Ketylorak-Mikrochym

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Ketylorak-Mikrochym (KETOROLAC-MICROKHIM)

Skład:

substancja czynna: ketorolak;

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera ketorolaku trometaminy 30 mg;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, dinatrii edetas, ethanol 96 %, aqua pro injectione, natrii hydroxidum.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: przezroczysty roztwór o barwie żółtawej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na narząd ruchu. Środki przeciwzapalne i przeciwrzutowe. Niesterydowe leki przeciwzapalne i przeciwrzutowe. Pochodne kwasu octowego i związki spokrewnione. Ketorolak. Kod ATC M01A B15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ketylorak trometaminy jest niesteroidowym lekiem przeciwbólowym, który wykazuje działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania ketyloraku, podobnie jak innych NLPZ, nie został w pełni poznany, ale może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Aktywność biologiczna ketyloraku trometaminy wiąże się z formą S. Ketylorak trometaminy nie wykazuje właściwości uspokajających ani anksjolitycznych.

Maksymalny efekt przeciwbólowy ketyloraku osiągany jest w ciągu 2–3 godzin. Ten efekt nie wykazuje istotnych różnic statystycznie w ramach zalecanego zakresu dawkowania. Największa różnica między większymi a mniejszymi dawkami ketyloraku dotyczy czasu trwania analgezji.

Farmakokinetyka.

Ketylorak trometaminy jest mieszaniną racemiczną [˗] S- i [+] R-enancjomerów, przy czym działanie przeciwbólowe wynika z formy S. Po wstrzyknięciu do mięśnia ketylorak jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach po podaniu pojedynczej dawki 30 mg.

Farmakokinetyka liniowa

U dorosłych po wstrzyknięciu do mięśnia ketyloraku trometaminy w zalecanych dawkach klirens racematu nie ulega zmianie. Wskazuje to, że farmakokinetyka ketyloraku trometaminy u dorosłych po jednorazowym lub wielokrotnym wstrzyknięciu do mięśnia jest liniowa. Przy wyższych zalecanych dawkach obserwuje się proporcjonalny wzrost stężeń wolnego i związanego racematu.

Rozkład

Średni pozorny objętość rozkładu (Vβ) ketyloraku trometaminy po pełnym rozprowadzeniu wynosił około 13 litrów. Ten parametr został określony na podstawie danych dotyczących pojedynczej dawki. Wykazano, że racemat ketyloraku trometaminy charakteryzuje się wysokim powinowactwem do białek osocza krwi (99%). Jednak stężenie w osoczu powyżej 10 μg/ml zajmuje około 5% miejsc wiązania albumin. W związku z tym frakcja niezwiązana dla każdego enancjomeru będzie stała w zakresie terapeutycznym. Jednak zmniejszenie stężenia albumin w surowicy prowadzi do wzrostu stężenia wolnego leku.

Ketylorak przenika do mleka matki.

Metabolizm

Ketylorak trometaminy jest znacznie metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i skoniugowane pochodnej leku. Produkty metabolizmu oraz część niezmienionego leku są wydalane z moczem.

Wydalanie

Główną drogą wydalania ketyloraku i jego metabolitów jest droga nerkowa. Około 92% podanej dawki wykrywa się w moczu: 40% w postaci metabolitów i 60% w postaci niezmienionego ketyloraku. Oколо 6% dawki wydalane jest z kałem. W badaniu z pojedynczą dawką ketyloraku 10 mg (n = 9) wykazano, że enancjomer S jest wydalany dwa razy szybciej niż enancjomer R, a klirens nie zależy od sposobu podania. Oznacza to, że stosunek stężeń w osoczu S-enancjomeru/R-enancjomeru po każdej dawce maleje w czasie. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są niewielkie lub nieistotne.

Okres półtrwania S-enancjomeru ketyloraku trometaminy wynosi około 2,5 godziny (SD ± 0,4), a R-enancjomeru – 5 godzin (SD ± 1,7). W innych badaniach podawano, że okres półtrwania racematu wynosi 5–6 godzin.

Uzależnienie

Ketylorak trometaminy podawany dożylnie bolusowo co 6 godzin przez 5 dni zdrowym ochotnikom (n = 13) nie wykazał istotnej różnicy w Cmax w 1. i 5. dniu. Minimalne stężenia wynosiły średnio 0,29 μg/ml (SD ± 0,13) w 1. dniu i 0,55 μg/ml (SD ± 0,23) w 6. dniu. Stan równowagi osiągnięto po czwartej dawce. Kumulacja ketyloraku trometaminy u poszczególnych grup pacjentów (osoby starsze, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobą wątroby) nie była badana.

Farmakokinetyka u poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi

Dane uzyskane po pojedynczym podaniu wykazały, że okres półtrwania racematu ketyloraku trometaminy wydłużał się z 5 do 7 godzin u pacjentów starszych (65–78 lat) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami (24–35 lat). Nie stwierdzono istotnej różnicy w Cmax między grupami (pacjenci starsi: 2,52 μg/ml ± 0,77; pacjenci młodzi: 2,99 μg/ml ± 1,03).

Dzieci

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących wstrzykiwania do mięśnia ketyloraku trometaminy dzieciom.

Niewydolność nerek

Dane uzyskane po pojedynczym podaniu wykazały, że średni okres półtrwania ketyloraku trometaminy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między klirensą kreatyniny a ogólnym klirensą ketyloraku trometaminy u pacjentów starszych i pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest prawie nieistotna (r = 0,5). U pacjentów z chorobą nerek wartość AUC∞ każdego z enancjomerów wzrasta o około 100% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozkładu podwaja się dla S-enancjomeru i wzrasta o 1/5 dla R-enancjomeru. Zwiększenie objętości rozkładu ketyloraku trometaminy wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Stosunek AUC∞ enancjomerów ketyloraku u zdrowych ochotników i pacjentów pozostał podobny, co wskazuje na nieselektywne wydalanie enancjomerów u pacjentów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Niewydolność wątroby

Wartości okresu półtrwania, AUC∞ i Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Ketylorak trometaminy wskazany jest do krótkotrwałego (≤ 5 dni) leczenia bólu umiarkowanego i silnego, wymagającego leczenia przeciwbólowego na poziomie opioidowym, zwykle w okresie pooperacyjnym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ketylorak lub którykolwiek składnik leku;
• pacjenci z aktywnym wrzodem żołądka lub dwunastnicy, niedawnym krwawieniem przewodu pokarmowego lub perforacją, wrzodem żołądka lub dwunastnicy lub krwawieniem przewodu pokarmowego w wywiadzie;
• astma oskrzelowa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwbólowych (ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych);
• nie stosować jako leku przeciwbólowego przed dużym zabiegiem operacyjnym;
• ketylorak trometaminy jest przeciwwskazany podczas operacji aortokoronarnego mostkowania (AKM);
• ciężka niewydolność nerek lub ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w wyniku zmniejszenia objętości płynu;
• nie stosować podczas porodów i porodów (ze względu na hamujący wpływ na syntezę prostaglandyn ketylorak trometaminy może negatywnie wpływać na krążenie płodu i hamować skurcze macicy, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia macicy);
• podejrzenie lub potwierdzenie krwawienia mózgowego, hemoragyczny diateza, w tym zaburzenia krzepnięcia krwi i wysokie ryzyko krwawienia (ze względu na zdolność do hamowania funkcji płytek krwi);
• jednoczesne leczenie innymi NLPZ, kwasem acetylosalicylowym (ze względu na kumulacyjne ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych związanych z NLPZ);
• jednoczesne stosowanie z probenecydem;
• jednoczesne stosowanie z pentoksyfilinem;
• podanie leku drogą neuroaksjalną (epiduralną lub do opon mózgowych) (ze względu na zawartość alkoholu).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketylorak w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (średnio w 99,2%). Ketylorak trometaminy nie zmienia farmakokinetyki innych leków poprzez indukcję lub hamowanie enzymów.

Warczaryna, digoksyna, salicylany i heparyna

Ketylorak trometaminy nieznacznie zmniejszał wiązanie warfaryny z białkami osocza krwi in vitro i nie zmieniał wiązania digoksyny z białkami osocza krwi. Badania in vitro wskazują, że przy terapeutycznych stężeniach salicylanów (300 μg/ml) wiązanie ketyloraku zmniejszało się z 99,2% do około 97,5%, co sugeruje potencjalne podwojenie stężenia niezwiązanego ketyloraku w osoczu krwi. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, paracetamolu, fenytionu i tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketyloraku trometaminy z białkami osocza krwi.

Wpływ warfaryny i NLPZ na krwawienie przewodu pokarmowego jest synergiczny, zatem ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia przewodu pokarmowego jest wyższe u pacjentów stosujących oba leki jednocześnie niż u tych, którzy stosują tylko jeden.

Kwas acetylosalicylowy

W połączeniu z kwasem acetylosalicylowym wiązanie ketyloraku z białkami osocza krwi zmniejsza się, choć klirens wolnego ketyloraku nie zmienia się. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, jednak podobnie jak w przypadku innych NLPZ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketyloraku trometaminy i kwasu acetylosalicylowego ze względu na potencjalne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Diuretyki

Badania kliniczne oraz doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek wykazały, że u niektórych pacjentów ketylorak trometaminy może zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów. Ten efekt tłumaczy się hamowaniem przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach. Podczas leczenia towarzyszącego z zastosowaniem NLPZ należy uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów niewydolności nerek, a także upewnić się o skuteczności leków moczopędnych.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie ketyloraku trometaminy i probenecydu prowadzi do zmniejszenia klirensu i objętości rozkładu ketyloraku trometaminy oraz znacznego wzrostu jego stężenia w osoczu (ogólne AUC wzrosło około trzykrotnie z 5,4 do 17,8 μg·godz./ml) i okresu półtrwania (około dwukrotnie z 6,6 do 15,1 godziny). Dlatego jednoczesne stosowanie ketyloraku trometaminy i probenecydu jest przeciwwskazane.

Lity

NLPZ powodują wzrost stężenia litynu w osoczu krwi i zmniejszenie nerkowego klirensu litynu. Średnie minimalne stężenie litynu wzrastało o 15%, a nerkowy klirens zmniejszał się o około 20%. Ten efekt tłumaczy się hamowaniem przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach. Podczas jednoczesnego stosowania NLPZ i leków zawierających lity należy uważnie obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności litynu.

Metotreksat

Donoszono, że NLPZ konkurencyjnie hamują akumulację metotreksatu w przekrojach nerek królika. Wskazuje to, że NLPZ mogą nasilać toksyczność metotreksatu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ i metotreksatu.

Inhibitory ACE/antagoniści receptora angiotensyny II

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II może zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z zmniejszonym objętością płynu międzykomórkowego.

NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II. Należy pamiętać o tej interakcji przy przepisywaniu NLPZ razem z inhibitorami ACE i/lub antagonistami receptora angiotensyny II.

Leki przeciwpadaczkowe

Donoszono o pojedynczych przypadkach wystąpienia napadów padaczkowych podczas jednoczesnego stosowania ketyloraku trometaminy i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Leki psychotropowe

Podczas jednoczesnego stosowania ketyloraku i leków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) donoszono o wystąpieniu halucynacji.

Pentoksyfilin

Jednoczesne stosowanie ketyloraku trometaminy i pentoksyfilinu zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia.

Leki rozkurczające mięśnie (nierepolaryzujące miorelaksanty)

W okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o przypadkach możliwych interakcji ketyloraku trometaminy i nierepolaryzujących miorelaksantów prowadzących do apnei. Oficjalnych badań jednoczesnego stosowania ketyloraku trometaminy i miorelaksantów nie przeprowadzono.

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)

Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i NLPZ. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Stosowanie ketyloraku trometaminy w połączeniu doustnie i wewnątrętnie w przypadku dorosłych pacjentów nie powinno przekraczać 5 dni.

Maskowanie objawów niewydolności kory nadnerczy

Nie można oczekiwać, że ketylorak trometamina zastąpi kortykosteroidy ani że będzie leczyć niewydolności kory nadnerczy. Nagłe odstawienie kortykosteroidów może prowadzić do nasilenia się choroby. Pacjentom, którzy otrzymują długotrwałą terapię kortykosteroidami, należy stopniowo zmniejszać dawkę, jeśli podjęto decyzję o odstawieniu kortykosteroidów. Farmakologiczna aktywność ketyloraku trometaminy w zakresie zmniejszania stanu zapalnego może zmniejszyć przydatność tego objawu diagnostycznego w wykrywaniu powikłań przewidywanych stanów chorobowych niezakaźnych.

Wpływ na przewód pokarmowy

Ketylorak trometamina jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym wrzodem żołądka lub dwunastnicy oraz/lub krwawieniem przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Ketylorak trometamina może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym krwawienie, powstawanie wrzodów oraz perforację żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą mieć śmiertelny skutek. Te działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów stosujących ketylorak trometaminę w dowolnym czasie, z objawami wstępnymi lub bez nich.

Tylko u jednego na pięciu pacjentów stosujących leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID), powstają poważne objawy górnych odcinków przewodu pokarmowego. Niewielkie problemy z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są powszechne i mogą również wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia NSAID.

Częstość i nasilenie powikłań przewodu pokarmowego zwiększa się wraz ze wzrostem dawki i czasu trwania leczenia ketylorakiem trometaminą. Nie zaleca się stosowania ketyloraku trometaminy dłużej niż przez 5 dni.

Jednak nawet krótkotrwała terapia wiąże się z ryzykiem. Oprócz wcześniejszego wystąpienia choroby wrzodowej, czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NSAID są jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów lub leków przeciwkrzepnących, dłuższy czas leczenia NSAID, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, starszy wiek i ogólnie złe stany zdrowia. Większość spontanicznych zgłoszeń śmiertelnych przypadków krwawienia przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leczenia tej grupie pacjentów.

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego należy stosować najniższą skuteczną dawkę ketyloraku trometaminy przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Należy monitorować objawy i oznaki niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego i krwawienia podczas leczenia NSAID i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie. Takie działania powinny obejmować odstawienie ketyloraku trometaminy do momentu całkowitego ustąpienia objawów poważnych niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego. U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takich niepożądanych zjawisk należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie obejmują stosowania NSAID.

NSAID należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami zapalnymi jelit (wrzodziejące zapalenie jelita, choroba Leśniowskiego-Crohna) w wywiadzie ze względu na ryzyko ich nasilenia.

Stosowanie NSAID, w tym ketyloraku, może być związane ze zwiększonym ryzykiem niewydolności przewodu pokarmowego. Zaleca się staranne monitorowanie medyczne i ostrożność przy stosowaniu ketyloraku po zabiegach chirurgicznych na przewodzie pokarmowym.

Efekty hematologiczne

U pacjentów stosujących NSAID odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynów lub wpływem na erytropoezę, który nie został jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta podczas stosowania ketyloraku trometaminy występują jakiekolwiek objawy lub oznaki anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokryt. U niektórych pacjentów NSAID hamują agregację płytek krwi i wykazano, że wydłużają czas krwawienia. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, ich wpływ na funkcję płytek krwi jest mniejszy ilościowo, krótszy i odwracalny. Pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub tych, którzy przyjmują leki przeciwkrzepnące, należy dokładnie kontrolować.

Krwawienia

Ponieważ prostaglandyny odgrywają ważną rolę w hemostazie, a NSAID wpływają również na agregację płytek krwi, stosowanie ketyloraku trometaminy u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi powinno odbywać się z szczególną ostrożnością i pod nadzorem lekarza. Pacjenci, którzy otrzymują terapeutyczne dawki leków przeciwkrzepnych (np. heparyny lub pochodnych dikumarolu), mają zwiększone ryzyko krwawienia; w związku z tym stosowanie takiej terapii towarzyszącej należy prowadzić z najwyższą ostrożnością. Jednoczesne stosowanie ketyloraku trometaminy i profilaktycznych niskich dawek heparyny (od 2500 do 5000 jednostek co 12 godzin), warfaryny i dekstranów nie było badane, ale taki schemat może również zwiększać ryzyko krwawienia. Ponieważ brakuje danych z takich badań, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka i stosować taką terapię towarzyszącą pacjentom z szczególną ostrożnością. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów, którzy przyjmują inne leki wpływające negatywnie na hemostazę, podczas stosowania ketyloraku trometaminy.

Doświadczenie po wprowadzeniu na rynek wskazuje, że stosowanie ketyloraku trometaminy w okresie przed- i pooperacyjnym w formie wstrzykiwań w mięsień może prowadzić do wystąpienia hematoma pooperacyjnego i innych objawów krwawienia w ranie. Dlatego należy unikać stosowania ketyloraku trometaminy w okresie przed- i pooperacyjnym; należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Wpływ na nerki

Długotrwałe stosowanie NSAID prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych zaburzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu perfuzji nerek. U takich pacjentów stosowanie NSAID może prowadzić do zależnego od dawki zmniejszenia produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencji, do zmniejszenia przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompenzacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonym ryzykiem rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, a także pacjenci w wieku starszym. Przerywanie stosowania leku zwykle wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Ketylorak trometamina i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, co u pacjentów z obniżonym kliremsem kreatyniny prowadzi do obniżenia klirensu leku. W związku z tym stosowanie ketyloraku trometaminy pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy prowadzić z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem lekarza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zarejestrowano doniesienia o wystąpieniu ostrej niewydolności nerek, zapalenia nerek typu międzykomórkowego i zespołu nerczycowego.

Zaburzenia funkcji nerek

Ketylorak trometamina jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponieważ ketylorak trometamina jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn, należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek lub chorobami nerek w wywiadzie. Ponieważ pacjenci z niewydolnością nerek mają zwiększone ryzyko rozwoju ostrej dekompenzacji nerek lub niewydolności nerek, należy ocenić korzyści i ryzyko stosowania ketyloraku trometaminy tym pacjentom.

Reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne

Tak jak w przypadku innych NSAID, reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne mogą wystąpić u pacjentów bez wcześniejszego stosowania ketyloraku trometaminy. Leku nie należy przepisywać pacjentom z trzyczęściową aspirową. Ten kompleks objawów zwykle występuje u pacjentów z astmą i rozpoznanym zapaleniem nosa z lub bez polipów nosowych, lub u których obserwuje się ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli w wyniku stosowania kwasu acetylosalicylowego lub innych NSAID (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych/anafilaktoidealnych należy skorzystać z pomocy medycznej.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Zdarzenia kardiowaskularne i zakrzepowe

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NSAID trwające do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych zdarzeń kardiowaskularnych, w tym zawału mięśnia serca i udaru mózgu, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko rozwoju zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych jest takie samo dla wszystkich NSAID. Względne zwiększenie częstości poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związane ze stosowaniem NSAID, występuje zarówno u pacjentów z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z rozpoznanymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą bezwzględną częstość poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych ze względu na zwiększoną częstość tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że to zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych pojawia się już w pierwszych tygodniach leczenia. Ryzyko zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych jest najbardziej stabilnie zwiększone przy stosowaniu leku w wyższych dawkach.

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NSAID, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem NSAID. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i NSAID, w tym ketyloraku trometaminy, zwiększa ryzyko poważnych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania”).

Stan po operacji aortokoronarnej

W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie NSAID, które jest selektywnym inhibitorem COX-2, w celu kontrolowania bólu w pierwszych 10–14 dniach po operacji aortokoronarnej wykazało zwiększoną częstość przypadków zawału mięśnia serca i udaru mózgu. Stosowanie NSAID po operacji aortokoronarnej jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach serca

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci, którzy stosowali NSAID w okresie po zawale serca, mieli zwiększone ryzyko ponownego zawału serca, śmiertelnego skutku spowodowanego chorobą sercowo-naczyniową oraz śmiertelnego skutku z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W tych samych kohortach częstość zgonów w pierwszym roku po zawale serca wynosiła 20 na 100 lat osoby u pacjentów, którzy otrzymywali NSAID, w porównaniu z 12 na 100 lat osoby u pacjentów, którzy nie otrzymywali NSAID. Chociaż bezwzględna liczba śmiertelnych skutków zmniejsza się po upływie roku od przebytego zawale serca, analiza wyników co najmniej czterech lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększone względne ryzyko śmiertelnych skutków u pacjentów stosujących NSAID utrzymuje się.

Należy unikać stosowania ketyloraku trometaminy pacjentom z niedawnym zawałem serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa ryzyko nawrotu zakrzepowego powikłania sercowo-naczyniowego. Jeśli ketylorak trometamina jest stosowany pacjentom z niedawnym zawałem serca, należy monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niedokrwienia serca.

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie NSAID, w tym ketyloraku trometaminy, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego i w każdym przypadku może prowadzić do zwiększenia częstości działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących diuretyki z grupy tiazydowych lub pętlowe środki moczopędne może obserwować się zaburzenia odpowiedzi na te leki podczas stosowania NSAID. NSAID, w tym ketylorak trometamina, należy stosować z ostrożnością pacjentom z nadciśnieniem tętniczym. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze na początku leczenia NSAID i przez cały okres terapii.

Niewydolność serca i obrzęki

Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych badań „Trialists’ Collaboration” dotyczących koksibów i tradycyjnych NSAID wykazała około dwukrotne zwiększenie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów, którzy otrzymywali selektywne leki COX-2, oraz u pacjentów stosujących nieselektywne NSAID, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali placebo.

W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NSAID zwiększało ryzyko zawału mięśnia serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów stosujących NSAID obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Stosowanie ketyloraku trometaminy może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Należy unikać stosowania ketyloraku trometaminy pacjentom z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przewyższa ryzyko pogorszenia niewydolności serca. Jeśli ketylorak trometamina jest stosowany pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów pogorszenia niewydolności serca.

Poważne reakcje skórne

Ketylorak trometamina może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak odwarstwiające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze odlanie nabłonka, które mogą być śmiertelne. Te poważne reakcje mogą się rozwijać bez objawów ostrzegawczych. Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach poważnych reakcji skórnych i o konieczności odstawienia ketyloraku trometaminy przy pierwszym wystąpieniu wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawach nadwrażliwości.

Reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS)

Zgłaszano reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) u pacjentów przyjmujących NSAID, takich jak ketylorak trometamina. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrożone życiem. DRESS zwykle, ale nie zawsze, objawia się gorączką, wysypką, limfadenopatią i/lub obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, zaburzenia hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasem DRESS może przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ ten stan może się objawiać różnorodnie, mogą być zaangażowane inne układy narządów, nie wymienione tutaj. Wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą występować, nawet jeśli wysypka nie jest widoczna. Jeśli występują takie objawy lub objawy, należy odstawić ketylorak trometaminę i natychmiast skontaktować się z lekarzem.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ketylorak trometamina należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lub chorobami wątroby w wywiadzie. Podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych obserwowano u 15% pacjentów stosujących NSAID, w tym ketylorak trometaminę. Te odchylenia laboratoryjne mogą postępować lub mogą pozostać niezmienione lub mogą być przemijające podczas kontynuacji terapii. Znaczne podwyższenie ALAT i AST (ponad 3-krotnie powyżej normy) w surowicy krwi obserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę i śmiertelny zapalenie wątroby typu fulminans, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach śmiertelne.

Pacjenci z objawami i oznakami zaburzeń funkcji wątroby lub odchyleniami w badaniach wątrobowych powinni być przebadani pod kątem objawów cięższej niewydolności wątroby. Ketylorak trometaminę należy odstawić w przypadku pojawienia się objawów klinicznych rozwoju choroby wątroby lub objawów systemowych (np. eozynofilia, wysypka).

Całkowita dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie powinna przekraczać 60 mg.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy

Pacjenci z astmą oskrzelową mogą mieć astmę aspirynową. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z astmą aspirynową, związanej z ciężkim skurczem oskrzeli, może prowadzić do śmiertelnego skutku. Ponieważ reakcje krzyżowe, w tym skurcz oskrzeli, między kwasem acetylosalicylowym a innymi NSAID zostały zarejestrowane u tych wrażliwych na kwas acetylosalicylowy pacjentów, ketylorak trometamina nie powinien być przepisywany pacjentom z tą formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy i należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z astmą oskrzelową.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych

Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenie nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych, należy rozważyć możliwość monitorowania pacjentów stosujących lek przez dłuższy okres z okresowym wykonywaniem ogólnych i biochemicznych badań krwi.

Stosowanie ketyloraku trometaminy należy odstawić, jeśli wystąpią objawy kliniczne i objawy hepatotoksyczności lub uszkodzenia nerek, objawy systemowe (np. eozynofilia, wysypka itp.) lub jeśli patologiczne wyniki badań wątrobowych utrzymują się lub pogarszają.

Ten lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/ dawkę.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dane uzyskane na zwierzętach

Badania reprodukcyjne przeprowadzono podczas organogenezy z zastosowaniem codziennych dawek doustnych ketyloraku trometaminy 3,6 mg/kg (1,0 razy wyższe niż AUC u ludzi) u królików i 10 mg/kg (1,0 razy wyższe niż AUC u ludzi) u szczurów. Badania te nie wykazały dowodów teratogenności dla płodu. Zgodnie z badaniami przeprowadzonymi na zwierzętach nie zawsze możliwe jest wystarczające oszacowanie potencjału niekorzystnych skutków rozwojowych u ludzi. Dawki doustne ketyloraku trometaminy w dawce 1,5 mg/kg (0,14 AUC u ludzi), podawane po 17. dniu ciąży, powodowały dystocję i wyższą śmiertelność młodych u szczurów. Na podstawie danych z badań na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocysty i dekidualizacji. W badaniach przedklinicznych stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak ketylorak trometamina, prowadziło do zwiększenia utraty przed i po implantacji. Wykazano również, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w rozwoju nerek płodu. W opublikowanych badaniach na zwierzętach zgłaszano, że inhibitory syntezy prostaglandyn zaburzają rozwój nerek przy stosowaniu w dawkach klinicznie istotnych. Obliczane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla określonej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże mają tło ryzyka wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych skutków.

Dane uzyskane na ludziach

Brakuje odpowiednich i kontrolowanych badań dotyczących stosowania ketyloraku trometaminy u kobiet w ciąży. Stosowanie ketyloraku trometaminy w okresie ciąży zaleca się w przypadku, gdy korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Ze względu na znane efekty NSAID na układ sercowo-naczyniowy płodu (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego) należy unikać stosowania leku w okresie ciąży (szczególnie w III trymestrze).

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie leku Ketylorak-Mikrochym może powodować oligohydramnios w wyniku dysfunkcji nerek płodu. Może to wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle jest odwracalne po odstawieniu leczenia. Ponadto istnieją doniesienia o zwężeniu przewodu tętniczego po leczeniu w drugim trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępuje po odstawieniu leczenia. W związku z tym przepisanie ketyloraku w I i II trymestrze ciąży jest możliwe tylko w przypadku konieczności. Przy przepisywaniu ketyloraku kobietom planującym zajście w ciążę lub w I i II trymestrze ciąży należy stosować najniższą możliwą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy możliwy okres leczenia.

Po wpływie leku Ketylorak-Mikrochym przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży, w monitorowaniu przedporodowym należy rozważyć oligohydramnios i zwężenie przewodu tętniczego. Jeśli stwierdzono oligohydramnios lub zwężenie przewodu tętniczego, należy odstawić lek Ketylorak-Mikrochym.

W III trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodują:

ryzyka dla płodu:

• toksyczny zespół kardiopłucny (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
• zaburzenia funkcji nerek (patrz wyżej), które mogą postępować do niewydolności nerek z rozwojem małowodzia;

ryzyka na końcu ciąży dla matki i dziecka:

• wydłużenie czasu krwawienia (efekt hamowania agregacji płytek krwi), które może wystąpić nawet przy stosowaniu niskich dawek;
• opóźnienie skurczów macicy z odpowiednim opóźnieniem porodów i przedłużonymi porodami.

Skurcze i porody

Stosowanie ketyloraku trometaminy jest przeciwwskazane podczas skurczów i porodów, ponieważ ze względu na hamujący wpływ na syntezę prostaglandyn może mieć negatywny wpływ na krążenie płodu i hamować skurcze macicy, zwiększając w ten sposób ryzyko krwawienia.

Niepłodność

Stosowanie ketyloraku trometaminy, tak jak każdego innego leku hamującego syntezę cyklooksygenazy/prostaglandyny, może pogorszyć płodność i nie jest zalecane kobietom próbującym zajść w ciążę. Należy rozważyć możliwość odstawienia ketyloraku trometaminy kobietom mającym trudności z zajściem w ciążę lub przechodzącym badania dotyczące bezpłodności.

Karmienie piersią

Ograniczone dane jednego opublikowanego badania z udziałem 10 karmiących kobiet, które karmiły piersią w ciągu 2–6 dni po porodzie, wskazują na niski poziom ketyloraku w mleku matki. Poziomy były nieokreślone (poniżej 5 mg/ml) u 4 pacjentek. Po pojedynczym podaniu 10 mg ketyloraku obserwowano maksymalną jego stężenie w mleku – 7,3 ng/ml, a maksymalny stosunek mleka do osocza wynosił 0,037.

Po dobowym dawkowaniu ketyloraku (10 ml co 6 godzin) maksymalne stężenie w mleku wynosiło 7,9 ng/ml, a maksymalny stosunek mleka do osocza – 0,025. Przy założeniu codziennego spożycia 400–1000 ml mleka matki i masy ciała matki 60 kg, obliczona maksymalna dawka dzienna dla niemowląt wynosi 0,00263 mg/kg – 0,4% dawki skorygowanej z uwzględnieniem masy ciała matki.

Nie stosować w okresie karmienia piersią ze względu na możliwy negatywny wpływ inhibitorów syntezy prostaglandyn na niemowlęta.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych rodzajów działalności, które wymagają zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych ze względu na możliwość rozwoju działań niepożądanych ze strony układu nerwowego.

Sposób stosowania i dawki

Zaleca się ocenę potencjalnych korzyści i ryzyka stosowania ketorolaku trometaminy oraz innych opcji leczenia przed podjęciem decyzji o terapii ketorolakiem trometaminą. Należy stosować minimalną skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy czas, zgodnie z indywidualnymi celami leczenia pacjenta. U dorosłych całkowity czas wewnątrzmięśniowego podawania ketorolaku trometaminy oraz doustnego ketorolaku trometaminy nie powinien przekraczać 5 dni. U dorosłych doustne podawanie ketorolaku trometaminy wskazane jest wyłącznie jako kontynuacja terapii po wewnątrzmięśniowym podaniu ketorolaku trometaminy.

Zastrzyki ketorolaku trometaminy można stosować jako dawkę pojedynczą lub wielokrotną według harmonogramu lub „w razie potrzeby” w celu leczenia umiarkowanego do silnego ostrego bólu wymagającego leczenia przeciwbólowego na poziomie opioidów, zazwyczaj w okresie pooperacyjnym. Przed zastosowaniem ketorolaku trometaminy należy skorygować hipowolemię (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania” – Wpływ na nerki). Pacjentów należy jak najszybciej przełożyć na alternatywne leki przeciwbólowe. Leczenie ketorolakiem trometaminą nie powinno przekraczać 5 dni.

Wstrzykiwać wewnątrzmięśniowo powoli i głęboko do mięśnia.

Efekt przeciwbólowy pojawia się około 30 minut po podaniu, a maksymalne złagodzenie bólu osiągane jest po 1–2 godzinach. Średnio czas działania analgezji wynosi 4–6 godzin.

• Dawka pojedyncza: poniższy schemat należy ograniczyć wyłącznie do jednorazowego zastosowania

• Pacjenci w wieku < 65 lat: jednorazowo 60 mg

• Pacjenci w wieku ≥ 65 lat, z zaburzoną funkcją nerek i/lub masą ciała mniejszą niż 50 kg: jednorazowo 30 mg.

• Dawki wielokrotne *

• Pacjenci w wieku < 65 lat: zalecana dawka to 30 mg ketorolaku trometaminy do wstrzykiwania co 6 godzin. Maksymalna dobową dawkę dla tej grupy wiekowej nie powinna przekracza 120 mg.

• Dla pacjentów w wieku ≥ 65 lat, pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”) oraz pacjentów z masą ciała mniejszą niż 50 kg: zalecana dawka to 15 mg ketorolaku trometaminy do wstrzykiwania co 6 godzin. Maksymalna dobową dawkę dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 60 mg.

W przypadku wystąpienia bólu „przebłyskowego” nie należy zwiększać dawki ani częstotliwości podawania ketorolaku trometaminy. Należy rozważyć możliwość uzupełnienia tych schematów niskimi dawkami opioidów „w razie potrzeby”.

• Dzieci *

Lek nie jest wskazany do stosowania w populacji pediatrycznej. Bezpieczeństwo i skuteczność ketorolaku trometaminy u dzieci w wieku do 17 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

Objawy

Objawy ostrego przedawkowania NSAID są zazwyczaj ograniczone do osłabienia, senności, nudności, wymiotów i bólu w nadbrzuszu oraz zazwyczaj ustępują po zastosowaniu terapii wspierającej. Zarejestrowano przypadki krwawienia przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, depresję oddychania oraz śpiączkę. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić zarówno po podaniu dawek terapeutycznych NSAID, jak i przy przedawkowaniu.

Leczenie

W przypadku przedawkowania NSAID należy stosować leczenie objawowe i wspierające. Nie ma specyficznych przeciwtruciówek. Wymuszony diurezą, alkalinizacja moczu, hemodializa lub przetaczanie krwi są nieskuteczne ze względu na silne wiązanie leku z białkami osocza. Jednorazowe przedawkowania ketorolaku w różnym czasie prowadziły do bólu brzucha, nudności, wymiotów, nadwentylacji, owrzodzeń żołądka i/lub erozyjnego zapalenia żołądka, zaburzeń funkcji nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Efekty uboczne.

Częstotliwość efektów ubocznych wzrasta przy wyższych dawkach ketorolaku trometaminy. Należy zachować ostrożność wobec poważnych powikłań, które mogą wystąpić podczas stosowania ketorolaku trometaminy, takich jak owrzodzenie przewodu pokarmowego, krwawienie i perforacja, krwawienie pooperacyjne, ostre niewydolność nerek, reakcje anafilaktyczne i anafilakto-wziewne, niewydolność wątroby. Przy nieprawidłowym stosowaniu ketorolaku trometaminy, powyższe powikłania mogą mieć poważne skutki.

Następujące efekty uboczne zostały zarejestrowane u 1–10 % pacjentów stosujących ketorolak trometaminy lub inne NSAID w badaniach klinicznych:

Z przewodu pokarmowego: ból brzucha, wzdęcia, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego, stomatyt, zaparcia, biegunka, uczucie pełności żołądka, zgaga, wymioty, dyspepsja, wrzód peptyczny (żołądka/ dwunastnicy), nudności.

Inne: zaburzenia funkcji nerek, senność, ból głowy, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, anemia, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, świąd, dzwonienie w uszach, zawroty głowy, podwyższenie enzymów wątrobowych, wydłużenie czasu krwawienia, purpura, potliwość.

Pojedyncze efekty uboczne, które zostały zaobserwowane w badaniach klinicznych u < 1 % pacjentów stosujących ketorolak trometaminy lub inne NSAID:

Zakażenia i inwazje: gorączka, zakażenia, sepsa.

Z układu sercowo-naczyniowego: niewydolność serca, kołatanie serca, bladość, tachykardia, omdlenia.

Z skóry i tkanek podskórnych: łysienie, nadwrażliwość na światło, pokrzywka.

Z przewodu pokarmowego: anoreksja, suchość w ustach, odbijanie, przełykowe zapalenie przełyku, nasilone pragnienie, zapalenie żołądka, zapalenie języka, krwawe wymioty, zapalenie wątroby, zwiększenie apetytu, żółtaczka, melena, krwawienie z odbytu.

Z układu krwi i limfatycznego: siniaki, eozynofilia, krwawienie z nosa, leukopenia, trombocytopenia.

Z metabolizmu i zaburzeń gospodarki: zmiany masy ciała.

Z układu nerwowego: nietypowe sny, zaburzenia myślenia, niepokój, osłabienie, dezorientacja, depresja, euforia, objawy pozapiramidowe, halucynacje, hiperkineza, trudności w koncentracji, bezsenność, nerwowość, parestezje, senność, stupor, drżenie, zawroty głowy, niedomagania.

Z układu rozrodczego: bezpłodność u kobiet.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródmiążdżowej: astma, kaszel, duszność, obrzęk płuc, zapalenie nosa.

Reakcje specyficzne: zaburzenia smaku, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia, utrata słuchu, zapalenie nerwu wzrokowego.

Z nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, częstsze oddawanie moczu, zapalenie nerek międzywąskie, oliguria/poliuria, białkomocz, niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Inne rzadko występujące efekty uboczne zgłoszone w okresie pogwarancyjnym:

Ogólne zaburzenia: obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, która może mieć śmiertelny skutek, reakcje anafilakto-wziewne, obrzęk krtani, obrzęk języka, miastenia.

Z układu sercowo-naczyniowego: arytmia, bradykardia, ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie, hipotensja, zawał mięśnia sercowego, zapalenie naczyń.

Z skóry i tkanek podskórnych: egzfoliatywny rumień, rumień wielopostaciowy, zespół Lyella, reakcje pęcherzykowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz.

Z przewodu pokarmowego: ostry zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, owrzodzenie jamy ustnej, nasilenie zapalenia jeliczka i choroby Crohna.

Z układu krwi i limfatycznego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia, pancytopenia, krwawienie pooperacyjne (rzadko wymagające przetaczania krwi).

Zaburzenia metabolizmu i gospodarki: hiperglikemia, hiperkaliemia, hiponatremia.

Z centralnego układu nerwowego: oponowe zapalenie mózgu, drgawki, śpiączka, psychoza.

Z układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy śródmiążdżowej: skurcz oskrzeli, hamowanie oddychania, zapalenie płuc.

Reakcje specyficzne: zapalenie spojówek.

Z nerek i układu moczowego: ból w boku (z/ bez hematurii i/lub azotemii), zespół hemolityczno-uremiczny.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo upoważnieni reprezentanci, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie można mieszać zastrzyków ketorolaku trometaminy w małych objętościach (np. w strzykawce) z siarczanem morfiny, chlorkiem meperydyny, chlorkiem prometazyny lub chlorkiem hydroksyzyny z powodu wytrącania osadu.

Opakowanie.

Po 1 ml w fiolkach z szkła chroniącego przed światłem, po 10 fiol (5×2) w kasety w pudełku z tektury.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

1. Spółka Akcyjna Prywatna „Lekhim-Charków” (odpowiedzialny za produkcję i kontrolę/testowanie serii, z wyłączeniem wpuszczenia serii).
2. Sp. z o.o. NVF „MIKROCHIM” (odpowiedzialny za wpuszczenie serii, z wyłączeniem kontroli/testowania serii).

Lokalizacja producentów i adres miejsca prowadzenia działalności.

1. Ukraina, obwód charkowski, miasto Charków, ul. Seweryna Potockiego 36.
2. Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. NVF „MIKROCHIM”

Zgłosić niepożądane działanie podczas stosowania leku można poprzez system nadzoru farmakologicznego Sp. z o.o. NVF „MIKROCHIM” pod numerem telefonu: +38 (050) 309-83-54 (całodobowo) lub pod adresem https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Lokalizacja wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5

INSTRUKCJA

do użytku medycznego leku

KETYROLAK-MIKROCHYM

(KETOROLAC-MICROKHIM)

Skład:

substancja czynna: ketorolak;

1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera ketorolaku trometaminy 30 mg;

substancje pomocnicze: natrium chloridum, dinatrii edetas, ethanol 96 %, aqua pro injectione, natrii hydroxydum.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o barwie żółtawej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki wpływające na układ mięśniowo-szkieletowy. Leki przeciwzapalne i przeciwrzRewmatyczne. Niesterydowe leki przeciwzapalne i przeciwrzRewmatyczne. Pochodne kwasu octowego i związki pokrewne. Ketorolak. Kod ATX M01A B15.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ketorolaku trometamina jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, który wykazuje działanie przeciwbólowe. Mechanizm działania ketorolaku, podobnie jak innych NLPZ, nie został w pełni poznany, ale może polegać na hamowaniu syntezy prostaglandyn. Aktywność biologiczna ketorolaku trometaminy wiąże się z formą S. Ketorolaku trometamina nie posiada właściwości uspokajających ani anksjolitycznych.

Maksymalny efekt przeciwbólowy ketorolaku osiągany jest w ciągu 2–3 godzin. Ten efekt nie wykazuje statystycznie istotnych różnic w ramach zalecanego zakresu dawkowania. Największa różnica między wyższymi a niższymi dawkami ketorolaku dotyczy czasu trwania analgezji.

Farmakokinetyka.

Ketorolaku trometamina jest mieszaniną racemiczną [˗] S- oraz [+] R-enantioomerów, przy czym działanie przeciwbólowe wynika z formy S. Po wstrzyknięciu wewnętrznomięśniowym ketorolak jest szybko i całkowicie wchłaniany. Średnie maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2,2 μg/ml osiągane jest średnio po 50 minutach od podania dawki jednorazowej 30 mg.

Farmakokinetyka liniowa

U dorosłych po wstrzyknięciu wewnętrznomięśniowym ketorolaku trometaminy w zalecanych dawkach klirens racematu nie zmienia się. Wskazuje to, że farmakokinetyka ketorolaku trometaminy u dorosłych po jednorazowym lub wielokrotnym podaniu w trybie wstrzyknięć wewnętrznomięśniowych jest liniowa. Przy wyższych zalecanych dawkach obserwuje się proporcjonalny wzrost stężeń racematu związanego i wolnego.

Rozkład

Średni pozorny objętość rozkładu (Vβ) ketorolaku trometaminy po pełnym rozprowadzeniu wynosił około 13 litrów. Ten parametr został określony na podstawie danych dotyczących dawki jednorazowej. Wykazano, że racemat ketorolaku trometaminy charakteryzuje się wysoką zdolnością wiązania z białkami osocza krwi (99 %). Jednakże stężenie w osoczu powyżej 10 μg/ml zajmuje około 5 % miejsc wiązania albuminy. W związku z tym frakcja niezwiązana dla każdego enantioomeru będzie stała w zakresie terapeutycznym. Niemniej obniżenie stężenia albuminy surowicy spowoduje wzrost stężenia leku wolnego.

Ketorolak przenika do mleka matki.

Metabolizm

Ketorolaku trometamina jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Produktami metabolizmu są formy hydroksylowane i skoniugowane pochodnych leku. Produkty metabolizmu oraz część niezmienionego leku są wydalane z moczem.

Wydalanie

Główną drogą wydalania ketorolaku i jego metabolitów jest wydalanie nerkowe. Około 92 % podanej dawki wykrywa się w moczu: 40 % w postaci metabolitów oraz 60 % w postaci niezmienionego ketorolaku. Około 6 % dawki wydala się kałem. W badaniu dawki jednorazowej ketorolaku 10 mg (n = 9) wykazano, że enantioomer S jest wydalany dwa razy szybciej niż enantioomer R, a klirens nie zależy od drogi podania. Oznacza to, że stosunek stężeń w osoczu S-enantioomer/R-enantioomer po każdej dawce maleje wraz z czasem. Różnice między formami S i R w organizmie człowieka są niewielkie lub nieistotne.

Okres półtrwania S-enantioomeru ketorolaku trometaminy wynosi około 2,5 godziny (SD ± 0,4), a R-enantioomeru – 5 godzin (SD ± 1,7). W innych badaniach podawano, że okres półtrwania racematu wynosi 5–6 godzin.

Akumulacja

Ketorolaku trometamina podawany dożylnie bolusowo co 6 godzin przez 5 dni zdrowym ochotnikom (n = 13) nie wykazał istotnej różnicy między Cmax w 1. i 5. dniu. Minimalne stężenia wynosiły średnio 0,29 μg/ml (SD ± 0,13) w 1. dniu oraz 0,55 μg/ml (SD ± 0,23) w 6. dniu. Stan równowagi osiągnięto po czwartej dawce. Kumulacji ketorolaku trometaminy u poszczególnych grup pacjentów (pacjenci starsi, dzieci, pacjenci z niewydolnością nerek lub chorobami wątroby) nie badano.

Farmakokinetyka u poszczególnych grup pacjentów

Pacjenci starsi

Na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej okres półtrwania racematu ketorolaku trometaminy wydłużał się z 5 do 7 godzin u pacjentów starszych (65–78 lat) w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami (24–35 lat). Istotnej różnicy między Cmax w obu grupach nie stwierdzono (pacjenci starsi: 2,52 μg/ml ± 0,77; pacjenci młodzi: 2,99 μg/ml ± 1,03).

Dzieci

Brak danych farmakokinetycznych dotyczących wstrzyknięcia wewnętrznomięśniowego ketorolaku trometaminy u dzieci.

Niewydolność nerek

Na podstawie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu leku średni okres półtrwania ketorolaku trometaminy u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wynosi 6–19 godzin i zależy od nasilenia zaburzeń. Korelacja między klirensami kreatyniny a całkowitym klirensam ketorolaku trometaminy u pacjentów starszych oraz pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest prawie nieistotna (r = 0,5). U pacjentów z chorobą nerek wartość AUC∞ każdego z enantioomerów wzrasta o prawie 100 % w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Objętość rozkładu podwaja się dla S-enantioomeru oraz wzrasta o 1/5 dla R-enantioomeru. Zwiększenie objętości rozkładu ketorolaku trometaminy wskazuje na wzrost frakcji niezwiązanej.

Stosunek AUC∞ enantioomerów ketorolaku u zdrowych ochotników i pacjentów pozostał podobny, co wskazuje na nieselektywne wydalanie enantioomerów u pacjentów w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

Niewydolność wątroby

Wartości okresu półtrwania, AUC∞ oraz Cmax u 7 pacjentów z chorobą wątroby istotnie nie różniły się od wartości u zdrowych ochotników.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Ketylorak trometamol jest wskazany do krótkotrwałego (≤ 5 dni) leczenia bólu umiarkowanego i silnego, wymagającego leczenia przeciwbólowego na poziomie opioidowym, zazwyczaj w okresie pooperacyjnym.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na ketorolak lub którykolwiek inny składnik leku;
• pacjenci z aktywnym wrzodem żołądka lub dwunastniczy, niedawnym krwawieniem przewodu pokarmowego lub perforacją, wrzodami lub krwawieniem przewodu pokarmowego w wywiadzie;
• astma oskrzelowa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka wywołane stosowaniem kwasu acetylosalicylowego lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych (ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich reakcji anafilaktycznych);
• nie stosuje się jako środka przeciwbólowego przed dużymi zabiegami operacyjnymi;
• ketorolak trometamol jest przeciwwskazany podczas operacji aorto-koronarnej (AKK);
• ciężka niewydolność nerek lub ryzyko wystąpienia niewydolności nerek w wyniku zmniejszenia objętości płynu;
• nie stosuje się w przypadku skurczów porodowych i porodów (ze względu na hamujący wpływ na syntezę prostaglandyn, ketorolak trometamol może negatywnie wpływać na krążenie płodu i hamować skurcze macicy, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia macicy);
• podejrzenie lub potwierdzone krwawienie mózgowe, diateza krwotoczna, w tym zaburzenia krzepnięcia krwi i wysokie ryzyko krwawienia (ze względu na zdolność do hamowania funkcji płytek krwi);
• jednoczesne leczenie innymi NLPZ, kwasem acetylosalicylowym (ze względu na kumulacyjne ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych z NLPZ);
• jednoczesne stosowanie z probenecydem;
• jednoczesne stosowanie z pentoksyfiliną;
• podanie leku w sposób neuroaksjalny (epiduralnie lub do przestrzeni podpajęczynówkowej) (ze względu na zawartość alkoholu).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Ketorolak w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi (średnio w 99,2%). Ketorolak trometamol nie zmienia farmakokinetyki innych leków poprzez indukcję lub hamowanie enzymów.

Warfaryna, digoksyna, salicylany i heparyna

Ketorolak trometamol nieznacznie zmniejszał wiązanie warfaryny z białkami osocza krwi in vitro i nie zmieniał wiązania digoksyny z białkami osocza krwi. Badania in vitro wskazują, że przy stężeniach terapeutycznych salicylanów (300 μg/ml) wiązanie ketorolaku zmniejszało się z 99,2% do około 97,5%, co sugeruje potencjalne podwojenie stężenia niezwiązanego ketorolaku w osoczu krwi. Terapeutyczne stężenia digoksyny, warfaryny, ibuprofenu, naproksenu, piroksykamu, paracetamolu, fenytoiny i tolbutamidu nie wpływają na wiązanie ketorolaku trometamolu z białkami osocza krwi.

Wpływ warfaryny i NLPZ ogólnie na krwawienie przewodu pokarmowego jest synergistyczny, zatem ryzyko wystąpienia ciężkiego krwawienia przewodu pokarmowego jest wyższe u pacjentów stosujących oba leki jednocześnie niż u tych, którzy stosują tylko jeden z nich.

Kwas acetylosalicylowy

W połączeniu z kwasem acetylosalicylowym wiązanie ketorolaku z białkami osocza krwi zmniejsza się, choć klirens wolnego ketorolaku nie zmienia się. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane, jednakże, podobnie jak w przypadku innych NLPZ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i kwasu acetylosalicylowego ze względu na potencjalne zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych.

Diuretyki

Badania kliniczne oraz doświadczenia z okresu po wprowadzeniu na rynek wskazują, że u niektórych pacjentów ketorolak trometamol może zmniejszać działanie natriuretyczne furosemidu i tiazydów. Ten efekt wynika z hamowania przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach. W trakcie leczenia łączonego z zastosowaniem NLPZ należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem oznak niewydolności nerek oraz upewnić się o skuteczności działania leków moczopędnych.

Probenecyd

Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu prowadzi do zmniejszenia klirensu i objętości rozprzestrzenienia ketorolaku trometamolu oraz istotnego wzrostu jego stężenia w osoczu (ogólny AUC zwiększył się około trzykrotnie z 5,4 do 17,8 μg·godz/ml) oraz okresu półtrwania (około dwukrotnie z 6,6 do 15,1 godziny). Dlatego jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i probenecydu jest przeciwwskazane.

Lit

NLPZ powodowały wzrost stężenia litu w osoczu krwi i zmniejszenie nerkowego klirensu litu. Średnie minimalne stężenie litu wzrastało o 15%, a nerkowy klirens zmniejszał się o około 20%. Ten efekt wynika z hamowania przez NLPZ syntezy prostaglandyn w nerkach. W przypadku jednoczesnego stosowania NLPZ i leków litu należy uważnie obserwować pacjenta pod kątem oznak toksyczności litu.

Metotreksat

Donoszono, że NLPZ konkurencyjnie hamują akumulację metotreksatu w przekrojach nerek królików. Wskazuje to, że NLPZ mogą nasilać toksyczność metotreksatu. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ i metotreksatu.

Inhibitory ACE/antagoniści receptora angiotensyny II

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II może zwiększać ryzyko zaburzeń funkcji nerek, szczególnie u pacjentów z zmniejszonym objętością płynu międzykomórkowego.

NLPZ mogą zmniejszać działanie hipotensyjne inhibitorów ACE i/lub antagonistów receptora angiotensyny II. Należy pamiętać o tej interakcji przy przepisywaniu NLPZ razem z inhibitorami ACE i/lub antagonistami receptora angiotensyny II.

Leki przeciwpadaczkowe

Donoszono o pojedynczych przypadkach wystąpienia drgawek podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, karbamazepina).

Leki psychotropowe

Podczas jednoczesnego stosowania ketorolaku i leków psychotropowych (fluoksetyna, tioteksen, alprazolam) donoszono o wystąpieniu halucynacji.

Pentoksyfilina

Jednoczesne stosowanie ketorolaku trometamolu i pentoksyfiliny zwiększa ryzyko krwawienia.

Niedepolaryzujące leki rozkurczające mięśnie

W okresie po wprowadzeniu na rynek donoszono o przypadkach możliwych interakcji ketorolaku trometamolu i niedepolaryzujących leków rozkurczających mięśnie, prowadzących do apnei. Oficjalne badania jednoczesnego stosowania ketorolaku trometamolu i leków rozkurczających mięśnie nie były prowadzone.

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)

Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i NLPZ. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.

Szczególne środki ostrożności.

Zastosowanie ketyloraku trometaminy w połączeniu drogą domięśniową i doustną u dorosłych pacjentów nie powinno przekraczać 5 dni.

Maskowanie objawów niedoczynności kory nadnerczy

Nie można oczekiwać, że ketylorak trometamina zastąpi kortykosteroidy ani że będzie leczyć niedoczynność kory nadnerczy. Nagłe przerwanie przyjmowania kortykosteroidów może prowadzić do nasilenia choroby. Pacjentom, którzy otrzymują długotrwałą terapię kortykosteroidami, należy stopniowo zmniejszać dawkę, jeśli podjęto decyzję o zaprzestaniu stosowania kortykosteroidów. Farmakologiczna aktywność ketyloraku trometaminy w zakresie zmniejszania stanu zapalnego może zmniejszyć przydatność tej cechy diagnostycznej w wykrywaniu powikłań przewidywanych stanów chorobowych niezakaźnych.

Wpływ na przewód pokarmowy

Ketylorak trometamina jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym wrzodem żołądka i/lub krwawieniem przewodu pokarmowego w wywiadzie.

Ketylorak trometamina może powodować ciężkie działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, w tym krwawienie, powstawanie wrzodów i perforację żołądka, jelita cienkiego i grubego, które mogą mieć śmiertelny skutek. Te działania niepożądane mogą wystąpić u pacjentów stosujących ketylorak trometaminę w dowolnym czasie, z objawami poprzedzającymi lub bez nich.

Tylko u jednego z pięciu pacjentów stosujących leki przeciwbólowe niesteroidowe (NSAID), poważne objawy górnych odcinków przewodu pokarmowego były objawowe. Nieznaczne problemy z górnym odcinkiem przewodu pokarmowego, takie jak niestrawność, są powszechne i mogą również wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia NSAID.

Częstość i ciężkość powikłań przewodu pokarmowego wzrasta wraz ze wzrostem dawki i długością leczenia ketylorakiem trometaminą. Nie zaleca się stosowania ketyloraku trometaminy przez więcej niż 5 dni.

Jednak nawet krótkotrwała terapia nie jest pozbawiona ryzyka. Oprócz wcześniejszego wywiadu choroby wrzodowej, czynnikami wywołującymi zwiększającymi ryzyko krwawienia przewodu pokarmowego u pacjentów przyjmujących NSAID są jednoczesne stosowanie doustnych kortykosteroidów lub leków przeciwkrzepliwych, dłuższy okres leczenia NSAID, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu, wiek starszy i ogólnie złe zdrowie. Większość spontanicznych doniesień o śmiertelnych przypadkach dotyczących przewodu pokarmowego dotyczyła pacjentów starszych lub osłabionych, dlatego należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leczenia tej grupie pacjentów.

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka wystąpienia niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego należy stosować najniższą skuteczną dawkę ketyloraku trometaminy przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Należy monitorować objawy i znaki niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego i krwawienia podczas leczenia NSAID i w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie. Takie działania powinny obejmować zaprzestanie stosowania ketyloraku trometaminy do momentu całkowitego ustąpienia objawów poważnych niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego. U pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia takich niepożądanych zjawisk należy rozważyć alternatywne metody leczenia, które nie obejmują stosowania NSAID.

NSAID należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z chorobami zapalnymi jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) w wywiadzie ze względu na ryzyko ich nasilenia.

Stosowanie NSAID, w tym ketyloraku, może być związane ze zwiększonym ryzykiem niewydolności przewodu pokarmowego. Zaleca się dokładny nadzór medyczny i ostrożność przy stosowaniu ketyloraku po operacjach przewodu pokarmowego.

Efekty hematologiczne

U pacjentów stosujących NSAID odnotowano przypadki anemii. Może to być spowodowane utajonym lub znaczącym utratą krwi, zatrzymaniem płynów lub wpływem na erytropoezę, który nie został jeszcze w pełni opisany. Jeśli u pacjenta stosującego ketylorak trometaminę występują jakiekolwiek objawy lub oznaki anemii, należy monitorować poziom hemoglobiny lub hematokrytu. U niektórych pacjentów NSAID hamują agregację płytek krwi i wykazano, że wydłużają czas krwawienia. W przeciwieństwie do kwasu acetylosalicylowego, ich wpływ na funkcję płytek krwi jest mniejszy ilościowo, mniej trwały i odwracalny. Pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi lub tych, którzy przyjmują leki przeciwkrzepliwe, należy dokładnie kontrolować.

Krwawienia

Ponieważ prostaglandyny odgrywają ważną rolę w hemostazie, a NSAID wpływają również na agregację płytek krwi, stosowanie ketyloraku trometaminy u pacjentów z zaburzeniami krzepnięcia krwi powinno odbywać się z szczególną ostrożnością i pod nadzorem lekarza. Pacjenci przyjmujący terapeutyczne dawki leków przeciwkrzepliwych (np. heparyny lub pochodnych dikumarolu) mają zwiększone ryzyko krwawienia; w związku z tym stosowanie takiej terapii towarzyszącej należy prowadzić z najwyższą ostrożnością. Jednoczesne stosowanie ketyloraku trometaminy i profilaktycznych niskich dawek heparyny (od 2500 do 5000 jednostek co 12 godzin), warfaryny i dekstranów nie zostało zbadane, ale taki schemat może również zwiększać ryzyko krwawienia. Ponieważ brakuje danych z takich badań, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka i stosować taką terapię towarzyszącą pacjentom z szczególną ostrożnością. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów przyjmujących inne leki, które negatywnie wpływają na hemostazę, podczas stosowania ketyloraku trometaminy.

Doświadczenie pogwarancyjne z zastosowania ketyloraku trometaminy w okresie okołoperacyjnym drogą domięśniową wskazuje na występowanie pooperacyjnych guzów krwawych i innych oznak krwawienia w ranie. Dlatego należy unikać zastosowania ketyloraku trometaminy w okresie okołoperacyjnym i pooperacyjnym; należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów z zwiększonego ryzykiem krwawienia.

Wpływ na nerki

Długotrwałe stosowanie NSAID prowadziło do martwicy rdzenia nerek i innych zaburzeń nerek.

Nefrotoksyczność obserwowano również u pacjentów, u których prostaglandyny nerkowe odgrywają kompensacyjną rolę w utrzymaniu przepływu krwi przez nerki. U takich pacjentów stosowanie NSAID może powodować zależne od dawki zmniejszenie produkcji prostaglandyn i, jako konsekwencja, zmniejszenie przepływu krwi przez nerki, co może prowadzić do wyraźnej dekompensacji funkcji nerek. Do grupy zwiększonych ryzyka rozwoju tych reakcji należą pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, odwodnieniem, hipowolemia, niewydolnością serca, zaburzeniami funkcji wątroby, pacjenci przyjmujący diuretyki, inhibitory ACE, a także pacjenci w wieku starszym. Przerywanie stosowania leku zwykle wiąże się z powrotem do stanu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia.

Ketylorak trometamina i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, co u pacjentów z obniżonym kliremsem kreatyniny prowadzi do obniżenia klirensu leku. W związku z tym stosowanie ketyloraku trometaminy pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek należy prowadzić z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem lekarza (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Zarejestrowano doniesienia o wystąpieniu ostrej niewydolności nerek, nefrytu śródmiąższowego i zespołu nerczycowego.

Zaburzenia funkcji nerek

Ketylorak trometamina jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Ponieważ ketylorak trometamina jest silnym inhibitorem syntezy prostaglandyn, należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z istniejącymi zaburzeniami funkcji nerek lub chorobami nerek w wywiadzie. Ponieważ pacjenci z niewydolnością nerek mają zwiększone ryzyko rozwoju ostrej dekompensacji nerek lub niewydolności nerek, należy ocenić korzyści i ryzyko stosowania ketyloraku trometaminy tym pacjentom.

Reakcje anafilaktyczne/anafilakto-widne

Tak jak w przypadku innych NSAID, reakcje anafilaktyczne/anafilakto-widne mogą wystąpić u pacjentów bez stosowania ketyloraku trometaminy. Leku nie należy przepisywać pacjentom z trzaską aspirynową. Ten kompleks objawów zwykle występuje u pacjentów z astmą i zdiagnozowanym zapaleniem nosa z obecnością lub bez polipów nosowych, lub u których występuje ciężki, potencjalnie śmiertelny skurcz oskrzeli na tle stosowania kwasu acetylosalicylowego lub innych NSAID (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”). W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych/anafilakto-widnych należy skorzystać z pomocy medycznej.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Zdarzenia sercowo-naczyniowe i zakrzepowe

Badania kliniczne kilku selektywnych i nieselektywnych inhibitorów COX-2 z grupy NSAID o długości do 3 lat wykazały zwiększone ryzyko poważnych sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowych, w tym zawału mięśnia serca i udaru, które mogą być śmiertelne. Na podstawie dostępnych danych nie jest jasne, czy ryzyko rozwoju zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych jest podobne dla wszystkich NSAID. Względne zwiększenie częstości poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych w porównaniu z częstością na poziomie wyjściowym, związane ze stosowaniem NSAID, występuje zarówno u pacjentów z znanymi chorobami sercowo-naczyniowymi i czynnikami ryzyka ich wystąpienia, jak i u pacjentów bez takich chorób i czynników. Jednak pacjenci z znanymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych mieli jeszcze wyższą absolutną częstość poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych z powodu zwiększonej częstości tych czynników i chorób na poziomie wyjściowym. W niektórych badaniach obserwacyjnych stwierdzono, że to zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych pojawiało się już w pierwszych tygodniach leczenia. Zwiększenie ryzyka zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych było najbardziej stabilne przy stosowaniu leku w wyższych dawkach.

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego u pacjentów stosujących NSAID, należy stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres leczenia. Lekarze i pacjenci powinni uważnie obserwować rozwój takich reakcji przez cały okres leczenia, nawet w przypadku braku objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego w przeszłości. Pacjentów należy poinformować o objawach poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego i o działaniach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Brak bezpośrednich dowodów, że jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego zmniejsza zwiększone ryzyko poważnych zakrzepowych powikłań sercowo-naczyniowych związanego ze stosowaniem NSAID. Jednoczesne stosowanie kwasu acetylosalicylowego i NSAID, w tym ketyloraku trometaminy, zwiększa ryzyko poważnych reakcji ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Stan po operacji aortokoronarnej

W dwóch dużych kontrolowanych badaniach klinicznych zastosowanie NSAID, które jest selektywnym inhibitorem COX-2, w celu kontroli bólu w pierwszych 10–14 dniach po operacji aortokoronarnej wykazało zwiększoną częstość przypadków zawału mięśnia serca i udaru. Stosowanie NSAID po operacji aortokoronarnej jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci po zawałach mięśnia serca

W badaniach obserwacyjnych przeprowadzonych przez Duński Rejestr Narodowy wykazano, że pacjenci stosujący NSAID w okresie po zawale mięśnia serca mieli zwiększone ryzyko nawrotu zawału mięśnia serca, śmiertelności spowodowanej chorobą sercowo-naczyniową i śmiertelności z dowolnej przyczyny, począwszy od pierwszego tygodnia leczenia. W identycznych kohortach częstość zgonów w pierwszym roku po zawale serca wynosiła 20 na 100 lat osoby u pacjentów przyjmujących NSAID, w porównaniu z 12 na 100 lat osoby u pacjentów, którzy nie przyjmowali NSAID. Chociaż bezwzględna liczba zgonów zmniejsza się po upływie roku od przebytego zawale serca, analiza wyników co najmniej czterech lat dalszej obserwacji wykazała, że zwiększony względny ryzyko śmiertelności u pacjentów stosujących NSAID utrzymuje się.

Należy unikać stosowania ketyloraku trometaminy pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem nawrotu zakrzepowego powikłania sercowo-naczyniowego. Jeśli ketylorak trometamina jest stosowany pacjentom z niedawnym zawałem mięśnia serca, należy monitorować stan pacjenta pod kątem objawów niedokrwienia serca.

Przetężenie tętnicze

Stosowanie NSAID, w tym ketyloraku trometaminy, może prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego lub pogorszenia istniejącego nadciśnienia tętniczego i w każdym przypadku możliwe jest zwiększenie częstości działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. U pacjentów przyjmujących diuretyki z grupy tiazydowych lub pętlowe środki moczopędne może obserwować się zaburzenia odpowiedzi na te leki podczas stosowania NSAID. NSAID, w tym ketylorak trometamina, należy stosować z ostrożnością pacjentom z nadciśnieniem tętniczym. Należy kontrolować ciśnienie tętnicze na początku leczenia NSAID i przez cały okres terapii.

Niewydolność serca i obrzęki

Metaanaliza randomizowanych kontrolowanych badań „Trialists’ Collaboration” dotyczących koksibów i tradycyjnych NSAID wykazała około dwukrotne zwiększenie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca u pacjentów przyjmujących selektywne leki COX-2 i u pacjentów stosujących nieselektywne NSAID w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.

W badaniu Duńskiego Rejestru Narodowego u pacjentów z niewydolnością serca stosowanie NSAID zwiększało ryzyko zawału mięśnia serca, hospitalizacji z powodu niewydolności serca i śmiertelności.

Ponadto u niektórych pacjentów stosujących NSAID obserwowano zatrzymanie płynów i obrzęki. Stosowanie ketyloraku trometaminy może osłabiać działanie sercowo-naczyniowe kilku leków stosowanych w leczeniu tych chorób (np. diuretyków, inhibitorów ACE lub blokerów receptorów angiotensyny) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy unikać stosowania ketyloraku trometaminy pacjentom z ciężką niewydolnością serca, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad ryzykiem nasilenia niewydolności serca. Jeśli ketylorak trometamina jest stosowany pacjentom z ciężką niewydolnością serca, należy monitorować stan pacjentów pod kątem objawów nasilenia niewydolności serca.

Poważne reakcje skórne

Ketylorak trometamina może powodować rozwój poważnych działań niepożądanych ze strony skóry, takich jak egfoliatywny odmieniec, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, które mogą być śmiertelne. Te poważne reakcje mogą rozwijać się bez objawów ostrzegawczych. Pacjentów należy poinformować o objawach i oznakach poważnych reakcji skórnych i o konieczności zaprzestania stosowania ketyloraku trometaminy przy pierwszym pojawieniu się wysypki na skórze lub jakichkolwiek innych objawach nadwrażliwości.

Reakcja na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS)

Zgłaszano reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS) u pacjentów przyjmujących NSAID, takich jak ketylorak trometamina. Niektóre z tych zdarzeń były śmiertelne lub zagrożone życiem. DRESS zwykle, ale nie zawsze, objawia się gorączką, wysypką, limfadenopatią i/lub obrzękiem twarzy. Inne objawy kliniczne mogą obejmować zapalenie wątroby, zapalenie nerek, anomalie hematologiczne, zapalenie mięśnia sercowego lub zapalenie mięśni. Czasami DRESS może przypominać ostrą infekcję wirusową. Często występuje eozynofilia. Ponieważ ten zaburzenie może objawiać się różnorako, mogą być zaangażowane inne układy narządów, nie wymienione tutaj. Wczesne objawy nadwrażliwości, takie jak gorączka lub limfadenopatia, mogą występować, nawet jeśli wysypka nie jest widoczna. Jeśli występują takie objawy lub oznaki, należy zaprzestać przyjmowania ketyloraku trometaminy i natychmiast skonsultować się z lekarzem.

Zaburzenia funkcji wątroby

Ketylorak trometamina należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lub chorobami wątroby w wywiadzie. Zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych obserwowano u 15% pacjentów stosujących NSAID, w tym ketylorak trometamina. Te odchylenia laboratoryjne mogą postępować, mogą pozostać niezmienione lub mogą być przemijające podczas kontynuacji terapii. Znaczne zwiększenie ALAT i ASAT (ponad 3-krotnie w normie) w surowicy krwi obserwowano w kontrolowanych badaniach klinicznych u mniej niż 1% pacjentów. Ponadto zgłaszano pojedyncze przypadki ciężkich reakcji wątrobowych, w tym żółtaczkę i śmiertelnego zapalenia wątroby fulminans, martwicę wątroby i niewydolność wątroby, w niektórych przypadkach śmiertelne.

Pacjentów z objawami i oznakami zaburzeń funkcji wątroby lub z odchyleniami w badaniach wątrobowych należy zbadać pod kątem oznak cięższej niewydolności wątroby. Ketylorak trometamina należy odstawić w przypadku pojawienia się objawów klinicznych rozwoju choroby wątroby lub objawów systemowych (np. eozynofilia, wysypka).

Całkowita dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie powinna przekraczać 60 mg.

Zaostrzenie astmy oskrzelowej związane z wrażliwością na kwas acetylosalicylowy

Pacjenci z astmą oskrzelową mogą mieć astmę aspirynową. Stosowanie kwasu acetylosalicylowego u pacjentów z astmą aspirynową, związanej z ciężkim skurczem oskrzeli, może prowadzić do śmiertelnego skutku. Ponieważ reakcje krzyżowe, w tym skurcz oskrzeli, między kwasem acetylosalicylowym a innymi NSAID zostały zarejestrowane u tych wrażliwych na kwas acetylosalicylowy pacjentów, ketylorak trometamina nie powinien być przepisywany pacjentom z tą formą wrażliwości na kwas acetylosalicylowy i należy stosować go z ostrożnością u pacjentów z astmą oskrzelową.

Monitorowanie wyników badań laboratoryjnych

Ponieważ poważne krwawienia przewodu pokarmowego, hepatotoksyczność i uszkodzenie nerek mogą wystąpić bez objawów ostrzegawczych i oznak, należy rozważyć możliwość monitorowania pacjentów stosujących lek przez dłuższy okres z okresowym wykonywaniem ogólnych i biochemicznych badań krwi.

Stosowanie ketyloraku trometaminy należy przerwać, jeśli wystąpią objawy kliniczne i objawy hepatotoksyczności lub uszkodzenia nerek, objawy systemowe (np. eozynofilia, wysypka itp.) lub jeśli patologiczne wyniki badań wątrobowych utrzymują się lub pogarszają.

Ten lek zawiera niewielką ilość etanolu (alkoholu), mniej niż 100 mg/na dawkę.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/na dawkę sodu, czyli praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dane uzyskane na zwierzętach

Badania reprodukcyjne przeprowadzono w okresie organogenezy z zastosowaniem codziennych dawek doustnych ketyloraku trometaminy 3,6 mg/kg (0,37 razy wyższe AUC dla człowieka) u królików i 10 mg/kg (1,0 razy wyższe AUC dla człowieka) u szczurów. Badania te nie wykazały dowodów teratogenności dla płodu. Według badań przeprowadzonych na zwierzętach nie zawsze można wystarczająco ocenić potencjał niekorzystnych skutków rozwojowych u człowieka. Doustne dawki ketyloraku trometaminy w dawce 1,5 mg/kg (0,14 AUC człowieka), podawane po 17. dniu ciąży, powodowały dystocję i wyższą śmiertelność młodych u szczurów. Na podstawie danych z badań na zwierzętach wykazano, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w przepuszczalności naczyń endometrium, implantacji blastocysty i decidualizacji. W badaniach przedklinicznych stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn, takich jak ketylorak trometamina, prowadziło do zwiększenia utraty przed i po implantacji. Wykazano również, że prostaglandyny odgrywają ważną rolę w rozwoju nerek płodu. W opublikowanych badaniach na zwierzętach zgłaszano, że inhibitory syntezy prostaglandyn zaburzają rozwój nerek przy stosowaniu w klinicznie istotnych dawkach. Obliczane tło ryzyka poważnych wad wrodzonych i poronień dla tej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże mają tło ryzyka wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych skutków.

Dane uzyskane na ludziach

Brakuje odpowiednich i kontrolowanych badań stosowania ketyloraku trometaminy u kobiet w ciąży. Stosowanie ketyloraku trometaminy w okresie ciąży zaleca się w przypadku, gdy korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Ze względu na znane efekty NSAID na układ sercowo-naczyniowy płodu (przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego) należy unikać stosowania leku w okresie ciąży (szczególnie w III trymestrze).

Od 20. tygodnia ciąży stosowanie leku Ketylorak-Mikrochym może powodować oligohydramnios w wyniku dysfunkcji nerek płodu. Może to wystąpić niedługo po rozpoczęciu leczenia i zwykle jest odwracalne po przerwaniu leczenia. Ponadto istnieją doniesienia o zwężeniu przewodu tętniczego po leczeniu w II trymestrze ciąży, które w większości przypadków ustępuje po przerwaniu leczenia. Dlatego przepisanie ketyloraku w I i II trymestrze ciąży jest możliwe tylko w przypadku konieczności. Przy przepisywaniu ketyloraku kobietom planującym ciążę lub w I i II trymestrze ciąży należy stosować najniższą możliwą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy okres leczenia.

Po wpływie leku Ketylorak-Mikrochym przez kilka dni, począwszy od 20. tygodnia ciąży, w monitorowaniu położniczym należy rozważyć oligohydramnios i zwężenie przewodu tętniczego. Jeśli stwierdzono oligohydramnios lub zwężenie przewodu tętniczego, należy przerwać stosowanie leku Ketylorak-Mikrochym.

W III trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn powodują:

ryzyko dla płodu:

• zespół toksyczny kardiopulmonalny (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne);
• zaburzenia funkcji nerek (patrz wyżej), które mogą postępować do niewydolności nerek z rozwojem małowodzia;

ryzyko na końcu ciąży dla matki i dziecka:

• wydłużenie czasu krwawienia (efekt hamowania agregacji płytek krwi), które może wystąpić nawet przy stosowaniu niskich dawek;
• opóźnienie skurczów macicy z odpowiednim opóźnieniem porodu i przedłużonym porodem.

Skurcze i poród

Stosowanie ketyloraku trometaminy jest przeciwwskazane w okresie skurczów i porodu, ponieważ ze względu na hamujący efekt syntezy prostaglandyn może mieć negatywny wpływ na krążenie płodu i hamować skurcze macicy, zwiększając tym samym ryzyko krwawienia.

Plodność

Stosowanie ketyloraku trometaminy, jak i każdego innego leku hamującego syntezę cyklooksygenazy/prostaglandyny, może pogorszyć płodność i nie jest zalecane kobietom próbującym zajść w ciążę. Należy rozważyć możliwość odstawienia ketyloraku trometaminy kobietom mającym trudności z zapłodnieniem lub poddawanym badaniom z powodu bezpłodności.

Karmienie piersią

Ograniczone dane jednego opublikowanego badania z udziałem 10 karmiących kobiet, które karmiły piersią w ciągu 2–6 dni po porodzie, wskazują na niski poziom ketyloraku w mleku matki. Poziomy były nieokreślone (mniej niż 5 mg/ml) u 4 pacjentek. Po pojedynczym podaniu 10 mg ketyloraku obserwowano maksymalne stężenie w mleku – 7,3 ng/ml, a maksymalny stosunek mleka do osocza wynosił 0,037.

Po dobowej dawce ketyloraku (10 ml co 6 godzin) maksymalne stężenie w mleku wynosiło 7,9 ng/ml, a maksymalny stosunek mleka do osocza – 0,025. Przy założeniu codziennego spożycia 400–1000 ml mleka matki i masy ciała matki 60 kg, obliczona maksymalna dawka dzienna dla niemowląt wynosiła 0,00263 mg/kg – 0,4% dawki skorygowanej z uwzględnieniem masy ciała matki.

Nie stosować w okresie karmienia piersią ze względu na możliwy negatywny wpływ inhibitorów syntezy prostaglandyn na niemowlęta.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

W okresie leczenia należy powstrzymać się od potencjalnie niebezpiecznych rodzajów działalności wymagających zwiększonej uwagi i szybkości reakcji psychomotorycznych ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego.

Sposób stosowania i dawki

Zaleca się ocenę potencjalnych korzyści i ryzyka stosowania ketorolaku trometaminy oraz innych opcji leczenia przed podjęciem decyzji o terapii ketorolakiem trometaminą. Należy stosować minimalną skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres zgodnie z indywidualnymi celami leczenia pacjenta. U dorosłych całkowity czas wewnątrzmięśniowego podawania ketorolaku trometaminy oraz doustnego ketorolaku trometaminy nie powinien przekraczać 5 dni. U dorosłych doustne podawanie ketorolaku trometaminy wskazane jest wyłącznie jako kontynuacja terapii po wewnątrzmięśniowym podaniu ketorolaku trometaminy.

Iniekcje ketorolaku trometaminy można stosować jako dawkę pojedynczą lub wielokrotną według harmonogramu lub „w razie potrzeby” w celu leczenia umiarkowanego lub silnego bólu ostrego, który wymaga leczenia przeciwbólowego na poziomie opioidów, zazwyczaj w okresie pooperacyjnym. Przed zastosowaniem ketorolaku trometaminy należy skorygować hipowolemię (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” – Wpływ na nerki). Pacjentów należy jak najszybciej przełożyć na alternatywne leki przeciwbólowe; leczenie ketorolakiem trometaminą nie powinno przekraczać 5 dni.

Wstrzykiwać powoli i głęboko do mięśnia.

Efekt przeciwbólowy pojawia się około 30 minut po podaniu, a maksymalne złagodzenie bólu osiągane jest po 1–2 godzinach. Średnia długość trwania analgezji wynosi ogólnie 4–6 godzin.

• Dawka pojedyncza: poniższy schemat należy ograniczyć wyłącznie do jednorazowego zastosowania

• Pacjenci w wieku < 65 lat: pojedynczo 60 mg

• Pacjenci w wieku ≥ 65 lat, z zaburzoną funkcją nerek i/lub masą ciała mniejszą niż 50 kg: pojedynczo 30 mg.

• Dawkowanie wielokrotne

• Pacjenci w wieku < 65 lat: zalecana dawka to 30 mg ketorolaku trometaminy do wstrzykiwania co 6 godzin. Maksymalna dawka dobowa dla tej grupy wiekowej nie powinna przekraczać 120 mg.

• Dla pacjentów w wieku ≥ 65 lat, pacjentów z zaburzoną funkcją nerek (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) oraz pacjentów z masą ciała mniejszą niż 50 kg: zalecana dawka to 15 mg ketorolaku trometaminy do wstrzykiwania co 6 godzin. Maksymalna dawka dobowa dla tych pacjentów nie powinna przekraczać 60 mg.

W przypadku wystąpienia bólu „przebijającego” nie należy zwiększać dawki ani częstotliwości podawania ketorolaku trometaminy. Należy rozważyć możliwość uzupełnienia tych schematów niskimi dawkami opioidów „w razie potrzeby”.

• Dzieci

Preparat nie jest wskazany do stosowania u populacji pediatrycznej. Bezpieczeństwo i skuteczność ketorolaku trometaminy u dzieci w wieku do 17 lat nie zostały ustalone.

Przedawkowanie

• Objawy

Objawy ostrego przedawkowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) są zazwyczaj ograniczone do osłabienia, senności, nudności, wymiotów oraz bólu w nadbrzuszu i są zazwyczaj odwracalne po zastosowaniu leczenia wspierającego. Zanotowano przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego. W rzadkich przypadkach odnotowano nadciśnienie tętnicze, ostrą niewydolność nerek, niewydolność oddechową oraz śpiączkę. Reakcje anafilaktyczne mogą wystąpić zarówno po zastosowaniu dawek terapeutycznych NLPZ, jak i przy przedawkowaniu.

• Leczenie

W przypadku przedawkowania NLPZ należy podjąć leczenie objawowe i wspierające. Nie ma dostępnych specyficznych przeciwtrucia. Stosowanie wymuszonego moczowania, alkalinizacji moczu, hemodializy lub przetaczania krwi jest nieskuteczne ze względu na wysokie wiązanie leku z białkami osocza. Jednorazowe przedawkowania ketorolaku w różnym czasie prowadziły do bólu brzucha, nudności, wymiotów, nadwentylacji, owrzodzeń trawiennych i/lub erozyjnego zapalenia żołądka, zaburzeń funkcji nerek, które ustępowały po odstawieniu leku.

Efekty uboczne.

Częstotliwość efektów ubocznych wzrasta przy wyższych dawkach trometaminy ketorolaku. Należy zachować ostrożność wobec poważnych powikłań, które mogą wystąpić podczas stosowania trometaminy ketorolaku, a mianowicie: wrzód przewodu pokarmowego, krwawienie i perforacja, krwawienie pooperacyjne, ostra niewydolność nerek, reakcje anafilaktyczne i anafilaktydne, niewydolność wątroby. Nieprawidłowe stosowanie trometaminy ketorolaku może prowadzić do skutków o poważnym charakterze.

Następujące efekty uboczne zaobserwowano u 1–10 % pacjentów stosujących trometaminę ketorolaku lub inne NLPZ w badaniach klinicznych:

Z układy pokarmowego: ból brzucha, wzdęcia, krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego, stomatyt, zaparcia, biegunka, uczucie przepełnienia żołądka, zgaga, wymioty, dyspepsja, wrzód peptyczny (żołądka/krętnicy dwunastnicznej), nudności.

Inne: zaburzenia funkcji nerek, senność, ból głowy, ból w miejscu wstrzyknięcia, wysypka, anemia, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, świąd, szumy w uszach, zawroty głowy, podwyższenie enzymów wątrobowych, wydłużenie czasu krwawienia, purpura, nadmierne pocenie się.

Pojedyncze efekty uboczne zaobserwowane w badaniach klinicznych u < 1 % pacjentów stosujących trometaminę ketorolaku lub inne NLPZ:

Zakażenia i inwazje: gorączka, zakażenia, sepsa.

Z układy sercowo-naczyniowego: niewydolność serca, kołatanie serca, bladość, tachykardia, omdlenia.

Z układy skóry i tkanek podskórnych: łysienie, nadwrażliwość na światło, pokrzywka.

Z układy pokarmowego: anoreksja, suchość w ustach, odbijanie, przełykowe zapalenie błony śluzowej, zwiększona pragnienie, zapalenie żołądka, zapalenie języka, wymioty z krwią, zapalenie wątroby, zwiększenie apetytu, żółtaczka, melena, krwawienie z odbytu.

Z układy krwi i układu limfatycznego: siniaki, eozynofilia, krwawienie z nosa, leukopenia, trombocytopenia.

Z układy przemiany materii i zaburzenia gospodarki: zmiany masy ciała.

Z układy nerwowego: nietypowe sny, zaburzenia myślenia, niepokój, astenia, dezorientacja, depresja, euforia, objawy ekstrapiramidowe, halucynacje, hiperkineza, trudności w koncentracji, bezsenność, nerwowość, parestezje, senność, stupor, drżenie, zawroty głowy, niedobór samopoczucia.

Z układy rozrodczego: bezpłodność u kobiet.

Z układy oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: astma, kaszel, duszność, obrzęk płuc, zapalenie nosa.

Reakcje specyficzne: zaburzenia wrażliwości smakowej, zaburzenia wzroku, zamazanie widzenia, utrata słuchu, zapalenie nerwu wzrokowego.

Z układy nerek i układu moczowego: zapalenie pęcherza, dysuria, hematuria, zwiększona częstotliwość oddawania moczu, zapalenie nerek typu międzykomórkowego, oliguria/polyuria, białkomocz, niewydolność nerek, zatrzymanie moczu.

Inne rzadko występujące efekty uboczne zgłoszone w okresie pogwarancyjnym:

Ogólne zaburzenia: obrzęk naczynioruchowy, reakcje nadwrażliwości, takie jak anafilaksja, która może mieć śmiertelny przebieg, reakcje anafilaktydne, obrzęk krtani, obrzęk języka, mialgia.

Z układy sercowo-naczyniowego: arytmia, bradykardia, ból w klatce piersiowej, zaczerwienienie, hipotensja, zawał mięśnia sercowego, zapalenie naczyń.

Z układy skóry i tkanek podskórnych: egzfoliatywny odmładzacz, zespół wielopostaciowego rumienia, zespół Lyella, reakcje pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny nekrolyz epidermy.

Z układy pokarmowego: ostry zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, wrzodziejące zapalenie jamy ustnej, nasilenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby Crohna.

Z układy krwi i układu limfatycznego: agranulocytoza, anemia aplastyczna, anemia hemolityczna, limfadenopatia, pancytopenia, krwawienie pooperacyjne (rzadko wymagające przetaczania krwi).

Zaburzenia przemiany materii i gospodarki: hiperglikemia, hiperkaliemia, hiponatremia.

Z układy ośrodkowego układu nerwowego: oponowe zapalenie mózgu, drgawki, śpiączka, psychoza.

Z układy oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: skurcz oskrzeli, hamowanie oddychania, zapalenie płuc.

Reakcje specyficzne: zapalenie spojówek.

Z układy nerek i układu moczowego: ból w boku (z/ bez hematurii i/lub azotemii), hemolityczny zespół uremiczny.

Zgłaszanie efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych efektów ubocznych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Nie wolno mieszać zastrzyków trometaminy ketorolaku w małych objętościach (np. w strzykawce) z siarczanem morfiny, chlorkiem meperydyny, chlorkiem prometazyny lub chlorkiem hydroksyzyny z powodu powstawania osadu.

Opakowanie.

1 ml w ampułkach z szkła chroniącego przed światłem, po 10 ampułek (5×2) w kasety w pudełku z tektury.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producenci.

1. Prywatne Akcyjne Towarzystwo „Lekchim-Charków” (odpowiedzialne za produkcję i kontrolę/testowanie serii, bez uwzględnienia wydania serii).
2. Sp. z o.o. NVF „Ketylorak-Mikrochym” (odpowiedzialne za produkcję i kontrolę/testowanie serii, w tym za wydanie serii).

Miejsce produkcji i adres działalności.

1. Ukraina, obwód charkowski, miasto Charków, ul. Seweryna Potockiego 36.
2. Ukraina, 93000, obwód ługański, miasto Rubiżne, ul. Lenina 33.

Wnioskodawca.

Sp. z o.o. NVF „Ketylorak-Mikrochym”

Zgłoszenie niepożądanych zjawisk związanych z zastosowaniem leku można przesłać do systemu nadzoru farmakologicznego Sp. z o.o. NVF „Ketylorak-Mikrochym” pod numerem telefonu: +38 (050) 309-83-54 (całodobowo) lub pod adresem https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy.

Ukraina, 01013, miasto Kijów, ul. Budindustrii 5.