Calcvens

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CALCVENS (CALQUENCE®)

Composizione:

Principio attivo: acalabrutinib;

1 capsula rigida contiene: acalabrutinib 100 mg;

Eccipienti: cellulosa microcristallina silicata; amido pregelatinizzato parzialmente; sodio amido glicolato, tipo A; magnesio stearato;

composizione della capsula rigida in gelatina: involucro (gelatina, ossido di ferro giallo (E 172), indigotina – FD&C Blue 2 (E 132), biossido di titanio (E 171); inchiostro (sciroppo di lacca al 45% (20% etereificato) in etanolo, ossido di ferro nero (E 172), propilenglicole, idrossido di ammonio al 28%).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsula rigida n. 1 con cappuccio blu opaco e corpo giallo opaco, con stampigliatura nera “ACA100mg”.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antineoplastici, inibitori della proteina chinasi. Acalabrutinib. Codice ATC L01EL02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Acalabrutinib è un inibitore selettivo di basso peso molecolare della tirosina chinasi di Bruton (BTK). La BTK è una molecola di segnalazione dei recettori dell'antigene delle cellule B (BCR) e dei recettori delle citochine. Nelle cellule B, la trasmissione del segnale mediata dalla BTK favorisce la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule B ed è necessaria per l'adesione cellulare, la migrazione e il chemiotassi.

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo ACP-5862 formano un legame covalente con il residuo di cisteina nel sito attivo della BTK, determinando l'inattivazione irreversibile della BTK con interazioni fuori bersaglio minime.

Effetto farmacodinamico

In pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B trattati con acalabrutinib alla dose di 100 mg due volte al giorno, la mediana di legame della BTK allo stato stazionario nel sangue periferico è risultata ≥ 95% mantenuta per oltre 12 ore, determinando l'inattivazione della BTK per l'intero intervallo raccomandato tra le somministrazioni del farmaco.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di acalabrutinib sull'intervallo QTc è stato valutato in 46 soggetti sani (uomini e donne) in uno studio randomizzato, in doppio cieco, approfondito sul QT, con impiego di placebo e controllo positivo. A una dose superiore alla dose terapeutica raccomandata (fino a 4 volte superiore alla dose massima raccomandata), Calcvens non ha causato un allungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT/QTc (ad esempio, non superiore o uguale a 10 ms) (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull'uso» e «Effetti indesiderati»).

Efficacia clinica e sicurezza

Pazienti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata

La sicurezza e l'efficacia di Calcvens nel trattamento della CLL precedentemente non trattata sono state valutate in uno studio di fase 3, randomizzato, multicentrico, in aperto (ELEVATE-TN), che ha coinvolto 535 pazienti. I pazienti sono stati trattati secondo i seguenti regimi terapeutici: Calcvens + obinutuzumab, Calcvens in monoterapia oppure obinutuzumab + clorambucil. Lo studio ELEVATE-TN ha incluso pazienti di età pari o superiore a 65 anni oppure pazienti di età compresa tra 18 e 65 anni con comorbidità, con il 27,9% dei pazienti che presentava una clearance della creatinina (CrCl) < 60 ml/min. Il 16,1% dei pazienti di età inferiore a 65 anni aveva un punteggio medio CIRS-G pari a 8. Ai partecipanti allo studio era consentito assumere farmaci antitrombotici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che richiedevano terapia anticoagulante con warfarin o analoghi antagonisti della vitamina K.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 in tre gruppi e hanno ricevuto:

• Calcvens + obinutuzumab (Calcvens + O): Calcvens alla dose di 100 mg due volte al giorno a partire dal giorno 1 del ciclo 1, fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile. Obinutuzumab è stato somministrato a partire dal giorno 1 del ciclo 2 per un massimo di 6 cicli di terapia. Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg nel giorno 1 e 900 mg nel giorno 2), 8 e 15 del ciclo 2, e successivamente 1000 mg nel giorno 1 dei cicli 3-7. Ogni ciclo durava 28 giorni.
• Calcvens in monoterapia: Calcvens alla dose di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.
• Obinutuzumab + clorambucil (O + CL): obinutuzumab e clorambucil sono stati somministrati per un massimo di 6 cicli di terapia. Obinutuzumab è stato somministrato alla dose di 1000 mg nei giorni 1 e 2 (100 mg nel giorno 1 e 900 mg nel giorno 2), 8 e 15 del ciclo 1, e successivamente 1000 mg nel giorno 1 dei cicli 2-6. Clorambucil alla dose di 0,5 mg/kg è stato somministrato nei giorni 1 e 15 dei cicli 1-6. Ogni ciclo durava 28 giorni.

I pazienti sono stati stratificati in base allo stato mutazionale della delezione del cromosoma 17p (presente o assente), allo stato funzionale secondo la scala ECOG (0 o 1 contro 2) e alla regione geografica (Nord America e Europa Occidentale contro altre regioni). Dopo conferma della progressione della malattia, 45 pazienti randomizzati al gruppo O + CL sono passati a Calcvens in monoterapia. Nella Tabella 1 sono riportati i principali dati demografici e le caratteristiche della malattia della popolazione studiata.

Tabella 1

Caratteristiche basali dei pazienti con CLL precedentemente non trattata (nello studio ELEVATE-TN)

Il punto finale primario era la sopravvivenza libera da progressione (SLP) dei pazienti trattati con Calcvens + O rispetto ai pazienti trattati con O + CL, valutata da un comitato di revisione indipendente (CRI) secondo i criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) del 2008, inclusa l'interpretazione relativa alla linfocitosi legata al trattamento (Cheson 2012). Con una mediana di follow-up di 28,3 mesi, la SLP dei pazienti con CLL precedentemente non trattati, valutata dal CRI, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di progressione della malattia o morte del 90% nel gruppo trattato con Calcvens + O rispetto al gruppo trattato con la combinazione O + CL. I risultati della valutazione dell'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

Efficacia del trattamento nei pazienti con CLL valutata dal CRI (nello studio ELEVATE-TN)

IC — intervallo di confidenza; RP — rapporto di rischio; ND — non raggiunto; CRi — risposta completa con recupero ematologico incompleto; nPR — risposta parziale nodulare; PR — risposta parziale.

*Valutazione dell’IRC.

†Basato su un modello di rischio proporzionale stratificato di Cox.

aLa mediana OS non è stata raggiunta in entrambi i gruppi.

I risultati di PFS per i regimi di trattamento che includevano Calcvens con o senza obinutuzumab sono stati simili in tutti i sottogruppi, compresi i sottogruppi con caratteristiche di alto rischio. Nella popolazione CLL ad alto rischio (con delezione 17p, delezione 11q, mutazione del gene TP53 e gene delle catene pesanti variabili delle immunoglobuline non mutato), il RP per il PFS per i regimi di trattamento che includevano Calcvens con o senza obinutuzumab è stato di 0,08 [IC 95% (0,04; 0,15)] rispetto a 0,13 [IC 95% (0,08; 0,21)] per il regime obinutuzumab + clorambucil.

Tabella 3

Analisi del PFS nei sottogruppi (nello studio ELEVATE-TN)

Alla luce dei dati a lungo termine, la mediana del tempo di osservazione è stata di 58,2 mesi per il gruppo Calcvens + O, 58,1 mesi per il gruppo Calcvens in monoterapia e 58,2 mesi per il gruppo O + CL. La mediana del tempo di sopravvivenza libera da progressione della malattia (PFS), valutata dal ricercatore, non è stata raggiunta nei gruppi Calcvens + O e Calcvens in monoterapia, mentre è stata di 27,8 mesi nel gruppo O + CL. Al momento dell'ultimo aggiornamento dei dati, complessivamente 72 pazienti (40,7 %) inizialmente randomizzati al trattamento con la combinazione O + CL erano passati a Calcvens in monoterapia. La mediana della sopravvivenza globale non è stata raggiunta in nessun gruppo; il numero totale di decessi è stato di 76: 18 (10,1 %) nel gruppo Calcvens + O, 30 (16,8 %) nel gruppo Calcvens in monoterapia e 28 (15,8 %) nel gruppo O + CL.

Tabella 4

Risultati della valutazione dell'efficacia effettuata dal ricercatore in pazienti con LLC
(nello studio ELEVATE-TN)

IC = intervallo di confidenza; RP = rapporto di rischio; n.r. = non raggiunto; SP = progressione della malattia.

* Intervallo di confidenza al 95 % calcolato secondo il metodo di Kaplan-Meier.

† Stima basata sul modello di Cox stratificato a rischi proporzionali per il rapporto di rischio (IC 95 %), stratificato per lo stato di delezione 17p (sì/no).

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier per la PFS valutata dall’investigatore nei pazienti con LLC (popolazione ITT) (nello studio ELEVATE-TN)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

Pazienti con LLC che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Calcvens nel trattamento della LLC recidivante o refrattaria sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico, aperto di fase 3 (ASCEND) che ha coinvolto 310 pazienti che avevano ricevuto almeno un ciclo di terapia, che non comprendeva inibitori di BCL-2 o inibitori dei recettori delle cellule B. I pazienti hanno ricevuto i medicinali secondo i seguenti schemi terapeutici: Calcvens come monoterapia oppure idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab, a scelta dell’investigatore. Ai partecipanti allo studio era permesso assumere farmaci antitrombotici. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti che richiedevano terapia anticoagulante con warfarin o analoghi antagonisti della vitamina K.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e hanno ricevuto:

• Calcvens alla dose di 100 mg due volte al giorno fino alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, oppure

• A scelta dell’investigatore:

• Idelalisib alla dose di 150 mg due volte al giorno in combinazione con rituximab alla dose di 375 mg/m² per via endovenosa nel giorno 1 del primo ciclo, poi alla dose di 500 mg/m² per via endovenosa ogni 2 settimane fino al completamento di 4 dosi, quindi ogni 4 settimane fino al completamento di altre 3 dosi, per un totale di 8 infusioni.

• Bendamustina alla dose di 70 mg/m² (nei giorni 1 e 2 di ogni ciclo di 28 giorni) in combinazione con rituximab (375 mg/m² / 500 mg/m²) nel giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni per un massimo di 6 cicli.

I pazienti sono stati stratificati in base allo stato mutazionale della delezione del locus 17p del cromosoma (presente o assente), allo stato funzionale secondo la scala ECOG (0 o 1 contro 2) e al numero di cicli di terapia ricevuti (1–3 contro ≥ 4). Dopo la conferma della progressione della malattia, 35 pazienti che erano stati randomizzati al braccio di scelta dell’investigatore (idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab) sono passati a Calcvens come monoterapia. La Tabella 5 riporta i principali dati demografici e le caratteristiche della malattia della popolazione studiata.

Tabella 5

Caratteristiche basali dei pazienti con LLC (nello studio ASCEND)

Il punto finale primario era la PFS valutata da un ERC secondo i criteri del Workshop Internazionale sulleucemia linfocitica cronica (IWCLL) del 2008, con l'inclusione delle precisazioni riguardo alla linfocitosi associata al trattamento (Cheson 2012). Con una mediana di follow-up di 16,1 mesi, la PFS ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte o di progressione della malattia del 69% nel gruppo di pazienti trattati con Calcvens. I risultati della valutazione dell'efficacia sono riportati nella Tabella 6. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS sono mostrate nella Figura 2.

Tabella 6

Efficacia del trattamento con Calcvens in pazienti con LLC valutata da ERC (nello studio ASCEND)

IC = intervallo di confidenza; HR = hazard ratio; ND = non raggiunto; PRn = risposta parziale con recupero ematologico incompleto; nPR = risposta nodulare parziale; PR = risposta parziale; PD = progressione della malattia.

*Valutazione IRC.

aLa mediana OS non è stata raggiunta in entrambi i gruppi. Il valore p per OS era < 0,6089.

**PRn e nPR corrispondono a 0.

†Basato sul modello di rischio proporzionale stratificato di Cox.

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier per PFS in pazienti con CLL (popolazione ITT) secondo valutazione IRC (nello studio ASCEND)

Tempo dal momento della randomizzazione (mesi)

I risultati per la PFS del medicinale Calcvens sono stati simili in tutti i sottogruppi, compresi i sottogruppi con caratteristiche di alto rischio. Nella popolazione CLL ad alto rischio (con delezione 17p, delezione 11q, mutazione del gene TP53 e gene delle catene pesanti variabili dell'immunoglobulina non mutato), l'HR per la PFS è stato 0,27 [IC 95% (0,17; 0,44)].

Tabella 7

Analisi della PFS secondo valutazione IRC nei sottogruppi (nello studio ASCEND)

All'analisi finale, con una mediana di osservazione di 46,5 mesi per il medicinale Calcvens e di 45,3 mesi per la combinazione IR/BR, è stato osservato una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 72% nel gruppo di pazienti trattati con Calcvens. La PFS mediana, valutata dal ricercatore, non è stata raggiunta nel gruppo Calcvens, mentre è stata di 16,8 mesi nel gruppo IR/BR. I risultati della valutazione dell'efficacia effettuata dal ricercatore sono riportati nella Tabella 8. Le curve di Kaplan-Meier per la PFS valutata dal ricercatore sono mostrate nella Figura 3.

Tabella 8

Risultati della valutazione dell'efficacia effettuata dal ricercatore all'analisi finale in pazienti con LLC (nello studio ASCEND)

IC = intervallo di confidenza; RP = rapporto di rischio; n.d. = non raggiunto; SP = progressione della malattia.

*Valutazione dello sperimentatore.

a La mediana della SSR non è stata raggiunta in entrambi i gruppi. Il valore p per la SSR era di 0,0783.

†Basato sul modello di Cox stratificato per i rischi proporzionali.

Figura 3. Curva di Kaplan-Meier per la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore nei pazienti con CLL (nello studio ASCEND)

Tempo dalla randomizzazione (mesi)

I risultati di PFS per il medicinale Calcvens nell'analisi finale sono stati simili in tutti i sottogruppi, compresi i sottogruppi con segni di alto rischio, e sono coerenti con i risultati dell'analisi primaria.

Popolazione pediatrica

L'Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato all'obbligo di presentare i risultati degli studi con Calcvens in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica con LLC (per informazioni sull'uso nei bambini, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di acalabrutinib e del suo metabolita attivo ACP-5862 è stata studiata in studi clinici condotti su soggetti sani e pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B. L'acalabrutinib mostra un andamento dose-dipendente, con parametri farmacocinetici di acalabrutinib e ACP-5862 quasi lineari nell'intervallo di dosi da 75 a 250 mg. Secondo la modellizzazione farmacocinetica popolazionale, la farmacocinetica di acalabrutinib e ACP-5862 è simile nei pazienti con diverse malattie linfoproliferative a cellule B. Nei pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B (inclusi pazienti con LLC), la media geometrica dell'area sotto la curva concentrazione-tempo a stato stazionario nell'arco di 24 ore (AUC24h) per acalabrutinib e ACP-5862 era rispettivamente di 1679 ng × h/ml e 438 ng × h/ml, mentre la concentrazione massima nel plasma (Cmax) era di 4166 ng/ml e 446 ng/ml, rispettivamente, alla dose raccomandata di 100 mg due volte al giorno.

Assorbimento

Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) di acalabrutinib e ACP-5862 era rispettivamente di 0,5–1,5 ore e 1 ora. La biodisponibilità assoluta del medicinale Calcvens era del 25%.

Effetto del cibo su acalabrutinib

In soggetti sani, l'assunzione di una dose singola di 75 mg di acalabrutinib con un pasto ricco di grassi e calorie (circa 918 kcal, 59 g di carboidrati, 59 g di grassi e 39 g di proteine) non ha influenzato il valore medio di AUC rispetto all'assunzione a digiuno. Tuttavia, la Cmax è diminuita del 69% e il Tmax è aumentato di 1–2 ore.

Distribuzione

Il legame reversibile alle proteine plasmatiche umane era del 99,4% per acalabrutinib e del 98,8% per ACP-5862. Il rapporto medio concentrazione sangue/plasma in vitro era di 0,8 per acalabrutinib e 0,7 per ACP-5862. Il volume medio di distribuzione a stato stazionario (Vss) di acalabrutinib era di circa 34 l.

Biotrasformazione/metabolismo

In vitro, acalabrutinib è metabolizzato principalmente dagli enzimi CYP3A e, in minor misura, attraverso coniugazione con glutatione e idrolisi degli ammidi. ACP-5862 è il metabolita principale nel plasma, che a sua volta viene metabolizzato principalmente attraverso l'ossidazione mediata da CYP3A, con un'esposizione media geometrica (AUC) circa 2–3 volte superiore rispetto ad acalabrutinib. ACP-5862 inibisce il BTK con un'efficacia circa 50% inferiore rispetto ad acalabrutinib.

Gli studi in vitro indicano che acalabrutinib non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 o UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti e non è probabile che influisca sul clearance dei substrati di questi enzimi CYP.

Gli studi in vitro indicano che ACP-5862 non inibisce CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 o UGT2B7 a concentrazioni clinicamente rilevanti e il suo effetto sul clearance dei substrati di questi enzimi CYP è improbabile.

Interazione con proteine trasportatrici

Gli studi in vitro indicano che acalabrutinib e ACP-5862 sono substrati di P-gp e BCRP. Tuttavia, è improbabile che l'assunzione concomitante con inibitori di BCRP porti a interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali. L'assunzione concomitante con un inibitore di OATP1B1/1B3 (600 mg di rifampicina, dose singola) ha determinato un aumento della Cmax e dell'AUC di acalabrutinib rispettivamente di 1,2 e 1,4 volte (N = 24, volontari sani), un incremento non clinicamente rilevante.

Acalabrutinib e ACP-5862 non inibiscono P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 e MATE2-K a concentrazioni clinicamente rilevanti. A concentrazioni clinicamente rilevanti, acalabrutinib può inibire BCRP nell'intestino, mentre ACP-5862 può inibire MATE1 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Acalabrutinib non inibisce MATE1 e ACP-5862 non inibisce BCRP a concentrazioni clinicamente rilevanti.

Eliminazione

Dopo una singola dose orale di 100 mg di acalabrutinib, il periodo di emivita (t1/2) era di 1–2 ore. Il t1/2 del metabolita attivo ACP-5862 era di circa 7 ore.

Il clearance orale apparente medio (CL/F) nei pazienti con malattie linfoproliferative a cellule B era di 134 l/ora e 22 l/ora rispettivamente per acalabrutinib e ACP-5862.

Dopo una singola dose di 100 mg di acalabrutinib marcato con isotopo radioattivo [14C] in volontari sani, l'84% della dose somministrata è stato eliminato attraverso le feci e il 12% attraverso le urine; meno del 2% è stato eliminato in forma invariata.

Categorie speciali di pazienti

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, età (>18 anni), sesso, razza (popolazione caucasica, afroamericani) e peso corporeo del paziente non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di acalabrutinib e del suo metabolita attivo ACP-5862.

Popolazione pediatrica

Studi farmacocinetici con Calcvens non sono stati condotti in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Pazienti con insufficienza renale

Acalabrutinib viene escreto minimamente nelle urine. Studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale non sono stati condotti.

Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica tra 408 pazienti con insufficienza renale lieve (clearance glomerulare stimata (eGFR) da 60 a 89 ml/min/1,73 m²), 109 pazienti con insufficienza renale moderata (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²) e 192 pazienti con funzione renale normale (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). La farmacocinetica di acalabrutinib non è stata studiata in pazienti con insufficienza renale grave (eGFR <29 ml/min/1,73 m²) né in pazienti con insufficienza renale che richiedono dialisi. Gli studi clinici non hanno incluso pazienti con livelli di creatinina superiori di 2,5 volte rispetto ai valori normali (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con insufficienza epatica

Acalabrutinib viene metabolizzato nel fegato. In studi specifici di farmacocinetica di acalabrutinib in pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 6, classe A secondo Child-Pugh), moderata (n = 6, classe B secondo Child-Pugh) e grave (n = 8, classe C secondo Child-Pugh), si è osservato un aumento dell'AUC rispettivamente di 1,9, 1,5 e 5,3 volte rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (n = 6). Tuttavia, non sono state osservate variazioni significative riguardo all'eliminazione del farmaco nei pazienti con insufficienza epatica moderata, suggerendo che l'effetto potrebbe essere stato sottostimato in questo studio. Secondo l'analisi farmacocinetica popolazionale, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti tra pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 79) o moderata (n = 6) (con bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiore ai valori normali, indipendentemente dall'attività di AST) e pazienti con funzione epatica normale (n = 613) (con bilirubina totale e attività di AST entro i limiti normali) (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Calcvens è indicato in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) precedentemente non trattata.

Calcvens è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (CLL) che hanno ricevuto almeno un precedente ciclo di terapia.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella sezione «Composizione».

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono principalmente metabolizzati dall'enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e entrambe le sostanze sono substrati della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP).

Sostanze attive che possono aumentare la concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Inibitori del CYP3A/P-gp

L'assunzione concomitante di acalabrutinib con un inibitore forte del CYP3A/P-gp (200 mg di itraconazolo una volta al giorno per 5 giorni) in volontari sani (n = 17) ha determinato un aumento della Cmax di acalabrutinib di 3,9 volte e dell'AUC di 5 volte.

È necessario evitare l'assunzione concomitante con inibitori forti del CYP3A/P-gp. Si deve interrompere temporaneamente il trattamento con il medicinale Calcvens se previsto un uso a breve termine di inibitori forti del CYP3A/P-gp (ad esempio chetocanazolo, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ritonavir, telaprevir, posaconazolo, voriconazolo) (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

L'assunzione concomitante del medicinale con inibitori moderati del CYP3A (400 mg di fluconazolo come dose singola o 200 mg di isavuconazolo in regime di dosaggio ripetuto per 5 giorni) in volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di acalabrutinib da 1,4 a 2 volte, mentre la Cmax e l'AUC del suo metabolita attivo ACP-5862 sono diminuite da 0,65 a 0,88 volte rispetto all'assunzione di acalabrutinib da solo. Non è necessaria alcuna correzione della dose in caso di associazione con inibitori moderati del CYP3A. Tuttavia, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per rilevare eventuali reazioni avverse (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sostanze attive che possono ridurre la concentrazione plasmatica di acalabrutinib

Induttori del CYP3A

L'assunzione concomitante di acalabrutinib con un forte induttore del CYP3A (600 mg di rifampicina una volta al giorno per 9 giorni) in volontari sani (n = 24) ha determinato una riduzione della Cmax di acalabrutinib del 68% e dell'AUC del 77%.

È necessario evitare l'assunzione concomitante con forti induttori dell'attività del CYP3A (ad esempio fenitoina, rifampicina, carbamazepina). È necessario evitare l'assunzione concomitante con l'estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), poiché può ridurre in modo imprevedibile la concentrazione plasmatica di acalabrutinib.

Medicinali che riducono l'acidità del succo gastrico

La solubilità di acalabrutinib diminuisce all'aumentare del pH. L'assunzione concomitante di acalabrutinib con un antiacido (1 g di carbonato di calcio) in volontari sani ha determinato una riduzione dell'AUC di acalabrutinib del 53%. L'assunzione concomitante con un inibitore della pompa protonica (40 mg di omeprazolo per 5 giorni) riduce l'AUC di acalabrutinib del 43%.

Se necessario, nell'assunzione di un medicinale che riduce l'acidità gastrica, si deve prendere in considerazione la possibilità di prescrivere un antiacido (ad esempio carbonato di calcio) o un antagonista dei recettori H2 (ad esempio ranitidina o famotidina). In caso di assunzione concomitante con antiacidi, l'intervallo tra le assunzioni del medicinale deve essere di almeno 2 ore (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»). Calcvens deve essere assunto 2 ore prima o 10 ore dopo l'assunzione di antagonisti dei recettori H2.

L'assunzione separata di inibitori della pompa protonica e del medicinale Calcvens potrebbe non eliminare l'interazione tra i due a causa della lunga durata d'azione degli inibitori della pompa protonica; pertanto, si deve evitare l'assunzione concomitante (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata dall'assunzione del medicinale Calcvens

Substrati del CYP3A

Sulla base dei dati degli studi in vitro, non si può escludere che acalabrutinib inibisca il CYP3A4 nell'intestino e possa aumentare l'esposizione dei substrati del CYP3A4 sensibili al metabolismo del CYP3A nell'intestino. Si deve prestare cautela nell'assunzione concomitante di acalabrutinib con substrati orali del CYP3A4 con un ristretto indice terapeutico (ad esempio ciclosporina, ergotamina, pimozide).

Effetto di acalabrutinib sui substrati del CYP1A2

Gli studi in vitro indicano che acalabrutinib induce il CYP1A2. L'assunzione concomitante di acalabrutinib con substrati del CYP1A2 (ad esempio teofillina, caffeina) potrebbe ridurne l'esposizione.

Effetto di acalabrutinib e del suo metabolita attivo ACP-5862 sul trasporto dei farmaci

L'assunzione concomitante di substrati della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP) (ad esempio metotrexato) con acalabrutinib potrebbe aumentarne l'esposizione a causa dell'inibizione di questa proteina nell'intestino (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Per minimizzare il rischio di interazioni nel tratto gastrointestinale, i substrati orali di BCRP con un ristretto indice terapeutico, come il metotrexato, devono essere assunti almeno 6 ore prima o dopo l'assunzione di acalabrutinib.

ACP-5862 può aumentare l'esposizione di substrati della proteina di efflusso di farmaci e tossine 1 (MATE1) (ad esempio metformina) quando assunti concomitantemente, a causa dell'inibizione di MATE1 (vedere la sezione «Farmacocinetica»). In caso di assunzione concomitante di medicinali con distribuzione dipendente da MATE1 (ad esempio metformina), è necessario un attento monitoraggio del paziente per rilevare eventuali variazioni nella tollerabilità dovute all'aumento dell'esposizione del medicinale concomitante durante il trattamento con Calcvens.

Caratteristiche particolari di utilizzo

Emorragie

Nei pazienti con emoblastosi trattati con Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono state osservate emorragie gravi, comprese emorragie a carico del sistema nervoso centrale ed emorragie gastrointestinali, alcune con esito fatale. Tali emorragie si sono verificate sia in pazienti con trombocitopenia che senza. In generale, emorragie meno gravi includevano formazione di ecchimosi e petecchie (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il meccanismo alla base dello sviluppo delle emorragie non è completamente chiaro.

Nei pazienti che assumono farmaci antitrombotici, il rischio di emorragia può essere aumentato. Se necessario, l’uso contemporaneo di acalabrutinib e farmaci antitrombotici deve essere effettuato con cautela e i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico per rilevare eventuali segni di emorragia. La somministrazione concomitante di warfarin o di altri antagonisti della vitamina K con Calcvens non deve essere effettuata.

Si deve considerare il rapporto rischio/beneficio della sospensione temporanea di Calcvens per almeno 3 giorni prima e dopo un intervento chirurgico.

Infezioni

Nei pazienti con emoblastosi trattati con Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono state osservate infezioni (batteriche, virali o fungine) di grado severo, alcune con esito fatale. Tali infezioni si sono verificate prevalentemente in assenza di neutropenia di grado 3 o 4, mentre infezioni neutropeniche sono state osservate nel 1,9% dei pazienti. Sono stati riportati casi di infezioni dovute a riattivazione del virus dell’epatite B (HBV), herpes zoster, aspergillosi e casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Riattivazione virale

Nei pazienti trattati con Calcvens sono stati osservati casi di riattivazione del virus dell’epatite B. Prima dell’inizio del trattamento con Calcvens, deve essere determinato lo stato sierologico per il virus dell’epatite B (HBV). Ai pazienti con risultati sierologici positivi per HBV deve essere richiesta una consulenza specialistica epatologica prima dell’inizio della terapia. Lo stato di tali pazienti deve essere monitorato e trattato in conformità con le linee guida mediche locali, al fine di prevenire la riattivazione del virus dell’epatite B.

Nei pazienti trattati con Calcvens in associazione a terapie immunosoppressive pregresse o concomitanti, sono stati osservati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), alcuni con esito fatale. I medici devono considerare il rischio di PML nella diagnosi differenziale di pazienti con nuovi sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali o con peggioramento di tali sintomi. In caso di sospetto di PML, devono essere effettuati gli opportuni esami diagnostici e la terapia con Calcvens deve essere sospesa finché la presenza di PML non sia esclusa. In caso di dubbi, si deve considerare la possibilità di un consulto neurologico e di eseguire esami diagnostici specifici per PML, inclusa risonanza magnetica (RMN), preferibilmente con mezzo di contrasto, analisi del liquido cerebrospinale (LCS) per la ricerca del DNA del virus JC (poliomavirus) e ripetuti esami neurologici.

Per i pazienti a rischio aumentato di infezioni opportuniste, si deve considerare l’opportunità di misure profilattiche. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato per rilevare segni e sintomi di infezione e devono essere intraprese le terapie necessarie secondo la pratica clinica corrente.

Citopenia

Nei pazienti con emoblastosi trattati con Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono stati osservati casi di citopenia di grado 3 o 4, inclusi neutropenia, anemia e trombocitopenia, correlate al trattamento. Devono essere effettuati esami ematici completi in base alle indicazioni cliniche (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Altre neoplasie maligne primitive

Nei pazienti con emoblastosi trattati con Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, sono state osservate altre neoplasie maligne primitive, comprese neoplasie cutanee e non cutanee. Sono stati frequentemente riportati casi di cancro della pelle. Si raccomanda di monitorare i pazienti per la comparsa di tumori cutanei e di consigliare loro di evitare l’esposizione prolungata al sole (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Fibrillazione atriale

Nei pazienti con emoblastosi trattati con Calcvens come monoterapia o in combinazione con obinutuzumab, è stata osservata fibrillazione/Flutter atriale. Lo stato dei pazienti deve essere monitorato per rilevare sintomi di fibrillazione o flutter atriale (come palpitazioni, vertigini, sincope, dolore toracico, dispnea) e deve essere eseguita un’ECG in base alle indicazioni cliniche (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Nei pazienti che sviluppano fibrillazione atriale durante il trattamento con Calcvens, deve essere effettuata una valutazione accurata del rischio di malattia tromboembolica. Per i pazienti con alto rischio di malattia tromboembolica, si deve considerare un trattamento anticoagulante attentamente controllato o alternative terapeutiche rispetto a Calcvens.

Altri medicinali

L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A con Calcvens determina un aumento dell’esposizione plasmatica ad acalabrutinib e, di conseguenza, un aumento del rischio di tossicità. Al contrario, l’uso concomitante di induttori del CYP3A determina una riduzione dell’esposizione plasmatica a Calcvens, con conseguente rischio di efficacia terapeutica insufficiente. L’uso concomitante con forti inibitori del CYP3A deve essere evitato. È necessario sospendere temporaneamente il trattamento con Calcvens se si prevede un uso a breve termine di tali inibitori (ad esempio farmaci antimicrobici per non più di sette giorni). I pazienti che assumono un inibitore moderato del CYP3A devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). L’uso concomitante con forti induttori del CYP3A4 deve essere evitato a causa del rischio di efficacia terapeutica insufficiente.

Calcvens contiene sodio

Una dose di questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), pertanto può essere considerata praticamente priva di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile si raccomanda di evitare la gravidanza durante il trattamento con Calcvens.

Uso durante la gravidanza

I dati sull’uso di acalabrutinib in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali indicano che l’esposizione ad acalabrutinib durante la gravidanza può rappresentare un pericolo per il feto. Nei ratti è stata osservata distocia (parto difficoltoso o prolungato), mentre nei conigli gravidi l’esposizione ha causato un rallentamento della crescita fetale.

Calcvens non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui lo stato clinico della paziente richieda specificamente il trattamento con acalabrutinib.

Uso durante l’allattamento

Non è noto se acalabrutinib sia escreto nel latte umano. I dati sull’effetto di acalabrutinib sui bambini allattati al seno o sulla produzione di latte materno sono assenti. Acalabrutinib e il suo metabolita attivo sono stati rilevati nel latte di ratti. Non è possibile escludere un rischio per il neonato allattato al seno. Alle donne si raccomanda di evitare l’allattamento durante il trattamento con Calcvens e per 2 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’effetto di Calcvens sulla funzione riproduttiva umana. Gli studi preclinici di acalabrutinib su ratti maschi e femmine non hanno evidenziato effetti negativi sulla funzione riproduttiva.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Calcvens non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, durante il trattamento con acalabrutinib possono manifestarsi affaticamento e capogiri; in caso di comparsa di tali sintomi, si raccomanda ai pazienti di non guidare veicoli né utilizzare macchinari finché i sintomi non siano scomparsi.

Mode di somministrazione e dosi

Questo medicinale deve essere prescritto e somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicinali antineoplastici.

Dosaggio

La dose raccomandata è di 100 mg di acalabrutinib due volte al giorno (pari a una dose giornaliera totale di 200 mg). Vedere le informazioni sul dosaggio di obinutuzumab nel foglio illustrativo di obinutuzumab.

L'intervallo tra le dosi deve essere di circa 12 ore.

Il trattamento con il medicinale Calcvens deve proseguire fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Aggiustamento del dosaggio

Effetti indesiderati

Le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose del medicinale Calcvens in caso di reazioni avverse di grado 3 o superiore sono riportate nella Tabella 9.

Tabella 9

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di reazioni avverse*

*Classificazione delle reazioni avverse secondo la versione 4.03 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI).

Interazioni

Le raccomandazioni sull'uso del medicinale Calcvens con inibitori o induttori del CYP3A o con medicinali che riducono l'acidità del succo gastrico sono riportate nella Tabella 10 (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 10

Uso con inibitori o induttori del CYP3A e medicinali che riducono l'acidità del succo gastrico

Salto della dose del medicinale

Se il paziente ha saltato l’assunzione del medicinale Calcvens da più di 3 ore, la dose successiva deve essere assunta al momento abituale previsto. Non deve essere assunta una dose aggiuntiva del medicinale per compensare la dose saltata.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti anziani

Ai pazienti di età avanzata (oltre i 65 anni) non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati condotti studi specifici sull’uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale. Negli studi clinici con Calcvens sono stati inclusi pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Ai pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (clearance della creatinina > 30 ml/min) non è necessaria alcuna correzione della dose. È necessario mantenere un’adeguata idratazione e monitorare periodicamente il livello di creatinina nel siero. Calcvens deve essere somministrato ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) solo se il beneficio potenziale supera il rischio, e tali pazienti richiedono un’osservazione attenta per rilevare segni di tossicità. Non sono disponibili dati per i pazienti con grave insufficienza renale o per pazienti in dialisi (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica

Ai pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh o con concentrazione di bilirubina totale da 1,5 a 3 volte superiore al limite superiore della norma [LSN], a prescindere dall’attività dell’ACT) non è necessaria alcuna correzione della dose. Tuttavia, i pazienti con insufficienza epatica moderata richiedono un’osservazione attenta per rilevare segni di tossicità. Non è raccomandato l’uso del medicinale Calcvens nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh o con concentrazione di bilirubina totale superiore a 3 volte il LSN, a prescindere dall’attività dell’ACT) (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con malattie cardiache gravi

Negli studi clinici con il medicinale Calcvens non sono stati inclusi pazienti con malattie cardiache gravi.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Calcvens è destinato all’assunzione orale. Le capsule devono essere inghiottite intere con acqua, approssimativamente alla stessa ora ogni giorno, indipendentemente dai pasti (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Le capsule non devono essere masticate, sciolte in liquidi o aperte, poiché ciò potrebbe influire sull’assorbimento del medicinale.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Calcvens nei bambini (età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

I sintomi e il trattamento specifico del sovradosaggio con acalabrutinib non sono stati definiti. In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio medico per rilevare eventuali segni o sintomi di reazioni avverse e, se necessario, devono ricevere un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati

▼Il medicinale è sottoposto a monitoraggio supplementare. Ciò permetterà di identificare rapidamente nuove informazioni sulla sicurezza. Si invita il personale sanitario a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospettato.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati (EI) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado riportati nei 1040 pazienti trattati con Calcvens come monoterapia sono stati infezione (66,7%), cefalea (37,8%), diarrea (36,7%), ecchimosi (34,1%), dolore muscoloscheletrico (33,1%), nausea (21,7%), affaticamento (21,3%), tosse (21%) ed eruzione cutanea (20,3%). Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 5%) di grado 3 o superiore sono stati infezione (17,6%), leucopenia (14,3%), neutropenia (14,2%) e anemia (7,8%).

Gli effetti indesiderati (EI) più comuni (≥ 20%) di qualsiasi grado riportati nei 223 pazienti trattati con Calcvens in terapia combinata sono stati infezione (74%), dolore muscoloscheletrico (44,8%), diarrea (43,9%), cefalea (43%), leucopenia (31,8%), neutropenia (31,8%), tosse (30,5%), affaticamento (30,5%), artralgia (26,9%), nausea (26,9%), capogiri (23,8%) e stitichezza (20,2%). Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 5%) di grado 3 o superiore sono stati leucopenia (30%), neutropenia (30%), infezione (21,5%), trombocitopenia (9%) e anemia (5,8%).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati (EI) osservati negli studi clinici condotti su pazienti trattati con Calcvens per emoblastosi. La durata media del trattamento con Calcvens nel set di dati combinati è stata di 26,2 mesi.

Gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). All'interno di ogni classe di sistemi e organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza. Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 11

Effetti indesiderati* in pazienti con emoblastosi trattati con acalabrutinib come monoterapia (n = 1040)

*Secondo la classificazione degli effetti indesiderati secondo la versione 4.03 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti.

†Include molti termini che indicano reazioni avverse ai farmaci.

±Nello studio ASCEND, nel gruppo trattato con acalabrutinib è stato registrato un caso di sviluppo del sindrome da lisi tumorale indotto dal farmaco.

§Indica la frequenza delle alterazioni dei parametri di laboratorio, non la frequenza delle reazioni avverse registrate.

¶Riportati come gradi di deviazione dalla norma secondo CTCAE.

Tabella 12

Reazioni avverse* nei pazienti con ematoblastosi trattati con terapia combinata a base di acalabrutinib (n = 223)

*Secondo la classificazione degli effetti indesiderati secondo la versione 4.03 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti.

† Include molti termini che indicano effetti indesiderati da farmaci.

± Nello studio ASCEND, nel gruppo acalabrutinib è stato registrato un caso di sviluppo del sindrome da lisi tumorale indotto dal farmaco.

§ Rappresenta la frequenza delle alterazioni dei parametri di laboratorio, non la frequenza degli effetti indesiderati registrati.

¶ Riportati come gradi di deviazione dalla norma secondo CTCAE.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Diminuzione della dose o interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati

Dei 1040 pazienti che hanno ricevuto Calcvens come terapia monoterapica, il 9,3% ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano polmonite, trombocitopenia e diarrea. Il 4,2% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose del farmaco a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano riattivazione del virus dell'epatite B, sepsi e diarrea.

Dei 223 pazienti che hanno ricevuto Calcvens in terapia combinata, il 10,8% ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano polmonite, trombocitopenia e diarrea. Il 6,7% dei pazienti ha richiesto una riduzione della dose del farmaco a causa di effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati principali includevano neutropenia, diarrea e vomito.

Pazienti di età avanzata

Dei 1040 partecipanti agli studi clinici con Calcvens come terapia monoterapica, il 41% erano pazienti di età superiore ai 65 anni e fino ai 75 anni, e il 22% avevano più di 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia terapeutica tra pazienti di età superiore ai 65 anni e quelli più giovani.

Dei 223 pazienti che hanno partecipato agli studi clinici con Calcvens in combinazione con obinutuzumab, il 47% aveva più di 65 anni e fino ai 75 anni, e il 26% aveva più di 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia terapeutica tra pazienti di età superiore ai 65 anni e quelli più giovani.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del farmaco è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

6 capsule rigide in un blister; 10 blister in una scatola di cartone oppure 8 capsule rigide in un blister; 7 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Gertunavägen, Södertälje, 152 57, Svezia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.