Calquens

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento CALQUENCE®

Composición:

Principio activo: acalabrutinib;

1 cápsula dura contiene: acalabrutinib 100 mg;

Excipientes: celulosa microcristalina siliconada; almidón parcialmente pregelatinizado; almidón glicolato sódico, tipo A; estearato de magnesio;

composición de la cubierta de la cápsula de gelatina dura: cubierta (gelatina, óxido de hierro amarillo (E 172), indigotina – FD&C Blue 2 (E 132), dióxido de titanio (E 171); tintas (jarabe de goma laca – 45 % (20 % etarificado) en etanol, óxido de hierro negro (E 172), glicol propilénico, hidróxido de amonio al 28 %)).

Forma farmacéutrica. Cápsulas duras.

Propiedades físicas y químicas principales: cápsula dura tamaño 1 con tapa azul opaca y cuerpo amarillo opaco, con impresión negra “ACA100mg”.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos, inhibidores de proteína quinasa. Acalabrutinib. Código ATC L01EL02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Acalabrutinib es un inhibidor selectivo de bajo peso molecular de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). La BTK es una molécula de señalización de los receptores de antígenos de las células B (BCR) y de los receptores de citoquinas. En las células B, la transmisión de señales mediada por la BTK favorece la supervivencia y la proliferación de las células B, y es necesaria para la adhesión celular, migración y quimiotaxis.

Acalabrutinib y su metabolito activo, el ACI-5862, forman un enlace covalente con el residuo de cisteína en el centro activo de la BTK, lo que conduce a la inactivación irreversible de la BTK con mínimas interacciones fuera del blanco.

Efecto farmacodinámico

En pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B que recibieron acalabrutinib a una dosis de 100 mg dos veces al día, la mediana de ocupación de la BTK en estado de equilibrio en sangre periférica fue ≥ 95 % y se mantuvo durante más de 12 horas, lo que resultó en la inactivación de la BTK durante todo el intervalo recomendado entre dosis del medicamento.

Electrofisiología cardíaca

El efecto de acalabrutinib sobre el intervalo QTc fue evaluado en 46 hombres y mujeres sanos en un estudio aleatorizado, doble ciego, de enriquecimiento para QT, con placebo y control positivo. En una dosis supraterapéutica cuatro veces superior a la dosis máxima recomendada, Calquence no provocó un aumento clínicamente relevante del intervalo QT/QTc (por ejemplo, no superó ni fue igual a 10 ms) (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Eficacia y seguridad clínicas

Pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente no tratada

La seguridad y eficacia del uso del medicamento Calquence para el tratamiento de la LLC previamente no tratada fueron evaluadas en un estudio aleatorizado, multicéntrico, abierto de Fase 3 (ELEVATE-TN) con participación de 535 pacientes. Los pacientes recibieron tratamiento según los siguientes regímenes: Calquence + obinutuzumab, Calquence como monoterapia u obinutuzumab + clorambucil. En el estudio ELEVATE-TN se incluyeron pacientes con edades ≥ 65 años o pacientes entre 18 y 65 años con enfermedades concomitantes; el 27,9 % de los pacientes tenían una CLcr < 60 ml/min. En el 16,1 % de los pacientes menores de 65 años, la puntuación media en la escala CIRS-G fue de 8. Se permitió a los participantes del estudio el uso de medicamentos antitrombóticos. Se excluyeron del estudio los pacientes que requerían anticoagulación con warfarina o análogos antagónicos de la vitamina K.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1:1 a tres grupos y recibieron:

• Calquence + obinutuzumab (Calquence + O): Calquence se administró a una dosis de 100 mg dos veces al día, comenzando desde el día 1 del ciclo 1, hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Obinutuzumab se administró a partir del día 1 del ciclo 2 durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Obinutuzumab se administró a una dosis de 1000 mg en los días 1 y 2 (100 mg el día 1 y 900 mg el día 2), días 8 y 15 del ciclo 2, y posteriormente 1000 mg el día 1 de los ciclos 3–7. Cada ciclo duró 28 días.
• Calquence como monoterapia: Calquence se administró a una dosis de 100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.
• Obinutuzumab + clorambucil (O + CL): obinutuzumab y clorambucil se administraron durante un máximo de 6 ciclos de tratamiento. Obinutuzumab se administró a una dosis de 1000 mg en los días 1 y 2 (100 mg el día 1 y 900 mg el día 2), días 8 y 15 del ciclo 1, y posteriormente 1000 mg el día 1 de los ciclos 2–6. Clorambucil a una dosis de 0,5 mg/kg se administró en los días 1 y 15 de los ciclos 1–6. Cada ciclo duró 28 días.

Los pacientes fueron estratificados según el estado de mutación/deleción del cromosoma 17p (presente o ausente), el estado funcional según la escala ECOG (0 o 1 frente a 2) y la región geográfica (América del Norte y Europa Occidental frente a otras regiones). Tras confirmarse la progresión de la enfermedad, 45 pacientes aleatorizados para recibir la combinación O + CL cambiaron a Calquence como monoterapia. En la Tabla 1 se muestran las principales características demográficas y clínicas de la población estudiada.

Tabla 1

Características basales de los pacientes con LLC previamente no tratada (en el estudio ELEVATE-TN)

Característica	Calvenus + obinutuzumab N = 179	Calvenus como monoterapia N = 179	Obinutuzumab + clorambucil N = 177
Mediana de edad en años (rango)	70 (41–88)	70 (44–87)	71 (46–91)
Hombres, %	62	62	59,9
Representantes de raza caucásica, %	91,6	95	93,2
Estado funcional según escala ECOG 0-1, %	94,4	92,2	94,4
Mediana del tiempo desde el diagnóstico (meses)	30,5	24,4	30,7
Linfadenopatía generalizada con ganglios ≥ 5 cm, %	25,7	38	31,1
Perfil citogenético/anomalía cromosómica, evaluado mediante hibridación fluorescente in situ, %
Deleción del segmento 17p del cromosoma	9,5	8,9	9
Deleción del segmento 11q del cromosoma	17,3	17,3	18,6
Mutación del gen TP53	11,7	10,6	11,9
Gen de las cadenas pesadas variables de inmunoglobulina no mutado	57,5	66,5	65,5
Cariotipo complejo (≥ 3 anomalías)	16,2	17,3	18,1
Estadio de LLC según Rai, %
0	1,7	0	0,6
I	30,2	26,8	28,2
II	20,1	24,6	27,1
III	26,8	27,9	22,6
IV	21,2	20,7	21,5

El punto final primario fue la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes que recibieron Calquence + O en comparación con los pacientes que recibieron O + Cl, evaluada por un comité de revisión independiente (CRI) según los criterios del International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) de 2008, incluyendo la aclaración sobre la linfocitosis relacionada con el tratamiento (Cheson 2012). Con una mediana de seguimiento adicional de 28,3 meses, la SLP de los pacientes con LLC no previamente tratada, evaluada por el CRI, mostró en el grupo que recibió Calquence + O una reducción estadísticamente significativa del 90 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con el grupo que recibió la combinación O + Cl. Los resultados de la evaluación de la eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Eficacia del tratamiento con Calquence en pacientes con LLC evaluada por el CRI (en el estudio ELEVATE-TN)

	Calvenz + obinutuzumab N = 179	Calvenz como monoterapia N = 179	Obinutuzumab + clorambucil N = 177
Supervivencia sin progresión *
Número de eventos (%)	14 (7,8)	26 (14,5)	93 (52,5)
RP, n (%)	9 (5)	20 (11,2)	82 (46,3)
Fallecimientos (%)	5 (2,8)	6 (3,4)	11 (6,2)
Mediana (95 % IC), meses	n.d.	n.d. (34,2, n.d.)	22,6 (20,2, 27,6)
HR† (95 % IC)	0,10 (0,06, 0,17)	0,20 (0,13, 0,30)	-
Valor p	< 0,0001	< 0,0001	-
Estimación a los 24 meses, % (95 % IC)	92,7 (87,4, 95,8)	87,3 (80,9, 91,7)	46,7 (38,5, 54,6)
Supervivencia globala
Fallecimientos (%)	9 (5)	11 (6,1)	17 (9,6)
Relación de riesgos (95 % IC)†	0,47 (0,21, 1,06)	0,60 (0,28, 1,27)	-
Tasa de respuesta global más alta * (CR + CRi + PRi + PR)
RCG, n (%)	168 (93,9)	153 (85,5)	139 (78,5)
(95 % IC)	(89,3, 96,5)	(79,6, 89,9)	(71,9, 83,9)
Valor p	< 0,0001	0,0763	-
CR, n (%)	23 (12,8)	1 (0,6)	8 (4,5)
CRi, n (%)	1 (0,6)	0	0
PRi, n (%)	1 (0,6)	2 (1,1)	3 (1,7)
PR, n (%)	143 (79,9)	150 (83,8)	128 (72,3)

IC = intervalo de confianza; HR = hazard ratio; n.a. = no alcanzado; CRi = respuesta completa con recuperación hematológica incompleta; nPR = respuesta parcial nodular; PR = respuesta parcial.

*Según evaluación por IRC.

†Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

aLa mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos.

Los resultados de PFS para los regímenes de tratamiento que incluían Calquence con o sin obinutuzumab fueron similares en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos con características de alto riesgo. En la población con LLC de alto riesgo (deleción 17p, deleción 11q, mutación del gen TP53 e inmunoglobulina de cadena pesada variable no mutada), el HR para PFS de los regímenes que incluían Calquence con o sin obinutuzumab fue de 0,08 [IC del 95 % (0,04; 0,15)] en comparación con 0,13 [IC del 95 % (0,08; 0,21)] para el régimen obinutuzumab + clorambucil.

Tabla 3

Análisis de PFS en subgrupos (en el estudio ELEVATE-TN)

	Calquence como monoterapia			Calquence + O
	N	Relación de riesgos	IC del 95 %	N	Relación de riesgos	IC del 95 %
Todos	179	0,20	(0,13; 0,30)	179	0,10	(0,06; 0,17)
los pacientes
Deleción 17P Sí	19	0,20	(0,06; 0,64)	21	0,13	(0,04; 0,46)
No	160	0,20	(0,12; 0,31)	158	0,09	(0,05; 0,17)
Mutación del gen TP53 Sí	19	0,15	(0,05; 0,46)	21	0,04	(0,01; 0,22)
No	160	0,20	(0,12; 0,32)	158	0,11	(0,06; 0,20)
Deleción 17P y/o mutación TP53 Sí	23	0,23	(0,09; 0,61)	25	0,10	(0,03; 0,34)
No	156	0,19	(0,11; 0,31)	154	0,10	(0,05; 0,18)
Mutación del gen de las cadenas pesadas variables de inmunoglobulina con mutación	58	0,69	(0,31; 1,56)	74	0,15	(0,04; 0,52)
Sin mutación	119	0,11	(0,07; 0,19)	103	0,08	(0,04; 0,16)
Deleción 11q Sí No	31 148	0,07 0,26	(0,02; 0,22) (0,16; 0,41)	31 148	0,09 0,10	(0,03; 0,26) (0,05; 0,20)
Cariotipo complejo Sí No	31 117	0,10 0,27	(0,03; 0,33) (0,16; 0,46)	29 126	0,09 0,11	(0,03; 0,29) (0,05; 0,21)

Con datos a largo plazo, la mediana de seguimiento fue de 58,2 meses para el grupo Calquence + O, 58,1 meses para el grupo Calquence en monoterapia y 58,2 meses para el grupo O + CL. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP), según evaluación del investigador, no se alcanzó en los grupos Calquence + O ni en el grupo Calquence en monoterapia, mientras que fue de 27,8 meses en el grupo O + CL. En el momento del último corte de recopilación de datos, solo 72 pacientes (40,7 %), que inicialmente fueron aleatorizados para recibir la combinación O + CL, cambiaron a Calquence en monoterapia. La mediana de supervivencia global no se alcanzó en ninguno de los grupos; el número total de muertes fue de 76: 18 (10,1 %) en el grupo Calquence + O, 30 (16,8 %) en el grupo de monoterapia con Calquence y 28 (15,8 %) en el grupo O + CL.

Tabla 4

Resultados de la evaluación de la eficacia realizada por el investigador en pacientes con LLC
(en el estudio ELEVATE-TN)

	Calvenus + obinutuzumab N=179	Calvenus como monoterapia N=179	Obinutuzumab + clorambucil N=177
Supervivencia sin progresión
Número de eventos (%)	27 (15,1)	50 (27,9)	124 (70,1)
RP, n (%)	14 (7,8)	30 (16,8)	112 (63,3)
Desenlaces letales (%)	13 (7,3)	20 (11,2)	12 (6,8)
Mediana (IC 95 %), meses*	n.d.	n.d. (66,5, n.d.)	27,8 (22,6, 33,2)
HR† (IC 95 %)	0,11 (0,07, 0,16)	0,21 (0,15, 0,30)	-
Supervivencia global
Desenlaces letales (%)	18 (10,1)	30 (16,8)	28 (15,8)
Relación de riesgos (IC 95 %)	0,55 (0,30, 0,99)	0,98 (0,58, 1,64)	-

IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; n.d. = no alcanzado; RP = progresión de la enfermedad.

* Intervalo de confianza del 95 % basado en la estimación según el método de Kaplan-Meier.

† Estimación basada en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox para el riesgo relativo (IC del 95 %), estratificado según el estado de deleción 17p (sí o no).

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier para el TFS según evaluación del investigador en pacientes con LLC (población ITT) (en el estudio ELEVATE-TN)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Mes	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54	57	60	63	66	69	70
Calcvens	179	167	163	158	156	155	153	150	149	146	142	141	137	135	133	130	129	124	120	93	63	39	22	6	1
Calcvens+O	179	175	170	168	164	163	160	157	156	156	153	152	151	146	144	141	140	138	133	99	65	39	27	7	1
O+CL	177	163	156	153	139	125	110	100	86	82	67	66	56	49	44	40	38	31	30	20	13	8	7	2	0

Pacientes con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo

La seguridad y eficacia del medicamento Calquence en el tratamiento de la LLC recidivante o refractaria se evaluaron en un estudio aleatorizado, multicéntrico y abierto de Fase 3 (ASCEND) con 310 pacientes que habían recibido al menos un tratamiento previo que no incluyera inhibidores de BCL-2 ni inhibidores del receptor de células B. Los pacientes recibieron uno de los siguientes regímenes de tratamiento: Calquence como monoterapia o bien idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab, según decisión del investigador. Se permitió el uso de agentes antitrombóticos durante el estudio. Se excluyeron del estudio los pacientes que necesitaban anticoagulación con warfarina u otros antagonistas de la vitamina K.

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 y recibieron:

• Calquence a una dosis de 100 mg dos veces al día hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, o bien
• Según elección del investigador:
  • Idelalisib a una dosis de 150 mg dos veces al día en combinación con rituximab a una dosis de 375 mg/m² por vía intravenosa en el día 1 del primer ciclo, seguido de 500 mg/m² por vía intravenosa cada 2 semanas hasta completar 4 dosis, y posteriormente cada 4 semanas hasta completar 3 dosis, lo que equivale en total a 8 infusiones.
  • Bendamustina a una dosis de 70 mg/m² (en los días 1 y 2 de cada ciclo de 28 días) en combinación con rituximab (375 mg/m² / 500 mg/m²) en el día 1 de cada ciclo de 28 días, durante un máximo de 6 ciclos.

Los pacientes fueron estratificados según el estado de mutación de la deleción del locus 17p del cromosoma (presente o ausente), el estado funcional según la escala ECOG (0-1 frente a 2) y el número de tratamientos previos recibidos (1-3 frente a ≥ 4). Tras confirmarse la progresión de la enfermedad, 35 pacientes aleatorizados al grupo de elección del investigador (idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab) cambiaron a Calquence como monoterapia. En la Tabla 5 se muestran las principales características demográficas y clínicas de la población estudiada.

Tabla 5

Características basales de los pacientes con LLC (en el estudio ASCEND)

Característica	Calvense como monoterapia N = 155	Idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab según elección del investigador N = 155
Mediana de edad en años (rango)	68 (32–89)	67 (34–90)
Hombres, %	69,7	64,5
Representantes de raza caucásica, %	93,5	91,0
Estado funcional según escala ECOG, %
0	37,4	35,5
1	50,3	51,0
2	12,3	13,5
Mediana del tiempo desde el diagnóstico (meses)	85,3	79,0
Linfadenopatía generalizada con ganglios ≥ 5 cm, %	49,0	48,4
Mediana del número de regímenes de tratamiento recibidos para LLC (rango)	1 (1–8)	2 (1–10)
Número de regímenes de tratamiento para LLC recibidos, %
1	52,9	43,2
2	25,8	29,7
3	11,0	15,5
≥ 4	10,3	11,6
Perfil citogenético/anomalía cromosómica evaluada mediante hibridación fluorescente in situ, %
Deleción del segmento 17p del cromosoma	18,1	13,5
Deleción del segmento 11q del cromosoma	25,2	28,4
Mutación del gen TP53	25,2	21,9
Gen de cadenas pesadas variables de inmunoglobulina no mutado	76,1	80,6
Cariotipo complejo (≥ 3 anomalías)	32,3	29,7
Estadio de LLC según Rai, %
0	1,3	2,6
I	25,2	20,6
II	31,6	34,8
III	13,5	11,6
IV	28,4	29,7

El punto final primario fue la SLP evaluada por el CIE según los criterios del Seminario Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica (IWCLL) de 2008, incluyendo la aclaración sobre el linfocitosis relacionada con el tratamiento (Cheson 2012). Con una mediana de seguimiento adicional de 16,1 meses, la SLP mostró una reducción estadísticamente significativa del riesgo de muerte o progresión de la enfermedad en un 69 % en el grupo de pacientes que recibieron Calquence. Los resultados de la evaluación de la eficacia se presentan en la Tabla 6. Las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se muestran en la Figura 2.

Tabla 6

Eficacia del tratamiento con Calquence en pacientes con LLC evaluada por el CIE (en el estudio ASCEND)

	Calvense como monoterapia N = 155	Idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab según elección del investigador N = 155
Supervivencia libre de progresión*
Número de eventos (%)	27 (17,4)	68 (43,9)
RP, n (%)	19 (12,3)	59 (38,1)
Desenlaces letales (%)	8 (5,2)	9 (5,8)
Mediana (95 % IC), meses	n.d.	16,5 (14,0, 17,1)
HR† (95 % IC)	0,31 (0,20, 0,49)
Valor p	< 0,0001
Estimación a los 15 meses, % (95 % IC)	82,6 (75,0, 88,1)	54,9 (45,4, 63,5)
Supervivencia globala
Desenlaces letales (%)	15 (9,7)	18 (11,6)
Relación de riesgos (95 % IC)†	0,84 (0,42, 1,66)	-
Frecuencia general de respuesta óptima* (RC + RCn + CRn + CR)**
RCO, n (%)	126 (81,3)	117 (75,5)
(95 % IC)	(74,4, 86,6)	(68,1, 81,6)
Valor p	0,2248	-
RC, n (%)	0	2 (1,3)
CR, n (%)	126 (81,3)	115 (74,2)
Duración de la respuesta (DR)
Mediana (95 % IC), meses	n.d.	13,6 (11,9, n.d.)

IC: intervalo de confianza; HR: razón de riesgos; n.a.: no alcanzado; PRn: respuesta parcial con recuperación sanguínea incompleta; PRn: respuesta nodular parcial; PR: respuesta parcial; PD: progresión de la enfermedad.

*Según evaluación del CIE.

aLa mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos. El valor p para la SG fue < 0,6089.

**PRn y PRn representan 0.

†Basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

Figura 2. Curva de Kaplan-Meier para la SLP en pacientes con LLC (población ITT) según evaluación del CIE (en el estudio ASCEND)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

			Cantidad de pacientes en el grupo de riesgo
Mes	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11	12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23
Calquenes	155	153	153	149	147	146	145	143	143	139	139	137	118	116	73	61	60	25	21	21	1	1	1	0
Según elección del investigador	155	150	150	146	144	142	136	130	129	112	105	101	82	77	56	44	39	18	10	8	0

Los resultados de la PFS para el medicamento Calquence fueron similares en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos con signos de alto riesgo. En la población con LLC de alto riesgo (deleción 17p, deleción 11q, mutación del gen TP53 e inmunoglobulina de cadena pesada variable no mutada), la HR para la PFS fue de 0,27 [IC del 95 % (0,17; 0,44)].

Tabla 7

Análisis de la PFS según evaluación del CIE en subgrupos (en el estudio ASCEND)

	Calquven como monoterapia
	N	Relación de riesgos		95 % IC
Todos los pacientes	155	0,30		(0,19; 0,48)
Deleción 17p
Sí	28	0,21		(0,07; 0,68)
No	127	0,33		(0,21; 0,54)
Mutación del gen TP53
Sí	39	0,24		(0,11; 0,56)
No	113	0,33		(0,20; 0,57)
Deleción 17p o mutación TP53
Sí	45	0,21		(0,09; 0,48)
No	108	0,36		(0,21; 0,61)
Mutación del gen de las cadenas pesadas variables de inmunoglobulina
Con mutación	33	0,32		(0,11; 0,94)
Sin mutación	118	0,32		(0,19; 0,52)
Deleción 11q
Sí	39	0,28		(0,11; 0,70)
No	116	0,31		(0,19; 0,53)
Cariotipo complejo Sí	50		0,32		(0,16; 0,63)
No	97		0,23		(0,12; 0,44)

Tras el análisis final, con una mediana de seguimiento de 46,5 meses para Calquence y de 45,3 meses para la combinación IR/BR, se observó una reducción del 72 % en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte, evaluado por el investigador, en el grupo de pacientes que recibieron Calquence. La mediana de la PFS evaluada por el investigador no se alcanzó en el grupo Calquence y fue de 16,8 meses en el grupo IR/BR. Los resultados de la evaluación de la eficacia realizada por el investigador se muestran en la Tabla 8. Las curvas de Kaplan-Meier para la PFS evaluada por el investigador se presentan en la Figura 3.

Tabla 8
Resultados de la evaluación de la eficacia realizada por el investigador en el análisis final en pacientes con LLC (en el estudio ASCEND)

	Calquence como monoterapia N=155	Idelalisib + rituximab o bendamustina + rituximab según elección del investigador N=155
Supervivencia libre de progresión*
Número de eventos (%)	62 (40,0)	119 (76,8)
Progresión de la enfermedad, n (%)	43 (27,7)	102 (65,8)
Fallecimientos (%)	19 (12,3)	17 (11,0)
Mediana (95 % IC), meses	n.d.	16,8 (14,1; 22,5)
HR† (95 % IC)	0,28 (0,20; 0,38)
Supervivencia globala
Fallecimientos (%)	41 (26,5)	54 (34,8)
Relación de riesgos (95 % IC)†	0,69 (0,46; 1,04)	-

IC: intervalo de confianza; RR: razón de riesgo; n.d.: no alcanzado; PPD: progresión de la enfermedad.

*Según la evaluación del investigador.

a La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los dos grupos. El valor de p para la SG fue de 0,0783.

†Basado en el modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

Figura 3. Curva de Kaplan-Meier para el TTP según evaluación del investigador en pacientes con LLC (en el estudio ASCEND)

Tiempo desde la aleatorización (meses)

Mes	0	3	6	9	12	15	18	21	24	27	30	33	36	39	42	45	48	51	54
Calquenos	155	151	143	139	133	128	121	117	111	110	100	94	85	80	79	52	21	4	0
Selección del investigador	155	147	138	118	95	76	66	62	52	42	35	32	28	26	23	12	5	0

Los resultados del EFS para el medicamento Calquence en el análisis final fueron similares en todos los subgrupos, incluidos los subgrupos con signos de alto riesgo, y coincidieron con los resultados del análisis primario.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido el requisito de presentar los resultados de los estudios con Calquence en todos los subgrupos de la población pediátrica con LLC (véase la información sobre uso en niños en la sección «Posología y forma de administración»).

Farmacocinética

La farmacocinética de acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862 se ha estudiado en ensayos con sujetos sanos y pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B. El acalabrutinib presenta dependencia de la dosis, y los parámetros farmacocinéticos tanto del acalabrutinib como del ACP-5862 son casi lineales en el rango de dosis de 75 a 250 mg. Según el modelado farmacocinético poblacional, la farmacocinética del acalabrutinib y del ACP-5862 es similar en pacientes con diferentes enfermedades linfoproliferativas de células B. En pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B (incluyendo pacientes con LLC), el valor medio geométrico del área bajo la curva concentración-tiempo en estado estacionario por 24 horas (AUC24h) para acalabrutinib y ACP-5862 fue de 1679 ng·h/mL y 438 ng·h/mL, y la concentración máxima en plasma (Cmax) fue de 4166 ng/mL y 446 ng/mL, respectivamente, con la dosis recomendada de 100 mg dos veces al día.

Absorción

El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) de acalabrutinib y ACP-5862 fue de 0,5 a 1,5 horas y 1 hora, respectivamente. La biodisponibilidad absoluta del medicamento Calquence fue del 25 %.

Efecto de los alimentos sobre el acalabrutinib

En sujetos sanos, la administración de una dosis única de 75 mg de acalabrutinib con una comida rica en grasas y calorías (aproximadamente 918 kcal, 59 g de carbohidratos, 59 g de grasas y 39 g de proteínas) no afectó el valor medio de AUC en comparación con la administración en ayunas. Sin embargo, la Cmax disminuyó en un 69 % y el Tmax aumentó en 1-2 horas.

Reparto

La unión reversible a las proteínas del plasma humano fue del 99,4 % para el acalabrutinib y del 98,8 % para el ACP-5862. La relación media de concentraciones entre sangre y plasma in vitro fue de 0,8 para el acalabrutinib y 0,7 para el ACP-5862. El volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) del acalabrutinib fue de aproximadamente 34 L.

Biotransformación/metabolismo

In vitro, el acalabrutinib se metaboliza principalmente mediante enzimas CYP3A y, en menor grado, mediante conjugación con glutatión e hidrólisis de amidas. El ACP-5862 es el metabolito principal en plasma, que posteriormente se metaboliza principalmente mediante oxidación mediada por CYP3A, y cuya exposición media geométrica (AUC) es aproximadamente 2-3 veces mayor que la del acalabrutinib. El ACP-5862 inhibe la BTK aproximadamente un 50 % menos eficazmente que el acalabrutinib.

Los estudios in vitro indican que el acalabrutinib no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ni UGT2B7 en concentraciones clínicamente relevantes, y es poco probable que afecte al aclaramiento de sustratos de estas CYP.

Los estudios in vitro indican que el ACP-5862 no inhibe CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 ni UGT2B7 en concentraciones clínicamente relevantes, y es poco probable que afecte al aclaramiento de sustratos de estas CYP.

Interacción con proteínas de transporte

Los estudios in vitro indican que el acalabrutinib y el ACP-5862 son sustratos de P-gp y BCRP. Sin embargo, es poco probable que la administración concomitante con inhibidores de BCRP produzca interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos. La administración concomitante con un inhibidor de OATP1B1/1B3 (600 mg de rifampicina, dosis única) provocó un aumento de la Cmax y AUC del acalabrutinib en un 1,2 y 1,4 veces (N = 24, voluntarios sanos), respectivamente, lo cual no es clínicamente relevante.

El acalabrutinib y el ACP-5862 no inhiben P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ni MATE2-K en concentraciones clínicamente relevantes. En concentraciones clínicamente relevantes, el acalabrutinib puede inhibir BCRP en el intestino, mientras que el ACP-5862 puede inhibir MATE1 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El acalabrutinib no inhibe MATE1 y el ACP-5862 no inhibe BCRP en concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

Tras una dosis oral única de 100 mg de acalabrutinib, el periodo de semivida (t1/2) fue de 1 a 2 horas. El t1/2 del metabolito activo ACP-5862 fue de aproximadamente 7 horas.

El aclaramiento oral aparente medio (CL/F) en pacientes con enfermedades linfoproliferativas de células B fue de 134 L/h y 22 L/h para el acalabrutinib y el ACP-5862, respectivamente.

Tras una dosis única administrada a voluntarios sanos de 100 mg de acalabrutinib marcado con isótopo radiactivo [14C], el 84 % de la dosis administrada se excretó en heces y el 12 % en orina; menos del 2 % se excretó sin cambios.

Categorías especiales de pacientes

Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad (>18 años), el sexo, la raza (caucásica, afroamericanos) y el peso corporal del paciente no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862.

Población pediátrica

No se han realizado estudios farmacocinéticos de Calquence en pacientes menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia renal

El acalabrutinib se excreta en orina en cantidades mínimas. No se han realizado estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal.

Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética entre 408 pacientes con insuficiencia renal leve (filtración glomerular estimada (eFG) de 60 a 89 mL/min/1,73 m²), 109 pacientes con insuficiencia renal moderada (eFG de 30 a 59 mL/min/1,73 m²) y 192 pacientes con función renal normal (eFG ≥ 90 mL/min/1,73 m²). La farmacocinética del acalabrutinib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal grave (eFG <29 mL/min/1,73 m²) ni en pacientes con insuficiencia renal que requieran diálisis. Los estudios clínicos no incluyeron pacientes con niveles de creatinina superiores en 2,5 veces al límite normal (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes con insuficiencia hepática

El acalabrutinib se metaboliza en el hígado. En estudios farmacocinéticos especiales con acalabrutinib en pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 6, Clase A según la clasificación de Child-Pugh), moderada (n = 6, Clase B según Child-Pugh) y grave (n = 8, Clase C según Child-Pugh), se observó un aumento del AUC de 1,9, 1,5 y 5,3 veces, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal (n = 6). Sin embargo, no se observaron cambios significativos en cuanto a la eliminación del fármaco en pacientes con insuficiencia hepática moderada, por lo que su impacto probablemente fue subestimado en este estudio. Según el análisis farmacocinético poblacional, no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre pacientes con insuficiencia hepática leve (n = 79) o moderada (n = 6) (con bilirrubina total de 1,5 a 3 veces el límite normal, independientemente de la actividad de AST) y pacientes con función hepática normal (n = 613) (con concentraciones de bilirrubina total y actividad de AST dentro del límite normal) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Características clínicas

Indicaciones

Calquense está indicado como monoterapia o en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) previamente no tratada.

Calquense está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición».

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Acalabrutinib y su metabolito activo son metabolizados principalmente por la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4), y ambas sustancias son sustratos de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Sustancias activas que pueden aumentar la concentración plasmática de acalabrutinib

Inhibidores de CYP3A/P-gp

La administración concomitante de acalabrutinib con un inhibidor potente de CYP3A/P-gp (200 mg de itraconazol una vez al día durante 5 días) en voluntarios sanos (n = 17) provocó un aumento de la Cmáx de acalabrutinib en 3,9 veces y del AUC en 5 veces.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A/P-gp. Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con el medicamento Calquense si se prevé un uso a corto plazo de inhibidores potentes de CYP3A/P-gp (por ejemplo, ketoconazol, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol) (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La administración concomitante del medicamento con inhibidores moderados de CYP3A (400 mg de fluconazol como dosis única o 200 mg de isavuconazol en régimen de dosificación repetida durante 5 días) en voluntarios sanos aumentó la Cmáx y el AUC de acalabrutinib entre 1,4 y 2 veces, mientras que la Cmáx y el AUC de su metabolito activo ACP-5862 disminuyeron entre 0,65 y 0,88 veces en comparación con la administración de acalabrutinib solo. No se requiere ajuste de dosis cuando se administra en combinación con inhibidores moderados de CYP3A. Se debe controlar cuidadosamente al paciente para detectar reacciones adversas (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias activas que pueden disminuir la concentración plasmática de acalabrutinib

Inductores de CYP3A

La administración concomitante de acalabrutinib con un inductor potente de CYP3A (600 mg de rifampicina una vez al día durante 9 días) en voluntarios sanos (n = 24) provocó una reducción del 68 % en la Cmáx y del 77 % en el AUC de acalabrutinib.

Debe evitarse la administración concomitante con inductores potentes de la actividad de CYP3A (por ejemplo, fenitoína, rifampicina, carbamazepina). Debe evitarse la administración concomitante con hipérico, ya que puede reducir de forma impredecible la concentración plasmática de acalabrutinib.

Medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico

La solubilidad de acalabrutinib disminuye con el aumento del pH. La administración concomitante de acalabrutinib con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) en voluntarios sanos provocó una reducción del 53 % en el AUC de acalabrutinib. La administración concomitante con un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol durante 5 días) reduce el AUC de acalabrutinib en un 43 %.

Si es necesario administrar un medicamento que reduzca la acidez del jugo gástrico, se debe considerar la posibilidad de prescribir un antiácido (por ejemplo, carbonato de calcio) o un antagonista de los receptores H2 (por ejemplo, ranitidina o famotidina). Cuando se administren conjuntamente antiácidos, el intervalo entre las tomas del medicamento debe ser de al menos 2 horas (véase la sección «Posología y forma de administración»). Calquense debe tomarse 2 horas antes o 10 horas después de la administración de antagonistas de los receptores H2.

La administración separada de inhibidores de la bomba de protones y del medicamento Calquense puede no evitar la interacción entre ellos debido a la acción prolongada de los inhibidores de la bomba de protones, por lo que debe evitarse su administración concomitante (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias cuya concentración plasmática puede verse alterada por la administración del medicamento Calquense

Sustratos de CYP3A

Basándose en datos de estudios in vitro, no puede descartarse que acalabrutinib inhiba CYP3A4 en el intestino y pueda aumentar la exposición a sustratos de CYP3A4 sensibles al metabolismo por CYP3A en el intestino. Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente acalabrutinib con sustratos orales de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (como ciclosporina, ergotamina, pimozida).

Efecto de acalabrutinib sobre los sustratos de CYP1A2

Estudios in vitro indican que acalabrutinib induce CYP1A2. La administración concomitante de acalabrutinib con sustratos de CYP1A2 (por ejemplo, teofilina, cafeína) puede reducir su exposición.

Efecto de acalabrutinib y su metabolito activo ACP-5862 sobre el sistema de transporte del medicamento

La administración concomitante de acalabrutinib con sustratos de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) (por ejemplo, metotrexato) puede aumentar su exposición debido a la inhibición de esta proteína en el intestino (véase la sección «Farmacocinética»). Para minimizar la posibilidad de interacción en el tracto gastrointestinal, los sustratos orales de BCRP con un estrecho margen terapéutico, como el metotrexato, deben tomarse al menos 6 horas antes o después de la toma de acalabrutinib.

ACP-5862 puede aumentar la exposición a los sustratos de la proteína de extrusión de medicamentos y toxinas 1 (MATE1) (por ejemplo, metformina) cuando se administran conjuntamente, debido a la inhibición de MATE1 (véase la sección «Farmacocinética»). En caso de administración concomitante de medicamentos con distribución dependiente de MATE1 (por ejemplo, metformina), es necesario un seguimiento cuidadoso del paciente para detectar cambios en la tolerabilidad debidos al aumento de la exposición al medicamento concomitante durante el tratamiento con Calquense.

Características de uso

Hemorragias

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado hemorragias masivas, incluyendo hemorragias que afectan al sistema nervioso central y hemorragias gastrointestinales, algunas con desenlace letal. Estas hemorragias se han observado tanto en pacientes con trombocitopenia como sin ella. En general, las hemorragias menos graves incluyeron formación de equimosis y petequias (véase la sección «Reacciones adversas»).

El mecanismo del desarrollo de hemorragia no se ha estudiado completamente.

En pacientes que toman medicamentos antitrombóticos, puede haber un riesgo aumentado de hemorragia. Si es necesario administrar acalabrutinib junto con medicamentos antitrombóticos, se debe hacer con precaución, y los pacientes deben estar bajo estrecha vigilancia médica para detectar posibles signos de hemorragia. La warfarina u otros antagonistas de la vitamina K no deben administrarse simultáneamente con el medicamento Calquence.

Se debe considerar el beneficio y el riesgo de suspender temporalmente el medicamento Calquence al menos 3 días antes y después de una intervención quirúrgica.

Infecciones

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado infecciones de gravedad severa (bacterianas, virales o fúngicas), incluyendo casos letales. Estas infecciones ocurrieron principalmente en ausencia de neutropenia de grado 3 o 4, aunque se observó infección neutropénica en un 1,9 % de los pacientes. Se han registrado casos de infecciones provocadas por reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), herpes zóster, aspergilosis, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) (véase la sección «Reacciones adversas»).

Reactivación de virus

Se han observado casos de reactivación del virus de la hepatitis B en pacientes que recibieron Calquence. Antes de iniciar el tratamiento con Calquence, se debe determinar el estado del virus de la hepatitis B (VHB). Los pacientes con resultados serológicos positivos para el virus de la hepatitis B deben ser evaluados por especialistas en hepatología antes del inicio del tratamiento. El estado de estos pacientes debe vigilarse y tratarse según las normas médicas locales, con el fin de prevenir la reactivación del virus de la hepatitis B.

En pacientes que recibieron Calquence con terapia inmunosupresora previa o concomitante, se han observado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), algunos con desenlace letal. Los médicos deben considerar el riesgo de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes con nuevos síntomas neurológicos, cognitivos o conductuales, o con empeoramiento de los mismos. En caso de sospecha de LMP, se deben realizar pruebas diagnósticas adecuadas y suspender el tratamiento con Calquence hasta que se excluya la presencia de LMP. Ante cualquier duda, se debe considerar la posibilidad de derivar al paciente a un neurólogo y realizar pruebas diagnósticas específicas para LMP, incluyendo resonancia magnética (RM), preferiblemente con contraste, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC (poliomavirus) y exámenes neurológicos repetidos.

En pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, se debe considerar la posibilidad de implementar medidas profilácticas. El estado de los pacientes debe vigilarse para detectar signos y síntomas de infección y proporcionar el tratamiento necesario según la práctica establecida.

Citopenia

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado casos de citopenia de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia, relacionadas con el tratamiento. Se deben realizar análisis sanguíneos completos según las indicaciones médicas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Otros tumores malignos primarios

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se han observado otros tumores malignos primarios, incluyendo tumores cutáneos y no cutáneos. Con frecuencia se han observado casos de cáncer de piel. Se debe vigilar el estado de los pacientes respecto al desarrollo de cáncer de piel y recomendar a los pacientes evitar la exposición prolongada al sol (véase la sección «Reacciones adversas»).

Fibrilación auricular

En pacientes con hemoblastosis que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia y en combinación con obinutuzumab, se ha observado fibrilación/aleteo auricular. El estado de los pacientes debe vigilarse para detectar síntomas de fibrilación o aleteo auricular (como palpitaciones, mareo, síncope, dolor torácico, disnea) y realizar electrocardiogramas (ECG) según las indicaciones médicas (véanse las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Posología y forma de administración»). A los pacientes que desarrollen fibrilación auricular durante el tratamiento con Calquence, se les debe evaluar cuidadosamente el riesgo de enfermedad tromboembólica. En pacientes con alto riesgo de enfermedad tromboembólica, se debe considerar el tratamiento cuidadosamente controlado con anticoagulantes o alternativas terapéuticas al medicamento Calquence.

Otros medicamentos

La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A con el medicamento Calquence conduce a un aumento de la exposición al acalabrutinib en plasma y, por tanto, incrementa el riesgo de toxicidad. Por el contrario, la administración concomitante de inductores del CYP3A conduce a una reducción de la exposición al medicamento Calquence en plasma, con el consiguiente riesgo de eficacia insuficiente del tratamiento. Se debe evitar la administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A. Debe suspenderse temporalmente el tratamiento con Calquence si se prevé un uso a corto plazo de tales inhibidores (por ejemplo, fármacos antiinfecciosos durante un período no superior a siete días). Se debe vigilar cuidadosamente el estado de los pacientes que toman un inhibidor moderado del CYP3A para detectar signos de toxicidad (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe evitar la administración concomitante con inductores potentes del CYP3A4 debido al riesgo de eficacia insuficiente del tratamiento.

Calquence contiene sodio

Una dosis de este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), por lo que puede considerarse prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Mujeres con potencial reproductivo conservado

Se recomienda a las mujeres con potencial reproductivo que eviten el embarazo durante el tratamiento con el medicamento Calquence.

Uso durante el embarazo

No existen o son limitados los datos sobre el uso de acalabrutinib en mujeres embarazadas. Los resultados de estudios en animales indican que la exposición al acalabrutinib durante el embarazo puede representar un peligro para el feto. En ratas se observó distocia (partos difíciles o prolongados), y la administración a conejas preñadas provocó retraso en el crecimiento fetal.

No se debe usar Calquence durante el embarazo, salvo en casos en que el estado clínico de la mujer requiera específicamente el tratamiento con acalabrutinib.

Uso durante la lactancia

No se sabe si el acalabrutinib se excreta en la leche materna humana. No existen datos sobre el efecto del acalabrutinib en los lactantes o sobre la producción de leche materna. El acalabrutinib y su metabolito activo se han detectado en la leche de ratas. No puede excluirse el riesgo para el lactante. Se recomienda a las mujeres evitar la lactancia durante el tratamiento con Calquence y durante 2 días después de la última dosis.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto del medicamento Calquence sobre la función reproductiva humana. Los resultados de estudios preclínicos con acalabrutinib en machos y hembras de ratas no mostraron efectos negativos sobre su función reproductiva.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria

El medicamento Calquence no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, durante el tratamiento con acalabrutinib pueden presentarse fatiga y mareo, y ante la presencia de estos síntomas, se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria hasta que los síntomas desaparezcan.

Modo de empleo y dosis

Este medicamento debe ser recetado y utilizado únicamente bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Dosificación

La dosis recomendada es de 100 mg de acalabrutinib dos veces al día (lo que equivale a una dosis diaria total de 200 mg). Véase la información sobre la dosificación de obinutuzumab en el prospecto de obinutuzumab.

El intervalo entre dosis debe ser aproximadamente de 12 horas.

El tratamiento con el medicamento Calquence debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de un efecto tóxico inaceptable.

Ajuste de la dosis

Reacciones adversas

Las recomendaciones para la ajuste de la dosis del medicamento Calquence en caso de reacciones adversas de grado 3 o superior se indican en la tabla 9.

Tabla 9

*Recomendaciones para el ajuste de la dos游戏副本

Reacción adversa	Frecuencia de aparición de la reacción adversa	Modificación de la dosis (Dosis inicial = 100 mg aproximadamente cada 12 horas).
Trombocitopenia grado 3 con hemorragia Trombocitopenia grado 4 o Neutropenia grado 4 de duración superior a 7 días Toxicidad no hematológica grado 3 o superior	Primera o segunda vez	Suspender temporalmente el tratamiento con el medicamento Calquenes. Tras la reducción del efecto tóxico al grado 1 o al nivel basal, el tratamiento con el medicamento Calquenes puede continuarse a la dosis de 100 mg cada 12 horas.
	Tercera vez	Suspender temporalmente el tratamiento con el medicamento Calquenes. Tras la reducción del efecto tóxico al grado 1 o al nivel basal, el tratamiento con el medicamento Calquenes puede continuarse con una reducción de la dosis a 100 mg una vez al día.
	Cuarta vez	Interrumpir definitivamente el tratamiento con el medicamento Calquenes.

*Clasificación de reacciones adversas de acuerdo con la versión 4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI CTCAE).

Interacciones

Las recomendaciones sobre el uso del medicamento Kalqvencs con inhibidores o inductores del CYP3A o con medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico se indican en la tabla 10 (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 10

Uso con inhibidores o inductores del CYP3A y medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico

Medicamento concomitante		Recomendaciones para el uso del medicamento Calquens
Inhibidores CYP3A	Inhibidor potente de CYP3A	Evite la administración concomitante. Suspenda temporalmente el tratamiento con el medicamento Calquens si se prevé un uso a corto plazo de estos medicamentos (por ejemplo, agentes antiinfecciosos, durante no más de siete días).
	Inhibidor moderado de CYP3A	No se requiere ajuste de dosis. Controle al paciente para detectar reacciones adversas durante el uso de inhibidores moderados de CYP3A.
	Inhibidor débil de CYP3A	No se requiere ajuste de dosis.
Inductores de CYP3A	Inductor potente de CYP3A	Evite la administración concomitante.
Medicamentos que reducen la acidez del jugo gástrico	Inhibidores de la bomba de protones	Evite la administración concomitante.
	Antagonistas de los receptores H2 de la histamina	Administre el medicamento Calquens 2 horas antes o 10 horas después de la administración del antagonista de los receptores H2 de la histamina.
	Medicamentos antiácidos	El intervalo entre la administración de estos medicamentos debe ser de al menos 2 horas.

Omisión de la dosis del medicamento

Si el paciente olvida tomar el medicamento Calquence más de 3 horas después de la hora habitual, la siguiente dosis debe tomarse en el próximo momento programado habitualmente. No se debe tomar una dosis adicional del medicamento para compensar la dosis olvidada.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se han realizado estudios clínicos específicos con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal. Los estudios clínicos con Calquence incluyeron pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (con aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min). Se debe mantener una adecuada hidratación y realizar controles periódicos del nivel de creatinina en suero. Calquence debe administrarse a pacientes con insuficiencia renal grave (con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) solo si el beneficio potencial supera el riesgo, y dichos pacientes requieren una observación cuidadosa para detectar signos de toxicidad. No existen datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal grave ni sobre pacientes sometidos a diálisis (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh o con concentración de bilirrubina total de 1,5 a 3 veces por encima del límite superior normal [LSN], con cualquier actividad de AST). Sin embargo, los pacientes con insuficiencia hepática moderada requieren una observación cuidadosa para detectar signos de toxicidad. No se recomienda el uso del medicamento Calquence en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según la clasificación de Child-Pugh o con concentración de bilirrubina total de 3 veces superior al LSN, con cualquier actividad de AST) (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con enfermedad cardíaca grave

Los estudios clínicos con el medicamento Calquence no incluyeron pacientes con enfermedad cardíaca grave.

Vía de administración

El medicamento Calquence está indicado para administración oral. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua, aproximadamente a la misma hora cada día, independientemente de las comidas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). No se deben masticar, disolver en líquido ni abrir las cápsulas, ya que esto podría afectar la absorción del medicamento.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Calquence en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. No existen datos disponibles.

Sobredosis.

Los síntomas y el tratamiento específico de la sobredosis con acalabrutinib no han sido determinados. En caso de sobredosis, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia médica para detectar posibles signos o síntomas de reacciones adversas y, si es necesario, recibir tratamiento sintomático.

Reacciones adversas.

▼El medicamento está sujeto a un seguimiento adicional. Esto permitirá detectar rápidamente nueva información sobre su seguridad. Se solicita a los profesionales del sector sanitario que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado notificadas en 1040 pacientes que recibieron el medicamento Calquence como monoterapia fueron infección (66,7 %), cefalea (37,8 %), diarrea (36,7 %), formación de moretones (34,1 %), dolor músculo-esquelético (33,1 %), náuseas (21,7 %), fatiga (21,3 %), tos (21 %) y erupción cutánea (20,3 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) de grado 3 o superior fueron infección (17,6 %), leucopenia (14,3 %), neutropenia (14,2 %) y anemia (7,8 %).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 20 %) de cualquier grado notificadas en 223 pacientes que recibieron Calquence como parte de un tratamiento combinado fueron infección (74 %), dolor músculo-esquelético (44,8 %), diarrea (43,9 %), cefalea (43 %), leucopenia (31,8 %), neutropenia (31,8 %), tos (30,5 %), fatiga (30,5 %), artralgia (26,9 %), náuseas (26,9 %), vértigo (23,8 %) y estreñimiento (20,2 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5 %) de grado 3 o superior fueron leucopenia (30 %), neutropenia (30 %), infección (21,5 %), trombocitopenia (9 %) y anemia (5,8 %).

Tabla resumida de reacciones adversas

A continuación se presenta una lista de reacciones adversas (RA) notificadas durante estudios clínicos realizados en pacientes que recibieron Calquence para el tratamiento de hemopatías. La duración media del tratamiento con Calquence en el conjunto de datos combinados fue de 26,2 meses.

Las reacciones adversas se enumeran por clasificación de órganos y sistemas según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA). Dentro de cada clasificación de órganos y sistemas, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia. Las categorías de frecuencia de las RA se presentan de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 11

Reacciones adversas* en pacientes con hemopatías que recibieron acalabrutinib como monoterapia (n = 1040)

Clasificación de SOC según MedDRA	Término preferido según MedDRA	Frecuencia general de reacciones adversas (todos los grados según CTCAE)	Frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o superior según CTCAE†
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Infección de vías respiratorias superiores	Muy frecuente (22 %)	0,8 %
	Sinusitis	Muy frecuente (10,7 %)	0,3 %
	Neumonía	Frecuente (8,7 %)	5,1 %
	Infecciones del tracto urinario	Frecuente (8,5 %)	1,5 %
	Nasofaringitis	Frecuente (7,4 %)	0 %
	Bronquitis	Frecuente (7,6 %)	0,3 %
	Infecciones por herpesvirus†	Frecuente (5,9 %)	0,7 %
	Aspergilosis†	Infrecuente (0,5 %)	0,4 %
	Reactivación de la hepatitis B	Infrecuente (0,1 %)	0,1 %
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas	Otro tumor primario maligno† Cáncer de piel no melanoma† Otro tumor primario maligno (excepto cáncer de piel no melanoma)†	Muy frecuente (12,2 %) Frecuente (6,6 %) Frecuente (6,5 %)	4,1 % 0,5 % 3,8 %
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia†	Muy frecuente (15,7 %)	14,2 %
	Anemia†	Muy frecuente (13,8 %)	7,8 %
	Trombocitopenia†	Frecuente (8,9 %)	4,8 %
	Linfocitosis	Infrecuente (0,3 %)	0,2 %
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Síndrome de lisis tumoral±	Infrecuente (0,5 %)	0,4 %
Alteraciones del sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuente (37,8 %)	1,1 %
	Vertigo	Muy frecuente (13,4 %)	0,2 %
Alteraciones cardíacas	Fibrilación/aleteo auricular†	Frecuente (4,4 %)	1,3 %
Alteraciones vasculares	Formación de equimosis† Contusiones Petequias Equimosis	Muy frecuente (34,1 %) Muy frecuente (21,7 %) Muy frecuente (10,7 %) Frecuente (6,3 %)	0 % 0 % 0 % 0 %
	Hemorragia/hematoma† Hemorragia gastrointestinal Hemorragia intracraneal	Muy frecuente (12,6 %) Frecuente (2,3 %) Frecuente (1 %)	1,8 % 0,6 % 0,5 %
	Hipertensión†	Frecuente (7,6%)	3,5%
	Epistaxis	Frecuente (7 %)	0,3 %
Alteraciones gastrointestinales	Diarréa	Muy frecuente (36,7 %)	2,6 %
	Náuseas	Muy frecuente (21,7 %)	1,2 %
	Estreñimiento	Muy frecuente (14,5 %)	0,1 %
	Vómitos	Muy frecuente (13,3 %)	0,9 %
	Dolor abdominal†	Muy frecuente (12,5 %)	1 %
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción cutánea†	Muy frecuente (20,3 %)	0,6 %
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Dolor musculoesquelético†	Muy frecuente (33,1 %)	1,5 %
	Artralgia	Muy frecuente (19,1 %)	0,7 %
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración	Cansancio	Muy frecuente (21,3 %)	1,7 %
	Astenia	Frecuente (5,3 %)	0,8 %
Anomalías de laboratorio¶ (detectadas mediante análisis)	Disminución del nivel de hemoglobina§	Muy frecuente (42,6 %)	10,1 %
	Disminución del recuento absoluto de neutrófilos§	Muy frecuente (41,8 %)	20,7 %
	Disminución del recuento de plaquetas§	Muy frecuente (31,1 %)	6,9 %

*Según la clasificación de reacciones adversas según la versión 4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTCAE).

†Incluye múltiples términos que indican reacciones adversas a medicamentos.

±En el grupo de acalabrutinib en el estudio ASCEND se registró un caso de síndrome de lisis tumoral atribuido al medicamento.

§Representa la frecuencia de desviaciones en los parámetros de laboratorio, no la frecuencia de reacciones adversas registradas.

¶Presentadas como grados de desviación respecto a la normalidad según CTCAE.

Tabla 12

Reacciones adversas* en pacientes con hemoblastosis que recibieron tratamiento combinado con acalabrutinib (n = 223)

Clasificación SOC de MedDRA	Término de MedDRA	Frecuencia general de reacciones adversas (todos los grados según CTCAE)	Frecuencia de reacciones adversas de grado 3 o superior según CTCAE†
Enfermedades infecciosas y parasitarias	Infección de vías respiratorias superiores	Muy frecuente (31,4 %)	1,8 %
	Sinusitis	Muy frecuente (15,2 %)	0,4 %
	Nasofaringitis	Muy frecuente (13,5 %)	0,4 %
	Infecciones del tracto urinario	Muy frecuente (13 %)	0,9 %
	Neumonía	Muy frecuente (10,8 %)	5,4 %
	Bronquitis	Frecuente (9,9 %)	0 %
	Infecciones por virus del herpes†	Frecuente (6,7 %)	1,3 %
	Leucoencefalopatía multifocal progresiva	Infrecuente (0,4 %)	0,4 %
	Reactivación de la hepatitis B	Infrecuente (0,9 %)	0,1 %
	Aspergilosis†	Muy raro (0 %)	0 %
Neoplasias benignas, malignas y de localización no especificada	Otro neoplasma maligno primario† Cáncer cutáneo no melanoma† Segundo neoplasma maligno primario (excepto cáncer cutáneo no melanoma)†	Muy frecuente (13 %) Frecuente (7,6 %) Frecuente (6,3 %)	4,0 % 0,4 % 3,6 %
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia†	Muy frecuente (31,8 %)	30 %
	Trombocitopenia†	Muy frecuente (13,9 %)	9 %
	Anemia†	Muy frecuente (11,7 %)	5,8 %
	Linfocitosis	Infrecuente (0,4 %)	0,4 %
Alteraciones del metabolismo y de la nutrición	Síndrome de lisis tumoral±	Infrecuente (1,8 %)	1,3 %
Alteraciones del sistema nervioso	Cefalea	Muy frecuente (43 %)	0,9 %
	Vertigo	Muy frecuente (23,8 %)	0 %
Alteraciones del corazón	Fibrilación/aleteo auricular†	Frecuente (3,1 %)	0,9 %
Alteraciones vasculares	Formación de equimosis† Contusiones Petequias Equimosis	Muy frecuente (38,6 %) Muy frecuente (27,4 %) Muy frecuente (11,2 %) Frecuente (3,1 %)	0 % 0 % 0 % 0 %
	Hemorragia/hematoma† Hemorragia gastrointestinal Hemorragia intracraneal	Muy frecuente (17,5 %) Frecuente (3,6 %) Infrecuente (0,9 %)	1,3 % 0,9 % 0 %
	Hipertensión†	Muy frecuente (13,5%)	3,6%
	Epistaxis	Frecuente (8,5 %)	0 %
Alteraciones del tubo digestivo	Diárea	Muy frecuente (43,9 %)	4,5 %
	Náuseas	Muy frecuente (26,9 %)	0 %
	Estreñimiento	Muy frecuente (20,2 %)	0 %
	Vómitos	Muy frecuente (19,3 %)	0,9 %
	Dolor abdominal†	Muy frecuente (14,8 %)	1,3 %
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción†	Muy frecuente (30,9 %)	1,8 %
Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Dolor musculoesquelético†	Muy frecuente (44,8 %)	2,2 %
	Artalgia	Muy frecuente (26,9 %)	1,3 %
Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración	Cansancio	Muy frecuente (30,5 %)	1,8 %
	Astenia	Frecuente (7,6 %)	0,4 %
Alteraciones de laboratorio¶ (detectadas en análisis)	Disminución del recuento absoluto de neutrófilos§	Muy frecuente (57,4 %)	35 %
	Disminución del recuento de plaquetas§	Muy frecuente (46,2 %)	10,8 %
	Disminución del nivel de hemoglobina§	Muy frecuente (43,9 %)	9 %

*Según la clasificación de reacciones adversas según la versión 4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI CTCAE).

† Incluye múltiples términos que describen reacciones adversas a medicamentos.

± En el grupo de acalabrutinib del estudio ASCEND se registró un caso de síndrome de lisis tumoral inducido por el medicamento.

§ Representa la frecuencia de desviaciones en los parámetros de laboratorio, no la frecuencia de reacciones adversas notificadas.

¶ Se presentan como grados de desviación de la norma según CTCAE.

Descripción de reacciones adversas individuales

Reducción de la dosis o interrupción del tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas

De los 1040 pacientes que recibieron Calquence como monoterapia, el 9,3 % interrumpió el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neumonía, trombocitopenia y diarrea. El 4,2 % de los pacientes requirió reducción de la dosis del medicamento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron reactivación del virus de la hepatitis B, sepsis y diarrea.

De los 223 pacientes que recibieron Calquence como parte de un tratamiento combinado, el 10,8 % interrumpió el tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neumonía, trombocitopenia y diarrea. El 6,7 % de los pacientes requirió reducción de la dosis del medicamento debido al desarrollo de reacciones adversas. Las principales reacciones adversas incluyeron neutropenia, diarrea y vómitos.

Pacientes de edad avanzada

De los 1040 participantes en estudios clínicos con Calquence como monoterapia, el 41 % eran pacientes de entre más de 65 y hasta 75 años de edad, y el 22 % tenían más de 75 años. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en cuanto a la seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

De los 223 pacientes que participaron en estudios clínicos con Calquence en combinación con obinutuzumab, el 47 % tenían entre más de 65 y hasta 75 años de edad, y el 26 % tenían más de 75 años. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en cuanto a la seguridad o eficacia del tratamiento entre pacientes mayores de 65 años y pacientes más jóvenes.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

36 meses.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura no superior a 30 °C. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

6 cápsulas duras por blíster; 10 blísteres por caja de cartón, o 8 cápsulas duras por blíster; 7 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

AstraZeneca AB / AstraZeneca AB.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Gartunavägen, Södertälje, 152 57, Suecia / Gartunavagen, Sodertalje, 152 57, Sweden.