Калквенс

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства КАЛКВЕНС (CALQUENCE®)

Состав:

действующее вещество: acalabrutinib;

1 твёрдая капсула содержит: акалабрутиниба 100 мг;

вспомогательные вещества: силицинированная микрокристаллическая целлюлоза; частично прежелатинизированный крахмал; натрия крахмалгликолят, тип А; магния стеарат;

состав твёрдой желатиновой оболочки капсулы: оболочка (желатин, оксид железа жёлтый (E 172), индигоциан – FD&C Blue 2 (E 132), диоксид титана (E 171)); краска (поливочный сироп с шеллаком – 45 % (20 % этерифицированный) в этаноле, оксид железа чёрный (Е 172), пропиленгликоль, гидроксид аммония 28 %)).

Лекарственная форма. Капсулы твёрдые.

Основные физико-химические свойства: твёрдая капсула № 1 с синей непрозрачной крышкой и жёлтым непрозрачным корпусом, с чёрной надписью «ACA100mg».

Фармакотерапевтическая группа.

Противоопухолевые средства, ингибиторы протеинкиназы. Акалабрутиниб. Код АТХ L01EL02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Акалатиниб — это селективный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). ТКБ является сигнальной молекулой антигенных рецепторов В-клеток (ВКР) и рецептора цитокинов. В В-клетках передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации В-клеток и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса.

Акалатиниб и его активный метаболит АСР-5862 образуют ковалентную связь с цистеиновым остатком в активном центре ТКБ, что приводит к необратимой инактивации ТКБ с минимальными внеплановыми взаимодействиями.

Фармакодинамический эффект

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при приёме акалатиниба в дозе 100 мг дважды в сутки медиана связывания ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови составляла ≥ 95 % и сохранялась более 12 часов, что обеспечивало инактивацию ТКБ в течение рекомендованного интервала между приёмами доз препарата.

Электрофизиология сердца

Влияние акалатиниба на интервал QTc оценивалось у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом углублённом исследовании QT с применением плацебо и позитивного контроля. В надтерапевтической дозе, превышавшей максимальную рекомендованную дозу в 4 раза, Калквенс не вызывал клинически значимого увеличения интервала QT/QTc (например, превышение или равенство 10 мс) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Клиническая эффективность и безопасность

Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом ХЛЛ

Безопасность и эффективность применения препарата Калквенс для лечения ранее не леченного ХЛЛ оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании фазы 3 (ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали препараты по следующим схемам лечения: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN включали пациентов в возрасте от 65 лет или пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом у 27,9 % пациентов КК < 60 мл/мин. У 16,1 % пациентов в возрасте до 65 лет средний балл по шкале CIRS-G составлял 8. Участникам исследования разрешался приём антиагрегантов. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалась антикоагулянтная терапия варфарином или аналогичными антагонистами витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали:

• Калквенс + обинутузумаб (Калквенс + О): Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки, начиная с дня 1 цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Обинутузумаб применяли, начиная с дня 1 цикла 2, в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб вводили в дозе 1000 мг в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 2, а затем 1000 мг в день 1 циклов 3–7. Каждый цикл продолжался 28 дней.
• Калквенс в качестве монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.
• Обинутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии. Обинутузумаб вводили в дозе 1000 мг в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 1, а затем 1000 мг в день 1 циклов 2–6. Хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг получали в дни 1 и 15 циклов 1–6. Каждый цикл продолжался 28 дней.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка 17p хромосомы (наличие или отсутствие), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, которые были рандомизированы для получения комбинации О + ХЛ, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 1 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 1

Исходные характеристики пациентов с ранее не леченным ХЛЛ (в исследовании ELEVATE-TN)

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП) пациентов, получавших Калквенс + О, по сравнению с пациентами, получавшими О + ХЛ, по оценке независимой экспертной комиссии (НЕК) в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенного в 2008 году, с включением разъяснения по поводу лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 28,3 месяца ВБП пациентов с ранее не леченным ХЛЛ по оценке НЕК в группе, получавшей Калквенс + О, показала статистически значимое снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на 90 % по сравнению с группой, получавшей комбинацию О + ХЛ. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 2.

Таблица 2

Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЕК (в исследовании ELEVATE-TN)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВн – полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; ЧВн – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ.

*По оценке НЕК.

†На основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

aМедиана ВБП не была достигнута в обеих группах.

Результаты ВБП для схем лечения, включающих Калквенс с обинутузумабом или без него, были схожими во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП для схем лечения, включавших Калквенс с обинутузумабом или без него, составило 0,08 [95 % ДИ (0,04, 0,15)] по сравнению с 0,13 [95 % ДИ (0,08, 0,21)] для схемы обинутузумаб + хлорамбуцил.

Таблица 3

Анализ ВБП в подгруппах (в исследовании ELEVATE-TN)

По долгосрочным данным медиана наблюдения составляла 58,2 месяца для группы Калквенс + О, 58,1 месяца для группы Калквенс в качестве монотерапии и 58,2 месяца для группы О + ХЛ. Медиана ВБП по оценке исследователя для группы Калквенс + О и Калквенс в качестве монотерапии не была достигнута и составляла 27,8 месяца в группе О + ХЛ. На момент последнего прекращения сбора данных всего 72 пациента (40,7 %), первоначально рандомизированных для получения комбинации О + ХЛ, перешли на Калквенс в качестве монотерапии. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп, общее количество смертей составило 76: 18 (10,1 %) в группе Калквенс + О, 30 (16,8 %) в группе монотерапии Калквенс и 28 (15,8 %) в группе О + ХЛ.

Таблица 4

Результаты выполненной исследователем оценки эффективности у пациентов с ХЛЛ
(в исследовании ELEVATE-TN)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н.д. – не достигнуто, ПЗ – прогрессирование заболевания.

* 95 % доверительный интервал на основе оценки по методу Каплана – Мейера.

† Оценка на основе стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса для отношения рисков (95 % ДИ), стратифицированной по статусу делеции 17p (да или нет).

Рисунок 1. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) (в исследовании ELEVATE-TN)

Время от рандомизации (месяцев)

Пациенты с ХЛЛ, получившие по меньшей мере один курс терапии

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ оценивались в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании фазы 3 (ASCEND) с участием 310 пациентов, получивших по меньшей мере один курс терапии, не включавший ингибиторы BCL-2 или ингибиторы рецепторов В-клеток. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс в качестве монотерапии или иделалисиб + ритуксимаб либо бендамустин + ритуксимаб по выбору исследователя. Участникам исследования разрешалось принимать анти тромботические препараты. Из исследования были исключены пациенты, которым требовалось получение антикоагулянтной терапии варфарином или аналогичными антагонистами витамина К.

Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 и получали:

• Калквенс в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, или

• По выбору исследователя:

• Иделалисиб в дозе 150 мг дважды в сутки в комбинации с ритуксимабом в дозе 375 мг/м2 внутривенно в день 1 первого цикла, затем в дозе 500 мг/м2 внутривенно каждые 2 недели до получения 4 доз, затем каждые 4 недели до получения 3 доз, что в целом соответствует 8 инфузиям.

• Бендамустин в дозе 70 мг/м2 (в дни 1 и 2 каждого 28-дневного цикла) в комбинации с ритуксимабом (375 мг/м2 / 500 мг/м2) в день 1 каждого 28-дневного цикла в течение периода до 6 циклов.

Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка 17p хромосомы (наличие или отсутствие), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и количеству полученных курсов терапии (1–3 против ≥ 4). После подтверждения прогрессирования заболевания 35 пациентов, которые были рандомизированы на схему по выбору исследователя (иделалисиб + ритуксимаб или бендамустин + ритуксимаб), перешли на Калквенс в качестве монотерапии. В таблице 5 приведены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Таблица 5

Исходные характеристики пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Первичной конечной точкой была ВБП по оценке НЕС в соответствии с критериями Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу (IWCLL), проведенного в 2008 году, с включением пояснения по поводу лимфоцитоза, связанного с лечением (Cheson 2012). При медиане последующего наблюдения 16,1 месяца ВБП показала статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания на 69 % в группе пациентов, получавших Калквенс. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 6. Кривые Каплана – Мейера для ВБП приведены на рисунке 2.

Таблица 6

Эффективность применения для лечения пациентов с ХЛЛ по оценке НЕС (в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н. д. – не достигнуто; ПВн – полный ответ с неполным восстановлением параметров крови; ЧВн – частичный нодулярный ответ; ЧВ – частичный ответ; ПЗ – прогрессирование заболевания.

*По оценке НРС.

aМедиана ВБ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ВБ составило < 0,6089.

**ПВн и ЧВн составляют 0.

†На основе стратифицированной пропорциональной модели рисков Кокса.

Рисунок 2. Кривая Каплана – Мейера для ВБП у пациентов с ХЛЛ (ITT-популяция) по оценке НРС (в исследовании ASCEND)

Время с момента рандомизации (месяцев)

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс были схожими во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска. В популяции ХЛЛ с высоким риском (с делецией 17p, делецией 11q, мутацией гена TP53 и немутированным геном вариабельных тяжелых цепей иммуноглобулина) ОР для ВБП составлял 0,27 [95 % ДИ (0,17; 0,44)].

Таблица 7

Анализ ВБП по оценке НЕК в подгруппах (в исследовании ASCEND)

При остаточном анализе с медианой наблюдения 46,5 месяца для лекарственного средства Калквенс и 45,3 месяца для комбинации ИР/БР наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти, оценённого исследователем, на 72 % в группе пациентов, получавших Калквенс. Медиана ВБП по оценке исследователя не была достигнута в группе Калквенс и составляла 16,8 месяца в группе ИР/БР. Результаты оценки эффективности, проведённой исследователем, приведены в таблице 8. Кривые Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя представлены на рисунке 3.

Таблица 8

Результаты оценки эффективности, проведённой исследователем, при итоговом анализе у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

ДИ – доверительный интервал; ОР – отношение рисков; н.д. – не достигнуто; ПЗ – прогрессирование заболевания.

*По оценке исследователя.

a Медиана ВВ не была достигнута в обеих группах. P-значение для ВВ составило 0,0783.

†На основании стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса.

Рисунок 3. Кривая Каплана – Мейера для ВБП по оценке исследователя у пациентов с ХЛЛ (в исследовании ASCEND)

Время от рандомизации (месяцев)

Результаты ВБП для лекарственного средства Калквенс при окончательном анализе были аналогичными во всех подгруппах, включая подгруппы с признаками высокого риска, и соответствовали результатам первичного анализа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства представлять результаты исследований лекарственного средства Калквенс во всех подгруппах педиатрической популяции при ХЛЛ (информацию о применении детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика

Фармакокинетика акала-брутиниба и его активного метаболита АСР-5862 изучалась в исследованиях с участием здоровых лиц и пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. Для акала-брутиниба характерна дозозависимость, при этом фармакокинетические показатели как акала-брутиниба, так и АСР-5862 являются почти линейными в диапазоне доз от 75 до 250 мг. По данным популяционного фармакокинетического моделирования, фармакокинетика акала-брутиниба и АСР-5862 аналогична у пациентов с различными В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями. У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями (включая пациентов с ХЛЛ) среднее геометрическое площади под кривой «концентрация–время» при достижении равновесного состояния в пересчёте на сутки (AUC24ч) для акала-брутиниба и АСР-5862 составляло 1679 нг × ч/мл и 438 нг/мл, а максимальная концентрация акала-брутиниба в плазме (Cmax) — 4166 нг × ч/мл и 446 нг/мл соответственно при приёме лекарственного средства в рекомендованной дозе 100 мг дважды в сутки.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации акала-брутиниба и АСР-5862 в плазме (Тmax) составляло 0,5–1,5 часа и 1 час соответственно. Абсолютная биодоступность лекарственного средства Калквенс составляла 25 %.

Влияние пищи на акала-брутиниб

У здоровых лиц приём однократной дозы 75 мг акала-брутиниба с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (примерно 918 ккал, 59 г углеводов, 59 г жиров и 39 г белков) не влиял на среднее значение AUC по сравнению с приёмом лекарственного средства натощак. При этом Сmax снизилась на 69 %, а Тmax увеличился на 1–2 часа.

Распределение

Обратимое связывание с белками плазмы человека составляло 99,4 % для акала-брутиниба и 98,8 % для АСР-5862. Среднее соотношение концентраций в крови и плазме in vitro составляло 0,8 для акала-брутиниба и 0,7 для АСР-5862. Средний объём распределения акала-брутиниба в равновесном состоянии (Vss) составлял приблизительно 34 л.

Биотрансформация/метаболизм

In vitro акала-брутиниб преимущественно метаболизируется с участием ферментов CYP3A и в меньшей степени — путём конъюгации с глутатионом и гидролиза амидов. АСР-5862 является основным метаболитом в плазме крови, который далее метаболизируется преимущественно за счёт CYP3A-опосредованного окисления, и среднее геометрическое экспозиции (AUC) которого приблизительно в 2–3 раза выше, чем у акала-брутиниба. АСР-5862 приблизительно на 50 % менее эффективно ингибирует ТКБ, чем акала-брутиниб.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акала-брутиниб не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях и вряд ли повлияет на клиренс субстратов этих CYP.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что АСР-5862 не ингибирует CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 или UGT2B7 в клинически значимых концентрациях и его влияние на клиренс субстратов этих CYP маловероятно.

Взаимодействие с транспортными белками

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что акала-брутиниб и АСР-5862 являются субстратами P-gp и BCRP. Однако маловероятно, что совместное применение с ингибиторами BCRP приведёт к клинически значимым взаимодействиям с другими лекарственными средствами. Совместное применение с ингибитором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампицина, однократная доза) приводило к увеличению Cmax и AUC акала-брутиниба в 1,2 и 1,4 раза (N = 24, здоровые добровольцы) соответственно, что не является клинически значимым.

Акала-брутиниб и АСР-5862 не ингибируют P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и MATE2-K в клинически значимых концентрациях. В клинически значимых концентрациях акала-брутиниб может ингибировать BCRP в кишечнике, тогда как АСР-5862 может ингибировать MATE1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Акала-брутиниб не ингибирует MATE1, а АСР-5862 не ингибирует BCRP в клинически значимых концентрациях.

Выведение

После однократного перорального приёма акала-брутиниба в дозе 100 мг период его полувыведения (t1/2) составлял 1–2 часа. t1/2 активного метаболита АСР-5862 составлял приблизительно 7 часов.

Средний предполагаемый пероральный клиренс (CL/F) у пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями составлял 134 л/ч и 22 л/ч для акала-брутиниба и АСР-5862 соответственно.

После однократного приёма здоровыми добровольцами 100 мг акала-брутиниба, меченного радиоактивным изотопом [14С], 84 % принятой дозы выводилось с калом, 12 % — с мочой; менее 2 % выводилось в неизменённом виде.

Особые категории пациентов

По данным популяционного фармакокинетического анализа, возраст (> 18 лет), пол, раса (европеоидная раса, афроамериканцы) и масса тела пациента не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику акала-брутиниба и его активного метаболита АСР-5862.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетические исследования лекарственного средства Калквенс с участием пациентов в возрасте до 18 лет не проводились.

Пациенты с почечной недостаточностью

Акала-брутиниб выводится с мочой в минимальном объёме. Исследования фармакокинетики с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий по фармакокинетике между 408 пациентами с лёгкой почечной недостаточностью (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 89 мл/мин/1,73 м²), 109 пациентами со средней почечной недостаточностью (рСКФ от 30 до 59 мл/мин/1,73 м²) и 192 пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ больше или равна 90 мл/мин/1,73 м²). Фармакокинетика акала-брутиниба не изучалась у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (рСКФ <29 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с почечной недостаточностью, которым требовался диализ. В клинические исследования не включали пациентов с уровнем креатинина в 2,5 раза выше установленного ВОЗ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Акала-брутиниб метаболизируется в печени. В специальных исследованиях фармакокинетики акала-брутиниба у пациентов с лёгкой (n = 6, класс А по классификации Child–Pugh), средней (n = 6, класс В по классификации Child–Pugh) и тяжёлой (n = 8, класс С по классификации Child–Pugh) печеночной недостаточностью (ПН) было отмечено увеличение AUC соответственно в 1,9, 1,5 и 5,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n = 6). Однако не было выявлено значимых изменений с точки зрения выведения лекарственного средства у пациентов со средней ПН, поэтому её влияние, вероятно, было недооценено в этом исследовании. По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых различий между пациентами с лёгкой (n = 79) или средней печеночной недостаточностью (n = 6) (с концентрацией билирубина в 1,5–3 раза выше ВОЗ при любой активности АСТ) и пациентами с нормальной функцией печени (n = 613) (с концентрацией общего билирубина и активностью АСТ в пределах ВОЗ) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики

Показания

Калквенс показан в качестве монотерапии или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ).

Калквенс показан в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), которые получили по меньшей мере один курс терапии.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Акалабуртиниб и его активный метаболит преимущественно метаболизируются ферментом 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Лекарственные вещества, которые могут приводить к повышению концентрации акалабуртиниба в плазме крови

Ингибиторы CYP3A/P-gp

Одновременное применение акалабуртиниба с сильным ингибитором CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) у здоровых добровольцев (n = 17) приводило к увеличению Cmax акалабуртиниба в 3,9 раза, а AUC — в 5 раз.

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A/P-gp. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение сильных ингибиторов CYP3A/P-gp (например, кетоконазола, кониваптана, кларитромицина, индинавира, итраконазола, ритонавира, телапревира, позаконазола, вориконазола) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение лекарственного средства с умеренными ингибиторами CYP3A (400 мг флуконазола в виде однократной дозы или 200 мг изавуконазола при повторном дозировании в течение 5 дней) у здоровых добровольцев увеличивало Cmax и AUC акалабуртиниба от 1,4 до 2 раз, тогда как Cmax и AUC его активного метаболита ACP-5862 уменьшились от 0,65 до 0,88 раз по сравнению с применением акалабуртиниба отдельно. При применении в комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления побочных реакций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные вещества, которые могут приводить к снижению концентрации акалабуртиниба в плазме крови

Индукторы CYP3A

Одновременное применение акалабуртиниба с сильным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) у здоровых добровольцев (n = 24) приводило к снижению Cmax акалабуртиниба на 68 %, а AUC — на 77 %.

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов активности CYP3A (например, фенитоина, рифампицина, карбамазепина). Следует избегать одновременного применения зверобоя, поскольку он может непредсказуемо снизить концентрацию акалабуртиниба в плазме крови.

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока

Растворимость акалабуртиниба уменьшается с увеличением pH. Одновременное применение акалабуртиниба с антацидом (1 г карбоната кальция) у здоровых добровольцев приводило к снижению AUC акалабуртиниба на 53 %. Одновременное применение с ингибитором протонной помпы (40 мг омепразола в течение 5 дней) снижает AUC акалабуртиниба на 43 %.

В случае необходимости применения лекарственного средства, снижающего кислотность желудочного сока, следует рассмотреть возможность назначения антацидного лекарственного средства (например, карбоната кальция) или антагониста Н2-рецепторов (например, ранитидина или фамотидина). При одновременном применении с антацидными лекарственными средствами интервал между приемами лекарственного средства должен составлять не менее 2 часов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Калквенс следует принимать за 2 часа до или через 10 часов после применения антагонистов Н2-рецепторов.

Раздельное применение ингибиторов протонной помпы и лекарственного средства Калквенс может не устранить взаимодействие между ними из-за продолжительного действия ингибиторов протонной помпы, и поэтому следует избегать их одновременного применения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лекарственные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться при применении лекарственного средства Калквенс

Субстраты CYP3A

На основании данных исследований in vitro нельзя исключить, что акалабуртиниб ингибирует CYP3A4 в кишечнике и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A, в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении акалабуртиниба с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (такими как циклоспорин, эрготамин, пимозид).

Влияние акалабуртиниба на субстраты CYP1A2

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что акалабуртиниб индуцирует CYP1A2. Одновременное применение акалабуртиниба с субстратами CYP1A2 (например, теофиллином, кофеином) может снизить их экспозицию.

Влияние акалабуртиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспорта лекарственного средства

При одновременном применении субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, метотрексата) акалабуртиниб может увеличивать их экспозицию за счет подавления этого белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»). Чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, такие как метотрексат, следует принимать не менее чем за 6 часов до или после приема акалабуртиниба.

АСР-5862 может увеличивать экспозицию субстратов белка экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1) (например, метформина) при их одновременном применении за счет подавления МАТЕ1 (см. раздел «Фармакокинетика»). При одновременном приеме лекарственных средств с MATE1-зависимым распределением (например, метформина) необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента с целью выявления изменений переносимости вследствие повышения экспозиции сопутствующего лекарственного средства на фоне приема лекарственного средства Калквенс.

Особенности применения

Кровотечения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались массивные кровотечения, включая кровотечения с поражением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые из которых имели летальный исход. Эти кровотечения наблюдались как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без неё. В целом менее тяжёлые кровотечения включали образование синяков и петехий (см. раздел «Побочные реакции»).

Механизм развития кровотечений до конца не изучен.

У пациентов, принимающих антиагреганты и антикоагулянты, может быть повышен риск развития кровотечений. При необходимости одновременного применения акалатрубиниба и антиагрегантов или антикоагулянтов это следует делать с осторожностью, а пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления возможных признаков кровотечения. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с лекарственным средством Калквенс.

Следует учитывать соотношение пользы и рисков временного прекращения приёма лекарственного средства Калквенс как минимум за 3 дня до и после хирургического вмешательства.

Инфекции

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) тяжёлой степени, включая летальные случаи. Эти инфекции в основном возникали при отсутствии нейтропении 3 или 4 степени тяжести, при этом нейтропеническая инфекция наблюдалась у 1,9 % пациентов. Отмечались случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), опоясывающим герпесом, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»).

Реактивация вирусов

У пациентов, получавших Калквенс, наблюдались случаи реактивации вируса гепатита В. Перед началом терапии лекарственным средством Калквенс должен быть установлен статус вируса гепатита В (ВГВ). Пациентам с положительными результатами серологических исследований на вирус гепатита В перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологом. Состояние таких пациентов следует контролировать и лечить в соответствии с местными медицинскими стандартами с целью профилактики реактивации вируса гепатита В.

У пациентов, получавших Калквенс на фоне предшествующей или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), некоторые из которых имели летальный исход. Врачам следует учитывать риск развития ПМЛ при дифференциальной диагностике пациентов с новыми неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами, а также при их ухудшении. При подозрении на развитие ПМЛ следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить терапию лекарственным средством Калквенс до исключения наличия ПМЛ. При наличии любых сомнений следует рассмотреть возможность направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических обследований на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМЖ) на ДНК вируса JC (полиомавирус) и повторные неврологические обследования.

Для пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с общепринятой практикой.

Цитопения

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались случаи цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, обусловленные лечением. Следует проводить развернутые анализы крови в соответствии с медицинскими показаниями (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие первичные злокачественные новообразования

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались другие первичные злокачественные новообразования, включая кожные и не связанные с кожей злокачественные новообразования. Часто наблюдались случаи развития рака кожи. Следует наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления рака кожи и рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце (см. раздел «Побочные реакции»).

Фибрилляция предсердий

У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в виде монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдалась фибрилляция/мерцание предсердий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления симптомов фибрилляции и мерцания предсердий (таких как сердцебиение, головокружение, обморок, боль в груди, одышка) и проводить ЭКГ в соответствии с медицинскими показаниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Способ применения и дозы»). Пациентам, у которых на фоне терапии лекарственным средством Калквенс развивается фибрилляция предсердий, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболической болезни. Пациентам с высоким риском развития тромбоэмболической болезни следует рассмотреть возможность проведения тщательно контролируемой антикоагулянтной терапии и альтернативных вариантов лечения вместо Калквенса.

Другие лекарственные средства

Совместное применение сильных ингибиторов CYP3A с лекарственным средством Калквенс приводит к увеличению экспозиции акалатрубиниба в плазме крови и, соответственно, повышает риск токсичности. И наоборот, совместное применение индукторов CYP3A приводит к снижению экспозиции лекарственного средства Калквенс в плазме крови, поэтому существует риск недостаточной эффективности лечения. Следует избегать совместного применения сильных ингибиторов CYP3A. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких ингибиторов (например, противомикробных препаратов в течение не более семи дней). За пациентами, принимающими умеренные ингибиторы CYP3A, следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать совместного применения сильных индукторов CYP3A4 из-за риска недостаточной эффективности лечения.

Калквенс содержит натрий

В 1 дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть его можно считать не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом

Женщинам с сохранённым репродуктивным потенциалом рекомендуется избегать беременности во время терапии лекарственным средством Калквенс.

Применение в период беременности

Данные по применению акалатрубиниба у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Результаты исследований на животных свидетельствуют о том, что экспозиция акалатрубиниба во время беременности может представлять опасность для плода. У крыс наблюдалась дистоция (затруднённые или продолжительные роды), а введение беременным кроликам приводило к замедлению роста плода.

Калквенс не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения именно акалатрубинибом.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли акалатрубиниб в грудное молоко человека. Данные о влиянии акалатрубиниба на детей, находящихся на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока, отсутствуют. Акалатрубиниб и его активный метаболит были обнаружены в грудном молоке крыс. Нельзя исключить риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Женщинам рекомендуется избегать кормления грудью в период приёма лекарственного средства Калквенс и в течение 2 дней после получения последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии лекарственного средства Калквенс на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты доклинического исследования акалатрубиниба на самцах и самках крыс не показали негативного влияния на их репродуктивную функцию.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство Калквенс не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако во время терапии акалатрубинибом могут возникать утомляемость и головокружение, и при наличии этих симптомов пациентам следует рекомендовать не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами до исчезновения симптомов.

Способ применения и дозы

Этот лекарственный препарат следует назначать и применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 100 мг акалатрубиниба дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг). См. информацию о дозировке обинутузумаба в инструкции по медицинскому применению обинутузумаба.

Интервал между дозами должен составлять приблизительно 12 часов.

Лечение препаратом Калквенс необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

Коррекция дозы

Побочные реакции

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Калквенс при побочных реакциях 3 степени тяжести и выше приведены в таблице 9.

Таблица 9

Рекомендации по коррекции дозы в случае возникновения побочных реакций*

*Классификация побочных реакций в соответствии с версией 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

Взаимодействия

Рекомендации по применению лекарственного средства Калквенс с ингибиторами или индукторами CYP3A или лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока, приведены в таблице 10 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 10

Применение с ингибиторами или индукторами CYP3A и лекарственными средствами, снижающими кислотность желудочного сока

Пропуск приема дозы лекарственного средства

Если пациент пропустил прием лекарственного средства Калквенс более чем на 3 часа, следующую дозу лекарственного средства следует принять в следующее обычное запланированное время. Не следует принимать дополнительную дозу лекарственного средства для компенсации пропущенной дозы.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста (старше 65 лет) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования применения лекарственного средства с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. В клинические исследования лекарственного средства Калквенс включались пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренсом креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватную гидратацию и периодически контролировать уровень креатинина в сыворотке крови. Лекарственное средство Калквенс следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренсом креатинина ˂ 30 мл/мин) только в том случае, если потенциальная польза превышает риск, и таким пациентам требуется тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности. Отсутствуют данные по пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам, находящимся на диализе (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина, в 1,5–3 раза превышающей верхнюю границу нормы [ВГН], при любой активности АСТ) коррекция дозы не требуется. Однако пациенты с умеренной печеночной недостаточностью требуют тщательного наблюдения с целью выявления признаков токсичности. Не рекомендуется применять лекарственное средство Калквенс пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда – Пью или при концентрации общего билирубина, в 3 раза превышающей ВГН, при любой активности АСТ) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми сердечными заболеваниями

В клинические исследования лекарственного средства Калквенс пациенты с тяжелыми сердечными заболеваниями не включались.

Способ применения

Лекарственное средство Калквенс предназначено для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком, запивая водой, примерно в одно и то же время суток и независимо от приема пищи (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Капсулы нельзя жевать, растворять в жидкости или вскрывать, поскольку это может повлиять на абсорбцию лекарственного средства.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Симптомы и специфическое лечение передозировки акалаубрутинибом не установлены. В случае передозировки пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций, и при необходимости получать симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

▼Лекарственное средство подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявлять новую информацию о безопасности. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями (ПР) любого степени, о которых сообщалось у 1040 пациентов, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии, были инфекция (66,7 %), головная боль (37,8 %), диарея (36,7 %), образование синяков (34,1 %), мышечно-скелетная боль (33,1 %), тошнота (21,7 %), утомляемость (21,3 %), кашель (21 %) и сыпь (20,3 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были инфекция (17,6 %), лейкопения (14,3 %), нейтропения (14,2 %) и анемия (7,8 %).

Наиболее частыми (≥ 20 %) ПР любого степени, о которых сообщалось у 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, были инфекция (74 %), мышечно-скелетная боль (44,8 %), диарея (43,9 %), головная боль (43 %), лейкопения (31,8 %), нейтропения (31,8 %), кашель (30,5 %), утомляемость (30,5 %), артралгия (26,9 %), тошнота (26,9 %), головокружение (23,8 %) и запор (20,2 %). Наиболее частыми (≥ 5 %) побочными реакциями 3 степени тяжести и выше были лейкопения (30 %), нейтропения (30 %), инфекция (21,5 %), тромбоцитопения (9 %) и анемия (5,8 %).

Сводная таблица побочных реакций

Ниже приведён перечень побочных реакций (ПР), о которых сообщалось в ходе клинических исследований, проведённых с участием пациентов, получавших Калквенс для лечения гемобластозов. Средняя продолжительность лечения лекарственным средством Калквенс в наборе объединённых данных составляла 26,2 месяца.

Побочные реакции приведены по классам систем органов в соответствии с Медицинским словарём по вопросам регуляторной деятельности (MedDRA). В пределах каждого класса систем органов побочные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Категории частоты ПР представлены следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных). В пределах каждой категории частоты побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 11

Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших монотерапию акалаубрутинибом (n = 1040)

*По классификации побочных реакций в соответствии с версией 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

†Включает множество терминов, обозначающих побочные реакции на лекарственные средства.

±В группе акалаубритиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, вызванного приемом препарата.

§Отражает частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

¶Представлены как степени отклонения от нормы согласно CTCAE.

Таблица 12

Побочные реакции* у пациентов с гемобластозами, получавших комбинированную терапию акалаубритинибом (n = 223)

*По классификации побочных реакций в соответствии с версией 4.03 Общих терминологических критериев побочных реакций Национального института рака США (NCI CTCAE).

† Включает множество терминов, обозначающих побочные реакции на лекарственные средства.

± В группе акалатрубиниба в исследовании ASCEND был зарегистрирован один случай развития синдрома лизиса опухоли, вызванного приемом лекарственного средства.

§ Представляет частоту отклонений лабораторных показателей, а не частоту зарегистрированных побочных реакций.

¶ Представлены как степени отклонения от нормы в соответствии с CTCAE.

Описание отдельных побочных реакций

Снижение дозы или прекращение терапии вследствие развития побочных реакций

Из 1040 пациентов, получавших Калквенс в качестве монотерапии, у 9,3 % терапия была прекращена вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. У 4,2 % пациентов потребовалось уменьшение дозы лекарственного средства вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали реактивацию вируса гепатита В, сепсис и диарею.

Из 223 пациентов, получавших Калквенс в составе комбинированной терапии, у 10,8 % терапия была прекращена вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали пневмонию, тромбоцитопению и диарею. У 6,7 % пациентов потребовалось уменьшение дозы лекарственного средства вследствие развития побочных реакций. Основные побочные реакции включали нейтропению, диарею и рвоту.

Пациенты пожилого возраста

Из 1040 участников клинических исследований применения лекарственного средства Калквенс в качестве монотерапии 41 % составили пациенты в возрасте старше 65 лет и до 75 лет, а 22 % — старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами выявлено не было.

Из 223 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях применения лекарственного средства Калквенс в комбинации с обинутузумабом, 47 % были старше 65 лет и до 75 лет, а 26 % — старше 75 лет. Клинически значимых различий с точки зрения безопасности или эффективности терапии между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами выявлено не было.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 6 твёрдых капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке или по 8 твёрдых капсул в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека АБ / AstraZeneca AB.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Гертуневеген, Седерталье, 152 57, Швеция / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.