidrato de hidroxizina, debido a la formación de un precipitado.
Envase.
1 ml en ampollas de vidrio protector contra la luz, 10 ampollas (5×2) en cassettes dentro de una caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricantes.
- Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov» (responsable de la producción y control/ensayo del lote, excluyendo la liberación del lote).
- NVF «MIKROKHIM» S.L. (responsable de la producción y control/ensayo del lote, incluyendo la liberación del lote).
Dirección de los fabricantes y lugar de actividad.
- Ucrania, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severina Pototskogo, 36.
- Ucrania, 93000, región de Lugansk, ciudad de Rubizhne, calle Lenin, 33.
Titular del registro.
NVF «MIKROKHIM» S.L.
Puede informar sobre eventos adversos relacionados con el uso de este medicamento a través del sistema de farmacovigilancia de NVF «MIKROKHIM» al número de teléfono: +38 (050) 309-83-54 (disponible 24 horas) o a través del enlace https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/
Dirección del titular del registro.
Ucrania, 01013, ciudad de Kiev, calle Budindustrii, 5.