Calcio folinato
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CALCIO FOLINATO (CALCIUM FOLINATE)
Composición:
Principio activo: calcium folinate;
1 ml de solución contiene ácido folínico 10 mg (en forma de calcio folinato hidratado);
Excipientes: cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico diluido, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Solución inyectable.
Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, incolora o ligeramente amarilla.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes utilizados para eliminar los efectos tóxicos del tratamiento antineoplásico. Código ATC V03A F03.
Propiedades farmacológicas
Farmacodinámica
El folinato cálcico es la sal cálcica del ácido 5-formiltetrahidrofólico. Es un metabolito activo del ácido fólico y un cofactor esencial necesario para la síntesis de ácidos nucleicos.
El folinato cálcico se utiliza frecuentemente para prevenir los efectos tóxicos o neutralizar la acción de los antagonistas del ácido fólico (especialmente metotrexato). El folinato cálcico y los antagonistas de los folatos compiten por un transportador de membrana común, lo que favorece la eliminación de los antagonistas de los folatos. Además, el folinato cálcico protege las células del efecto de los antagonistas del ácido fólico al reponer las reservas disminuidas de folatos en el organismo. Es una fuente de tetrahidrofolato reducido, lo que permite sortear el bloqueo provocado por los antagonistas de los folatos y actuar como fuente de diversas formas coenzimáticas del ácido fólico.
El folinato cálcico también se utiliza frecuentemente como modulador bioquímico para potenciar la actividad citotóxica del 5-fluorouracilo. El 5-fluorouracilo inhibe la timidilato sintasa (una enzima clave que participa en la biosíntesis de pirimidinas), y el folinato cálcico potencia esta inhibición al aumentar las reservas intracelulares de folatos, estabilizando así el complejo 5-fluorouracilo-timidilato sintasa y aumentando la actividad citotóxica.
Farmacocinética
Absorción
Tras la administración intramuscular de una solución acuosa, la biodisponibilidad sistémica del folinato cálcico es comparable a la obtenida tras administración intravenosa, aunque la concentración máxima en plasma (Cmax) es más baja.
Metabolismo
El folinato cálcico es un racemato. El enantiómero activo es la forma L (L-formiltetrahidrofolato, L-5-formiltetrahidrofolato). El principal metabolito del ácido folínico es el ácido 5-metiltetrahidrofólico, cuya transformación ocurre principalmente en el hígado y en la mucosa del tracto gastrointestinal.
Distribución
El volumen de distribución del folinato cálcico no es conocido. La concentración máxima de la sustancia original (ácido folínico, forma D/L-formiltetrahidrofólico) en plasma se alcanza a los 10 minutos tras la administración intravenosa.
Tras una dosis de 25 mg, el área bajo la curva farmacocinética del L-5-formiltetrahidrofolato y del 5-metiltetrahidrofolato es de 28,4±3,5 mg∙min/L y 129±11 mg∙min/L, respectivamente. El isómero inactivo D se encuentra en concentraciones más elevadas que el L-5-formiltetrahidrofolato.
Eliminación
El periodo de semivida es de 32–35 minutos para la forma activa L y de 352–485 minutos para la forma inactiva D.
El periodo de semivida de los metabolitos activos es de aproximadamente 6 horas (tanto tras administración intravenosa como intramuscular).
Excreción
El 80–90 % de la dosis se excreta por orina (como 10-formiltetrahidrofolato y otros metabolitos inactivos), y del 5–8 % de la dosis se excreta por heces.
Características clínicas.
Indicaciones.
- Para reducir la toxicidad y contrarrestar los antagonistas del ácido fólico, tales como el metotrexato, en la terapia citotóxica y en casos de sobredosis en adultos y niños. En la terapia citotóxica, este procedimiento es ampliamente conocido como «protección con folinato cálcico».
- Como componente de la terapia citotóxica combinada con 5-fluorouracilo.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al folinato cálcico o a cualquiera de los demás componentes del medicamento.
Anemia perniciosa u otras formas de anemia causadas por deficiencia de vitamina B12.
Precauciones especiales.
El folinato cálcico solo debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular. Está prohibida la administración intratecal del medicamento.
Se ha notificado un caso letal tras la administración intratecal de ácido fólico tras una sobredosis intratecal de metotrexato.
Antes de la administración, se debe examinar visualmente el aspecto del medicamento. Debe ser transparente, incoloro o de color amarillo pálido. No debe utilizarse si la solución está turbia o contiene inclusiones mecánicas visibles.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El folinato cálcico puede reducir la eficacia o neutralizar completamente el efecto de los antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, co-trimoxazol, pirimetamina).
El folinato cálcico puede disminuir la eficacia de los medicamentos antiepilépticos (fenobarbital, fenitoína, primidona, succinimidas), lo que podría aumentar la frecuencia de crisis epilépticas (dado que los folatos actúan como cofactores que intensifican el metabolismo hepático, los niveles plasmáticos de los inductores enzimáticos de los anticonvulsivantes podrían reducirse).
Cuando se administra en combinación con folinato cálcico y 5-fluorouracilo, se potencia tanto la acción terapéutica como la acción tóxica del 5-fluorouracilo.
Características de aplicación.
El tratamiento con folinato cálcico en combinación con metotrexato o 5-fluorouracilo debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo experimentado.
El folinato cálcico puede enmascarar los síntomas de anemia perniciosa y de otras anemias provocadas por deficiencia de vitamina B12.
Muchos fármacos citotóxicos, que son inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN, provocan macrocitosis (por ejemplo, hidroxiurea, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Esta macrocitosis no debe tratarse con ácido fólico.
En pacientes epilépticos que toman fenobarbital, fenitoína, primidona y succinimidas, durante el tratamiento con folinato cálcico puede aumentar la frecuencia de crisis epilépticas debido a la disminución de la concentración de los fármacos antiepilépticos en el plasma sanguíneo. Por lo tanto, en tales casos es necesario un estrecho seguimiento clínico, así como, si es necesario, monitorear la concentración de los fármacos antiepilépticos en el plasma sanguíneo y ajustar sus dosis durante el tratamiento con folinato cálcico y tras su suspensión.
Uso del folinato cálcico en combinación con 5-fluorouracilo
El folinato cálcico puede potenciar el efecto tóxico del 5-fluorouracilo, especialmente en pacientes ancianos y debilitados. Los efectos tóxicos más frecuentes son leucopenia, inflamación de las membranas mucosas, estomatitis y diarrea. Estos efectos adversos pueden ser limitantes de la dosis. Si es necesario reducir las dosis debido a efectos tóxicos durante la administración combinada de 5-fluorouracilo y folinato cálcico, las dosis de 5-fluorouracilo deben reducirse más que durante la monoterapia con 5-fluorouracilo.
No debe iniciarse ni continuarse el tratamiento con 5-fluorouracilo en combinación con folinato cálcico hasta que hayan desaparecido completamente los síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de su gravedad. Dado que la diarrea puede ser un signo de toxicidad gastrointestinal (que puede provocar una rápida deterioración clínica del paciente hasta consecuencias fatales), los pacientes con diarrea deben mantenerse bajo estrecha vigilancia hasta la desaparición completa de los síntomas correspondientes. Si aparece diarrea y/o estomatitis, se recomienda reducir las dosis de 5-fluorouracilo hasta la desaparición completa de los síntomas. Especial precaución es necesaria en el tratamiento de pacientes debilitados y pacientes de edad avanzada.
Se recomienda administrar dosis iniciales más bajas de 5-fluorouracilo a pacientes ancianos y a aquellos que previamente hayan recibido radioterapia. El folinato cálcico y el 5-fluorouracilo deben administrarse por separado.
Durante la terapia combinada con 5-fluorouracilo y folinato cálcico, se debe controlar el nivel de calcio y, si es necesario, administrar fármacos de calcio.
Uso del folinato cálcico en combinación con metotrexato
Las recomendaciones para prevenir los efectos tóxicos durante el tratamiento con metotrexato se indican en el prospecto del metotrexato.
El folinato cálcico no protege frente a los efectos tóxicos de naturaleza no hematológica durante el tratamiento con metotrexato (por ejemplo, efecto nefrotóxico debido a la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales). En pacientes con retardo en la eliminación del metotrexato, existe una mayor probabilidad de desarrollar insuficiencia renal reversible y otros efectos tóxicos relacionados con el uso de metotrexato en fases tempranas. La insuficiencia renal (ya sea desarrollada durante el tratamiento con metotrexato o presente antes del inicio del tratamiento) se asocia potencialmente con retardo en la excreción del metotrexato, por lo que en tales casos puede ser necesario el uso de folinato cálcico en dosis más altas o durante un período más prolongado.
Debe evitarse el uso de dosis excesivas de folinato cálcico, ya que esto puede provocar una disminución de la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del sistema nervioso central, en los que se observa acumulación de folinato cálcico tras varios ciclos de tratamiento.
Cuando se desarrolla resistencia al metotrexato debido a un deterioro del transporte a través de la membrana, también se desarrolla resistencia al folinato cálcico, ya que ambas sustancias son transportadas por el mismo sistema.
En caso de sobredosis de antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), debe iniciarse lo antes posible la administración de folinato cálcico. A medida que aumenta el intervalo entre la administración de metotrexato y folinato cálcico, disminuye la eficacia de este último como antídoto.
Ante la aparición de alteraciones en los parámetros de laboratorio o síntomas clínicos de toxicidad, siempre debe verificarse si el paciente está tomando otros medicamentos que interactúen con el metotrexato (por ejemplo, que afecten la eliminación del metotrexato o su unión a las proteínas plasmáticas).
El medicamento contiene sodio, lo cual debe tenerse en cuenta al tratar pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
No existen evidencias de que el folinato cálcico pueda ejercer un efecto perjudicial si se utiliza durante el embarazo, sin embargo, faltan datos adecuados sobre el uso de folinato cálcico para el tratamiento de mujeres embarazadas.
Si se prescribe metotrexato u otros antagonistas del ácido fólico durante el embarazo o la lactancia (lo cual solo es posible si el beneficio esperado del tratamiento para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto), no existen restricciones para el uso de folinato cálcico con fines de prevención de efectos adversos o para neutralizar la acción tóxica del metotrexato.
El uso de 5-fluorouracilo durante el embarazo y la lactancia está contraindicado. Lo mismo se aplica a la terapia combinada con 5-fluorouracilo en combinación con folinato cálcico.
Información detallada al respecto se encuentra en el prospecto del metotrexato, otros antagonistas del ácido fólico y del 5-fluorouracilo.
No se sabe si el folinato cálcico se excreta en la leche materna. Si es necesario, el folinato cálcico puede utilizarse durante la lactancia de acuerdo con las indicaciones terapéuticas.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.
No hay información disponible sobre el efecto.
Vía de administración y dosis.
El folinato cálcico solo debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular.
No se permite la administración intratecal del medicamento.
Todas las dosis indicadas a continuación se expresan en función del ácido folínico.
La velocidad de administración intravenosa no debe exceder los 160 mg/min, teniendo en cuenta el contenido de calcio en el preparado.
Las soluciones para infusión se preparan diluyendo el medicamento con solución de cloruro sódico al 0,9 % o con solución de glucosa al 5 %.
Protección con folinato cálcico en el tratamiento con metotrexato
Dado que las dosis y esquemas de administración del folinato cálcico dependen de las dosis y esquemas de tratamiento con metotrexato en dosis medias o altas, se recomienda consultar el protocolo terapéutico correspondiente del metotrexato.
El folinato cálcico debe administrarse por vía parenteral a pacientes con síndrome de malabsorción u otras enfermedades gastrointestinales en las que no se garantice la absorción intestinal del medicamento. Las dosis superiores a 25–50 mg deben administrarse exclusivamente por vía parenteral, debido al efecto de saturación en la absorción del folinato cálcico en el tracto gastrointestinal.
La protección con folinato cálcico es necesaria cuando se utiliza metotrexato en dosis superiores a 500 mg/m² de superficie corporal y recomendable en dosis de metotrexato entre 100 y 500 mg/m² de superficie corporal.
A continuación se indican recomendaciones sobre la administración de folinato cálcico en adultos, pacientes de edad avanzada y niños.
Las dosis y la duración del tratamiento con folinato cálcico se determinan principalmente según las dosis y el esquema de tratamiento con metotrexato, la presencia de síntomas de efectos tóxicos y los parámetros individuales de la excreción del metotrexato. Habitualmente, el folinato cálcico se administra en una dosis de 15 mg (6–12 mg/m² de superficie corporal) entre 12 y 24 horas (no más allá de las 24 horas) tras el inicio de la infusión de metotrexato. Posteriormente, se administran dosis similares de folinato cálcico cada 6 horas durante 72 horas. Tras varias administraciones parenterales, puede pasarse a la administración oral del medicamento en forma de cápsulas.
A las 48 horas tras el inicio de la infusión de metotrexato, se mide la concentración residual de metotrexato en sangre. Si esta concentración es inferior a 0,5 µmol/l, el tratamiento con folinato cálcico puede interrumpirse. Si la concentración de metotrexato supera 0,5 µmol/l, el tratamiento protector debe continuar e intensificarse. El folinato cálcico se administra en las dosis indicadas a continuación cada 6 horas durante otras 48 horas o hasta alcanzar una concentración de metotrexato <0,05 µmol/l:
-
con concentración de metotrexato ≥0,5 µmol/l: dosis de 15 mg/m² de superficie corporal;
-
con concentración de metotrexato ≥1,0 µmol/l: dosis de 100 mg/m² de superficie corporal;
-
con concentración de metotrexato ≥2,0 µmol/l: dosis de 200 mg/m² de superficie corporal.
Además del tratamiento con folinato cálcico, deben adoptarse medidas para acelerar la excreción del metotrexato (mantenimiento de un alto diuresis y alcalinización de la orina), así como determinar diariamente el nivel de creatinina en suero para controlar la función renal.
Tratamiento combinado en combinación con 5-fluorouracilo
Existen diferentes esquemas de tratamiento con 5-fluorouracilo combinado con folinato cálcico, aunque hasta la fecha no se ha demostrado la superioridad de ninguno de ellos. A continuación se describen algunos esquemas de tratamiento en adultos y pacientes de edad avanzada con cáncer colorrectal avanzado o metastásico. No existen datos sobre la utilización de estas combinaciones en el tratamiento de niños.
Esquema con ciclos repetidos cada dos semanas: en los días 1 y 2 del ciclo, se administra folinato cálcico en dosis de 200 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante dos horas, seguido de 5-fluorouracilo en dosis de 400 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo y 5-fluorouracilo en dosis de 600 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante 22 horas, durante los dos días siguientes, cada dos semanas, en los días 1 y 2.
Esquema con ciclos semanales: se administra folinato cálcico en dosis de 20 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo o en dosis de 200–500 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante dos horas; 5-fluorouracilo en dosis de 500 mg/m² de superficie corporal se administra mediante inyección intravenosa en bolo en mitad o al final de la infusión de folinato cálcico.
Esquema con ciclos mensuales: durante los primeros 5 días del ciclo, se administra diariamente folinato cálcico en dosis de 20 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo o en dosis de 200–500 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante dos horas, seguido inmediatamente por 5-fluorouracilo en dosis de 425 o 370 mg/m² de superficie corporal mediante inyección intravenosa en bolo.
En el tratamiento combinado con 5-fluorouracilo y folinato cálcico, puede ser necesario ajustar las dosis de 5-fluorouracilo y los intervalos entre sus administraciones, en función del estado del paciente, la respuesta clínica al tratamiento y los efectos tóxicos limitantes de la dosis. Las recomendaciones pertinentes se encuentran en el prospecto del 5-fluorouracilo. No es necesario reducir las dosis de folinato cálcico.
El número necesario de ciclos de tratamiento lo determina el médico.
Uso del folinato cálcico como antídoto frente a antagonistas del ácido fólico: trimetrexato, trimetoprima y pirimetamina
Prevención de efectos tóxicos del trimetrexato: el folinato cálcico se administra diariamente durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas adicionales tras la última dosis de trimetrexato. El folinato cálcico puede administrarse por vía intravenosa durante 5–10 minutos en dosis de 20 mg/m² de superficie corporal cada 6 horas (dosis diaria de 80 mg/m² de superficie corporal) o por vía oral en dosis de 20 mg/m² de superficie corporal 4 veces al día a intervalos regulares. La dosis diaria de folinato cálcico se ajusta según los síntomas de toxicidad hematológica del trimetrexato.
Tratamiento de la sobredosis de trimetrexato: en caso de sobredosis (posible con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m² de superficie corporal sin administración concomitante de folinato cálcico), se interrumpe el tratamiento con trimetrexato y se administra folinato cálcico por vía intravenosa en dosis de 40 mg/m² de superficie corporal cada 6 horas durante 3 días.
Prevención de efectos tóxicos de la trimetoprima: tras la interrupción del tratamiento con trimetoprima, se administra folinato cálcico en dosis de 3–10 mg/día hasta la normalización de los parámetros hematológicos.
Prevención de efectos tóxicos de la pirimetamina: durante el tratamiento con dosis altas de pirimetamina o con dosis bajas durante un período prolongado, se indica tratamiento concomitante con folinato cálcico en dosis de 5 a 50 mg/día, según el recuento de elementos formados en sangre periférica.
Niños.
El folinato cálcico se utiliza en niños como agente protector para prevenir los efectos tóxicos del metotrexato, así como antídoto en casos de sobredosis e intoxicación por metotrexato y otros antagonistas del ácido fólico.
Sobredosis.
No se han descrito consecuencias adversas tras la administración de folinato cálcico en dosis considerablemente superiores a las recomendadas. Sin embargo, dosis excesivas de folinato cálcico podrían neutralizar el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.
En caso de sobredosis de 5-fluorouracilo en combinación con folinato cálcico, deben aplicarse las medidas recomendadas para la sobredosis de 5-fluorouracilo.
Reacciones adversas.
Las reacciones adversas no deseadas se indican por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100); raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia desconocida (no puede evaluarse a partir de los datos disponibles).
Al aplicar en todas las indicaciones
Del sistema nervioso: poco frecuentes – aumento de la frecuencia de crisis epilépticas.
Del tracto gastrointestinal: poco frecuentes – trastornos gastrointestinales al administrar ácido fólico cálcico en altas dosis.
Efectos generales y reacciones locales: poco frecuentes – fiebre.
Del sistema inmunitario: raras – reacciones alérgicas, incluyendo urticaria y reacciones anafilactoides.
Alteraciones psiquiátricas: poco frecuentes – insomnio, agitación y depresión al administrar ácido fólico cálcico en altas dosis.
En terapia combinada con 5-fluorouracilo
En general, el perfil de seguridad depende del régimen de tratamiento con 5-fluorouracilo, ya que al combinarse se intensifica la toxicidad del 5-fluorouracilo.
Del sistema hematológico y linfático: muy frecuentes – insuficiencia de la médula ósea, incluyendo casos letales.
Del metabolismo y nutrición: frecuencia desconocida – hiperamonemia.
Alteraciones generales y estado en el sitio de administración: muy frecuentes – inflamación de membranas mucosas, incluyendo estomatitis y queilitis. Se han registrado casos letales como consecuencia de inflamación de membranas mucosas.
De la piel y tejido subcutáneo: frecuentes – síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar.
Efectos adversos en el régimen de tratamiento con administración mensual de medicamentos
Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – náuseas y vómitos.
Alteraciones generales y estado en el sitio de administración: muy frecuentes – inflamación (grave) de membranas mucosas.
Efectos adversos en el régimen de tratamiento con administración semanal de medicamentos
Del tracto gastrointestinal: muy frecuentes – diarrea grave y deshidratación, que requieren hospitalización del paciente, en casos aislados incluso con desenlace letal.
Período de validez.
El medicamento en su envase original – 2 años.
Las soluciones para perfusión, preparadas diluyendo el medicamento con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %, son físicamente y químicamente estables durante al menos 24 horas si se almacenan a una temperatura no superior a 25 °C.
Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe administrarse inmediatamente después de su preparación. Si no se utiliza inmediatamente, el personal médico debe supervisar el tiempo y condiciones de almacenamiento. Por lo general, el tiempo de almacenamiento no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2–8 °C, a menos que la solución se haya preparado en condiciones asépticas controladas y certificadas.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar en el envase original, en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura entre 2 y 8 °C.
Incompatibilidad.
Se ha detectado incompatibilidad (formación de precipitado) al mezclar soluciones de ácido fólico cálcico con soluciones de droperidol, fluorouracilo, foscarnet y metotrexato.
Droperidol
- Al mezclar directamente 1,25 mg/0,5 ml de droperidol y 5 mg/0,5 ml de ácido fólico cálcico en una jeringa durante 5 minutos a una temperatura de 25 °C, seguido de centrifugación durante 8 minutos, se observó formación de precipitado.
- Al mezclar 2,5 mg/0,5 ml de droperidol con 10 mg/0,5 ml de ácido fólico cálcico, se observó formación de precipitado inmediatamente después de la inyección secuencial en un conector en Y, sin lavado del ramal lateral del conector en Y entre inyecciones.
Fluorouracilo
El ácido fólico cálcico y el 5-fluorouracilo deben administrarse por separado, ya que su mezcla puede provocar la formación de precipitado. Se ha detectado incompatibilidad entre 5-fluorouracilo a una dosis de 50 mg/ml y ácido fólico cálcico a una dosis de 20 mg/ml, con o sin solución de dextrosa al 5 % en agua, al mezclarlos en diferentes proporciones y almacenarlos en recipientes de cloruro de polivinilo a temperaturas de 4 °C, 23 °C o 32 °C.
Foscarnet
Al mezclar solución de foscarnet a 24 mg/ml con solución de ácido fólico cálcico a 20 mg/ml, se observó aparición de coloración amarilla turbia de la solución.
El ácido fólico cálcico no debe mezclarse con otros medicamentos.
Envase.
3 ml o 5 ml por ampolla; 5 o 100 ampollas por caja, o 5 ampollas por blíster, 1 blíster por caja.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Sociedad Anónima Privada «Lekhim-Járkov».
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Ucrania, 61115, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Severino Pototski, 36.