Кальция фолинат

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАЛЬЦИЯ ФОЛИНАТ (CALCIUM FOLINATE)

Состав:

действующее вещество: calcium folinate;

1 мл раствора содержит фолиевой кислоты 10 мг (в виде гидрата кальция фолината);

вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или светло-желтый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые для устранения токсических эффектов противоопухолевой терапии. Код АТХ V03A F03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кальция фолинат является кальциевой солью 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. Он представляет собой активный метаболит фолиевой кислоты и важный кофермент, необходимый для синтеза нуклеиновых кислот.

Кальция фолинат часто применяют для профилактики токсических эффектов или нейтрализации действия антагонистов фолиевой кислоты (в частности, метотрексата). Кальция фолинат и антагонисты фолатов конкурируют за один мембранный транспортер, благодаря чему стимулируется выведение антагонистов фолатов. Кальция фолинат также защищает клетки от действия антагонистов фолиевой кислоты за счёт восполнения сниженного запаса фолатов в организме. Он является источником восстановленного тетрагидрофолата, что позволяет обходить блокаду, вызванную антагонистами фолатов, и служит источником различных коферментных форм фолиевой кислоты.

Кальция фолинат также часто применяют как биохимический модулятор для повышения цитотоксической активности 5-фторурацила. 5-Фторурацил ингибирует тимидилатсинтазу (ключевой фермент, участвующий в биосинтезе пиримидина), а кальция фолинат усиливает ингибирование тимидилатсинтазы за счёт увеличения внутриклеточного запаса фолатов, что приводит к стабилизации комплекса 5-фторурацил–тимидилатсинтаза и повышению цитотоксической активности.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном введении водного раствора системная биодоступность кальция фолината сопоставима с биодоступностью при внутривенном введении, однако максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при этом ниже.

Метаболизм

Кальция фолинат является рацематом. Активным энантиомером является L-форма (L-формилтетрагидрофолат, L-5-формилтетрагидрофолат). Основным метаболитом фолиновой кислоты является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, превращение происходит преимущественно в печени и слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Объём распределения кальция фолината неизвестен. Максимальная концентрация исходного соединения (фолиновой кислоты, D/L-формилтетрагидрофолиевой кислоты) в плазме крови достигается через 10 минут после внутривенного введения.

После введения дозы 25 мг площадь под фармакокинетической кривой L-5-формилтетрагидрофолата и 5-метилтетрагидрофолата составляет соответственно 28,4±3,5 мг∙мин/л и 129±11 мг∙мин/л. Неактивный D-изомер присутствует в более высокой концентрации, чем L-5-формилтетрагидрофолат.

Элиминация

Период полувыведения составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут для неактивной D-формы.

Период полувыведения активных метаболитов составляет приблизительно 6 часов (при внутривенном и внутримышечном введении).

Экскреция

80–90 % дозы экскретируется с мочой (в виде 10-формилтетрагидрофолата и других неактивных метаболитов), 5–8 % дозы экскретируется с калом.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для уменьшения токсичности и в качестве антидота антагонистов фолиевой кислоты, таких как метотрексат, при цитотоксической терапии, а также при передозировке у взрослых и детей. В цитотоксической терапии данная процедура широко известна как «кальциево-фолинатная защита».
• В составе комбинированной цитотоксической терапии с 5-фторурацилом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к кальция фолинату или другим компонентам препарата.

Злокачественная анемия или другие виды анемий, обусловленные дефицитом витамина В12.

Особые меры предосторожности.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно. Внутритечное применение препарата запрещено.

Имеются сообщения о летальном исходе при внутритечном введении фолиевой кислоты после внутритечного передозирования метотрексата.

Перед применением необходимо визуально проверить внешний вид препарата. Он должен быть прозрачным, бесцветным или светло-желтого цвета. Если раствор мутный или содержатся видимые механические включения, применять такой препарат нельзя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кальция фолинат может снижать эффективность или полностью нейтрализовать действие антагонистов фолиевой кислоты (например, ко-тримоксазола, пириметамина).

Кальция фолинат может снижать эффективность противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина, примидона, сукцинимидов), в результате чего может увеличиваться частота эпилептических приступов (поскольку фолаты являются одним из кофакторов, усиливающих печеночный метаболизм, уровни ферментных индукторов антиконвульсантов в плазме крови могут снижаться).

При комбинированном применении кальция фолината и 5-фторурацила усиливается как терапевтическое, так и токсическое действие 5-фторурацила.

Особенности применения.

Лечение кальция фолинатом в сочетании с метотрексатом или 5-фторурацилом должно проводиться под наблюдением опытного онколога.

Кальция фолинат может маскировать симптомы пернициозной анемии и других анемий, обусловленных дефицитом витамина В₁₂.

Многие цитотоксические препараты, являющиеся прямыми или непрямыми ингибиторами синтеза ДНК, вызывают макроцитоз (например, гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Такой макроцитоз не следует лечить фолиевой кислотой.

У пациентов с эпилепсией, принимающих фенобарбитал, фенитоин, примидон и сукцинимиды, при терапии кальция фолинатом может увеличиваться частота эпилептических приступов вследствие снижения концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови. Поэтому в таких случаях необходим тщательный клинический контроль, а также, при необходимости, мониторинг концентрации противосудорожных препаратов в плазме крови и коррекция их доз в период лечения кальция фолинатом и после его отмены.

Применение кальция фолината в сочетании с 5-фторурацилом

Кальция фолинат может усиливать токсическое действие 5-фторурацила, особенно у пожилых и ослабленных пациентов. Наиболее частыми проявлениями токсического действия являются лейкопения, воспаление слизистых оболочек, стоматит, диарея. Эти побочные эффекты могут быть дозолимитирующими. При необходимости снижения доз из-за токсических эффектов при комбинированном применении 5-фторурацила и кальция фолината дозы 5-фторурацила следует снижать в большей степени, чем при монотерапии 5-фторурацилом.

Лечение 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом не следует начинать или продолжать до полного исчезновения симптомов желудочно-кишечной токсичности, независимо от их тяжести. Поскольку диарея может быть признаком желудочно-кишечной токсичности (которая может привести к быстрому ухудшению клинического состояния пациента вплоть до летального исхода), пациенты с диареей должны находиться под тщательным наблюдением до полного исчезновения соответствующих симптомов. При появлении диареи и/или стоматита рекомендуется уменьшить дозы 5-фторурацила до полного устранения симптомов. Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении ослабленных пациентов и пациентов пожилого возраста.

Рекомендуется назначать более низкие начальные дозы 5-фторурацила пожилым пациентам и тем, кто ранее получал лучевую терапию. Кальция фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом следует контролировать уровни кальция и, при необходимости, назначать препараты кальция.

Применение кальция фолината в сочетании с метотрексатом

Рекомендации по профилактике токсических эффектов при терапии метотрексатом приведены в инструкции по медицинскому применению метотрексата.

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера при терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах). У пациентов с задержкой элиминации метотрексата на ранних этапах выше вероятность развития обратимой почечной недостаточности и других токсических эффектов, связанных с применением метотрексата. Почечная недостаточность (развившаяся в процессе терапии метотрексатом или присутствовавшая до начала лечения) потенциально ассоциируется с задержкой экскреции метотрексата, поэтому в таких случаях может потребоваться применение кальция фолината в повышенных дозах или в более длительный период времени.

Следует избегать применения избыточных доз кальция фолината, поскольку это может привести к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, в которых наблюдается кумуляция кальция фолината после нескольких курсов лечения.

При развитии резистентности к метотрексату вследствие ухудшения мембранного транспорта также развивается резистентность к кальция фолинату, поскольку оба вещества переносятся одной и той же системой.

При передозировке антагонистов фолиевой кислоты (например, метотрексата) необходимо как можно скорее начать введение кальция фолината. С увеличением интервала времени между введением метотрексата и кальция фолината эффективность последнего как антидота снижается.

При выявлении отклонений лабораторных показателей или клинических симптомов токсического действия необходимо всегда проверять, не принимает ли пациент другие лекарственные средства, взаимодействующие с метотрексатом (например, влияющие на элиминацию метотрексата или его связывание с белками плазмы крови).

Лекарственное средство содержит натрий, что следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных о вредном воздействии кальция фолината при применении в период беременности, однако адекватные данные о применении кальция фолината для лечения беременных женщин отсутствуют.

Если метотрексат или другие антагонисты фолиевой кислоты назначаются в период беременности или кормления грудью (что возможно только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери явно превышает потенциальный риск для плода), ограничений по применению кальция фолината для профилактики побочных эффектов или нейтрализации токсического действия метотрексата нет.

Применение 5-фторурацила в период беременности и кормления грудью противопоказано. Это же касается и комбинированной терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом.

Подробная информация по этому поводу приведена в инструкции по медицинскому применению метотрексата, других антагонистов фолиевой кислоты и 5-фторурацила.

Неизвестно, выделяется ли кальция фолинат с грудным молоком. При необходимости кальция фолинат может применяться в период кормления грудью в соответствии с терапевтическими показаниями.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Сведений об этом нет.

Способ применения и дозы.

Кальция фолинат можно вводить только внутривенно или внутримышечно.

Недопустимо интратекальное применение препарата.

Все нижеприведённые дозы указаны в пересчёте на фолиевую кислоту.

Скорость внутривенного введения не должна превышать 160 мг/мин из-за содержания кальция в препарате.

Растворы для инфузий готовят путём разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Кальциево-фолинатная защита при терапии метотрексатом

Поскольку дозы и схемы применения кальция фолината зависят от доз и режимов терапии средними и высокими дозами метотрексата, за соответствующей информацией целесообразно обращаться к протоколу лечения метотрексатом.

Кальция фолинат следует вводить парентерально пациентам с синдромом мальабсорбции или другими желудочно-кишечными заболеваниями, при которых не гарантируется кишечная абсорбция препарата. Дозы свыше 25–50 мг необходимо вводить только парентерально с учётом эффекта насыщения при абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте.

Кальциево-фолинатная защита необходима при применении метотрексата в дозах свыше 500 мг/м² площади поверхности тела и целесообразна — при дозах метотрексата 100–500 мг/м² площади поверхности тела.

Ниже приведены рекомендации по применению кальция фолината взрослыми, пожилыми пациентами и детьми.

Дозы и продолжительность терапии кальция фолинатом определяются в первую очередь с учётом доз и схемы лечения метотрексатом, наличия симптомов токсического действия, а также индивидуальных показателей экскреции метотрексата. Обычно кальция фолинат вводят в дозе 15 мг (6–12 мг/м² площади поверхности тела) через 12–24 часа (не позднее чем через 24 часа) после начала инфузии метотрексата. Затем такие же дозы кальция фолината вводят каждые 6 часов в течение 72 часов. После нескольких парентеральных введений возможно перейти к пероральному приёму препарата в виде капсул.

Через 48 часов после начала инфузии метотрексата измеряют остаточную концентрацию метотрексата в крови. Если она ниже 0,5 мкмоль/л, терапию кальция фолинатом можно прекратить. Если концентрация метотрексата превышает 0,5 мкмоль/л, защитную терапию необходимо продолжить и интенсифицировать. Кальция фолинат вводят в указанных ниже дозах каждые 6 часов ещё в течение 48 часов или до достижения концентрации метотрексата <0,05 мкмоль/л:

при концентрации метотрексата ≥0,5 мкмоль/л — в дозе 15 мг/м² площади поверхности тела;

при концентрации метотрексата ≥1,0 мкмоль/л — в дозе 100 мг/м² площади поверхности тела;

при концентрации метотрексата ≥2,0 мкмоль/л — в дозе 200 мг/м² площади поверхности тела.

В дополнение к терапии кальция фолинатом необходимо применять меры для ускорения экскреции метотрексата (поддержание высокого диуреза, защелачивание мочи), а также ежедневно определять уровень креатинина в сыворотке крови для контроля функции почек.

Комбинированная терапия в сочетании с 5-фторурацилом

Применяют различные схемы терапии 5-фторурацилом в сочетании с кальция фолинатом, однако преимущества какой-либо из них до настоящего времени не доказано. Ниже описаны некоторые схемы лечения взрослых и пожилых пациентов с распространённым или метастатическим колоректальным раком. Данные о применении этих комбинаций для лечения детей отсутствуют.

Схема с повторением курсов каждые две недели: в первый и второй день курса вводят кальция фолинат в дозе 200 мг/м² площади поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, затем — 5-фторурацил в дозе 400 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции и 5-фторурацил в дозе 600 мг/м² площади поверхности тела путём 22-часовой внутривенной инфузии в течение следующих 2 дней каждые 2 недели в день 1 и 2.

Схема с повторением курсов еженедельно: кальция фолинат вводят в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² площади поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 500 мг/м² площади поверхности тела вводят путём внутривенной болюсной инъекции в середине или в конце инфузии кальция фолината.

Схема с повторением курсов ежемесячно: в первые 5 дней курса ежедневно вводят кальция фолинат в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции или в дозе 200–500 мг/м² площади поверхности тела путём двухчасовой внутривенной инфузии, а затем сразу же вводят 5-фторурацил в дозе 425 или 370 мг/м² площади поверхности тела путём внутривенной болюсной инъекции.

При комбинированной терапии 5-фторурацилом и кальция фолинатом может возникать необходимость в коррекции доз 5-фторурацила и интервалов между его введением в зависимости от состояния пациента, клинической реакции на терапию и дозолимитирующих токсических эффектов. Соответствующие рекомендации приведены в инструкции по медицинскому применению 5-фторурацила. Снижение доз кальция фолината не требуется.

Необходимое количество курсов терапии определяет врач.

Применение кальция фолината как антидота антагонистов фолиевой кислоты — триметрексата, триметоприма и пириметамина

Профилактика токсических эффектов триметрексата: кальция фолинат вводят ежедневно во время лечения триметрексатом и ещё в течение 72 часов после введения последней дозы триметрексата. Кальция фолинат можно вводить внутривенно в течение 5–10 минут в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела каждые 6 часов (суточная доза 80 мг/м² площади поверхности тела) или принимать перорально по 20 мг/м² площади поверхности тела 4 раза в сутки через равные промежутки времени. Суточную дозу кальция фолината корректируют в зависимости от симптомов гематологической токсичности триметрексата.

Лечение передозировки триметрексата: при передозировке (возможной при дозах триметрексата свыше 90 мг/м² площади поверхности тела без сопутствующего применения кальция фолината) терапию триметрексатом прекращают и вводят внутривенно кальция фолинат в дозе 40 мг/м² площади поверхности тела каждые 6 часов в течение 3 суток.

Профилактика токсических эффектов триметоприма: после прекращения терапии триметопримом вводят кальция фолинат в дозе 3–10 мг/сут до нормализации гематологических показателей.

Профилактика токсических эффектов пириметамина: при терапии высокими дозами пириметамина или длительном лечении низкими дозами назначают сопутствующую терапию кальция фолинатом в дозах от 5 до 50 мг/сут в зависимости от количества форменных элементов в периферической крови.

Дети.

Кальция фолинат применяют детям как защитное средство для профилактики токсического действия метотрексата, а также как антидот при передозировке и интоксикации метотрексатом и другими антагонистами фолиевой кислоты.

Передозировка.

При применении кальция фолината в дозах, значительно превышающих рекомендованные, негативных последствий не отмечалось. Однако кальция фолинат в избыточных дозах может нейтрализовать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

При передозировке 5-фторурацила в сочетании с кальция фолинатом необходимо применять меры, рекомендованные при передозировке 5-фторурацила.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные реакции приведены по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); единичные (≥ 1/10 000, < 1/1000); редкие (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

При применении по всем показаниям

Со стороны нервной системы: единичные – усиление частоты эпилептических припадков.

Со стороны пищеварительной системы: единичные – желудочно-кишечные расстройства при применении кальция фолината в высоких дозах.

Эффекты общего характера и местные реакции: нечасто – лихорадка.

Со стороны иммунной системы: редкие – аллергические реакции, включая крапивницу, анафилактоидные реакции.

Психические нарушения: единичные – бессонница, возбуждение и депрессия при применении кальция фолината в высоких дозах.

При комбинированной терапии с 5-фторурацилом

В целом профиль безопасности зависит от схемы лечения 5-фторурацилом, поскольку при таком комбинированном применении усиливается токсичность 5-фторурацила.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – недостаточность костного мозга, включая летальные случаи.

Со стороны обмена веществ и питания: частота неизвестна – гипераммониемия.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – воспаление слизистых оболочек, включая стоматит и хейлит. Были летальные случаи вследствие воспаления слизистых оболочек.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Побочные эффекты при схеме лечения с ежемесячным введением препаратов

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота и рвота.

Общие нарушения и состояние места введения: очень часто – (тяжелое) воспаление слизистых оболочек.

Побочные эффекты при схеме лечения с еженедельным введением препаратов

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – тяжелая диарея и дегидратация, требующие госпитализации пациента, в единичных случаях даже с летальным исходом.

Срок годности.

Лекарственное средство в оригинальной упаковке – 2 года.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения препарата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, физически и химически стабильны не менее 24 часов при хранении при температуре не выше 25 °C.

С микробиологической точки зрения раствор для инфузий следует вводить немедленно после приготовления. Если раствор не используется сразу, за длительностью и условиями его хранения должен следить медицинский персонал. Обычно срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2–8 °C, если только раствор не был приготовлен в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

Несовместимость.

Была выявлена несовместимость (выпадение осадка) при смешивании растворов кальция фолината с растворами дроперидола, фторурацила, фоскарнета и метотрексата.

Дроперидол

• При непосредственном смешивании 1,25 мг/0,5 мл дроперидола и 5 мг/0,5 мл кальция фолината в шприце в течение 5 минут при температуре 25 °C с последующим центрифугированием в течение 8 минут наблюдалось образование осадка.
• При смешивании 2,5 мг/0,5 мл дроперидола с 10 мг/0,5 мл кальция фолината наблюдалось образование осадка сразу после последовательного введения препаратов в Y-образный разветвитель без промывания бокового отвода Y-образного разветвителя между инъекциями.

Фторурацил

Кальций фолинат и 5-фторурацил следует вводить отдельно, поскольку при их смешивании может образовываться осадок. Была выявлена несовместимость 5-фторурацила в дозе 50 мг/мл и кальция фолината в дозе 20 мг/мл с или без 5 % раствора декстрозы в воде при смешивании в различных соотношениях и хранении в контейнерах из поливинилхлорида при температуре 4 °C, 23 °C или 32 °C.

Фоскарнет

При смешивании раствора фоскарнета 24 мг/мл с раствором кальция фолината 20 мг/мл наблюдалось появление мутного желтого окрашивания раствора.

Кальций фолинат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 3 мл или по 5 мл в ампуле; по 5 или 100 ампул в пачке, или по 5 ампул в блистере, по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Частное акционерное общество «Лекхим-Харьков».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61115, Харьковская обл., город Харьков, улица Северина Потоцкого, дом 36.