Calcio folinato

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Calcio folinato (CALCIUM FOLINATE)

Composizione:

principio attivo: calcium folinate;

1 ml di soluzione contiene acido folinico 10 mg (sotto forma di folinato di calcio idrato);

eccipienti: sodio cloruro, sodio idrossido, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o leggermente gialla.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti utilizzati per eliminare gli effetti tossici della terapia antitumorale. Codice ATC V03A F03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il calcio folinato è il sale di calcio dell'acido 5-formiltetraidrofolico. È un metabolita attivo dell'acido folico ed un cofattore essenziale necessario per la sintesi degli acidi nucleici.

Il calcio folinato viene spesso utilizzato per prevenire gli effetti tossici o per neutralizzare l'azione degli antagonisti dell'acido folico (in particolare il metotrexato). Il calcio folinato e gli antagonisti dei folati competono per lo stesso trasportatore di membrana, grazie al quale si stimola l'eliminazione degli antagonisti dei folati. Il calcio folinato protegge inoltre le cellule dall'azione degli antagonisti dell'acido folico ripristinando le riserve ridotte di folati nell'organismo. Esso rappresenta una fonte di tetraidrofolato ridotto, consentendo di bypassare il blocco indotto dagli antagonisti dei folati e fungendo da fonte per diverse forme coenzimatiche dell'acido folico.

Il calcio folinato viene inoltre frequentemente impiegato come modulatore biochimico per potenziare l'attività citotossica del 5-fluorouracile. Il 5-fluorouracile inibisce la timidilato sintetasi (un enzima chiave coinvolto nella biosintesi delle pirimidine), mentre il calcio folinato potenzia tale inibizione aumentando le riserve intracellulari di folati, stabilizzando così il complesso 5-fluorouracile-timidilato sintetasi e incrementando l'attività citotossica.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare della soluzione acquosa, la biodisponibilità sistemica del calcio folinato è paragonabile a quella ottenuta dopo somministrazione endovenosa, tuttavia la concentrazione massima nel plasma (Cmax) risulta inferiore.

Metabolismo

Il calcio folinato è un racemato. L'enantiomero attivo è la forma L (L-formiltetraidrofolato, L-5-formiltetraidrofolato). Il principale metabolita dell'acido folinico è l'acido 5-metiltetraidrofolico, la cui trasformazione avviene principalmente nel fegato e nella mucosa del tratto gastrointestinale.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del calcio folinato non è noto. La concentrazione massima della sostanza originaria (acido folinico, forma D/L-formiltetraidrofolico) nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dall'infusione endovenosa.

Dopo somministrazione di una dose di 25 mg, l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) per L-5-formiltetraidrofolato e 5-metiltetraidrofolato risulta rispettivamente di 28,4±3,5 mg∙min/l e 129±11 mg∙min/l. L'isomero inattivo D è presente a concentrazioni più elevate rispetto all'L-5-formiltetraidrofolato.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è di 32–35 minuti per la forma attiva L e di 352–485 minuti per la forma inattiva D.

L'emivita dei metaboliti attivi è di circa 6 ore (dopo somministrazione endovenosa e intramuscolare).

Escrezione

L'80–90 % della dose somministrata viene escreto con le urine (sotto forma di 10-formiltetraidrofolato e altri metaboliti inattivi), mentre il 5–8 % della dose viene eliminato con le feci.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per ridurre la tossicità e come antidoto nei confronti degli antagonisti dell'acido folico, come il metotrexato, nella terapia citotossica e in caso di sovradosaggio negli adulti e nei bambini. Nella terapia citotossica questa procedura è comunemente nota come "protezione con calcio folinato".
• In associazione con la terapia citotossica combinata con 5-fluorouracile.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al calcio folinato o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Anemia perniciosa o altre forme di anemia causate da carenza di vitamina B12.

Precauzioni particolari.

Il calcio folinato deve essere somministrato solo per via endovenosa o intramuscolare. È assolutamente controindicata la somministrazione intratecale.

È stato riportato un caso letale dopo somministrazione intratecale di acido folico in seguito a sovradosaggio intratecale di metotrexato.

Prima dell'uso, il medicinale deve essere ispezionato visivamente. Deve apparire come una soluzione limpida, incolore o leggermente gialla. Se la soluzione è torbida o contiene particelle visibili, il medicinale non deve essere utilizzato.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il calcio folinato può ridurre o neutralizzare completamente l'efficacia degli antagonisti dell'acido folico (ad esempio co-trimossazolo, pirimetamina).

Il calcio folinato può ridurre l'efficacia di farmaci antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, primidone, succinamidi), con conseguente possibile aumento della frequenza delle crisi epilettiche (poiché i folati sono uno dei cofattori che intensificano il metabolismo epatico, i livelli plasmatici di enzimi induttori di anticonvulsivanti possono diminuire).

Quando il calcio folinato viene somministrato in associazione con il 5-fluorouracile, si verifica un potenziamento sia dell'effetto terapeutico che di quello tossico del 5-fluorouracile.

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con calcio folinato in associazione a metotrexato o 5-fluorouracile deve essere effettuato sotto il controllo di un medico oncologo esperto.

Il calcio folinato può mascherare i sintomi di anemia perniciosa e di altre anemie causate da carenza di vitamina B12.

Molti farmaci citotossici, diretti o indiretti inibitori della sintesi del DNA, possono causare macrocitosi (ad esempio idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Tale macrocitosi non deve essere trattata con acido folinico.

Nei pazienti con epilessia in terapia con fenobarbital, fenitoina, primidone e succinamidi, il trattamento con calcio folinato può aumentare la frequenza delle crisi epilettiche a causa della riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici. Pertanto, in questi casi è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e, se necessario, il monitoraggio della concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici e l’eventuale aggiustamento della dose durante e dopo la terapia con calcio folinato.

Uso del calcio folinato in associazione con il 5-fluorouracile

Il calcio folinato può potenziare l’azione tossica del 5-fluorouracile, in particolare negli anziani e nei pazienti debilitati. Gli effetti tossici più comuni sono leucopenia, infiammazione delle mucose, stomatite e diarrea. Questi effetti indesiderati possono essere dose-limitanti. Se necessario ridurre le dosi a causa di effetti tossici durante l’uso combinato di 5-fluorouracile e calcio folinato, la riduzione deve essere maggiore rispetto alla monoterapia con 5-fluorouracile.

Il trattamento con 5-fluorouracile in associazione con calcio folinato non deve essere iniziato né proseguito finché non siano completamente scomparsi i sintomi di tossicità gastrointestinale, indipendentemente dalla loro gravità. Poiché la diarrea può essere un segno di tossicità gastrointestinale (che può portare a un rapido peggioramento clinico fino al decesso), i pazienti con diarrea devono essere attentamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi. In caso di diarrea e/o stomatite, si raccomanda di ridurre le dosi di 5-fluorouracile fino alla completa scomparsa dei sintomi. Particolare cautela è richiesta nel trattamento di pazienti debilitati e anziani.

Si raccomanda di utilizzare dosi iniziali più basse di 5-fluorouracile nei pazienti anziani e in quelli precedentemente sottoposti a radioterapia. Il calcio folinato e il 5-fluorouracile devono essere somministrati separatamente.

Durante la terapia combinata con 5-fluorouracile e calcio folinato, è necessario monitorare i livelli di calcio e, se necessario, somministrare farmaci a base di calcio.

Uso del calcio folinato in associazione con il metotrexato

Le raccomandazioni per prevenire gli effetti tossici durante il trattamento con metotrexato sono riportate nel foglio illustrativo del metotrexato.

Il calcio folinato non protegge dagli effetti tossici di natura non ematologica durante la terapia con metotrexato (ad esempio, effetti nefrotossici dovuti alla precipitazione di metotrexato e/o suoi metaboliti nei tubuli renali). Nei pazienti con ritardo nell’eliminazione del metotrexato, nelle fasi iniziali si ha un rischio maggiore di sviluppare insufficienza renale reversibile e altri effetti tossici legati all’uso del metotrexato. L’insufficienza renale (sviluppatasi durante il trattamento con metotrexato o preesistente) è potenzialmente associata a un ritardo nell’escrezione del metotrexato; pertanto, in tali casi potrebbe rendersi necessario l’uso di calcio folinato in dosi più elevate o per un periodo più lungo.

È necessario evitare l’uso di dosi eccessive di calcio folinato, poiché ciò può ridurre l’attività antitumorale del metotrexato, in particolare nei tumori del sistema nervoso centrale, nei quali si osserva un’accumulazione di calcio folinato dopo più cicli di trattamento.

In caso di resistenza al metotrexato dovuta a un peggioramento del trasporto transmembranario, si sviluppa anche resistenza al calcio folinato, poiché entrambe le sostanze sono trasportate dallo stesso sistema.

In caso di sovradosaggio di antagonisti dell’acido folico (ad esempio metotrexato), è necessario iniziare il prima possibile la somministrazione di calcio folinato. L’efficacia del calcio folinato come antidoto diminuisce all’aumentare dell’intervallo di tempo tra la somministrazione di metotrexato e quella di calcio folinato.

In presenza di alterazioni dei parametri di laboratorio o di sintomi clinici di tossicità, è sempre necessario verificare se il paziente stia assumendo altri medicinali che interagiscono con il metotrexato (ad esempio, che influenzano l’eliminazione del metotrexato o il suo legame alle proteine plasmatiche).

Il medicinale contiene sodio, informazione da tenere in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con controllo dell’assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non vi sono evidenze che il calcio folinato possa esercitare effetti dannosi se utilizzato durante la gravidanza, tuttavia dati adeguati sull’uso del calcio folinato nel trattamento di donne in gravidanza sono mancanti.

Se metotrexato o altri antagonisti dell’acido folico vengono somministrati durante la gravidanza o l’allattamento (solo nel caso in cui il beneficio atteso per la madre superi chiaramente il rischio potenziale per il feto), non vi sono restrizioni all’uso del calcio folinato per la prevenzione degli effetti indesiderati o per la neutralizzazione della tossicità del metotrexato.

L’uso del 5-fluorouracile durante la gravidanza e l’allattamento è controindicato. Lo stesso vale per la terapia combinata con 5-fluorouracile e calcio folinato.

Ulteriori informazioni dettagliate sono riportate nel foglio illustrativo di metotrexato, di altri antagonisti dell’acido folico e del 5-fluorouracile.

Non è noto se il calcio folinato sia escreto nel latte materno. Se necessario, il calcio folinato può essere utilizzato durante l’allattamento in base alle indicazioni terapeutiche.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono disponibili informazioni sull’impatto.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il calcio folinato può essere somministrato soltanto per via endovenosa o intramuscolare.

È controindicata la somministrazione intratecale del farmaco.

Tutte le dosi indicate di seguito sono espresse in termini di acido folinico.

La velocità di somministrazione endovenosa non deve superare i 160 mg/min, a causa del contenuto di calcio nel preparato.

Le soluzioni per infusione vengono preparate diluendo il farmaco con soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o con soluzione al 5% di glucosio.

Protezione con calcio folinato durante la terapia con metotrexato

Poiché le dosi e gli schemi di somministrazione del calcio folinato dipendono dalle dosi e dagli schemi terapeutici con metotrexato a dosaggio medio o elevato, si raccomanda di consultare il protocollo terapeutico specifico per il metotrexato.

Il calcio folinato deve essere somministrato per via parenterale ai pazienti con sindrome da malassorbimento o altre malattie gastrointestinali in cui non sia garantita l’assorbimento intestinale del farmaco. Le dosi superiori a 25–50 mg devono essere somministrate esclusivamente per via parenterale, a causa dell’effetto di saturazione dell’assorbimento del calcio folinato a livello del tratto gastrointestinale.

La protezione con calcio folinato è necessaria quando si utilizza metotrexato a dosi superiori a 500 mg/m² di superficie corporea e raccomandata per dosi di metotrexato comprese tra 100 e 500 mg/m² di superficie corporea.

Di seguito sono riportate le raccomandazioni per l’uso del calcio folinato negli adulti, negli anziani e nei bambini.

Le dosi e la durata della terapia con calcio folinato dipendono principalmente dalle dosi e dagli schemi di trattamento con metotrexato, dalla presenza di sintomi di tossicità e dai parametri individuali di escrezione del metotrexato. Generalmente, il calcio folinato viene somministrato alla dose di 15 mg (6–12 mg/m² di superficie corporea) 12–24 ore (non oltre 24 ore) dopo l’inizio dell’infusione di metotrexato. Successivamente, vengono somministrate dosi analoghe di calcio folinato ogni 6 ore per un periodo di 72 ore. Dopo alcune somministrazioni parenterali, è possibile passare alla somministrazione orale del farmaco sotto forma di capsule.

Dopo 48 ore dall’inizio dell’infusione di metotrexato, si misura la concentrazione residua di metotrexato nel sangue. Se tale concentrazione è inferiore a 0,5 µmol/l, la terapia con calcio folinato può essere interrotta. Se invece la concentrazione di metotrexato supera 0,5 µmol/l, la terapia protettiva deve essere proseguita e intensificata. Il calcio folinato viene somministrato nelle dosi indicate di seguito ogni 6 ore per ulteriori 48 ore o fino al raggiungimento di una concentrazione di metotrexato <0,05 µmol/l:

• in caso di concentrazione di metotrexato ≥0,5 µmol/l – alla dose di 15 mg/m² di superficie corporea;

• in caso di concentrazione di metotrexato ≥1,0 µmol/l – alla dose di 100 mg/m² di superficie corporea;

• in caso di concentrazione di metotrexato ≥2,0 µmol/l – alla dose di 200 mg/m² di superficie corporea.

Oltre alla terapia con calcio folinato, è necessario adottare misure per accelerare l’escrezione del metotrexato (mantenimento di un’elevata diuresi, alcalinizzazione delle urine) e determinare giornalmente il livello di creatinina nel siero per monitorare la funzionalità renale.

Terapia combinata con 5-fluorouracile

Sono state utilizzate diverse modalità di trattamento con 5-fluorouracile in combinazione con calcio folinato, ma finora non è stata dimostrata la superiorità di uno schema rispetto agli altri. Di seguito sono descritti alcuni schemi terapeutici per adulti e pazienti anziani affetti da carcinoma colorettale avanzato o metastatico. Non sono disponibili dati sull’uso di queste combinazioni nei bambini.

Schema con cicli ripetuti ogni due settimane: nei primi due giorni del ciclo, si somministra calcio folinato alla dose di 200 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di due ore, seguito da 5-fluorouracile alla dose di 400 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo e da 5-fluorouracile alla dose di 600 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di 22 ore, ripetuta ogni due settimane nei giorni 1 e 2.

Schema con cicli settimanali: calcio folinato viene somministrato alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo oppure alla dose di 200–500 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di due ore; 5-fluorouracile viene somministrato alla dose di 500 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo, durante o al termine dell’infusione di calcio folinato.

Schema con cicli mensili: nei primi 5 giorni del ciclo, si somministra calcio folinato alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo oppure alla dose di 200–500 mg/m² di superficie corporea mediante infusione endovenosa di due ore; immediatamente dopo, si somministra 5-fluorouracile alla dose di 425 o 370 mg/m² di superficie corporea mediante iniezione endovenosa in bolo.

Nel trattamento combinato con 5-fluorouracile e calcio folinato, può rendersi necessaria una modulazione delle dosi di 5-fluorouracile e degli intervalli tra le somministrazioni, in base alle condizioni del paziente, alla risposta clinica e agli effetti tossici dose-limitanti. Le raccomandazioni appropriate sono riportate nel foglio illustrativo del 5-fluorouracile. Non è necessaria alcuna riduzione delle dosi di calcio folinato.

Il numero necessario di cicli terapeutici viene stabilito dal medico.

Uso del calcio folinato come antidoto nei confronti di antagonisti dell’acido folico: trimetrexato, trimetoprim e pirimetamina

Prevenzione degli effetti tossici del trimetrexato: il calcio folinato viene somministrato ogni giorno durante il trattamento con trimetrexato e per ulteriori 72 ore dopo l’ultima dose di trimetrexato. Il calcio folinato può essere somministrato per via endovenosa in 5–10 minuti alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea ogni 6 ore (dose giornaliera di 80 mg/m² di superficie corporea) oppure per via orale alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea quattro volte al giorno a intervalli regolari. La dose giornaliera di calcio folinato viene aggiustata in base ai sintomi di tossicità ematologica indotta dal trimetrexato.

Trattamento della sovradosatura di trimetrexato: in caso di sovradosaggio (possibile con dosi di trimetrexato superiori a 90 mg/m² di superficie corporea senza contemporanea somministrazione di calcio folinato), il trattamento con trimetrexato viene interrotto e si somministra calcio folinato per via endovenosa alla dose di 40 mg/m² di superficie corporea ogni 6 ore per 3 giorni.

Prevenzione degli effetti tossici del trimetoprim: dopo l’interruzione del trattamento con trimetoprim, si somministra calcio folinato alla dose di 3–10 mg/giorno fino alla normalizzazione degli esami ematologici.

Prevenzione degli effetti tossici della pirimetamina: durante il trattamento con alte dosi di pirimetamina o con basse dosi prolungate nel tempo, si raccomanda una terapia concomitante con calcio folinato in dosi comprese tra 5 e 50 mg/giorno, in base al numero di elementi figurati nel sangue periferico.

Bambini.

Il calcio folinato viene utilizzato nei bambini come agente protettivo per prevenire gli effetti tossici del metotrexato, nonché come antidoto in caso di sovradosaggio o intossicazione da metotrexato e da altri antagonisti dell’acido folico.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati effetti negativi con l’uso di calcio folinato a dosi significativamente superiori a quelle raccomandate. Tuttavia, dosi eccessive di calcio folinato possono neutralizzare l’effetto chemioterapico degli antagonisti dell’acido folico.

In caso di sovradosaggio di 5-fluorouracile in combinazione con calcio folinato, devono essere adottate le misure raccomandate per il sovradosaggio di 5-fluorouracile.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Con l’uso in tutte le indicazioni

Sistema nervoso: raro – aumento della frequenza delle crisi epilettiche.

Apparato gastrointestinale: raro – disturbi gastrointestinali con l’uso di calcio folinato a dosi elevate.

Effetti generali e reazioni locali: non comune – febbre.

Sistema immunitario: raro – reazioni allergiche, inclusi orticaria e reazioni anafilattoidi.

Disturbi psichiatrici: raro – insonnia, agitazione e depressione con l’uso di calcio folinato a dosi elevate.

Nella terapia combinata con 5-fluorouracile

In generale, il profilo di sicurezza dipende dal regime terapeutico con 5-fluorouracile, poiché l’associazione aumenta la tossicità del 5-fluorouracile.

Ematopoietico e sistema linfatico: molto comune – insufficienza del midollo osseo, inclusi casi fatali.

Misurazione del metabolismo e nutrizione: frequenza non nota – iperamonemia.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: molto comune – infiammazione delle mucose, inclusi stomatite e cheiliti. Sono stati riportati casi fatali a causa di infiammazione delle mucose.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – sindrome da eritrodisestesia palmare-plantare.

Effetti indesiderati con il regime terapeutico mensile

Apparato gastrointestinale: molto comune – nausea e vomito.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: molto comune – infiammazione (grave) delle mucose.

Effetti indesiderati con il regime terapeutico settimanale

Apparato gastrointestinale: molto comune – diarrea grave e disidratazione, che richiedono ricovero ospedaliero, in singoli casi anche con esito fatale.

Durata della conservazione.

Il medicinale conservato nella confezione originale – 2 anni.

Le soluzioni per infusione, ottenute diluendo il medicinale con soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o con soluzione glucosata al 5 %, sono chimicamente e fisicamente stabili per almeno 24 ore se conservate a una temperatura non superiore a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere somministrata immediatamente dopo la preparazione. Se non utilizzata immediatamente, il personale medico deve garantire il controllo della durata e delle condizioni di conservazione. Generalmente, il tempo di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la soluzione non sia stata preparata in condizioni asettiche controllate e certificate.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

È stata osservata incompatibilità (formazione di precipitato) mescolando soluzioni di calcio folinato con soluzioni di droperidolo, fluorouracile, foscarneato e metotrexato.

Droperidolo

• Mescolando direttamente 1,25 mg/0,5 ml di droperidolo e 5 mg/0,5 ml di calcio folinato in una siringa per 5 minuti a 25 °C e successiva centrifugazione per 8 minuti, si è osservata formazione di precipitato.
• Mescolando 2,5 mg/0,5 ml di droperidolo con 10 mg/0,5 ml di calcio folinato, si è osservata formazione di precipitato immediatamente dopo l’iniezione sequenziale nei rami di un connettore a Y, senza risciacquo del braccio laterale del connettore a Y tra le iniezioni.

Fluorouracile

Il calcio folinato e il 5-fluorouracile devono essere somministrati separatamente, poiché la loro miscelazione può causare la formazione di un precipitato. È stata osservata incompatibilità tra 5-fluorouracile alla dose di 50 mg/ml e calcio folinato alla dose di 20 mg/ml, con o senza soluzione al 5 % di destrosio in acqua, mescolati in diverse proporzioni e conservati in contenitori di polivinilcloruro a 4 °C, 23 °C o 32 °C.

Foscarneato

Mescolando una soluzione di foscarneato 24 mg/ml con una soluzione di calcio folinato 20 mg/ml, si è osservato un aspetto torbido con colorazione gialla.

Il calcio folinato non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione. 3 ml o 5 ml in una fiala; 5 o 100 fiale in una confezione, oppure 5 fiale in un blister, 1 blister in una confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 61115, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severina Pototskogo, 36.