Ketorolac Microhim

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE KETOROLAC-MICROKHIM

Composizione:

principio attivo: ketorolac;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 30 mg di chetorolac trometamolo;

eccipienti: cloruro di sodio, edetato disodico, etanolo 96%, acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallastro.

Gruppo farmacoterapico.

Farmaci per il sistema muscolo-scheletrico. Agenti antinfiammatori e antireumatici. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e sostanze correlate. Chetorolac. Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Ketorolac Microhim è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo che dimostra attività analgesica. Il meccanismo d'azione del ketorolac, come per gli altri FANS, non è completamente chiarito, ma può consistere nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'attività biologica del ketorolac trometamina è associata alla forma S. Ketorolac Microhim non possiede proprietà sedative né ansiolitiche.

L'effetto analgesico massimo del ketorolac si raggiunge entro 2–3 ore. Questo effetto non presenta differenze statisticamente significative nell'ambito del range di dosaggio raccomandato. La differenza principale tra dosi elevate e basse di ketorolac consiste nella durata dell'analgesia.

Farmacocinetica.

Ketorolac Microhim è una miscela racemica costituita dalle forme enantiomeriche [˗] S- e [+] R-, con l'attività analgesica attribuibile alla forma S. Dopo somministrazione intramuscolare, il ketorolac viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima media di 2,2 mcg/ml viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti dalla somministrazione di una dose singola da 30 mg.

Farmacocinetica lineare

Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamina alle dosi raccomandate, la clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica di Ketorolac Microhim negli adulti, dopo somministrazione singola o ripetuta per via intramuscolare, è lineare. A dosi raccomandate più elevate si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni del racemato libero e legato.

Distribuzione

Il volume apparente medio (Vβ) di ketorolac trometamina dopo distribuzione completa è di circa 13 litri. Questo parametro è stato determinato sulla base dei dati relativi a una dose singola. È stato dimostrato che il racemato di ketorolac trometamina presenta un'elevata capacità di legame con le proteine plasmatiche (99%). Tuttavia, concentrazioni plasmatiche superiori a 10 mcg/ml occupano circa il 5% dei siti di legame dell'albumina. Pertanto, la frazione non legata per ciascun enantiomero rimane costante nell'intervallo terapeutico. Tuttavia, una riduzione dell'albumina sierica comporta un aumento della concentrazione del farmaco libero.

Il ketorolac penetra nel latte materno.

Metabolismo

Ketorolac Microhim è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del farmaco. I metaboliti e una parte del farmaco inalterato vengono escreti nelle urine.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92% della dose somministrata viene ritrovato nelle urine: il 40% come metaboliti e il 60% come ketorolac inalterato. Circa il 6% della dose viene eliminato con le feci. In uno studio con dose singola da 10 mg di ketorolac (n = 9) si è dimostrato che l'enantiomero S viene eliminato due volte più velocemente rispetto all'enantiomero R, e la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero S e dell'enantiomero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell'organismo umano sono trascurabili o assenti.

L'emivita di eliminazione dell'enantiomero S di ketorolac trometamina è di circa 2,5 ore (DS ± 0,4), mentre quella dell'enantiomero R è di 5 ore (DS ± 1,7). In altri studi è stato riportato che l'emivita del racemato è compresa tra 5 e 6 ore.

Accumulo

Ketorolac Microhim somministrato per via endovenosa in bolo ogni 6 ore per 5 giorni a volontari sani (n = 13) non ha mostrato differenze significative tra i valori di Cmax al primo e al quinto giorno. I livelli minimi sono stati mediamente di 0,29 mcg/ml (DS ± 0,13) al primo giorno e di 0,55 mcg/ml (DS ± 0,23) al sesto giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la quarta dose. L'accumulo di ketorolac trometamina in specifici gruppi di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Dati ottenuti dopo somministrazione singola indicano che l'emivita del racemato di ketorolac trometamina aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65–78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24–35 anni). Non si è osservata una differenza significativa tra i valori di Cmax nei due gruppi (pazienti anziani: 2,52 mcg/ml ± 0,77; pazienti giovani: 2,99 mcg/ml ± 1,03).

Bambini

Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi alla somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamina nei bambini.

Insufficienza renale

Dati ottenuti dopo somministrazione singola indicano che l'emivita media di ketorolac trometamina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale è compresa tra 6 e 19 ore e dipende dal grado di compromissione. Quasi non esiste correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale di ketorolac trometamina nei pazienti anziani e in quelli con compromissione renale (r = 0,5). Nei pazienti con malattia renale, il valore di AUC∞ di ciascun enantiomero aumenta di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l'enantiomero S e aumenta di 1/5 per l'enantiomero R. L'aumento del volume di distribuzione di ketorolac trometamina indica un incremento della frazione non legata.

Il rapporto tra le AUC∞ degli enantiomeri di ketorolac in volontari sani e pazienti è rimasto simile, suggerendo un'eliminazione non selettiva degli enantiomeri nei pazienti rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica

I valori di emivita, AUC∞ e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente da quelli dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ketorolac Microhim è indicato per il trattamento a breve termine (≤ 5 giorni) del dolore moderato o intenso che richiede analgesia di livello oppioide, generalmente nel periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ketorolac o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• pazienti con ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera peptica o emorragia gastrointestinale in anamnesi;
• asma bronchiale, angioedema o orticaria indotti dall'acido acetilsalicilico o da altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (per il rischio di reazioni anafilattiche gravi);
• non utilizzare come analgesico prima di un intervento chirurgico maggiore;
• ketorolac trometamina è controindicato durante l'intervento di bypass aortocoronarico (CABG);
• grave insufficienza renale o rischio di insufficienza renale secondaria a riduzione del volume di liquidi;
• non utilizzare in caso di dolori addominali o durante il travaglio e il parto (a causa dell'inibizione della sintesi delle prostaglandine, ketorolac trometamina può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina);
• sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia (per la capacità di inibire la funzione piastrinica);
• trattamento concomitante con altri FANS o acido acetilsalicilico (per il rischio cumulativo di effetti indesiderati seri associati ai FANS);
• somministrazione concomitante con probenecid;
• somministrazione concomitante con pentoxifillina;
• somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) del medicinale (a causa della presenza di alcol).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Ketorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%). Ketorolac Microhim non altera la farmacocinetica di altri farmaci tramite induzione o inibizione enzimatica.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina

Ketorolac Microhim riduce lievemente in vitro il legame del warfarin alle proteine plasmatiche e non altera il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 mcg/ml), il legame del ketorolac diminuisce da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di ketorolac non legato. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame di ketorolac trometamina alle proteine plasmatiche.

L'effetto combinato di warfarin e FANS sull'emorragia gastrointestinale è sinergico; pertanto, il rischio di emorragia gastrointestinale grave è maggiore nei pazienti che assumono entrambi i farmaci rispetto a quelli che assumono uno solo.

Acido acetilsalicilico

Quando somministrato con acido acetilsalicilico, il legame del ketorolac alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del ketorolac libero non cambi. Il significato clinico di questa interazione non è noto, ma, come con altri FANS, non si raccomanda la somministrazione concomitante di ketorolac trometamina e acido acetilsalicilico a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Diuretici

Studi clinici e l'esperienza post-marketing indicano che in alcuni pazienti ketorolac trometamina può ridurre l'effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di insufficienza renale e per assicurare l'efficacia dei diuretici.

Probenecid

La somministrazione concomitante di ketorolac trometamina e probenecid determina una riduzione della clearance e del volume di distribuzione del ketorolac trometamina e un significativo aumento dei livelli plasmatici (l'AUC totale aumenta di circa 3 volte, da 5,4 a 17,8 mcg·h/ml) e dell'emivita (circa il doppio, da 6,6 a 15,1 ore). Pertanto, la somministrazione concomitante di ketorolac trometamina e probenecid è controindicata.

Litio

I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione della clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio aumenta del 15% e la clearance renale diminuisce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall'inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali. Durante la somministrazione concomitante di FANS e farmaci a base di litio, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di tossicità da litio.

Metotrexato

È stato riportato che i FANS inibiscono competitivamente l'accumulo di metotrexato nei frammenti renali di coniglio. Ciò suggerisce che i FANS possono potenziare la tossicità del metotrexato. È necessario usare cautela durante la somministrazione concomitante di FANS e metotrexato.

Inibitori dell'ACE / antagonisti del recettore dell'angiotensina II

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE e/o antagonisti del recettore dell'angiotensina II può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

I FANS possono ridurre l'effetto ipotensivo degli inibitori dell'ACE e/o degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme a inibitori dell'ACE e/o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Farmaci anticonvulsivanti

Sono stati riportati casi isolati di convulsioni durante la somministrazione concomitante di ketorolac trometamina e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi

Durante la somministrazione concomitante di ketorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam) sono stati riportati casi di allucinazioni.

Pentoxifillina

La somministrazione concomitante di ketorolac trometamina e pentoxifillina aumenta il rischio di emorragia.

Miorilassanti non depolarizzanti

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di possibile interazione tra ketorolac trometamina e miorilassanti non depolarizzanti, con conseguente apnea. Non sono stati condotti studi ufficiali sulla somministrazione concomitante di ketorolac trometamina e miorilassanti.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

Il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta con la somministrazione concomitante di SSRI e FANS. È necessario usare cautela quando questi farmaci vengono somministrati insieme.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'uso combinato di ketorolac trometamolo per via intramuscolare e per os negli adulti non deve superare i 5 giorni.

Mascheramento dei sintomi da insufficienza corticosteroidea

Non ci si deve aspettare che il ketorolac trometamolo sostituisca i corticosteroidi o curi l'insufficienza corticosteroidea. L'interruzione improvvisa dei corticosteroidi può causare un peggioramento della malattia. Ai pazienti in terapia prolungata con corticosteroidi, se si decide di interrompere il trattamento, si raccomanda una riduzione graduale della dose. L'attività farmacologica del ketorolac trometamolo nel ridurre l'infiammazione può attenuare l'utilità di questo segno diagnostico nel riconoscimento delle complicanze di condizioni dolorose non infettive.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Il ketorolac trometamolo è controindicato nei pazienti con ulcera peptica attiva e/o emorragia gastrointestinale in anamnesi.

Il ketorolac trometamolo può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, comprese emorragia, formazione di ulcere e perforazione dello stomaco, dell'intestino tenue e crasso, con possibili esiti letali. Tali effetti indesiderati possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con ketorolac trometamolo, con o senza sintomi premonitori.

Solo in un paziente su cinque che assume FANS, i sintomi gravi a livello dell'apparato gastrointestinale superiore sono sintomatici. Disturbi minori a livello dell'apparato gastrointestinale superiore, come dispepsia, sono comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS.

La frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali aumentano con l'aumento della dose e della durata del trattamento con ketorolac trometamolo. Non si raccomanda l'uso di ketorolac trometamolo per più di 5 giorni.

Tuttavia, anche una terapia di breve durata comporta un rischio. Oltre alla pregressa storia di ulcera peptica, i fattori predisponenti che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti che assumono FANS includono: assunzione concomitante di corticosteroidi orali o anticoagulanti, terapia prolungata con FANS, fumo, consumo di alcol, età avanzata e cattivo stato generale di salute. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di esiti fatali gastrointestinali riguarda pazienti anziani o debilitati; pertanto, il trattamento deve essere prescritto con cautela in questo gruppo di popolazione.

Per minimizzare il potenziale rischio di effetti avversi gastrointestinali, è necessario utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. È necessario monitorare la comparsa di segni e sintomi di effetti avversi gastrointestinali ed emorragie durante il trattamento con FANS e, se necessario, iniziare un trattamento appropriato. Tali misure devono includere l'interruzione del ketorolac trometamolo fino alla completa scomparsa dei sintomi di gravi effetti indesiderati gastrointestinali. Per i pazienti a rischio elevato di tali effetti indesiderati, si devono considerare metodi alternativi di trattamento che non includano l'uso di FANS.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) in anamnesi, a causa del rischio di peggioramento.

L'uso di FANS, incluso il ketorolac, può essere associato a un aumento del rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda una sorveglianza medica accurata e cautela nell'uso del ketorolac dopo interventi chirurgici sull'apparato gastrointestinale.

Effetti ematologici

Nei pazienti che assumevano FANS sono stati riportati casi di anemia. Questo può essere dovuto a perdita di sangue occulto o evidente, ritenzione idrica o effetti sull'eritropoiesi, non ancora completamente chiariti. Se un paziente manifesta segni o sintomi di anemia durante il trattamento con ketorolac trometamolo, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di emoglobina o ematocrito. In alcuni pazienti, i FANS inibiscono l'aggregazione piastrinica e, come dimostrato, prolungano il tempo di sanguinamento. A differenza dell'acido acetilsalicilico, il loro effetto sulla funzione piastrinica è quantitativamente minore, meno duraturo e reversibile. I pazienti con alterazioni della coagulazione o che assumono anticoagulanti devono essere attentamente monitorati.

Emorragie

Poiché le prostaglandine svolgono un ruolo importante nell'emeostasi e i FANS influiscono anche sull'aggregazione piastrinica, l'uso di ketorolac trometamolo in pazienti con alterazioni della coagulazione deve essere effettuato con particolare cautela e sotto controllo medico. I pazienti che assumono dosi terapeutiche di anticoagulanti (ad es. eparina o derivati della dicumarolo) hanno un rischio aumentato di emorragia; pertanto, tale terapia concomitante deve essere usata con estrema cautela. L'uso concomitante di ketorolac trometamolo con eparina a basse dosi profilattiche (da 2500 a 5000 unità ogni 12 ore), warfarin o destrani non è stato studiato, ma tale regime potrebbe comunque aumentare il rischio di emorragia. Poiché mancano dati su questi studi, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e usare tale terapia concomitante con particolare cautela. I pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'emeostasi devono essere strettamente monitorati durante il trattamento con ketorolac trometamolo.

L'esperienza post-marketing sull'uso perioperatorio intramuscolare di ketorolac trometamolo riporta la comparsa di ematomi postoperatori e altri segni di emorragia a livello della ferita. Pertanto, si deve evitare l'uso perioperatorio e postoperatorio di ketorolac trometamolo; si raccomanda cautela nei pazienti con rischio aumentato di emorragia.

Effetti sui reni

L'uso prolungato di FANS ha causato necrosi midollare renale e altre alterazioni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a una marcata compromissione della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di queste reazioni includono quelli con alterazioni della funzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, alterazioni della funzione epatica, pazienti in trattamento con diuretici, inibitori dell'ACE e pazienti anziani. L'interruzione del farmaco è generalmente associata al ritorno allo stato precedente al trattamento.

Il ketorolac trometamolo e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso i reni, il che nei pazienti con ridotta clearance della creatinina determina una riduzione della clearance del farmaco. Pertanto, il ketorolac trometamolo deve essere usato con cautela e sotto stretto controllo medico nei pazienti con alterazioni della funzione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale e sindrome nefrotica.

Alterazioni della funzione renale

Il ketorolac trometamolo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Poiché il ketorolac trometamolo è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine, deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale o con anamnesi di malattie renali. Poiché i pazienti con insufficienza renale hanno un rischio aumentato di insufficienza renale acuta o di scompenso renale, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare ketorolac trometamolo a questi pazienti.

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi

Come per altri FANS, reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono verificarsi anche in assenza di esposizione precedente al ketorolac trometamolo. Il farmaco non deve essere somministrato ai pazienti con triade dell'aspirina. Questo complesso sintomatico si verifica solitamente in pazienti con asma e rinite diagnosticata, con o senza polipi nasali, o in cui si manifesta un broncospasmo grave, potenzialmente letale, in seguito all'assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»). In caso di comparsa di reazioni anafilattiche/anafilattoidi, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Eventi cardiovascolari e trombotici

Studi clinici di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2 appartenenti al gruppo dei FANS, della durata fino a 3 anni, hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi, inclusi infarto miocardico e ictus, che possono essere letali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associato all'uso di FANS si verifica sia nei pazienti con malattie cardiovascolari note e fattori di rischio, sia in quelli senza tali condizioni. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolari hanno un'incidenza assoluta più alta di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari a causa della maggiore prevalenza di tali fattori e malattie all'inizio dello studio. Alcuni studi osservazionali hanno dimostrato che questo aumento del rischio si manifesta già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari è più stabile con dosi più elevate del farmaco.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti che assumono FANS, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile. Medici e pazienti devono osservare attentamente la comparsa di tali reazioni durante tutto il trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari pregressi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi effetti indesiderati cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Non esistono prove dirette che l'assunzione concomitante di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze trombotiche cardiovascolari associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e FANS, incluso il ketorolac trometamolo, aumenta il rischio di gravi reazioni gastrointestinali (vedi sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Stato dopo intervento di bypass aortocoronarico

In due ampi studi clinici controllati, l'uso di FANS inibitori selettivi della COX-2 per il controllo del dolore nei primi 10-14 giorni dopo bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento dell'incidenza di infarto miocardico e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pazienti dopo infarto miocardico

Studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che i pazienti che assumevano FANS dopo infarto miocardico avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, esito letale da malattia cardiovascolare e morte per qualsiasi causa, già dalla prima settimana di trattamento. Nelle stesse coorti, l'incidenza di morte nel primo anno dopo infarto miocardico era di 20 su 100 anni-persona nei pazienti che assumevano FANS, rispetto a 12 su 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di decessi diminuisca dopo un anno dall'infarto miocardico, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni di osservazione successiva ha mostrato che il rischio relativo aumentato di esiti letali nei pazienti che assumevano FANS persiste.

Si deve evitare l'uso di ketorolac trometamolo nei pazienti con recente infarto miocardico, tranne nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio di recidiva di complicanze trombotiche cardiovascolari. Se ketorolac trometamolo viene somministrato a pazienti con recente infarto miocardico, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di ischemia cardiaca.

Ipertensione arteriosa

L'uso di FANS, incluso il ketorolac trometamolo, può causare lo sviluppo di ipertensione arteriosa o peggioramento di un'ipertensione arteriosa preesistente, con conseguente aumento del rischio di effetti avversi cardiovascolari. Nei pazienti che assumono diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi un'alterazione della risposta a questi farmaci durante il trattamento con FANS. I FANS, incluso il ketorolac trometamolo, devono essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa. È necessario monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento con FANS e durante tutto il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edemi

Un meta-analisi di studi controllati randomizzati della "Trialists’ Collaboration" su coxib e FANS tradizionali ha dimostrato un aumento di circa due volte dei ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano inibitori selettivi della COX-2 o FANS non selettivi, rispetto ai pazienti che assumevano placebo.

Nello studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto miocardico, ricovero per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS è stata osservata ritenzione idrica ed edema. L'uso di ketorolac trometamolo può ridurre l'efficacia cardiovascolare di diversi farmaci usati per il trattamento di queste malattie (ad es. diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve evitare l'uso di ketorolac trometamolo nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, tranne nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se ketorolac trometamolo viene somministrato a pazienti con grave insufficienza cardiaca, si deve monitorare attentamente la comparsa di segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Reazioni cutanee gravi

Il ketorolac trometamolo può causare lo sviluppo di gravi reazioni cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, che possono essere letali. Queste gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sull'obbligo di interrompere il ketorolac trometamolo alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di altri segni di ipersensibilità.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in pazienti che assumevano FANS, come il ketorolac trometamolo. Alcuni di questi eventi sono stati letali o potenzialmente letali. Il DRESS si manifesta solitamente, ma non esclusivamente, con febbre, eruzione cutanea, linfadenopatia e/o edema facciale. Altri segni clinici possono includere epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite. A volte il DRESS può simulare un'infezione virale acuta. Spesso è presente eosinofilia. Poiché questa condizione può manifestarsi in modi diversi, possono essere coinvolte altre funzioni d'organo non menzionate qui. I primi segni di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia, possono essere presenti anche in assenza di eruzione cutanea. Se tali segni o sintomi sono presenti, è necessario interrompere immediatamente il ketorolac trometamolo e consultare immediatamente un medico.

Alterazioni della funzione epatica

Il ketorolac trometamolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzione epatica o con anamnesi di malattie epatiche. Aumenti degli enzimi epatici sono stati osservati nel 15% dei pazienti che assumevano FANS, incluso il ketorolac trometamolo. Queste alterazioni di laboratorio possono progredire, rimanere stabili o essere transitorie durante il proseguimento della terapia. Aumenti significativi di ALT e AST (oltre 3 volte il valore normale) sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici controllati. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa ittero, epatite fulminante letale, necrosi epatica e insufficienza epatica, talvolta letali.

I pazienti con sintomi e segni di alterazione epatica o con alterazioni dei test epatici devono essere valutati per la presenza di segni di insufficienza epatica più grave. Il ketorolac trometamolo deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad es. eosinofilia, eruzioni cutanee).

La dose totale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non deve superare i 60 mg.

Peggioramento dell'asma bronchiale associato a sensibilità all'acido acetilsalicilico

I pazienti con asma bronchiale possono presentare asma da aspirina. L'uso di acido acetilsalicilico in pazienti con asma da aspirina, associato a grave broncospasmo, può portare a esito letale. Poiché è stata riportata una reattività crociata, inclusa broncospasmo, tra acido acetilsalicilico e altri FANS in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, il ketorolac trometamolo non deve essere somministrato a questi pazienti e deve essere usato con cautela nei pazienti con asma bronchiale.

Monitoraggio degli esami di laboratorio

Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danno renale possono verificarsi senza sintomi premonitori, si deve considerare la possibilità di monitorare i pazienti in trattamento prolungato con il farmaco mediante esami ematici generali e biochimici periodici.

L'uso di ketorolac trometamolo deve essere interrotto in caso di comparsa di segni e sintomi clinici di epatotossicità o danno renale, manifestazioni sistemiche (ad es. eosinofilia, eruzioni cutanee, ecc.) o se i valori patologici dei test epatici persistono o peggiorano.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Dati ottenuti sugli animali

Studi riproduttivi condotti durante l'organogenesi con dosi orali giornaliere di ketorolac trometamolo pari a 3,6 mg/kg (0,37 volte l'AUC nell'uomo) in conigli e 10 mg/kg (1,0 volte l'AUC nell'uomo) in ratti non hanno evidenziato prove di teratogenicità fetale. Gli studi sugli animali non sempre permettono di valutare adeguatamente il potenziale rischio di effetti avversi sullo sviluppo nell'uomo. Dosi orali di ketorolac trometamolo pari a 1,5 mg/kg (0,14 AUC nell'uomo), somministrate dopo il 17° giorno di gravidanza, hanno causato distocia e maggiore mortalità della prole nei ratti. Dati sugli animali indicano che le prostaglandine svolgono un ruolo importante nella permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto della blastocisti e nella deciduazione. Studi preclinici hanno mostrato che inibitori della sintesi delle prostaglandine, come il ketorolac trometamolo, aumentano le perdite pre- e post-impianto. Inoltre, le prostaglandine svolgono un ruolo importante nello sviluppo renale del feto. Studi pubblicati sugli animali riportano che inibitori della sintesi delle prostaglandine alterano lo sviluppo renale quando somministrati a dosi clinicamente rilevanti. Il rischio di fondo stimato di gravi malformazioni congenite e aborto spontaneo in questa popolazione non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di malformazioni congenite, perdita o altri esiti avversi.

Dati ottenuti nell'uomo

Non esistono studi adeguati e controllati sull'uso di ketorolac trometamolo in donne in gravidanza. L'uso di ketorolac trometamolo durante la gravidanza è raccomandato solo se il beneficio per la madre supera i potenziali rischi per il feto.

A causa degli effetti noti dei FANS sul sistema cardiovascolare fetale (precoce chiusura del dotto arterioso), si deve evitare l'uso del farmaco durante la gravidanza (soprattutto nel III trimestre).

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso del medicinale KETOROLAC-MICROHIM può causare oligoidramnios a causa di disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo trattamento nel II trimestre, nella maggior parte dei casi reversibile dopo l'interruzione. Pertanto, la somministrazione di ketorolac nel I e II trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di assoluta necessità. Quando si prescrive ketorolac a donne che pianificano una gravidanza o nel I e II trimestre, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile.

Dopo l'esposizione al medicinale KETOROLAC-MICROHIM per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione, nel monitoraggio prenatale si deve considerare l'oligoidramnios e il restringimento del dotto arterioso. Se si riscontra oligoidramnios o restringimento del dotto arterioso, l'uso del medicinale KETOROLAC-MICROHIM deve essere interrotto.

Nel III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine causano:

rischi per il feto:

• sindrome tossica cardiopolmonare (restringimento/precoce chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazioni della funzione renale (vedi sopra), che possono progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios;

rischi alla fine della gravidanza per madre e neonato:

• prolungamento del tempo di sanguinamento (effetto di inibizione dell'aggregazione piastrinica), possibile anche con dosi basse;
• ritardo delle contrazioni uterine con conseguente ritardo del parto e travaglio prolungato.

Travaglio e parto

L'uso di ketorolac trometamolo è controindicato durante travaglio e parto poiché, a causa dell'effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine, può avere effetti negativi sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia.

Fertilità

L'uso di ketorolac trometamolo, come qualsiasi altro farmaco che inibisce la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandina, può compromettere la fertilità ed è sconsigliato alle donne che cercano di concepire. Si deve considerare la possibilità di sospendere il ketorolac trometamolo in donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a indagini per infertilità.

Allattamento

Dati limitati di uno studio pubblicato con 10 donne in allattamento che hanno allattato per 2-6 giorni dopo il parto indicano bassi livelli di ketorolac nel latte materno. I livelli erano non rilevabili (inferiori a 5 mg/ml) in 4 pazienti. Dopo una singola dose di 10 mg di ketorolac, la concentrazione massima nel latte è stata di 7,3 ng/ml, con un rapporto latte/plasma massimo di 0,037.

Dopo somministrazione giornaliera di ketorolac (10 mg ogni 6 ore), la concentrazione massima nel latte è stata di 7,9 ng/ml, con un rapporto latte/plasma massimo di 0,025. Con un consumo giornaliero di 400-1000 ml di latte materno e un peso corporeo materno di 60 kg, la dose giornaliera massima calcolata per il neonato è di 0,00263 mg/kg, pari allo 0,4% della dose corretta per il peso corporeo materno.

Non usare durante l'allattamento a causa del possibile effetto negativo degli inibitori della sintesi delle prostaglandine sui neonati.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante il trattamento, si deve astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono maggiore attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie a causa della possibile comparsa di effetti avversi sul sistema nervoso.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Si raccomanda di valutare i potenziali benefici e rischi dell'uso di ketorolac trometamina e delle alternative terapeutiche prima di decidere il trattamento con ketorolac trometamina. Utilizzare la dose efficace minima per il periodo più breve possibile, in base agli obiettivi terapeutici individuali del paziente. Negli adulti, la durata totale del trattamento con ketorolac trometamina per via intramuscolare e per os non deve superare i 5 giorni. Negli adulti, l'assunzione orale di ketorolac trometamina è indicata esclusivamente come terapia di proseguimento dopo somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamina.

Le iniezioni di ketorolac trometamina possono essere utilizzate come dose singola o come dosaggio multiplo programmato o "secondo necessità" per il trattamento del dolore acuto di intensità moderata-grave che richiede analgesia a livello di oppioidi, generalmente nel periodo postoperatorio. Prima dell'uso di ketorolac trometamina, è necessario correggere l'ipovolemia (vedere la sezione "Avvertenze speciali" – Effetti renali). I pazienti devono essere passati il più presto possibile ad analgesici alternativi; il trattamento con ketorolac trometamina non deve superare i 5 giorni.

La somministrazione intramuscolare deve essere lenta e profonda nel muscolo.

L'effetto analgesico si manifesta entro circa 30 minuti e il massimo effetto analgesico si raggiunge dopo 1–2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4–6 ore.

Singola dose: lo schema riportato di seguito deve essere limitato a un’unica somministrazione

• Pazienti di età < 65 anni: singola dose di 60 mg
• Pazienti di età ≥ 65 anni, con compromissione della funzionalità renale e/o con peso corporeo inferiore a 50 kg: singola dose di 30 mg.

Dosaggio ripetuto

• Pazienti di età < 65 anni: la dose raccomandata è di 30 mg di ketorolac trometamina per iniezione ogni 6 ore. La dose giornaliera massima per questo gruppo d'età non deve superare i 120 mg.
• Pazienti di età ≥ 65 anni, pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione "Avvertenze speciali") e pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg: la dose raccomandata è di 15 mg di ketorolac trometamina per iniezione ogni 6 ore. La dose giornaliera massima per questi pazienti non deve superare i 60 mg.

In caso di dolore "breakthrough", non si deve aumentare la dose o la frequenza di somministrazione di ketorolac trometamina. Si deve considerare la possibilità di integrare tali regimi con basse dosi di oppioidi "secondo necessità".

Popolazione pediatrica

Il medicinale non è indicato per l'uso nella popolazione pediatrica. Sicurezza ed efficacia di ketorolac trometamina nei bambini di età inferiore ai 17 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Sintomi

I sintomi di sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a depressione del SNC, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, e sono solitamente reversibili con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Reazioni anafilattoidi possono verificarsi sia dopo somministrazione di dosi terapeutiche che in caso di sovradosaggio di FANS.

Trattamento

Nei casi di sovradosaggio di FANS, è necessario un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione urinaria, emodialisi o trasfusione ematica non è efficace a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche. Singoli episodi di sovradosaggio di ketorolac hanno causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, alterazioni della funzionalità renale, che sono regredite dopo la sospensione del farmaco.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati aumenta con dosi più elevate di trometamina chetorolac. È necessario prestare attenzione alle complicanze gravi che possono verificarsi con l’uso di trometamina chetorolac, come ulcera gastrointestinale, emorragia e perforazione, emorragia postoperatoria, insufficienza renale acuta, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, insufficienza epatica. Se la trometamina chetorolac viene utilizzata in modo improprio, tali complicanze possono avere conseguenze serie.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nel 1–10 % dei pazienti trattati con trometamina chetorolac o altri FANS negli studi clinici:

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, meteorismo, emorragia gastrointestinale o perforazione, stomatite, stitichezza, diarrea, sensazione di pienezza gastrica, pirosi, vomito, dispepsia, ulcera peptica (gastrica/duodenale), nausea.

Altri: alterazione della funzionalità renale, sonnolenza, cefalea, dolore nel sito di somministrazione, eruzioni cutanee, anemia, edema, ipertensione arteriosa, prurito, acufene, capogiri, aumento degli enzimi epatici, prolungamento del tempo di sanguinamento, porpora, sudorazione.

Effetti indesiderati isolati osservati negli studi clinici in < 1 % dei pazienti trattati con trometamina chetorolac o altri FANS:

Infezioni e infestazioni: febbre, infezioni, sepsi.

Apparato cardiocircolatorio: insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, pallore, tachicardia, sincope.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alopecia, fotosensibilità, orticaria.

Apparato gastrointestinale: anoressia, bocca secca, eruttazione, esofagite, aumento della sete, gastrite, glossite, vomito ematico, epatite, aumento dell’appetito, ittero, melena, emorragia rettale.

Apparato emopoietico e sistema linfatico: ecchimosi, eosinofilia, epistassi, leucopenia, trombocitopenia.

Metabolismo e nutrizione: variazioni del peso corporeo.

Sistema nervoso: sogni insoliti, alterazioni del pensiero, ansia, astenia, confusione mentale, depressione, euforia, sintomi extrapiramidali, allucinazioni, ipercinesia, difficoltà di concentrazione, insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza, stordimento, tremore, vertigini, malessere.

Sistema riproduttivo: infertilità femminile.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, tosse, dispnea, edema polmonare, rinite.

Reazioni specifiche: alterazioni del gusto, disturbi visivi, offuscamento della vista, perdita dell’udito, neurite ottica.

Apparato renale e urinario: cistite, disuria, ematuria, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, oliguria/poliuria, proteinuria, insufficienza renale, ritenzione urinaria.

Altri effetti indesiderati rari segnalati nel periodo post-marketing:

Disturbi generali: angioedema, reazioni di ipersensibilità come anafilassi (potenzialmente fatale), reazioni anafilattoidi, edema della laringe, edema della lingua, mialgia.

Apparato cardiocircolatorio: aritmia, bradicardia, dolore toracico, iperemia, ipotensione, infarto del miocardio, vasculite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Lyell, reazioni bollose, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Apparato gastrointestinale: pancreatite acuta, insufficienza epatica, stomatite ulcerativa, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Apparato emopoietico e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, linfadenopatia, pancitopenia, emorragia postoperatoria (raramente richiede trasfusione di sangue).

Metabolismo e nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso centrale: meningite asettica, convulsioni, coma, psicosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, depressione respiratoria, polmonite.

Reazioni specifiche: congiuntivite.

Apparato renale e urinario: dolore laterale (con e senza ematuria e/o azotemia), sindrome uremica emolitica.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Le iniezioni di trometamina chetorolac non devono essere miscelate in piccoli volumi (ad esempio in una siringa) con solfato di morfina, cloridrato di meperidina, cloridrato di prometazina o cloridrato di idrossizina a causa della formazione di un precipitato.

Confezione.

1 ml in fiale di vetro protettivo alla luce, 10 fiale (5×2) in cassette contenute in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

1. Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv» (responsabile della produzione e del controllo/test del lotto, escluso il rilascio del lotto).
2. Società a Responsabilità Limitata NVF «MICROKHIM» (responsabile del rilascio del lotto, escluso il controllo/test del lotto).

Sede dei produttori e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

1. Ucraina, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskogo, n. 36.
2. Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5.

Richiedente.

Società a Responsabilità Limitata NVF «MICROKHIM»

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale tramite il sistema di farmacovigilanza di NVF «MICROKHIM» al numero telefonico: +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24) oppure al link https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Sede del richiedente.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

KETOROLAC-MICROKHIM

(KETOROLAC-MICROKHIM)

Composizione:

principio attivo: ketorolac;

1 ml di soluzione iniettabile contiene ketorolac trometamolo 30 mg;

eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, etanolo 96%, acqua per preparazioni iniettabili, sodio idrossido.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione limpida di colore giallastro.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci per il sistema muscolo-scheletrico. Agenti antinfiammatori e antireumatici. Antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e composti affini. Ketorolac. Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il ketorolac trometamina è un farmaco antiinfiammatorio non steroideo che dimostra attività analgesica. Il meccanismo d'azione del ketorolac, come per altri FANS, non è completamente chiarito, ma può consistere nell'inibizione della sintesi delle prostaglandine. L'attività biologica del ketorolac trometamina è associata alla forma S. Il ketorolac trometamina non possiede proprietà sedative né ansiolitiche.

L'effetto analgesico massimo del ketorolac si raggiunge entro 2–3 ore. Questo effetto non presenta differenze statisticamente significative nell'ambito del range di dosaggio raccomandato. La differenza maggiore tra dosi elevate e basse di ketorolac riguarda la durata dell'analgesia.

Farmacocinetica.

Il ketorolac trometamina è una miscela racemica costituita dalle forme enantiometriche [˗] S- e [+] R-, dove l'attività analgesica è determinata dalla forma S. Dopo somministrazione intramuscolare, il ketorolac viene assorbito rapidamente e completamente. La concentrazione plasmatica media massima di 2,2 µg/ml viene raggiunta mediamente dopo 50 minuti dalla somministrazione di una dose singola di 30 mg.

Farmacocinetica lineare

Negli adulti, dopo somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamina nei dosaggi raccomandati, la clearance del racemato non cambia. Ciò indica che la farmacocinetica del ketorolac trometamina negli adulti, dopo somministrazione singola o ripetuta per via intramuscolare, è lineare. Con dosi più elevate ma comunque nei limiti raccomandati, si osserva un aumento proporzionale delle concentrazioni del racemato libero e legato.

Distribuzione

Il volume apparente medio (Vβ) del ketorolac trometamina dopo distribuzione completa è di circa 13 litri. Questo parametro è stato determinato sulla base di dati relativi a una dose singola. È stato dimostrato che il racemato del ketorolac trometamina presenta un'elevata capacità di legame alle proteine plasmatiche (99%). Tuttavia, concentrazioni plasmatiche superiori a 10 µg/ml occupano circa il 5% dei siti di legame dell'albumina. Pertanto, la frazione non legata per ciascun enantiomero rimane costante nell'intervallo terapeutico. Tuttavia, una riduzione dell'albumina sierica determinerà un aumento della concentrazione del farmaco libero.

Il ketorolac penetra nel latte materno.

Metabolismo

Il ketorolac trometamina è ampiamente metabolizzato nel fegato. I prodotti del metabolismo sono forme idrossilate e coniugate del derivato del farmaco. I metaboliti e una parte del farmaco inalterato vengono eliminati con le urine.

Eliminazione

La via principale di eliminazione del ketorolac e dei suoi metaboliti è renale. Circa il 92% della dose somministrata viene ritrovata nell'urina: il 40% come metaboliti e il 60% come ketorolac inalterato. Circa il 6% della dose viene eliminato con le feci. In uno studio con dose singola di ketorolac da 10 mg (n = 9) si è dimostrato che l'enantiomero S viene eliminato due volte più velocemente rispetto all'enantiomero R, e che la clearance non dipende dalla via di somministrazione. Ciò implica che il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche dell'enantiomero S e dell'enantiomero R diminuisce nel tempo dopo ogni dose. Le differenze tra le forme S e R nell'organismo umano sono trascurabili o assenti.

Il tempo di dimezzamento dell'enantiomero S del ketorolac trometamina è di circa 2,5 ore (DS ± 0,4), mentre quello dell'enantiomero R è di 5 ore (DS ± 1,7). In altri studi è stato riportato che il tempo di dimezzamento del racemato è di 5–6 ore.

Accumulo

Il ketorolac trometamina somministrato per via endovenosa in bolo ogni 6 ore per 5 giorni a volontari sani (n = 13) non ha mostrato differenze significative tra i valori di Cmax al primo e al quinto giorno. I livelli minimi medi erano di 0,29 µg/ml (DS ± 0,13) al primo giorno e di 0,55 µg/ml (DS ± 0,23) al sesto giorno. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la quarta dose. L'accumulo del ketorolac trometamina in specifici gruppi di pazienti (pazienti anziani, bambini, pazienti con insufficienza renale o epatica) non è stato studiato.

Farmacocinetica in specifici gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Dati ottenuti dopo somministrazione singola indicano che il tempo di dimezzamento del racemato del ketorolac trometamina aumenta da 5 a 7 ore nei pazienti anziani (65–78 anni) rispetto ai giovani volontari sani (24–35 anni). Non si sono riscontrate differenze significative tra i valori di Cmax nei due gruppi (pazienti anziani: 2,52 µg/ml ± 0,77; pazienti giovani: 2,99 µg/ml ± 1,03).

Bambini

Non sono disponibili dati farmacocinetici relativi alla somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamina nei bambini.

Insufficienza renale

Dati ottenuti dopo somministrazione singola indicano che il tempo di dimezzamento medio del ketorolac trometamina nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale è compreso tra 6 e 19 ore e dipende dal grado di compromissione. È quasi assente correlazione tra la clearance della creatinina e la clearance totale del ketorolac trometamina nei pazienti anziani e nei pazienti con alterazioni della funzione renale (r = 0,5). Nei pazienti con malattia renale, il valore di AUC∞ di ciascun enantiomero aumenta di circa il 100% rispetto ai volontari sani. Il volume di distribuzione raddoppia per l'enantiomero S e aumenta di 1/5 per l'enantiomero R. L'aumento del volume di distribuzione del ketorolac trometamina indica un aumento della frazione non legata.

Il rapporto tra le AUC∞ degli enantiomeri del ketorolac in volontari sani e pazienti è rimasto simile, indicando un'eliminazione non selettiva degli enantiomeri nei pazienti rispetto ai volontari sani.

Insufficienza epatica

I valori del tempo di dimezzamento, AUC∞ e Cmax in 7 pazienti con malattia epatica non differivano significativamente da quelli dei volontari sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il trometamolo del chetorolac è indicato per il trattamento a breve termine (≤ 5 giorni) del dolore moderato e intenso che richiede analgesia a livello oppioide, generalmente nel periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al chetorolac o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• pazienti con ulcera peptica attiva, con recente emorragia gastrointestinale o perforazione, con ulcera peptica o emorragia gastrointestinale anamnestica;
• asma bronchiale, angioedema o orticaria indotti dall’acido acetilsalicilico o da altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (a causa della possibile insorgenza di gravi reazioni anafilattiche);
• non deve essere utilizzato come analgesico prima di un intervento chirurgico maggiore;
• il chetorolac trometamolo è controindicato durante l’intervento di bypass aortocoronarico (CABG);
• insufficienza renale grave o rischio di insufficienza renale dovuto a riduzione del volume di liquidi;
• non deve essere utilizzato in caso di travaglio e parto (a causa dell’effetto inibitorio del trometamolo del chetorolac sulla sintesi delle prostaglandine, che può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina);
• sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia (a causa della capacità di inibire la funzione piastrinica);
• trattamento concomitante con altri FANS, acido acetilsalicilico (a causa del rischio cumulativo di reazioni avverse gravi associate ai FANS);
• somministrazione concomitante con probenecid;
• somministrazione concomitante con pentossifillina;
• somministrazione neuroassiale (epidurale o intratecale) del medicinale (a causa del contenuto di alcol).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il chetorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (in media al 99,2%). Il trometamolo del chetorolac non altera la farmacocinetica di altri farmaci attraverso induzione o inibizione enzimatica.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina

Il trometamolo del chetorolac riduceva leggermente il legame del warfarin alle proteine plasmatiche in vitro e non alterava il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che a concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml), il legame del chetorolac diminuiva da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio dei livelli plasmatici di chetorolac non legato. Concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non alterano il legame del trometamolo del chetorolac alle proteine plasmatiche.

L’effetto combinato di warfarin e FANS sull’emorragia gastrointestinale è sinergico; pertanto il rischio di emorragia gastrointestinale grave è maggiore nei pazienti che assumono entrambi i farmaci rispetto a quelli che assumono un solo farmaco.

Acido acetilsalicilico

Quando somministrato con acido acetilsalicilico, il legame del chetorolac alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene la clearance del chetorolac libero non cambi. Il significato clinico di questa interazione non è noto, ma, come per altri FANS, non si raccomanda la somministrazione concomitante di trometamolo del chetorolac e acido acetilsalicilico a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Diuretici

Studi clinici e l’esperienza post-marketing con trometamolo del chetorolac hanno dimostrato che in alcuni pazienti esso può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di insufficienza renale e per assicurare l’efficacia dei diuretici.

Probenecid

L’uso concomitante di trometamolo del chetorolac e probenecid determina una riduzione della clearance e del volume di distribuzione del trometamolo del chetorolac e un significativo aumento dei livelli plasmatici (l’AUC totale aumenta di circa 3 volte, da 5,4 a 17,8 µg·h/ml) e del tempo di emivita (circa 2 volte, da 6,6 a 15,1 ore). Pertanto, l’uso concomitante di trometamolo del chetorolac e probenecid è controindicato.

Litio

I FANS possono causare un aumento dei livelli plasmatici di litio e una riduzione della clearance renale del litio. La concentrazione plasmatica minima media di litio aumenta del 15% e la clearance renale diminuisce di circa il 20%. Questo effetto è spiegato dall’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali. Durante la somministrazione concomitante di FANS e farmaci a base di litio, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di tossicità da litio.

Metotrexato

È stato riportato che i FANS inibiscono in modo competitivo l’accumulo di metotrexato nei tessuti renali dei conigli. Ciò suggerisce che i FANS possono potenziare la tossicità del metotrexato. È necessario prestare cautela quando si somministrano FANS e metotrexato contemporaneamente.

Inibitori dell’ACE / antagonisti del recettore dell’angiotensina II

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e/o antagonisti del recettore dell’angiotensina II può aumentare il rischio di alterazioni della funzionalità renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

I FANS possono ridurre l’effetto ipotensivo degli inibitori dell’ACE e/o degli antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme a inibitori dell’ACE e/o antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Farmaci anticonvulsivanti

Sono stati riportati casi isolati di convulsioni durante la somministrazione concomitante di trometamolo del chetorolac e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi

Durante la somministrazione concomitante di chetorolac e farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam) sono stati riportati casi di allucinazioni.

Pentossifillina

La somministrazione concomitante di trometamolo del chetorolac e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Miorilassanti non depolarizzanti

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di possibile interazione tra trometamolo del chetorolac e miorilassanti non depolarizzanti, che ha portato ad apnea. Non sono stati condotti studi ufficiali sulla somministrazione concomitante di trometamolo del chetorolac e miorilassanti.

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)

Esiste un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale con l’uso concomitante di SSRI e FANS. È necessario prestare cautela quando si utilizzano questi farmaci contemporaneamente.

Caratteristiche d'uso.

L'uso combinato di ketorolac trometamolo per via intramuscolare e per os negli adulti non deve superare i 5 giorni.

Mascheramento dei sintomi da insufficienza corticosteroidea

Non ci si deve aspettare che il ketorolac trometamolo sostituisca i corticosteroidi o curi l'insufficienza corticosteroidea. L'interruzione improvvisa dell'assunzione di corticosteroidi può portare a un peggioramento della malattia. Ai pazienti sottoposti a terapia prolungata con corticosteroidi, qualora si decida di interrompere il trattamento, si raccomanda un'attenta riduzione graduale della dose. L'attività farmacologica del ketorolac trometamolo nel ridurre l'infiammazione può ridurre l'utilità di questo segno diagnostico nel rilevare complicanze associate a condizioni patologiche non infettive.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Il ketorolac trometamolo è controindicato nei pazienti con ulcera peptica attiva e/o con anamnesi di emorragia gastrointestinale.

Il ketorolac trometamolo può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale, inclusa emorragia, formazione di ulcere e perforazione dello stomaco, dell'intestino tenue e del colon, che possono avere esiti letali. Tali effetti indesiderati possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con ketorolac trometamolo, con o senza sintomi premonitori.

Solo in uno su cinque pazienti che assumevano FANS si sono verificate gravi manifestazioni sintomatiche degli alti tratti gastrointestinali. Disturbi minori a carico degli alti tratti gastrointestinali, come dispepsia, sono comuni e possono manifestarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS.

La frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali aumentano con l'aumentare della dose e della durata del trattamento con ketorolac trometamolo. Non si raccomanda l'uso di ketorolac trometamolo per più di 5 giorni.

Tuttavia, anche una terapia a breve termine comporta un rischio. Oltre la pregressa storia di ulcera peptica, i fattori scatenanti che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti in trattamento con FANS includono l'uso contemporaneo di corticosteroidi orali o anticoagulanti, un trattamento prolungato con FANS, il fumo, l'assunzione di alcol, l'età avanzata e uno stato di salute generalmente scarso. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di esiti fatali a carico del tratto gastrointestinale riguardava pazienti anziani o debilitati; pertanto, si raccomanda di prescrivere con cautela a questo gruppo di pazienti.

Al fine di minimizzare il potenziale rischio di effetti avversi a carico del tratto gastrointestinale, si deve utilizzare la dose efficace più bassa di ketorolac trometamolo per il periodo di tempo più breve possibile. È necessario monitorare la comparsa di segni e sintomi di effetti avversi gastrointestinali ed emorragie durante il trattamento con FANS e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato. Tali misure devono includere l'interruzione del ketorolac trometamolo fino alla completa scomparsa dei sintomi di gravi effetti indesiderati gastrointestinali. Per i pazienti a rischio elevato di sviluppare tali effetti indesiderati, si dovrebbero considerare metodi alternativi di trattamento che non prevedano l'uso di FANS.

I FANS devono essere somministrati con cautela ai pazienti con malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn) in anamnesi, a causa del rischio di peggioramento.

L'uso di FANS, inclusi il ketorolac, può essere associato a un aumento del rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda una rigorosa sorveglianza medica e cautela nell'uso del ketorolac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Effetti ematologici

In pazienti che assumevano FANS sono stati riportati casi di anemia. Ciò può essere dovuto a una perdita di sangue occulto o significativa, ritenzione idrica o effetti sull'eritropoiesi, non ancora completamente descritti. Se un paziente manifesta segni o sintomi di anemia durante il trattamento con ketorolac trometamolo, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di emoglobina o ematocrito. In alcuni pazienti, i FANS inibiscono l'aggregazione piastrinica e, come dimostrato, aumentano il tempo di sanguinamento. A differenza dell'acido acetilsalicilico, il loro effetto sulla funzione piastrinica è quantitativamente minore, meno duraturo e reversibile. I pazienti con alterazioni della coagulazione o in trattamento con anticoagulanti devono essere attentamente monitorati.

Emorragie

Poiché le prostaglandine svolgono un ruolo importante nell'omeostasi ematica e i FANS influenzano anche l'aggregazione piastrinica, l'uso di ketorolac trometamolo in pazienti con alterazioni della coagulazione deve essere effettuato con particolare cautela e sotto stretta supervisione medica. I pazienti in trattamento con dosi terapeutiche di anticoagulanti (ad esempio eparina o derivati della dicumarolo) hanno un rischio aumentato di emorragia; pertanto, tale terapia concomitante deve essere usata con estrema cautela. L'uso concomitante di ketorolac trometamolo con dosi profilattiche basse di eparina (da 2500 a 5000 unità ogni 12 ore), warfarin o destrani non è stato studiato, ma tale regime potrebbe comunque aumentare il rischio di emorragia. Poiché mancano dati su tali studi, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e usare tale terapia concomitante con particolare cautela. I pazienti che assumono altri farmaci che influiscono negativamente sull'omeostasi ematica devono essere attentamente monitorati durante l'uso di ketorolac trometamolo.

L'esperienza post-marketing sull'uso perioperatorio intramuscolare di ketorolac trometamolo ha evidenziato la comparsa di ematomi postoperatori e altri segni di emorragia a livello della ferita. Pertanto, si raccomanda di evitare l'uso perioperatorio e postoperatorio di ketorolac trometamolo; si raccomanda cautela nei pazienti con rischio aumentato di emorragia.

Effetti sui reni

L'uso prolungato di FANS ha causato necrosi midollare renale e altre alterazioni renali.

La nefrotossicità è stata osservata anche in pazienti in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In tali pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e, di conseguenza, una riduzione del flusso sanguigno renale, che può portare a un'accentuata compromissione della funzione renale. I pazienti a rischio aumentato di sviluppare tali reazioni includono quelli con compromissione della funzione renale, disidratazione, ipovolemia, insufficienza cardiaca, alterazioni della funzione epatica, pazienti in trattamento con diuretici, inibitori dell'ACE e pazienti anziani. L'interruzione del farmaco è generalmente associata al ritorno allo stato precedente al trattamento.

Il ketorolac trometamolo e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente dai reni; nei pazienti con ridotto clearance della creatinina ciò determina una riduzione del clearance del farmaco. Pertanto, il ketorolac trometamolo deve essere usato con cautela e sotto stretta supervisione medica nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedi sezione "Modalità di somministrazione e posologia"). Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale e sindrome nefrotica.

Alterazioni della funzione renale

Il ketorolac trometamolo è controindicato nei pazienti con grave insufficienza renale (vedi sezione "Controindicazioni"). Poiché il ketorolac trometamolo è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine, deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale o con malattie renali in anamnesi. Poiché i pazienti con insufficienza renale hanno un rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale acuta o una sua ulteriore compromissione, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio dell'uso di ketorolac trometamolo in questi pazienti.

Reazioni anafilattiche/anafilattoidi

Come per altri FANS, reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono verificarsi anche in assenza di esposizione al ketorolac trometamolo. Il farmaco non deve essere somministrato a pazienti con la triade dell'aspirina. Tale complesso sintomatico si verifica generalmente in pazienti con asma e rinite diagnosticata, con o senza polipi nasali, o in cui si osserva un broncospasmo grave, potenzialmente letale, dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS (vedi sezioni "Controindicazioni" e "Caratteristiche d'uso"). In caso di reazioni anafilattiche/anafilattoidi, è necessario ricorrere immediatamente all'assistenza medica.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Eventi cardiovascolari e trombotici

Studi clinici di diversi inibitori selettivi e non selettivi della COX-2, della durata fino a 3 anni, hanno dimostrato un aumento del rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi, tra cui infarto del miocardio e ictus, che possono essere letali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di complicanze cardiovascolari trombotiche sia simile per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche rispetto al livello basale associato all'uso di FANS si verifica sia in pazienti con malattie cardiovascolari note e fattori di rischio, sia in pazienti senza tali condizioni e fattori. Tuttavia, i pazienti con malattie cardiovascolari note o fattori di rischio cardiovascolare hanno un'incidenza assoluta più elevata di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche a causa dell'elevata frequenza di tali fattori e malattie a livello basale. Alcuni studi osservazionali hanno dimostrato che questo aumento del rischio di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche si manifesta già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di complicanze cardiovascolari trombotiche è più stabile con l'uso del farmaco a dosi più elevate.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse cardiovascolari nei pazienti in trattamento con FANS, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. I medici e i pazienti devono monitorare attentamente l'insorgenza di tali reazioni durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi cardiovascolari pregressi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi reazioni avverse cardiovascolari e sulle misure da adottare in caso di comparsa.

Non esistono prove dirette che l'uso concomitante di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di gravi complicanze cardiovascolari trombotiche associate all'uso di FANS. L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e FANS, inclusi il ketorolac trometamolo, aumenta il rischio di gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezione "Caratteristiche d'uso").

Stato dopo intervento chirurgico di bypass aortocoronarico

In due ampi studi clinici controllati, l'uso di FANS, inibitore selettivo della COX-2, per il controllo del dolore nei primi 10-14 giorni dopo bypass aortocoronarico ha mostrato un aumento della frequenza di infarto del miocardio e ictus. L'uso di FANS dopo bypass aortocoronarico è controindicato (vedi sezione "Controindicazioni").

Pazienti dopo infarto del miocardio

Studi osservazionali condotti dal Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che i pazienti che assumevano FANS nel periodo successivo all'infarto del miocardio avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, morte per cause cardiovascolari e morte per qualsiasi causa, già dalla prima settimana di trattamento. Nelle coorti comparabili, l'incidenza di morti nel primo anno dopo infarto era di 20 per 100 anni-persona nei pazienti che assumevano FANS, rispetto a 12 per 100 anni-persona nei pazienti che non assumevano FANS. Sebbene il numero assoluto di morti diminuisca un anno dopo l'infarto, l'analisi dei risultati di almeno quattro anni di ulteriore osservazione ha dimostrato che il rischio relativo aumentato di morte nei pazienti che assumevano FANS permane.

Si raccomanda di evitare l'uso di ketorolac trometamolo nei pazienti con recente infarto del miocardio, salvo nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio di recidiva di complicanze trombotiche cardiovascolari. Se ketorolac trometamolo viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di segni di ischemia cardiaca.

Ipertensione arteriosa

L'uso di FANS, inclusi il ketorolac trometamolo, può causare sviluppo di ipertensione arteriosa o peggioramento di ipertensione arteriosa preesistente, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse cardiovascolari. Nei pazienti in trattamento con diuretici tiazidici o diuretici dell'ansa, può verificarsi una ridotta risposta a tali farmaci durante l'uso di FANS. I FANS, inclusi il ketorolac trometamolo, devono essere usati con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa. È necessario monitorare la pressione arteriosa all'inizio del trattamento con FANS e durante tutto il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edemi

Un meta-analisi degli studi controllati randomizzati della "Trialists’ Collaboration" sui coxib e sui FANS tradizionali ha dimostrato un aumento di circa due volte dei ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti trattati con inibitori selettivi della COX-2 e nei pazienti trattati con FANS non selettivi, rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In uno studio del Registro Nazionale Danese, nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'uso di FANS ha aumentato il rischio di infarto del miocardio, ricovero per insufficienza cardiaca e morte.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS si è osservata ritenzione idrica ed edema. L'uso di ketorolac trometamolo può ridurre l'efficacia cardiovascolare di diversi farmaci utilizzati per il trattamento di queste malattie (ad esempio diuretici, inibitori dell'ACE o antagonisti dei recettori dell'angiotensina) (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione").

Si raccomanda di evitare l'uso di ketorolac trometamolo nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, salvo nei casi in cui il beneficio atteso dal trattamento superi il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se ketorolac trometamolo viene somministrato a pazienti con grave insufficienza cardiaca, si raccomanda il monitoraggio per la comparsa di segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Reazioni cutanee gravi

Il ketorolac trometamolo può causare gravi reazioni avverse cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, che possono essere letali. Tali gravi reazioni possono svilupparsi senza sintomi premonitori. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi reazioni cutanee e sulla necessità di interrompere immediatamente il ketorolac trometamolo alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Sono stati riportati casi di reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) in pazienti che assumevano FANS, come il ketorolac trometamolo. Alcuni di questi eventi sono stati fatali o potenzialmente letali. Il DRESS si manifesta generalmente, ma non esclusivamente, con febbre, eruzione cutanea, linfadenopatia e/o edema facciale. Altri sintomi clinici possono includere epatite, nefrite, anomalie ematologiche, miocardite o miosite. Talvolta il DRESS può simulare un'infezione virale acuta. Spesso è presente eosinofilia. Poiché questa condizione può manifestarsi in modi diversi, possono essere coinvolte altre funzioni d'organo non menzionate qui. I primi segni di ipersensibilità, come febbre o linfadenopatia, possono essere presenti anche in assenza di eruzioni cutanee visibili. In caso di comparsa di tali segni o sintomi, è necessario interrompere immediatamente il ketorolac trometamolo e consultare un medico.

Alterazioni della funzione epatica

Il ketorolac trometamolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzione epatica o con malattie epatiche in anamnesi. Un aumento degli enzimi epatici è stato osservato nel 15% dei pazienti che assumevano FANS, inclusi il ketorolac trometamolo. Tali alterazioni di laboratorio possono progredire, rimanere stabili o essere transitorie durante il proseguimento della terapia. Aumenti significativi di ALT e AST (oltre 3 volte il valore normale) nel siero sono stati osservati in meno dell'1% dei pazienti negli studi clinici controllati. Inoltre, sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni epatiche, inclusa ittero e epatite fulminante fatale, necrosi epatica e insufficienza epatica, in alcuni casi letali.

I pazienti con sintomi e segni di alterazione epatica o con alterazioni nei test epatici devono essere valutati per la presenza di segni di insufficienza epatica più grave. Il ketorolac trometamolo deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi clinici di malattia epatica o manifestazioni sistemiche (ad esempio eosinofilia, eruzione cutanea).

La dose totale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non deve superare i 60 mg.

Peggioramento dell'asma bronchiale associato a sensibilità all'acido acetilsalicilico

I pazienti con asma bronchiale possono presentare asma da aspirina. L'uso di acido acetilsalicilico in pazienti con asma da aspirina associata a grave broncospasmo può portare a esiti fatali. Poiché è stata osservata una reattività crociata, inclusa il broncospasmo, tra acido acetilsalicilico e altri FANS in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico, il ketorolac trometamolo non deve essere somministrato a pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico e deve essere usato con cautela nei pazienti con asma bronchiale.

Monitoraggio degli esami di laboratorio

Poiché gravi emorragie gastrointestinali, epatotossicità e danno renale possono verificarsi senza sintomi premonitori, si dovrebbe considerare la possibilità di monitorare i pazienti in trattamento prolungato con il farmaco mediante esami ematici generali e biochimici periodici.

L'uso di ketorolac trometamolo deve essere interrotto in caso di comparsa di segni e sintomi clinici di epatotossicità o danno renale, manifestazioni sistemiche (ad esempio eosinofilia, eruzione cutanea, ecc.) o se i valori patologici dei test epatici persistono o peggiorano.

Questo medicinale contiene una piccola quantità di etanolo (alcol), meno di 100 mg/dose.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Dati ottenuti sugli animali

Studi riproduttivi condotti durante l'organogenesi con dosi giornaliere orali di ketorolac trometamolo di 3,6 mg/kg (0,37 volte l'AUC nell'uomo) nei conigli e di 10 mg/kg (1,0 volte l'AUC nell'uomo) nei ratti non hanno evidenziato prove di teratogenicità fetale. Tuttavia, gli studi sugli animali non sempre permettono di valutare adeguatamente il potenziale di effetti avversi sullo sviluppo nell'uomo. Dosi orali di ketorolac trometamolo di 1,5 mg/kg (0,14 AUC nell'uomo), somministrate dopo il 17° giorno di gravidanza, hanno causato distocia e maggiore mortalità della prole nei ratti. Sulla base dei dati sugli animali, si è dimostrato che le prostaglandine svolgono un ruolo importante nella permeabilità vascolare dell'endometrio, nell'impianto della blastocisti e nella deciduazione. Negli studi preclinici, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine, come il ketorolac trometamolo, ha portato a un aumento delle perdite pre e post-impianto. Inoltre, si è dimostrato che le prostaglandine svolgono un ruolo importante nello sviluppo renale del feto. Studi pubblicati sugli animali hanno riportato che gli inibitori della sintesi delle prostaglandine alterano lo sviluppo renale quando somministrati a dosi clinicamente rilevanti. Il rischio di fondo stimato di gravi malformazioni congenite e aborto spontaneo per questa popolazione non è noto. Tutte le gravidanze hanno un rischio di fondo di malformazioni congenite, perdite o altri esiti avversi.

Dati ottenuti nell'uomo

Non esistono studi adeguati e controllati sull'uso di ketorolac trometamolo in donne in gravidanza. L'uso di ketorolac trometamolo durante la gravidanza è raccomandato solo quando il beneficio per la madre supera i potenziali rischi per il feto.

A causa degli effetti noti dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto (precoce chiusura del dotto arterioso), si raccomanda di evitare l'uso del farmaco durante la gravidanza (in particolare nel III trimestre).

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso del medicinale KETOROLAC-MICROCHIM può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di restringimento del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, che nella maggior parte dei casi si risolveva dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, la somministrazione di ketorolac durante il I e II trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di assoluta necessità. Quando si prescrive ketorolac a donne che pianificano una gravidanza o durante il I e II trimestre di gravidanza, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile.

Dopo l'esposizione al medicinale KETOROLAC-MICROCHIM per diversi giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione, nel monitoraggio prenatale si deve considerare la possibilità di oligoidramnios e restringimento del dotto arterioso. Se viene riscontrato oligoidramnios o restringimento del dotto arterioso, l'uso del medicinale KETOROLAC-MICROCHIM deve essere interrotto.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine causano:

rischi per il feto:

• sindrome tossica cardio-polmonare (precoce restringimento/chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• alterazione della funzione renale (vedi sopra), che può progredire fino all'insufficienza renale con sviluppo di oligoidramnios;

rischi a termine di gravidanza per la madre e il neonato:

• prolungamento del tempo di sanguinamento (effetto di inibizione dell'aggregazione piastrinica), anche con dosi basse;
• ritardo delle contrazioni uterine con conseguente ritardo del parto e travaglio prolungato.

Travaglio e parto

L'uso di ketorolac trometamolo è controindicato durante il travaglio e il parto, poiché, a causa dell'effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine, può avere effetti negativi sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia.

Fertilità

L'uso di ketorolac trometamolo, come qualsiasi altro farmaco che inibisce la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandina, può compromettere la fertilità ed è sconsigliato alle donne che cercano di concepire. Si dovrebbe considerare la possibilità di sospendere il ketorolac trometamolo in donne con difficoltà di concepimento o sottoposte a valutazione per infertilità.

Allattamento

Dati limitati di uno studio pubblicato su 10 donne in allattamento che hanno allattato per 2-6 giorni dopo il parto indicano bassi livelli di ketorolac nel latte materno. I livelli erano indeterminati (inferiori a 5 mg/ml) in 4 pazienti. Dopo una singola dose di 10 mg di ketorolac, la concentrazione massima nel latte è stata di 7,3 ng/ml, con un rapporto latte/plasma massimo di 0,037.

Dopo dosaggio giornaliero di ketorolac (10 mg ogni 6 ore), la concentrazione massima nel latte è stata di 7,9 ng/ml, con un rapporto latte/plasma massimo di 0,025. Assumendo un consumo giornaliero di 400-1000 ml di latte materno e un peso materno di 60 kg, la dose giornaliera massima calcolata per il neonato è di 0,00263 mg/kg, pari allo 0,4% della dose corretta per il peso materno.

Non usare durante l'allattamento a causa del possibile effetto negativo degli inibitori della sintesi delle prostaglandine sul neonato.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Durante il trattamento, si raccomanda di astenersi da attività potenzialmente pericolose che richiedono un'attenzione e una prontezza di reazione psicomotoria elevate, a causa della possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Si raccomanda di valutare i potenziali benefici e rischi dell'uso di ketorolac trometamina e delle altre opzioni terapeutiche prima di decidere il trattamento con ketorolac trometamina. Utilizzare la dose efficace minima per il periodo più breve possibile, in base agli obiettivi terapeutici individuali del paziente. Negli adulti, la durata totale del trattamento con ketorolac trometamina per via intramuscolare e orale non deve superare i 5 giorni. Negli adulti, l'assunzione orale di ketorolac trometamina è indicata esclusivamente come terapia di mantenimento dopo la somministrazione intramuscolare di ketorolac trometamina.

Le iniezioni di ketorolac trometamina possono essere utilizzate come dose singola o come dosaggio ripetuto secondo schema o "secondo necessità" per il trattamento del dolore acuto di intensità moderata a severa che richiede analgesia di livello oppioide, tipicamente nel periodo postoperatorio. Prima dell'uso di ketorolac trometamina, è necessario correggere l'ipovolemia (vedere la sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego" – Effetti renali). I pazienti devono essere passati il prima possibile ad analgesici alternativi; il trattamento con ketorolac trometamina non deve superare i 5 giorni.

Somministrare per via intramuscolare lentamente e in profondità nel muscolo.

L'effetto analgesico si manifesta entro circa 30 minuti e il massimo effetto analgesico si raggiunge entro 1-2 ore. In generale, la durata media dell'analgesia è di 4-6 ore.

Singola dose: lo schema seguente deve essere limitato a un'unica somministrazione

• Pazienti di età < 65 anni: singola dose di 60 mg
• Pazienti di età ≥ 65 anni, con compromissione della funzionalità renale e/o con peso corporeo inferiore a 50 kg: singola dose di 30 mg.

Dosaggio ripetuto

• Pazienti di età < 65 anni: la dose raccomandata è di 30 mg di ketorolac trometamina per iniezione ogni 6 ore. La dose massima giornaliera per questo gruppo d'età non deve superare i 120 mg.
• Per pazienti di età ≥ 65 anni, pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedere la sezione "Avvertenze particolari e precauzioni di impiego") e pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg: la dose raccomandata è di 15 mg di ketorolac trometamina per iniezione ogni 6 ore. La dose massima giornaliera per questi pazienti non deve superare i 60 mg.

In caso di dolore "breakthrough", non si deve aumentare la dose o la frequenza di assunzione di ketorolac trometamina. Si deve considerare la possibilità di integrare questi regimi con basse dosi di oppioidi "secondo necessità".

Popolazione pediatrica.

Il medicinale non è indicato per l'uso nella popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di ketorolac trometamina nei bambini di età inferiore ai 17 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi.

I sintomi di sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a letargia, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico ed è di solito reversibile con terapia di supporto. Sono stati riportati casi di emorragia gastrointestinale. In rari casi sono stati osservati ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Reazioni anafilattoidi possono verificarsi dopo somministrazione di dosi terapeutiche di FANS e in caso di sovradosaggio.

Trattamento.

In caso di sovradosaggio di FANS, è necessario un trattamento sintomatico e di supporto. Non esistono antidoti specifici. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o trasfusioni ematiche non è efficace a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche. Singoli episodi di sovradosaggio di ketorolac in diversi momenti hanno causato dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva, alterazione della funzionalità renale, che si sono risolti dopo l'interruzione del farmaco.

Effetti indesiderati.

L'incidenza degli effetti indesiderati aumenta con dosi più elevate di trometamina di ketorolac. È necessario prestare attenzione alle gravi complicanze che possono verificarsi con l'uso di trometamina di ketorolac, come ulcera gastrointestinale, emorragia e perforazione, emorragia postoperatoria, insufficienza renale acuta, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, insufficienza epatica. Un uso improprio della trometamina di ketorolac può portare a complicanze sopra menzionate con conseguenze gravi.

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nel 1–10 % dei pazienti che hanno assunto trometamina di ketorolac o altri FANS in studi clinici:

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, meteorismo, emorragia gastrointestinale o perforazione, stomatite, stitichezza, diarrea, sensazione di pienezza gastrica, pirosi, vomito, dispepsia, ulcera peptica (gastrica/duodenale), nausea.

Altri: alterazione della funzionalità renale, sonnolenza, cefalea, dolore nel sito di somministrazione, eruzione cutanea, anemia, edema, ipertensione arteriosa, prurito, acufeni, capogiri, aumento degli enzimi epatici, prolungamento del tempo di sanguinamento, porpora, sudorazione.

Effetti indesiderati isolati osservati negli studi clinici in < 1 % dei pazienti che hanno assunto trometamina di ketorolac o altri FANS:

Infezioni e infestazioni: febbre, infezioni, sepsi.

Apparato cardiocircolatorio: scompenso cardiaco congestizio, palpitazioni, pallore, tachicardia, sincope.

Pelle e tessuto sottocutaneo: alopecia, fotosensibilità, orticaria.

Apparato gastrointestinale: anoressia, secchezza della bocca, eruttazioni, esofagite, aumento della sete, gastrite, glossite, vomito ematico, epatite, aumento dell'appetito, ittero, melena, emorragia rettale.

Apparato emopoietico e sistema linfatico: ecchimosi, eosinofilia, epistassi, leucopenia, trombocitopenia.

Metabolismo e disturbi nutrizionali: variazioni del peso corporeo.

Sistema nervoso: sogni insoliti, alterazioni del pensiero, ansia, astenia, confusione mentale, depressione, euforia, sintomi extrapiramidali, allucinazioni, ipercinesia, difficoltà di concentrazione, insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza, stordimento, tremore, vertigini, malessere.

Sistema riproduttivo: infertilità femminile.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: asma, tosse, dispnea, edema polmonare, rinite.

Reazioni specifiche: alterazioni del gusto, disturbi visivi, offuscamento della vista, perdita dell'udito, neurite ottica.

Apparato renale e delle vie urinarie: cistite, disuria, ematuria, aumento della frequenza urinaria, nefrite interstiziale, oliguria/poliuria, proteinuria, insufficienza renale, ritenzione urinaria.

Altri effetti indesiderati rari segnalati nel periodo post-marketing:

Disturbi generali: angioedema, reazioni di ipersensibilità come anafilassi (potenzialmente fatale), reazioni anafilattoidi, edema della laringe, edema della lingua, mialgia.

Apparato cardiocircolatorio: aritmia, bradicardia, dolore toracico, iperemia, ipotensione, infarto del miocardio, vasculite.

Pelle e tessuto sottocutaneo: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Lyell, reazioni bollose, comprese la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato gastrointestinale: pancreatite acuta, insufficienza epatica, stomatite ulcerativa, peggioramento del colite ulcerosa e della malattia di Crohn.

Apparato emopoietico e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, linfadenopatia, pancitopenia, emorragia postoperatoria (raramente richiede trasfusione di sangue).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso centrale: meningite asettica, convulsioni, coma, psicosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: broncospasmo, depressione respiratoria, polmonite.

Reazioni specifiche: congiuntivite.

Apparato renale e delle vie urinarie: dolore laterale (con e senza ematuria e/o azotemia), sindrome uremica emolitica.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Le iniezioni di trometamina di ketorolac non devono essere miscelate in volumi ridotti (ad esempio in una siringa) con solfato di morfina, cloridrato di meperidina, cloridrato di prometazina o cloridrato di idrossizina a causa della formazione di un precipitato.

Confezione.

1 ml in fiale di vetro ambrato, 10 fiale (5×2) in cassetta in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

1. Società per Azioni Privata «Lekhim-Kharkiv» (responsabile della produzione e del controllo/prova del lotto, escluso il rilascio del lotto).
2. Società a Responsabilità Limitata NVF «MICROHIM» (responsabile della produzione e del controllo/prova del lotto, incluso il rilascio del lotto).

Indirizzi dei produttori e luoghi di esercizio dell'attività.

1. Ucraina, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskogo, 36.
2. Ucraina, 93000, regione di Luhansk, città di Rubizhne, via Lenin, 33.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società a Responsabilità Limitata NVF «MICROHIM»

È possibile segnalare un evento avverso durante l'uso del medicinale al sistema di farmacovigilanza di NVF «MICROHIM» al numero telefonico: +38 (050) 309-83-54 (disponibile 24 ore su 24) oppure tramite il link https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, 5.