Kalcvens

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU KALCVENS (CALQUENCE®)

Skład:

substancja czynna: acalabrutynib;

1 kapsułka twarda zawiera: acalabrutynibu 100 mg;

substancje pomocnicze: celuloza mikrokryształowa zasilikonizowana; skrobia częściowo prażelatynizowana; skrobioglikolan sodu typ A; stearynian magnezu;

skład twardych kapsułek żelatynowych: otoczka (żelatyna, tlenek żelaza żółty (E 172), indygotyna – FD&C Blue 2 (E 132), dwutlenek tytanu (E 171)); tusz (syrop polerski z lak 45 % (20 % estryfikowany) w etanolu, tlenek żelaza czarny (E 172), glikol propylenowy, wodorotlenek amonu 28 %).

Postać leku. Kapsułki twarde.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarda kapsułka nr 1 z nieprzezroczystym niebieskim kapturkiem i nieprzezroczystym żółtym korpuskiem, z czarnym napisem „ACA100mg”.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe, inhibitory białek kinaz. Acalabrutynib. Kod ATX L01EL02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Akalabrutynib to selektywny małocząsteczkowy inhibitor tyrozynokinazy Brutona (BTK). BTK jest cząsteczką sygnalizacyjną receptorów antygenowych komórek B (BCR) oraz receptorów cytokin. W komórkach B sygnał przekazywany za pośrednictwem BTK sprzyja przeżyciu i proliferacji komórek B oraz jest niezbędny dla adhezji komórkowej, migracji i chemotaksji.

Akalabrutynib oraz jego aktywny metabolit ACP-5862 tworzą wiązanie kowalencyjne z resztą cysteiny w centrum aktywnym BTK, co prowadzi do nieodwracalnej inaktywacji BTK przy minimalnych oddziaływaniach pozamisjowych.

Skutek farmakodynamiczny

U pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi z limfocytami B, stosując akalabrutynib w dawce 100 mg dwa razy dziennie, medianę wiązania BTK w stanie równowagi w krwi obwodowej na poziomie ≥ 95% utrzymywano ponad 12 godzin, co prowadziło do inaktywacji BTK w całym zalecanym odstępie między dawkami leku.

Elektrofizjologia serca

Wpływ akalabrutynibu na interwał QTc oceniano u 46 zdrowych mężczyzn i kobiet w randomizowanym, podwójnie ślepych, szczegółowym badaniu QT z użyciem placebo i kontroli pozytywnej. W dawce nadterapeutycznej, która była 4 razy wyższa niż maksymalna zalecana dawka, Kalcvens nie powodował klinicznie istotnego wydłużenia interwału QT/QTc (tj. nie przekraczał ani był równy 10 ms) (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności stosowania” oraz „Niepożądane reakcje”).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Pacjenci z wcześniej nielеченym przewlekłym limfoblastycznym białaczką limfocytarną (CLL)

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Kalcvens w leczeniu wcześniej nielеченego CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 3 (ELEVATE-TN) z udziałem 535 pacjentów. Pacjenci otrzymywali leki według następujących schematów leczenia: Kalcvens + obinutuzumab, Kalcvens jako monoterapię lub obinutuzumab + chlorambucylina. Do badania ELEVATE-TN włączono pacjentów w wieku co najmniej 65 lat lub pacjentów w wieku od 18 do 65 lat z chorobami współistniejącymi; 27,9% pacjentów miało CLCr < 60 ml/min. U 16,1% pacjentów w wieku do 65 lat średni wynik skali CIRS-G wynosił 8. Uczestnikom badania umożliwiono stosowanie leków przeciwpłytkowych. Z badania wykluczono pacjentów wymagających terapii przeciwzakrzepowej warfaryną lub podobnymi antagonistami witaminy K.

Pacjentów losowano w stosunku 1:1:1 do 3 grup i leczono według następujących schematów:

• Kalcvens + obinutuzumab (Kalcvens + O): Kalcvens podawano w dawce 100 mg dwa razy dziennie, począwszy od dnia 1 cyklu 1, aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Obinutuzumab podawano począwszy od dnia 1 cyklu 2 przez maksymalnie 6 cykli terapii. Obinutuzumab podawano w dawce 1000 mg w dniach 1 i 2 (100 mg w dniu 1 i 900 mg w dniu 2), 8 i 15 cyklu 2, a następnie 1000 mg w dniu 1 cykli 3–7. Każdy cykl trwał 28 dni.
• Kalcvens jako monoterapia: Kalcvens podawano w dawce 100 mg dwa razy dziennie aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.
• Obinutuzumab + chlorambucylina (O + CHL): obinutuzumab i chlorambucylina stosowano przez maksymalnie 6 cykli terapii. Obinutuzumab podawano w dawce 1000 mg w dniach 1 i 2 (100 mg w dniu 1 i 900 mg w dniu 2), 8 i 15 cyklu 1, a następnie 1000 mg w dniu 1 cykli 2–6. Chlorambucylina w dawce 0,5 mg/kg była podawana w dniach 1 i 15 cykli 1–6. Każdy cykl trwał 28 dni.

Pacjentów podzielono według statusu mutacji delecji regionu 17p chromosomu (obecność lub brak), statusu funkcjonalnego według skali ECOG (0 lub 1 vs 2) oraz regionu geograficznego (Ameryka Północna i Europa Zachodnia vs inne regiony). Po potwierdzeniu postępu choroby 45 pacjentów, którzy byli losowani do otrzymywania kombinacji O + CHL, przeszło na Kalcvens jako monoterapię. W tabeli 1 przedstawiono podstawowe dane demograficzne i charakterystykę choroby badanej populacji.

Tabela 1

Charakterystyka wyjściowa pacjentów z wcześniej nielеченym CLL (w badaniu ELEVATE-TN)

Pierwotnym punktem końcowym była przeżycie wolne od progresji (PFS) u pacjentów otrzymujących Kalcvens + O, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi O + CHL, według oceny niezależnej komisji recencytnej (NEK) zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Seminarium dotyczącego przewlekłej białaczki limfocytowej (IWCLL) z 2008 roku, wraz z wyjaśnieniem dotyczącym lekochłonnego limfocytozy (Cheson 2012). Przy medianie dalszej obserwacji wynoszącej 28,3 miesiąca, przeżycie wolne od progresji u pacjentów z wcześniej nieleczonym CHLL według oceny NEK w grupie otrzymującej Kalcvens + O wykazało statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci o 90% w porównaniu z grupą otrzymującą kombinację O + CHL. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Skuteczność leczenia pacjentów z CHLL według oceny NEK (w badaniu ELEVATE-TN)

CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; n.d. – nie osiągnięto; CRn – pełna odpowiedź z niepełnym odbudowaniem parametrów krwi; PRn – częściowa odpowiedź naczyniowa; PR – częściowa odpowiedź.

*Ocena według RECIST.

†Na podstawie uwarstwionego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa.

aMediana PFS nie została osiągnięta w obu grupach.

Wyniki PFS dla schematów leczenia zawierających Kalcvens z obinutuzumabem lub bez niego były podobne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z cechami wysokiego ryzyka. W populacji CLL z wysokim ryzykiem (z delecją 17p, delecją 11q, mutacją genu TP53 oraz niemutowanym genem ciężkich łańcuchów immunoglobulin) HR dla PFS dla schematów leczenia zawierających Kalcvens z obinutuzumabem lub bez niego wynosiło 0,08 [95 % CI (0,04, 0,15)] w porównaniu z 0,13 [95 % CI (0,08, 0,21)] dla schematu obinutuzumab + chlorambucylina.

Tabela 3

Analiza PFS w podgrupach (w badaniu ELEVATE-TN)

Na podstawie długoterminowych danych, mediana obserwacji wynosiła 58,2 miesiąca dla grupy Kalcvens + O, 58,1 miesiąca dla grupy Kalcvens w monoterapii oraz 58,2 miesiąca dla grupy O + CHL. Mediana czasu do progresji choroby (PFS) według oceny badacza nie została osiągnięta w grupie Kalcvens + O ani w grupie Kalcvens w monoterapii, natomiast wyniosła 27,8 miesiąca w grupie O + CHL. W momencie ostatniego zakończenia zbierania danych, łącznie 72 pacjentów (40,7 %), pierwotnie randomizowanych do otrzymywania kombinacji O + CHL, przeszło na leczenie Kalcvens w monoterapii. Mediana całkowitego przeżycia nie została osiągnięta w żadnej z grup; ogólna liczba zgonów wyniosła 76: 18 (10,1 %) w grupie Kalcvens + O, 30 (16,8 %) w grupie monoterapii Kalcvens oraz 28 (15,8 %) w grupie O + CHL.

Tabela 4

Wyniki oceny skuteczności wykonanej przez badacza u pacjentów z CLL
(w badaniu ELEVATE-TN)

CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; nd – nie osiągnięto, PD – postęp choroby.

* 95 % przedział ufności na podstawie oszacowania metodą Kaplana-Meiera.

† Oszacowanie na podstawie uwarstwionego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa dla stosunku ryzyka (95 % CI), uwarstwionego według statusu delecji 17p (tak lub nie).

Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS według oceny badacza u pacjentów z CLL (populacja ITT) (w badaniu ELEVATE-TN)

Czas od momentu randomizacji (miesiące)

Pacjenci z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kalcvens w leczeniu nawracającego lub opornego na leczenie CLL oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy 3 (ASCEND) z udziałem 310 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną linię terapii, która nie obejmowała inhibitorów BCL-2 ani inhibitorów receptorów komórek B. Pacjenci otrzymywali leki według następujących schematów leczenia: Kalcvens jako monoterapię lub idelalisib + rytymiksab, albo bendamustynę + rytymiksab – wybór należał do badacza. Uczestnicy badania mogli przyjmować leki przeciwzakrzepowe. Z badania wykluczono pacjentów wymagających terapii przeciwzakrzepowej warfaryną lub analogicznymi antagonistami witaminy K.

Pacjenci zostali randomizowani w stosunku 1:1 i otrzymywali:

• Kalcvens w dawce 100 mg dwa razy dziennie do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności albo

• Według wyboru badacza:

• Idelalisib w dawce 150 mg dwa razy dziennie w połączeniu z rytymiksabem w dawce 375 mg/m² dożylnie w dzień 1 pierwszego cyklu, następnie w dawce 500 mg/m² dożylnie co 2 tygodnie do otrzymania 4 dawek, a następnie co 4 tygodnie do otrzymania 3 dawek, co odpowiada łącznie 8 infuzjom.

• Bendamustynę w dawce 70 mg/m² (w dni 1 i 2 każdego 28-dniowego cyklu) w połączeniu z rytymiksabem (375 mg/m² / 500 mg/m²) w dzień 1 każdego 28-dniowego cyklu przez okres do 6 cykli.

Pacjentów podzielono na grupy według statusu mutacji delecji regionu 17p chromosomu (obecność lub brak), statusu czynnościowego według skali ECOG (0 lub 1 vs 2) oraz liczby otrzymanych linii terapii (1–3 vs ≥ 4). Po potwierdzeniu postępu choroby 35 pacjentów, którzy zostali randomizowani do otrzymywania według wyboru badacza kombinacji idelalisib + rytymiksab lub bendamustyna + rytymiksab, przeszło na Kalcvens jako monoterapię. W tabeli 5 przedstawiono podstawowe dane demograficzne i charakterystykę choroby populacji badanej.

Tabela 5

Początkowe cechy pacjentów z CLL (w badaniu ASCEND)

Pierwotnym punktem końcowym była wolność od postępowania choroby (WPC) oceniana według kryteriów Międzynarodowego Seminarium dotyczącego przewlekłej białaczki limfocytowej (IWCLL) z 2008 roku, wraz z wyjaśnieniem dotyczącym lekowym limfocytozy (Cheson 2012). Przy medianie czasu dalszej obserwacji wynoszącej 16,1 miesiąca, WPC wykazała statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka śmierci lub postępowania choroby o 69% w grupie pacjentów otrzymujących Kalcvens. Wyniki oceny skuteczności przedstawiono w tabeli 6. Krzywe Kaplana-Meiera dla WPC przedstawiono na rysunku 2.

Tabela 6

Skuteczność leczenia pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową oceniana według kryteriów NEC (w badaniu ASCEND)

CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; n.d. – nie osiągnięto; CRi – kompletna odpowiedź z niepełnym odbudowaniem parametrów krwi; nPR – częściowa odpowiedź naczyniowa; PR – częściowa odpowiedź; PD – postępowanie choroby.

*Na podstawie oceny IRC.

aMediana PFS nie została osiągnięta w obu grupach. Wartość p dla PFS wyniosła < 0,6089.

**CRi oraz nPR wynoszą 0.

†Na podstawie skategoryzowanego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa.

Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS u pacjentów z CLL (populacja ITT) według oceny IRC (w badaniu ASCEND)

Czas od randomizacji (miesiące)

Wyniki PFS dla leku Kalcvens były podobne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z cechami wysokiego ryzyka. W populacji z CLL o wysokim ryzyku (z delecją 17p, delecją 11q, mutacją genu TP53 oraz niemutowanym genem łańcuchów ciężkich immunoglobulin o zmiennej części) HR dla PFS wynosił 0,27 [95 % przedział ufności (0,17; 0,44)].

Tabela 7

Analiza PFS według oceny IRC w podgrupach (w badaniu ASCEND)

Przy ostatecznym analizie z medianą obserwacji 46,5 miesiąca dla leku Kalcvens oraz 45,3 miesiąca dla kombinacji IR/BR, obserwowano 72-procentowe zmniejszenie ryzyka postępu choroby lub śmierci, ocenianej przez badacza, w grupie pacjentów otrzymujących Kalcvens. Mediana WLB w ocenie badacza nie została osiągnięta w grupie Kalcvens i wynosiła 16,8 miesiąca w grupie IR/BR. Wyniki oceny skuteczności przeprowadzonej przez badacza przedstawiono w tabeli 8. Krzywe Kaplana-Meiera dla WLB w ocenie badacza przedstawiono na rysunku 3.

Tabela 8

Wyniki oceny skuteczności przeprowadzonej przez badacza przy ostatecznej analizie u pacjentów z CLL (w badaniu ASCEND)

CI – przedział ufności; HR – stosunek ryzyka; n.d. – nie osiągnięto; PD – postępowanie choroby.

*Według oceny badacza.

a Mediana PFS nie została osiągnięta w obu grupach. Wartość p dla PFS wyniosła 0,0783.

†Na podstawie warstwowego modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa.

Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS według oceny badacza u pacjentów z CLL (w badaniu ASCEND)

Czas od randomizacji (miesiące)

Wyniki EFS dla leku Kalcvens w analizie końcowej były podobne we wszystkich podgrupach, w tym w podgrupach z cechami wysokiego ryzyka, i odpowiadały wynikom analizy pierwotnej.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków odmówiła obowiązku przedstawienia wyników badań leku Kalcvens we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w przypadku CLL (informacje dotyczące stosowania u dzieci znajdują się w sekcji „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu ACP-5862 została zbadana w badaniach z udziałem zdrowych osób oraz pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi z limfocytów B. Aka­labrutynib charakteryzuje się zależnością dawkową, a parametry farmakokinetyczne zarówno akalabrutynibu, jak i ACP-5862 są niemal liniowe w zakresie dawek od 75 do 250 mg. Według danych z modelowania populacyjnego farmakokinetyka akalabrutynibu i ACP-5862 jest podobna u pacjentów z różnymi chorobami limfoproliferacyjnymi z limfocytów B. U pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi z limfocytów B (w tym u pacjentów z CLL) średnia geometryczna pola pod krzywą „stężenie–czas” w stanie stacjonarnym na dobę (AUC24h) dla akalabrutynibu i ACP-5862 wynosiła odpowiednio 1679 ng × godz/ml i 438 ng/godz/ml, a maksymalne stężenie akalabrutynibu w osoczu (Cmax) – odpowiednio 4166 ng/ml i 446 ng/ml przy stosowaniu leku w zalecanej dawce 100 mg dwa razy dziennie.

Wchłanianie

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia akalabrutynibu i ACP-5862 w osoczu (Tmax) wynosił odpowiednio 0,5–1,5 godziny i 1 godzinę. Bezpośrednia biodostępność leku Kalcvens wynosiła 25%.

Wpływ pokarmu na akalabrutynib

U zdrowych osób przyjmowanie jednorazowej dawki 75 mg akalabrutynibu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu i kalorii (około 918 kcal, 59 g węglowodanów, 59 g tłuszczu i 39 g białka) nie wpływało na średnią wartość AUC w porównaniu z przyjmowaniem leku na czczo. Natomiast Cmax zmniejszyło się o 69%, a Tmax wydłużyło się o 1–2 godziny.

Rozkład

Odwracalne wiązanie z białkami osocza ludzkiego wynosiło 99,4% dla akalabrutynibu i 98,8% dla ACP-5862. Średnie in vitro stosunki stężeń we krwi do osocza wynosiły 0,8 dla akalabrutynibu i 0,7 dla ACP-5862. Średni objętość rozkładu akalabrutynibu w stanie stacjonarnym (Vss) wynosił około 34 l.

Biokonwersja/metabolizm

In vitro akalabrutynib jest głównie metabolizowany za pomocą enzymów CYP3A, a w mniejszym stopniu – poprzez koniugację z glutationem i hydrolizę amidów. ACP-5862 jest głównym metabolitem w osoczu krwi, który jest dalej metabolizowany głównie poprzez oksydację pośredniczoną przez CYP3A, a średnie geometryczne ekspozycji (AUC) jest około 2–3 razy większe niż akalabrutynibu. ACP-5862 jest około 50% mniej skuteczny w hamowaniu BTK niż akalabrutynib.

Wyniki badań in vitro wskazują, że akalabrutynib nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ani UGT2B7 w klinicznie istotnych stężeniach i mało prawdopodobne jest, że wpłynie na klirense substratów tych CYP.

Wyniki badań in vitro wskazują, że ACP-5862 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ani UGT2B7 w klinicznie istotnych stężeniach i jego wpływ na klirense substratów tych CYP jest mało prawdopodobny.

Interakcje z białkami transportowymi

Wyniki badań in vitro wskazują, że akalabrutynib i ACP-5862 są substratami P-gp i BCRP. Jednak mało prawdopodobne jest, że współlekowanie z inhibitorami BCRP spowoduje klinicznie istotne interakcje z innymi lekami. Współlekowanie z inhibitorem OATP1B1/1B3 (600 mg ryfampicyny, jednorazowa dawka) prowadziło do wzrostu Cmax i AUC akalabrutynibu odpowiednio o 1,2 i 1,4 razy (N = 24, zdrowi ochotnicy), co nie jest klinicznie istotne.

Akalabrutynib i ACP-5862 nie hamują P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ani MATE2-K w klinicznie istotnych stężeniach. W klinicznie istotnych stężeniach akalabrutynib może hamować BCRP w jelitach, podczas gdy ACP-5862 może hamować MATE1 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Akalabrutynib nie hamuje MATE1, a ACP-5862 nie hamuje BCRP w klinicznie istotnych stężeniach.

Wydalanie

Po jednorazowym doustnym przyjęciu akalabrutynibu w dawce 100 mg okres jego półwydalania (t1/2) wynosił 1–2 godziny. t1/2 aktywnego metabolitu ACP-5862 wynosił około 7 godzin.

Średni pozorny doustny klirens (CL/F) u pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi z limfocytów B wynosił odpowiednio 134 l/h i 22 l/h dla akalabrutynibu i ACP-5862.

Po jednorazowym przyjęciu przez zdrowych ochotników 100 mg akalabrutynibu znakowanego radioaktywnym izotopem [14C], 84% przyjętej dawki wydalało się z kałem, 12% – z moczem; mniej niż 2% wydalało się w niezmienionej formie.

Specjalne kategorie pacjentów

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki wiek (>18 lat), płeć, rasa (raza europejska, Afroamerykanie) i masa ciała pacjenta nie miały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu ACP-5862.

Populacja pediatryczna

Badania farmakokinetyczne leku Kalcvens z udziałem pacjentów w wieku do 18 lat nie były prowadzone.

Pacjenci z niewydolnością nerek

Akalabrutynib wydala się z moczem w minimalnym stopniu. Badania farmakokinetyki z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone.

Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce między 408 pacjentami z łagodną niewydolnością nerek (szacowana szybkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) od 60 do 89 ml/min/1,73 m2), 109 pacjentami z umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR od 30 do 59 ml/min/1,73 m2) oraz 192 pacjentami z normalną funkcją nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Farmakokinetyka akalabrutynibu nie była badana u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR <29 ml/min/1,73 m2) oraz u pacjentów z niewydolnością nerek wymagających dializy. W badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z poziomem kreatyniny przekraczającym 2,5 razy wartość UNW (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Akalabrutynib jest metabolizowany w wątrobie. W specjalnych badaniach farmakokinetyki akalabrutynibu u pacjentów z łagodną (n = 6, klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha), umiarkowaną (n = 6, klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) i ciężką (n = 8, klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby (NW) zaobserwowano wzrost AUC odpowiednio o 1,9, 1,5 i 5,3 razy w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby (n = 6). Jednak nie stwierdzono istotnych zmian pod względem wydalania leku u pacjentów z umiarkowaną NW, co sugeruje, że wpływ ten był prawdopodobnie niedoszacowany w tym badaniu. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic między pacjentami z łagodną (n = 79) lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (n = 6) (ze stężeniem bilirubiny 1,5–3 razy wyższym niż UNW przy dowolnej aktywności ACT) a pacjentami z normalną funkcją wątroby (n = 613) (ze stężeniem bilirubiny całkowitej i aktywnością ACT w granicach UNW) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Kalcvens jest wskazany jako monoterapia lub w połączeniu z obinutuzumabem w leczeniu dorosłych pacjentów z nieleczonym wcześniej przewlekłym limfocytowym białaczkiem (CLL).

Kalcvens jest wskazany jako monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłym limfocytowym białaczkiem (CLL), którzy otrzymali co najmniej jeden poprzedni cykl terapii.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych wymienionych w sekcji „Skład”.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań

Akalabrutynib i jego aktywny metabolit są głównie metabolizowane przez enzym cytochromu P450 3A4 (CYP3A4), a obie substancje są substratami glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności raka piersi (BCRP).

Substancje czynne mogące prowadzić do zwiększenia stężenia akalabrutynibu w osoczu

Inhibitory CYP3A/P-gp

Stosowanie akalabrutynibu w połączeniu z silnym inhibitorem CYP3A/P-gp (200 mg itrakonazolu raz dziennie przez 5 dni) u zdrowych ochotników (n = 17) prowadziło do wzrostu Cmax akalabrutynibu 3,9-krotnie, a AUC – 5-krotnie.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A/P-gp. Należy tymczasowo przerwać leczenie lekiem Kalcvens, jeśli przewiduje się krótkotrwałe stosowanie silnych inhibitorów CYP3A/P-gp (np. ketokonazolu, koniwaptanu, klaritromycyny, indynawiru, itrakonazolu, rytonawiru, telaprewiru, pozakonazolu, worykonazolu) (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jednoczesne stosowanie leku z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (400 mg flukenazolu jako dawka jednorazowa lub 200 mg izawukonazolu w trybie powtarzanych dawek przez 5 dni) u zdrowych ochotników zwiększało Cmax i AUC akalabrutynibu od 1,4 do 2 razy, podczas gdy Cmax i AUC jego aktywnego metabolitu ACP-5862 zmniejszyły się od 0,65 do 0,88 razy w porównaniu z samodzielnym stosowaniem akalabrutynibu. W przypadku stosowania w połączeniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A nie jest wymagana korekta dawki. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje czynne mogące prowadzić do obniżenia stężenia akalabrutynibu w osoczu

Induktory CYP3A

Stosowanie akalabrutynibu w połączeniu z silnym induktorem CYP3A (600 mg ryfampicyny raz dziennie przez 9 dni) u zdrowych ochotników (n = 24) prowadziło do zmniejszenia Cmax akalabrutynibu o 68%, a AUC – o 77%.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami aktywności CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną, karbamazepiną). Należy unikać jednoczesnego stosowania z naparstnikiem, ponieważ może on nieprzewidywalnie obniżyć stężenie akalabrutynibu w osoczu.

Leki obniżające kwasowość soku żołądkowego

Rozpuszczalność akalabrutynibu zmniejsza się wraz ze wzrostem pH. Jednoczesne stosowanie akalabrutynibu z lekiem przeciwwskazanym (1 g węglanu wapnia) u zdrowych ochotników prowadziło do zmniejszenia AUC akalabrutynibu o 53%. Jednoczesne stosowanie z inhibitorem pompy protonowej (40 mg omeprazolu przez 5 dni) zmniejsza AUC akalabrutynibu o 43%.

W razie potrzeby stosowania leku obniżającego kwasowość soku żołądkowego, należy rozważyć możliwość podania leku przeciwwskazanego (np. węglanu wapnia) lub antagonisty receptora H2 (np. ranitydyny lub famotydyny). W przypadku jednoczesnego stosowania z lekami przeciwwskazanymi, odstęp między podaniem leków powinien wynosić co najmniej 2 godziny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Kalcvens należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 10 godzin po podaniu antagonistów receptora H2.

Oddzielne stosowanie inhibitorów pompy protonowej i leku Kalcvens może nie wyeliminować wzajemnych interakcji ze względu na długotrwałe działanie inhibitorów pompy protonowej, dlatego należy unikać ich jednoczesnego stosowania (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Substancje czynne, których stężenie w osoczu może ulec zmianie w wyniku stosowania leku Kalcvens

Substraty CYP3A

Na podstawie danych badań in vitro nie można wykluczyć, że akalabrutynib hamuje CYP3A4 w jelitach i może zwiększać ekspozycję na substraty CYP3A4 w jelitach, które są wrażliwe na metabolizm CYP3A. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu akalabrutynibu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (np. cyklosporyna, ergotamina, pimozyd).

Wpływ akalabrutynibu na substraty CYP1A2

Badania in vitro wskazują, że akalabrutynib indukuje CYP1A2. Jednoczesne stosowanie akalabrutynibu z substratami CYP1A2 (np. teofiliną, kofeiną) może zmniejszyć ich ekspozycję.

Wpływ akalabrutynibu i jego aktywnego metabolitu ACP-5862 na system transportu leków

W przypadku jednoczesnego stosowania substratów białka oporności raka piersi (BCRP) (np. metotreksatu) akalabrutynib może zwiększać ich ekspozycję poprzez hamowanie tego białka w jelitach (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Aby zminimalizować możliwość interakcji w przewodzie pokarmowym, doustne substraty BCRP o wąskim zakresie terapeutycznym, takie jak metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po przyjęciu akalabrutynibu.

ACP-5862 może zwiększać ekspozycję na substraty białka ekstruzji leków i toksyn 1 (MATE1) (np. metformina) przy jednoczesnym stosowaniu poprzez hamowanie MATE1 (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). W przypadku jednoczesnego przyjmowania leków z zależnym od MATE1 rozprowadzeniem (np. metforminy) konieczna jest dokładna obserwacja pacjenta w celu wykrycia zmian tolerancji wynikających ze zwiększonej ekspozycji na współdawany lek na tle przyjmowania leku Kalcvens.

Szczególności stosowania

Krwawienia

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens monoterapeutycznie oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano masywne krwawienia, w tym krwawienia z udziałem ośrodkowego układu nerwowego oraz krwawienia przewodu pokarmowego, niektóre z letalnym skutkiem. Krwawienia te obserwowano zarówno u pacjentów z trombocytopenią, jak i bez niej. Ogólnie rzecz biorąc, mniej ciężkie krwawienia obejmowały powstawanie siniaków i plam posoczniczych (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Mechanizm rozwoju krwawień nie został w pełni poznany.

U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe może występować zwiększony ryzyko krwawień. W razie konieczności jednoczesnego stosowania acalabrutynibu i leków przeciwzakrzepowych należy postępować z ostrożnością, a pacjenci powinni być poddawani ścisłej kontroli medycznej w celu wykrycia możliwych objawów krwawień. Walfarynę lub inne antykoagulantsy witaminy K nie należy przyjmować jednocześnie z lekiem Kalcvens.

Należy rozważyć korzyści i ryzyka związane z czasowym przerwaniem przyjmowania leku Kalcvens co najmniej przez 3 dni przed i po zabiegu chirurgicznym.

Zakażenia

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens monoterapeutycznie oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano ciężkie zakażenia (bakteryjne, wirusowe lub grzybicze), w tym zakażenia o śmiertelnym przebiegu. Zakażenia te występowały głównie przy braku neutropenii 3 lub 4 stopnia ciężkości, przy czym zakażenie neutropeniczne wystąpiło u 1,9% pacjentów. Obserwowano przypadki zakażeń spowodowanych reaktywacją wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW), opryszczem pospolitym, aspergiloza, a także przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML) (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Reaktywacja wirusów

U pacjentów przyjmujących Kalcvens obserwowano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Kalcvens należy ustalić status wirusa zapalenia wątroby typu B (HBW). Pacjentom z dodatnimi wynikami badań serologicznych na wirusa zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia należy skonsultować się z hepatologiem. Stan takich pacjentów należy kontrolować i leczyć zgodnie z lokalnymi standardami medycznymi w celu zapobiegania reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B.

U pacjentów przyjmujących Kalcvens w przebiegu wcześniejszej lub współistniejącej terapii immunosupresyjnej obserwowano przypadki postępującej wielofocalnej leukoencefalopatii (PML), niektóre z letalnym skutkiem. Lekarze powinni brać pod uwagę ryzyko rozwoju PML w trakcie diagnozy różnicowej u pacjentów z nowymi objawami neurologicznymi, poznawczymi lub zachowawczymi lub w przypadku ich pogarszania się. W przypadku podejrzenia rozwoju PML należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne i zawiesić terapię lekiem Kalcvens, aż do wykluczenia obecności PML. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości należy rozważyć możliwość skierowania do neurologa oraz przeprowadzenia odpowiednich badań diagnostycznych w kierunku PML, w tym rezonansu magnetycznego (MRI), najlepiej z kontrastem, analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) pod kątem DNA wirusa JC (poliowirus) oraz powtarzanych badań neurologicznych.

U pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia infekcji oportunistycznych należy rozważyć możliwość podjęcia środków zapobiegawczych. Stan pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia objawów i oznak zakażenia oraz przeprowadzać niezbędną terapię zgodnie z przyjętą praktyką.

Cytopenia

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens monoterapeutycznie oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano przypadki cytopenii 3 lub 4 stopnia ciężkości, w tym neutropenii, anemii i trombocytopenii, spowodowane leczeniem. Należy wykonywać rozwinięte badania krwi zgodnie z wskazaniami medycznymi (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Inne pierwotne nowotwory złośliwe

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens monoterapeutycznie oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano inne pierwotne nowotwory złośliwe, w tym nowotwory skóry oraz niepowiązane ze skórą nowotwory złośliwe. Często obserwowano przypadki rozwoju raka skóry. Należy kontrolować stan pacjentów pod kątem rozwoju raka skóry oraz zalecać pacjentom unikanie długotrwałego przebywania na słońcu (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Migotanie przedsionków

U pacjentów z chorobami hematologicznymi, którzy otrzymywali lek Kalcvens monoterapeutycznie oraz w połączeniu z obinutuzumabem, obserwowano migotanie/mrowienie przedsionków. Stan pacjentów należy kontrolować w celu wykrycia objawów migotania lub mrowienia przedsionków (takich jak kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia, ból w klatce piersiowej, duszność) oraz przeprowadzać EKG zgodnie z wskazaniami medycznymi (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Pacjentom, u których w trakcie terapii lekiem Kalcvens rozwija się migotanie przedsionków, należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej. U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby zakrzepowo-zatorowej należy rozważyć starannie kontrolowaną terapię antykoagulantami oraz alternatywne wobec leku Kalcvens opcje terapii.

Inne leki

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A z lekiem Kalcvens prowadzi do zwiększenia ekspozycji na acalabrutynib we krwi i zwiększa odpowiednio ryzyko toksyczności. Z kolei jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na lek Kalcvens we krwi, w związku z czym istnieje ryzyko niewystarczającej skuteczności leczenia. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A. Należy tymczasowo przerwać terapię lekiem Kalcvens, jeśli przewiduje się krótkotrwałe stosowanie takich inhibitorów (np. leków przeciwinfekcyjnych przez okres nie dłuższy niż siedem dni). U pacjentów przyjmujących umiarkowany inhibitor CYP3A należy uważnie obserwować stan w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4 ze względu na ryzyko niewystarczającej skuteczności leczenia.

Kalcvens zawiera sód

W 1 dawce tego leku zawiera się mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), co oznacza, że można go uznać za lek niezawierający sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Kobiety z zachowanym potencjałem rozrodczym

Kobietom z zachowanym potencjałem rozrodczym zaleca się unikanie zajścia w ciążę w trakcie terapii lekiem Kalcvens.

Stosowanie w czasie ciąży

Brak danych lub są one ograniczone co do stosowania acalabrutynibu u kobiet w ciąży. Wyniki badań na zwierzętach wskazują, że ekspozycja na acalabrutynib w czasie ciąży może stanowić zagrożenie dla płodu. U szczurów obserwowano dystocję (trudne lub długotrwałe porody), a podawanie acalabrutynibu ciężarnym królikom prowadziło do spowolnienia wzrostu płodu.

Kalcvens nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy stan kliniczny kobiety wymaga leczenia akurat acalabrutynibem.

Stosowanie w czasie karmienia piersią

Nie wiadomo, czy acalabrutynib przechodzi do ludzkiego mleka matki. Brak danych dotyczących wpływu acalabrutynibu na niemowlęta karmione piersią lub na produkcję mleka matki. Acalabrutynib i jego aktywny metabolit wykryto w mleku matki szczurów. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowlęcia karmionego piersią. Kobietom zaleca się unikanie karmienia piersią w czasie przyjmowania leku Kalcvens oraz przez 2 dni po podaniu ostatniej dawki.

Fertylność

Brak danych dotyczących wpływu leku Kalcvens na funkcję rozrodczą człowieka. Wyniki badań przedklinicznych acalabrutynibu u samców i samic szczurów nie wykazały negatywnego wpływu na ich funkcję rozrodczą.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Lek Kalcvens nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Jednak podczas terapii acalabrutynibem mogą występować uczucie zmęczenia i zawroty głowy, a w przypadku wystąpienia tych objawów pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi urządzeniami, dopóki objawy nie znikną.

Sposób stosowania i dawki

Ten lek należy przepisywać i stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych.

Dozowanie

Zalecana dawka wynosi 100 mg akalabrutynibu dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 200 mg). Zobacz informacje dotyczące dawkowania obinutuzumabu w ulotce do obinutuzumabu.

Interwał między dawkami powinien wynosić około 12 godzin.

Leczenie lekiem Kalcvens należy kontynuować aż do postępu choroby lub wystąpienia nieakceptowalnego działania toksycznego.

Korekta dawki

Niepożądane reakcje

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki leku Kalcvens w przypadku niepożądanych reakcji o nasileniu stopnia 3 i wyższym przedstawiono w tabeli 9.

Tabela 9

Rekomendacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia niepożądanych reakcji*

*Klasyfikacja działań niepożądanych zgodnie z wersją 4.03 Ogólnych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA (NCI CTCAE).

Interakcje

Zalecenia dotyczące stosowania leku Kalcvens z inhibitorami lub induktorami CYP3A lub lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego przedstawiono w tabeli 10 (patrz sekcja „Interakcja z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Tabela 10

Stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A oraz lekami obniżającymi kwasowość soku żołądkowego

Pominięcie dawki leku

Jeśli pacjent opuści przyjmowanie leku Kalcvens o więcej niż 3 godziny, następną dawkę leku należy przyjąć w następnym zwykłym, zaplanowanym terminie. Nie należy przyjmować dodatkowej dawki leku w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Pacjenci z grup szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Pacjentom w starszym wieku (powyżej 65 roku życia) nie wymaga się dostosowania dawki (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W badaniach klinicznych leku Kalcvens uczestniczyli pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min) nie wymaga się dostosowania dawki. Należy zapewnić odpowiednie nawodnienie organizmu i okresowo kontrolować poziom kreatyniny w surowicy. Lek Kalcvens należy stosować pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) wyłącznie wtedy, gdy potencjalna korzyść przewyższa ryzyko, a tacy pacjenci wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów toksyczności. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub pacjentów poddawanych dializie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A lub B wg klasyfikacji Childa-Pugha lub przy stężeniu bilirubiny całkowitej 1,5–3 razy wyższym niż górna granica normy [GGN], przy dowolnej aktywności AST) nie wymaga się dostosowania dawki. Jednak pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wymagają starannego monitorowania pod kątem objawów toksyczności. Nie zaleca się stosowania leku Kalcvens pacjentom z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha lub przy stężeniu bilirubiny całkowitej 3 razy wyższym niż GGN, przy dowolnej aktywności AST) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z ciężkimi chorobami serca

W badaniach klinicznych leku Kalcvens nie uczestniczyli pacjenci z ciężkimi chorobami serca.

Sposób stosowania

Lek Kalcvens przeznaczony jest do doustnego stosowania. Kapсуłki należy połykać całe, popijając wodą, w mniej więcej tym samym czasie dnia, niezależnie od posiłku (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji”). Nie należy żuć, rozpuszczać w płynie ani otwierać kapsułek, ponieważ może to wpłynąć na absorpcję leku.

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania leku Kalcvens u dzieci (do 18 roku życia). Brak danych.

Przedawkowanie.

Objawy oraz specyficzne leczenie przedawkowania akalabrutynibem nie są znane. W przypadku przedawkowania pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji medycznej w celu wykrycia możliwych objawów lub sygnałów reakcji niepożądanych i, w razie potrzeby, otrzymywać leczenie objawowe.

Efekty uboczne

▼Lek podlega dodatkowemu monitorowaniu. Umożliwi to szybkie wykrywanie nowych informacji dotyczących bezpieczeństwa. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzanych efektów ubocznych.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstsze (≥ 20 %) efekty uboczne (EU) dowolnego stopnia, o których zgłaszano u 1040 pacjentów otrzymujących lek Kalcvens jako monoterapię, to infekcje (66,7 %), bóle głowy (37,8 %), biegunka (36,7 %), powstawanie siniaków (34,1 %), bóle mięśniowo-szkieletowe (33,1 %), nudności (21,7 %), zmęczenie (21,3 %), kaszel (21 %) oraz wysypka (20,3 %). Najczęstsze (≥ 5 %) efekty uboczne o ciężkości stopnia 3 i wyższego to infekcje (17,6 %), leukopenia (14,3 %), neutropenia (14,2 %) oraz anemia (7,8 %).

Najczęstsze (≥ 20 %) EU dowolnego stopnia, o których zgłaszano u 223 pacjentów otrzymujących Kalcvens w ramach terapii skojarzonej, to infekcje (74 %), bóle mięśniowo-szkieletowe (44,8 %), biegunka (43,9 %), bóle głowy (43 %), leukopenia (31,8 %), neutropenia (31,8 %), kaszel (30,5 %), zmęczenie (30,5 %), artralgia (26,9 %), nudności (26,9 %), zawroty głowy (23,8 %) oraz zaparcia (20,2 %). Najczęstsze (≥ 5 %) efekty uboczne o ciężkości stopnia 3 i wyższego to leukopenia (30 %), neutropenia (30 %), infekcje (21,5 %), trombocytopenia (9 %) oraz anemia (5,8 %).

Uogólniona tabela efektów ubocznych

Poniżej przedstawiono listę efektów ubocznych (EU), o których zgłaszano w trakcie badań klinicznych prowadzonych wśród pacjentów otrzymujących Kalcvens w leczeniu hemoblastoz. Średnia długość trwania leczenia lekiem Kalcvens w zestawie danych połączonych wynosiła 26,2 miesiąca.

Efekty uboczne są wymienione według klas układów narządów zgodnie z Medycznym Słownikiem Problemów Regulacyjnych (MedDRA). W ramach każdej klasy układów narządów efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej częstości występowania. Kategorie częstości EU przedstawiono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii częstości efekty uboczne są wymienione w kolejności malejącej powagi.

Tabela 11

Efekty uboczne* u pacjentów z hemoblastozami, którzy otrzymywali monoterapię akalabrutynibem (n = 1040)

*Według klasyfikacji działań niepożądanych według wersji 4.03 Ogólnych Kryteriów Terminologicznych Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka USA (NCI CTCAE).

†Obejmuje wiele terminów oznaczających działania niepożądane leków.

±W grupie leku akalabrutynib w badaniu ASCEND odnotowano jeden przypadek wystąpienia zespołu lizy nowotworowej spowodowanego przyjmowaniem leku.

§Przedstawia częstość odchyleń wyników badań laboratoryjnych, a nie częstość zarejestrowanych działań niepożądanych.

¶Przedstawione jako stopnie odchylenia od normy zgodnie z CTCAE.

Tabela 12

Działania niepożądane* u pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego otrzymujących terapię skojarzoną z akalabrutynibem (n = 223)

*Według klasyfikacji działań niepożądanych według wersji 4.03 Ogólnej Terminologii Kryteriów Działań Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka w USA (NCI CTCAE).

† Obejmuje wiele terminów oznaczających działania niepożądane związane z lekami.

± W grupie z akalabrutynibem w badaniu ASCEND odnotowano jeden przypadek zespołu lizy guza wywołany przyjmowaniem leku.

§ Oznacza częstość odchyleń wyników badań laboratoryjnych, a nie częstość zarejestrowanych działań niepożądanych.

¶ Prezentowane jako stopnie odchylenia od normy zgodnie z CTCAE.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmniejszenie dawki lub przerwanie terapii z powodu wystąpienia działań niepożądanych

Spośród 1040 pacjentów, którzy otrzymywali Kalcvens jako monoterapię, u 9,3% terapia została przerwana z powodu działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały zapalenie płuc, trombocytopenię i biegunkę. U 4,2% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki leku z powodu działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B, sepsę i biegunkę.

Spośród 223 pacjentów, którzy otrzymywali Kalcvens w ramach terapii skojarzonej, u 10,8% terapia została przerwana z powodu działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały zapalenie płuc, trombocytopenię i biegunkę. U 6,7% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki leku z powodu działań niepożądanych. Główne działania niepożądane obejmowały neutropenię, biegunkę i wymioty.

Pacjenci w podeszłym wieku

Spośród 1040 uczestników badań klinicznych leku Kalcvens stosowanego jako monoterapię, 41% stanowili pacjenci w wieku powyżej 65 lat i do 75 roku życia, a 22% – powyżej 75 roku życia. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności terapii między pacjentami powyżej 65 roku życia a młodszymi pacjentami.

Spośród 223 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych leku Kalcvens w połączeniu z obinutuzumabem, 47% miało powyżej 65 roku życia i do 75 roku życia, a 26% – powyżej 75 roku życia. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności terapii między pacjentami powyżej 65 roku życia a młodszymi pacjentami.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowi przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 6 kapsułek twardych w blistrze; po 10 blisterów w pudełku kartonowym lub po 8 kapsułek twardych w blistrze; po 7 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Gertunewegen, Sodertalje, 152 57, Szwecja / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.