Калетра

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАЛЕТРА®

Состав:

действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;

вспомогательные вещества: полоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор «Магнасвіт», масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.

Лекарственная форма. Раствор для перорального применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, практически не содержащий посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лопинавир — ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — препятствует расщеплению полипротеина gag pol, приводя к образованию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир — это пептидомиметический ингибитор аспарагиновой протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для перорального применения. Ингибирование протеазы ВИЧ делает этот фермент неспособным к обработке предшественника полипротеина gag pol, что приводит к образованию морфологически незрелых частиц ВИЧ, неспособных инициировать новые циклы инфицирования. Ритонавир обладает селективным сродством к протеазе ВИЧ и низкой ингибиторной активностью в отношении человеческих аспарагиновых протеаз.

Антисирусная активность in vitro.

Антисирусную активность лопинавира in vitro в отношении лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50 % эффективная концентрация (EC₅₀) лопинавира в отношении пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50 % сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира в отношении ВИЧ-1_IIIB в клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ. При отсутствии сыворотки крови человека средняя EC₅₀ лопинавира составляла 6,5 нМ в отношении нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 инкубировали in vitro с лопинавиром или с лопинавиром и ритонавиром в концентрациях, соответствующих плазменным концентрациям при приеме лопинавира/ритонавира. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, выделенных в этих экспериментах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не оказывает измеримого влияния на отбор резистентных к лопинавиру вирусов. В целом характеристика in vitro фенотипической перекрестной резистентности между лопинавиром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что снижение чувствительности к лопинавиру тесно коррелирует со снижением чувствительности к ритонавиру и индинавиру, но с ампренавиром, саквинавиром и нелфинавиром такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрестная резистентность.

Оценивали активность других ингибиторов протеазы в отношении изолятов, проявлявших повышенную резистентность к лопинавиру после терапии лопинавиром/ритонавиром у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы. Наличие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы было проанализировано на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, ранее леченных ингибиторами протеазы, которые продемонстрировали увеличение резистентности к лопинавиру в рамках трех исследований лопинавира/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем EC₅₀ лопинавира этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6,9–63 раза выше, чем EC₅₀ в отношении ВИЧ «дикий» тип. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавиру, саквинавиру и атазанавиру. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением EC₅₀ изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3,7–8 раз. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавиру со средним увеличением EC₅₀ изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1,9–1,8 раза по сравнению с EC₅₀ в отношении ВИЧ «дикий» тип.

Генотипические корреляты сниженной фенотипической чувствительности к лопинавиру у вирусов, появившихся под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопинавира in vitro в отношении 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляло более 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительности in vitro к лопинавируу обусловливалось следующими мутациями в протеазе ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме.

Интервал QTcF оценивался в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом исследовании с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) у 39 здоровых взрослых добровольцев путем 10 измерений через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхнего доверительного интервала) разница с плацебо в значениях QTcF составила 3,6 (6,3) и 13,1 (15,8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтической дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопинавира/ритонавира соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9,5 мсек, индуцированное высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на 3-й день, приблизительно в 1,5 и 3 раза выше, чем при постоянной рекомендованной дозе лопинавира/ритонавира (один раз или дважды в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек по сравнению с исходным уровнем или увеличения интервала QTcF, превышающего потенциально клинически значимый порог 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, в том же исследовании на 3-й день. Средние отклонения от исходного уровня для интервала PR составляли от 11,6 мсек до 24,4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокада сердца II или III степени не наблюдалась.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверных различий между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболический распад лопинавира и, таким образом, обеспечивает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. Сравнение результатов различных исследований показало, что при применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки у ВИЧ-инфицированных пациентов средняя концентрация лопинавира в равновесном состоянии выше в 15–20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7 % от концентрации, наблюдаемой после введения ритонавира в дозе 600 мг дважды в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация EC₅₀ лопинавира приблизительно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, антивирусная активность препарата Калетра® обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание.

При многократном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2 недель без ограничений в еде C_max лопинавира в плазме крови составлял 12,3 ± 5,4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация в равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8,1 ± 5,7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113,2 ± 60,5 мкг·ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном применении.

При приеме раствора лопинавира/ритонавира вместе с пищей умеренной жирности AUC и C_max лопинавира увеличивались соответственно на 80 % и 54 %. Прием лопинавира/ритонавира вместе с жирной пищей (872 ккал, 55,8 % жиров) по сравнению с применением натощак приводил к увеличению AUC и C_max лопинавира соответственно на 130 % и 56 %. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров лопинавира/ритонавира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.

Распределение.

В равновесном состоянии приблизительно 98–99 % лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к альфа-1-кислому гликопротеину выше. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками в равновесном состоянии остается постоянным в широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация.

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно метаболизируется в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым ингибирует распад лопинавира и обеспечивает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с меченным ¹⁴С-лопинавиром показали, что после однократного введения людям дозы лопинавира/ритонавира 400/100 мг 89 % общей радиоактивности в плазме крови обусловлено материнским веществом. У человека идентифицировано по меньшей мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. Основными метаболитами, обладающими антивирусной активностью, являются 4-оксо и 4-гидрокси метаболитные изомерные пары, однако они представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При повторном введении доз концентрация лопинавира перед следующим применением снижается, стабилизация концентрации достигается примерно в течение периода от 10 дней до 2 недель.

Выведение.

После введения ¹⁴С-лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и калом выводилось соответственно 10,4 ± 2,3 % и 82,6 ± 2,5 % от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2,2 % и 19,8 % лопинавира в моче и кале соответственно. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3 % лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового интервала между введениями препарата в среднем составляет 5–6 часов, а кажущийся общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6–7 л/ч.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетика приема лопинавира/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300 мг/75 мг/м² дважды в сутки и 230 мг/57,5 мг/м² дважды в сутки изучалась у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Стойкие средние уровни AUC, C_max и C_min составляли 72,6 ± 31,1 мкг·ч/мл, 8,2 ± 2,9 мкг/мл и 3,4 ± 2,1 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57,5 мг/м² без невирапина (n = 12) и 85,8 ± 36,9 мкг·ч/мл, 10,0 ± 3,3 мкг/мл и 3,6 ± 3,5 мкг/мл соответственно после приема лопинавира/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м² с невирапином (n = 12). Указанный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, аналогичные таким у взрослых пациентов, получавших 400 мг/100 мг дважды в сутки без невирапина. Лопинавир/ритонавир не следует применять один раз в сутки детям.

Результаты исследований у детей (уровни экспозиции составляли на 35 % ниже для AUC₁₂ и на 75 % ниже для C_min, чем у взрослых) в возрасте от 14 дней до 3 месяцев свидетельствуют о неоптимальной экспозиции препарата, что потенциально может привести к неадекватному ответу на подавление вируса и к появлению резистентности.

Пол, расовая принадлежность, возраст.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не изучалась. Не было выявлено никаких различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, в фармакокинетике взрослых пациентов.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначителен, снижение общего клиренса у больных с почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность.

Стойкие фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени в исследовании многократного применения лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира приблизительно на 30 % у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, не ожидается, что такое увеличение будет иметь клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей в возрасте от 14 дней — в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру, а также к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Тяжелое нарушение функции печени.
• Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной мере зависит от активности CYP3A и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать появление серьезных и/или угрожающих жизни реакций. К числу таких лекарственных средств относятся:

Повышение уровней сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация амиодарона и дронедарона в плазме крови, вследствие чего возрастает риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фузидовая кислота. Повышается концентрация фузидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фузидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противоопухолевые средства.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, повышение концентрации апалутамида в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить частоту возникновения серьезных и/или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклакса. Возрастает риск развития синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Венетоклакс).

Противоподагрические средства.

Колхицин. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением функции почек и/или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. В результате возрастает риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические/нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. В результате возрастает риск серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острое эрготоксическое состояние, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. В результате возрастает риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/грезопревир. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Повышение концентрации паритапревира в плазме крови, что повышает риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. В результате возрастает риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка — переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ5).

Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только при применении для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышается концентрация силденафила в плазме крови, вследствие чего возрастает риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. В результате возрастает риск развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предупреждение относительно парентерального применения мидазолама см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Бета2-адреномиметики (длительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Калетра®, раствор для перорального применения, противопоказана детям в возрасте до 14 дней, пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пациентам, получающим дисульфирам или метронидазол, и беременным женщинам, поскольку возможна токсичность из-за наличия пропиленгликоля в растворе.

Снижение уровня лопинавира/ритонавира

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Калетра® содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира/ритонавира и лекарственных средств, которые в основном метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличению плазменных концентраций других лекарственных средств, что может усилить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра® не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, метаболизирующихся с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также с помощью глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, противопоказанные именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе «Противопоказания».

Известные и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами приведены ниже. Этот перечень не является исчерпывающим, следует учитывать информацию, приведенную в инструкциях по медицинскому применению каждого отдельного препарата.

Если не указано иное, исследования, указанные ниже, проводились с применением рекомендованной дозы лопинавира/ритонавира (т.е. 400/100 мг дважды в сутки).

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира/ритонавира и ставудина или ламивудина. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавира/ритонавира необходимо принимать натощак.

Зидовудин и абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронизацию, поэтому он снижает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этой возможной взаимосвязи неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовира на 32 % без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгии, миозите и редких случаях рабдомиолиза при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20 % при совместном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 1 раз в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). Дозу таблеток лопинавира/ритонавира необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27 % при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Дозу таблеток лопинавира/ритонавира необходимо увеличить до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с невирапином.

Этравирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина может снижать концентрацию этравирина в плазме крови на 35 %, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52 %, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Делавирдин. Делавирдин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептора CCR5.

Марафирок. Одновременное применение марафирока и лопинавира/ритонавира увеличивает уровни марафирока в плазме крови на 295 %. Дозу марафирока необходимо уменьшить до 150 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг дважды в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром/ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Согласно действующим протоколам лечения, двойная терапия ингибиторами протеазы, как правило, не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Совместное применение лопинавира/ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при совместном применении с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром/ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обуславливает значительное снижение концентраций ампренавира. Совместное применение повышенных доз фосампренавира (1400 мг SPC 2 раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (533/133 мг SPC 2 раза в сутки) у пациентов, имеющих опыт применения терапии ингибиторами протеазы, приводило к большей частоте нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышениям уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности по сравнению со стандартными дозами фосампренавира/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопинавира/ритонавира не изменяется площадь под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3,5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Оптимальные дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не установлены.

Саквинавир. При совместном применении саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир/ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется, поскольку снижается концентрация лопинавира в плазме крови на 55 %.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Совместное применение лопинавира/ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира/ритонавира необходимо будет повысить при совместном применении с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или со сниженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и Cmin лопинавира увеличивались на 33 % и 64 % соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира/ритонавира не требуется.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и альфузозина противопоказано в связи с возможным увеличением связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила и лопинавира/ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацию.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Совместное назначение лопинавира/ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты.

Амиодарон, дронедарон.

Концентрации амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с подавлением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина со временем может снижаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае совместного применения лопинавира/ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, если возможно, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательными при назначении лопинавира/ритонавира пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острая ингибирующая активность ритонавира на P-гликопротеин существенно повысит уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир/ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин системного действия и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными и, если возможно, осуществлять терапевтический мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицин. Ожидается увеличение AUC кларитромицина в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Для пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром/ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеопластические средства.

Абемациклиб. Концентрация абемациклиба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Необходимо тщательное наблюдение за возникновением возможных побочных реакций, связанных с абемациклибом.

Апалутамид. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутамида в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается умеренное увеличение AUC и Cmax в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Такое увеличение связано с подавлением BCRP (белка резистентности рака молочной железы/ABCG2) и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на афатиниб.

Церитиниб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с подавлением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению церитиниба. Необходимо наблюдать за возможными нежелательными реакциями на церитиниб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин. При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение за переносимостью этих противоопухолевых средств.

Энкорафениб и ивосидениб. Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиваться через ингибирование CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как удлинение интервала QT, поэтому его следует избегать. Если польза превышает риск и применение лекарственного средства Калетра® необходимо, безопасность пациентов следует тщательно контролировать.

Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Совместное назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск токсичности, включая риск развития синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира.

Если польза от одновременного применения превышает риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента на предмет появления признаков токсичности.

Нератиниб. Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира/ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A. Совместное назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию венетоклакса. Возрастает риск развития синдрома лизиса опухоли при начальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, завершивших фазу насыщения и находящихся на поддерживающей суточной дозе венетоклакса, необходимо уменьшить дозу венетоклакса не менее чем на 75 % при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать на проявления любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций по дозировке венетоклакса, нилотиниба и дазатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром может изменять концентрации в связи с индукцией CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за показателем МНО (международное нормализованное соотношение).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром.

Дабигатрана этексилат, Эдоксабан. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с подавлением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении лекарственного средства Калетра® и прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), транспортируемых Р-гликопротеином, но не метаболизирующихся CYP3A4, включая дабигатрана этексилат и эдоксабан, следует рассмотреть необходимость клинического мониторинга и/или уменьшения дозы.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индукцией CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индукцией CYP3A фенитоином. Следует быть осторожными при назначении фенитоина в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром необходимо следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин можно предположить увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике увеличение дозы не оценивалось.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала необходимо мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предположить увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике увеличение дозы не оценивалось.

Ламотриджин и вальпроевая кислота. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением AUC ламотриджина на 50 % в связи с индукцией глюкуронизации ламотриджина. За пациентами необходимо вести пристальное наблюдение на снижение действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, начинающих или прекращающих прием лопинавира/ритонавира, во время приема поддерживающей дозы ламотриджина может быть необходимо увеличение дозы ламотриджина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или уменьшение дозы лопинавира/ритонавира. Следовательно, необходимо проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения с лопинавиром/ритонавиром и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир/ритонавир и начинают принимать ламотриджин, корректировка дозы до рекомендованного увеличения дозы ламотриджина не требуется.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Совместное применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с однократной дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2,4 раза). После одновременного применения тразодона и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира/ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы тразодона.

Протигрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазола и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), содержащейся в лекарственном средстве Калетра®, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазола.

Средства для лечения подагры.

Колхицин. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с подавлением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с колхицином пациентам с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромышечная токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром/ритонавиром, рекомендуется уменьшение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку существует риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фузидовая кислота. Концентрация фузидовой кислоты может увеличиваться в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с фузидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологии в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фузидовой кислотой, особенно рабдомиолиза. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов избежать нельзя, настоятельно рекомендуется тщательно наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин. При одновременном применении бедаквилина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг дважды в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквилина в плазме крови (AUC) увеличивается на 22 % за счет подавления CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только тогда, когда польза от одновременного применения превышает риск. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограмм и уровня трансаминаз.

Деламинид. При одновременном применении деламинида (100 мг дважды в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 дважды в сутки) концентрация деламинида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22 и 30 % соответственно. В связи с риском удлинения QTc, ассоциированного с DM-6705, если одновременное применение деламинида с лопинавиром/ритонавиром необходимо, рекомендовано проводить мониторинг ЭКГ на протяжении всего периода лечения деламинидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина увеличивались в 3,5 и 5,7 раза соответственно. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендованная доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг в отношении связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит, в связи с ожидаемым повышением AUC рифабутина. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы рифабутина до 150 мг дважды в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг дважды в неделю может не обеспечивать оптимальной AUC рифабутина, приводя, таким образом, к риску развития резистентности к рифабутину и, как следствие, неэффективного лечения. Корректировать дозу лопинавира/ритонавира не требуется.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется, поскольку наблюдается существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индукцией CYP3A рифампицином. Корректировка дозы лопинавира/ритонавира до 400 мг/400 мг (т.е. лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в сутки позволила устранить индуцирующее действие рифампицина на CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ/АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. В связи с этим, такой комбинации следует избегать, если только в ней нет четкой необходимости. Если избежать такого одновременного применения препаратов невозможно, увеличенные до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопинавира/ритонавира могут назначаться в комбинации с рифампицином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира/ритонавира необходимо повышать постепенно только после начала приема рифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона в результате подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром ожидается увеличение концентраций кветиапина. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины.

Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, принимаемым перорально, или назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопинавира/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения применение такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, обеспечивающем возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Необходимо рассмотреть возможность корректировки дозы мидазолама, особенно при введении более одной дозы мидазолама.

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с подавлением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром/ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индукцией CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира/ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказон пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86 %. Больший эффект ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказон пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерным и для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем СYP3A4, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное применение лопинавира/ритонавира и глюкокортикостероидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не превышает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Необходимо рассмотреть возможность уменьшения дозы глюкокортикостероидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикостероиды, не являющиеся субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикостероидов может потребоваться более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Совместное применение аванафила с лопинавиром/ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии не рекомендуется, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация силденафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, принимающих лопинавир/ритонавир, с тщательным мониторингом на предмет возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с варденафилом противопоказано, поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз в связи с подавлением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-релизинг-гормона.

Элаголикс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса в результате ингибирования OATP, CYP3A и P-gp. Известны серьезные побочные реакции при применении элаголикса, такие как суицидальные мысли и повышение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс является слабым/умеренным индуктором CYP3A, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению элаголикса относительно дозирования при применении с сильными ингибиторами CYP3A4.

Ингибиторы киназы (также см. «Антинеопластические средства» выше).

Фостаматиниб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром/ритонавиром может увеличить экспозицию метаболита R406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, гипертония или диарея. Если возникают побочные эффекты, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению фостаматиниба для получения рекомендаций по уменьшению дозы.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться через подавление CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой эрготоксичности, в том числе вазоспазму и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться в результате подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Элбасвир/грезопревир. Плазменные концентрации могут увеличиваться в результате подавления CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревир/пбрентасвир. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пбрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанного с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается AUC в 2,17 раза, Cmax в 2,04 раза, Cmin в 2,36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение противопоказано.

Софосбувир/велпатасвир/воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться в результате ингибирования P-gp, BCRP и OATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако лишь увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендовано одновременное применение лопинавира/ритонавира и софосбувира/велпатасвира/воксилапревира.

Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению AUC боцепревира на 45 % и AUC лопинавира на 34 %. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и боцепревира.

Симепревир. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови в 7,2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира/ритонавира и симепревира.

Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54 %, максимальная и минимальная концентрации в плазме крови снижаются на 53 % и 52 % соответственно, тогда как показатели лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир/ритонавир и телапревир.

Растительные препараты.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Пациентам, получающим терапию лопинавиром/ритонавиром, не следует применять растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь может привести к снижению клинической эффективности и развитию резистентности к лопинавиру или ингибиторам протеаз. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, если возможно, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены препарата с зверобоем продырявленным уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира/ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного. Следовательно, можно безопасно начинать прием лопинавира/ритонавира через 2 недели после отмены препарата с зверобоем продырявленным.

Иммунодепрессанты.

Циклоспорин, сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром/ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови в результате индукции CYP3A лопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, включая рабдомиолиз.

Липидомодифицирующие препараты.

Ломитапид. Сильные ингибиторы CYP3A4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин менее подвержен метаболизму CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение Cmax и AUC аторвастатина в среднем в 4,7 и 5,9 раза соответственно. Комбинация лопинавира/ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует неоспоримая необходимость в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую возможную дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение Cmax и AUC розувастатина в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться подавлением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира/ритонавира и розувастатина необходимо быть осторожными и рассмотреть возможность применения пониженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимого взаимодействия не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случае когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации метадона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира/ритонавира с контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (независимо от лек

Особенности применения.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушения функции печени.

Безопасность и эффективность лопинавира/ритонавира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не установлены. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. При проведении комбинированной антиретровирусной терапии пациентам с гепатитом В или С следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени.

У пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции печени, включая хронический гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии возможно увеличение частоты нарушений функции печени; за состоянием таких пациентов следует вести тщательное наблюдение в соответствии со стандартной практикой. При наличии симптомов ухудшения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

О повышении уровня трансаминаз с/без повышения уровня билирубина сообщалось у пациентов с ВИЧ-1 моноинфекцией или пациентов, получавших постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира/ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезными.

Перед началом применения лопинавира/ритонавира следует провести соответствующие лабораторные анализы и осуществлять тщательное наблюдение за состоянием пациентов во время лечения.

Нарушения функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличение плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, получавших ингибиторы протеазы. Некоторым пациентам назначали дополнительный фактор VIII. Более чем в половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжали или возобновляли после его прерывания. Предполагалась причинно-следственная связь, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны быть осведомлены о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших лекарственное средство Калетра®, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев пациенты ранее страдали панкреатитом и/или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск повышения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Необходимо учитывать возможность развития панкреатита при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменений лабораторных показателей (повышение уровня липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при подтверждении диагноза панкреатита терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при проведении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также, как сообщается, возникают в условиях восстановления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может варьироваться и проявиться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиология является многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелый иммунодефицит, высокий индекс массы тела), наблюдались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов на поздних стадиях ВИЧ-заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир/ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопинавира/ритонавира были единичные сообщения об атриовентрикулярной блокаде II или III степени у пациентов с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, получавших лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал PR (например, верапамил или атазанавир). Лопинавир/ритонавир следует применять с осторожностью таким пациентам.

Масса тела и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет/гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи сахарного диабета, гипергликемии или обострение существующего сахарного диабета отмечены у пациентов, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме и иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие пациенты имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных пациентов ассоциировалась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира («бычий горб»). Механизм такого влияния полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность/перекрестная резистентность.

Были выявлены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира/ритонавира пациентам, ранее принимавшим ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, изучается.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавиром/ритонавиром приводило к повышению, иногда значительному, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, уровень которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение пациентам пожилого возраста.

Клинические исследования лопинавира/ритонавира не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения различий между ними и молодыми пациентами в отношении применения препарата. В целом необходимо соблюдать осторожность при применении лопинавира/ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдаются снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другой лекарственной взаимодействия.

Другое.

Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавира/ритонавира одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира/ритонавира может увеличивать концентрацию одновременно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в комбинации с лопинавиром/ритонавиром вызывает значительное снижение концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Этого явления можно избежать при увеличении дозы лопинавира/ритонавира, что связано с повышенным риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости применения этой комбинации лекарственных средств следует избегать.

Одновременное применение лопинавира/ритонавира с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, такими как будесонид, следует осуществлять с осторожностью, учитывая риск развития системного кортикостероидного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессию надпочечников, если только преимущества терапии не превышают риск.

Состояние пациентов, принимающих раствор для перорального применения, особенно при наличии нарушения функции почек или сниженной способности метаболизировать пропиленгликоль (в частности, лиц азиатского происхождения), следует контролировать на наличие побочных реакций, потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля (таких как эпилепсия, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, лактоацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Калетра® не является лекарственным средством для окончательного излечения от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, все еще возможен риск развития инфекций или других заболеваний, ассоциированных с ВИЧ и СПИДом.

Помимо пропиленгликоля, Калетра®, раствор для перорального применения, содержит этанол (42 % об./об.), который является потенциально опасным для лиц, страдающих заболеваниями печени, алкоголизмом, эпилепсией, травмами или заболеваниями головного мозга, а также для беременных женщин и детей. Он может изменить или усилить эффекты других лекарственных средств.

Калетра®, раствор для перорального применения, содержит 0,8 г фруктозы, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с непереносимостью фруктозы.

Калетра®, раствор для перорального применения, содержит глицерин, поликсил 40 гидрогенизированного масла касторового и калий, поэтому при применении больших доз препарата возможны головная боль и желудочно-кишечные расстройства. Пациенты на диете с низким содержанием калия должны быть предупреждены об этом.

Риск токсичности в связи с наличием спирта и пропиленгликоля.

Врачи должны знать, что Калетра®, раствор для перорального применения, содержит 42,4 % этанола и 15,3 % пропиленгликоля. Один миллилитр раствора содержит 356,3 мг этанола и 152,7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание следует уделить точному расчету дозы лекарственного средства Калетра®, руководствуясь инструкцией для медицинского применения, чтобы свести к минимуму риск ошибки или передозировки. Это особенно важно для новорожденных и детей.

Общее количество спирта и пропиленгликоля всех лекарственных средств, которые должны быть назначены новорожденным, следует учитывать, чтобы избежать токсического действия этих веществ. Необходимо внимательно следить за развитием токсичности, связанной с применением лекарственного средства Калетра®, у новорожденных, включая гиперосмолярность с или без лактоацидоза, нефротоксичность, расстройства центральной нервной системы (ЦНС), включая ступор, кому, апноэ, судороги, гипотонию, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, а также гемолиз.

Постмаркетинговые случаи опасных для жизни сердечной токсичности (включая полную атриовентрикулярную блокаду, брадикардию и кардиомиопатию), лактоацидоза, острой почечной недостаточности, угнетения центральной нервной системы и респираторных осложнений, приводящих к смерти, были зарегистрированы преимущественно у недоношенных новорожденных, которые получали раствор для перорального применения.

Натрий.

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 1 мл, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лопинавир/ритонавир был оценен более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин в первом триместре беременности. В пострегистрационном реестре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденных дефектах у детей, рожденных более чем 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с распространенностью в общей популяции. Не было выявлено типичных врожденных дефектов, имеющих общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основании указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей маловероятен. При клинических показаниях лопинавир/ритонавир можно применять во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Кормление грудью.

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли это лекарственное средство в грудное молоко женщины. Общая рекомендация заключается в том, что женщины, живущие с ВИЧ, не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира/ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром/ритонавиром отмечались случаи возникновения тошноты, головокружения. Препарат содержит 42,4 об.% спирта, что необходимо учитывать водителям.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Калетра® должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Выбор лекарственного средства Калетра® для лечения пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее получавших терапию ингибиторами протеаз, должен основываться на результатах тестирования на индивидуальную устойчивость вируса и анамнезе пациентов.

В педиатрической практике не следует назначать лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки.

Врач должен назначить необходимую дозу в миллиграммах для каждого отдельного ребёнка и определить соответствующий объём раствора. Дозу следует вводить, используя дозатор, входящий в упаковку. Необходимо учитывать общее количество этанола и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, назначаемых детям, включая лекарственное средство Калетра®, раствор для перорального применения, с целью избежать токсического воздействия этих вспомогательных веществ (см. также раздел «Особенности применения. Другое»).

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза лекарственного средства Калетра®, раствор для перорального применения, составляет:

• 5 мл (400 мг/100 мг) дважды в сутки вместе с пищей.
• 800/200 мг (10 мл) 1 раз в сутки — пациентам с менее чем тремя мутациями, ассоциированными с лопинавиром. Недостаточно данных для рекомендаций по применению препарата 1 раз в сутки взрослым пациентам с тремя и более мутациями, ассоциированными с лопинавиром.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Следует увеличить дозу лопинавира/ритонавира до 533/133 мг (6,5 мл) 2 раза в сутки при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов, ранее получавших лечение и у которых можно ожидать снижение чувствительности к лопинавиру (данные о лечении в анамнезе или лабораторные данные).

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендуемая доза для детей от 14 дней

Калетра®, раствор для перорального применения, рекомендуется для наиболее точного дозирования у детей в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) или массы тела. Для детей с массой тела менее 40 кг или ППТ от 0,5 до 1,4 м², которые способны глотать таблетки, можно применять таблетки лопинавира/ритонавира 100 мг/25 мг. Взрослая доза таблеток лопинавира/ритонавира (400 мг/100 мг дважды в сутки) может применяться у детей с массой тела более 40 кг и ППТ более 1,4 м². Таблетки следует глотать целиком, не разжёвывая, не разламывая и не измельчая (см. инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства Алувия).

Общее количество спирта и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, которые должны быть введены младенцам, следует учитывать, чтобы избежать токсического действия этих веществ.

Таблица 1

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от > 14 дней до < 6 месяцев

В зависимости от массы тела (мг/кг)	В зависимости от ППТ (мг/м2)*	Частота
16/4 мг/кг (соответствует 0,2 мл/кг)	300/75 мг/м2 (соответствует 3,75 мл/м2)	применяется 2 раза в сутки вместе с едой
* Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле:

Не следует применять лопинавир/ритонавир в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром у пациентов в возрасте до 6 месяцев.

Таблица 2

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет

Без сопутствующей терапии эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет в зависимости от массы тела
Масса тела (кг)	Доза (мг/кг) для приема 2 раза в сутки	Соответствующий объем раствора для перорального приема 2 раза в сутки вместе с пищей (80 мг лопинавира/20 мг ритонавира в 1 мл)
От 7 до 15 кг	12/3 мг/кг
7–10 кг		1,25 мл
от > 10 до < 15 кг		1,75 мл
от 15 до 40 кг	10/2,5 мг/кг
от 15 до 20 кг		2,25 мл
от > 20 до 25 кг		2,75 мл
от > 25 до 30 кг		3,50 мл
от > 30 до 35 кг		4,00 мл
от > 35 до 40 кг		4,75 мл
> 40 кг	взрослая доза

Таблица 3

Рекомендации по расчету дозы 230/57,5 мг/м² для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет
Площадь поверхности тела* (м²)	Доза раствора для перорального применения дважды в сутки (доза в мг)
0,25	0,7 мл (57,5/14,4 мг)
40	1,2 мл (96/24 мг)
0,50	1,4 мл (115/28,8 мг)
0,75	2,2 мл (172,5/43,1 мг)
80	2,3 мл (184/46 мг)
1,00	2,9 мл (230/57,5 мг)
1,25	3,6 мл (287,5/71,9 мг)
4	4,0 мл (322/80,5 мг)
1,5	4,3 мл (345/86,3 мг)
1,7	5 мл (402,5/100,6 мг)
* Площадь поверхности тела можно рассчитать по следующей формуле:

При сопутствующей терапии эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Доза 230 мг/57,5 мг/м² может быть недостаточной для некоторых детей при одновременном применении с невирапином, эфавирензом, ампренавиром или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличить дозу лекарственного средства Калетра® до 300 мг/75 мг/м². Наибольшая допустимая доза составляет 533 мг/133 мг, или 6,5 мл, два раза в сутки.

Применение лекарственного средства Калетра®, раствор для приема внутрь, через зонд для парентерального питания.

Назначенную дозу лекарственного средства Калетра®, раствор для приема внутрь, можно вводить через зонд для парентерального питания. При введении лекарств соблюдайте инструкцию по использованию соответствующего зонда. Препараты, содержащие спирт, такие как Калетра®, не рекомендуется вводить через зонд из полиуретана из-за потенциальной несовместимости.

Для дозирования следует использовать дозатор, входящий в упаковку, или калиброванный шприц.

Дети в возрасте до 14 дней и недоношенные дети.

Лекарственное средство Калетра®, раствор для приема внутрь, не следует назначать новорождённым до достижения ими постменструального возраста (от первого дня последнего менструального цикла матери до родов плюс время, прошедшее после родов) 42 недель и постнатального возраста не менее 14 дней.

Пациенты с нарушением функции печени.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с лёгкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови повышается примерно на 30 %, что не считается клинически значимым. Данных о пациентах с тяжёлым нарушением функции печени нет, поэтому лекарственное средство Калетра® не следует назначать таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, не ожидается повышение их концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Из-за высокой степени связывания лопинавира и ритонавира с белками плазмы крови ожидается, что они не будут в значительной мере удаляться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Дети.

Безопасность и фармакокинетический профиль препарата не были установлены у детей в возрасте до 14 дней, поэтому назначать препарат новорождённым не рекомендуется. У детей в возрасте от 14 дней профиль безопасности был схож с тем, который наблюдается у взрослых.

Передозировка.

На сегодняшний день клинический опыт острого отравления лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен.

Сообщалось о случаях передозировки лекарственного средства Калетра®, раствор для приема внутрь (включая летальные случаи). Зарегистрированные случаи, связанные с непреднамеренной передозировкой у недоношенных новорождённых: полная АV-блокада, кардиомиопатия, лактоацидоз и острая почечная недостаточность.

Специфического антидота для лекарственного средства Калетра® при передозировке не существует. Лечение передозировки лекарственного средства Калетра® должно включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. При необходимости проводят промывание желудка для выведения неабсорбированного активного вещества. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения неабсорбированного активного вещества. Поскольку лопинавир/ритонавир в значительной степени связывается с белками плазмы, диализ вряд ли будет эффективным для существенного удаления активного вещества. Однако диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки лекарственного средства Калетра®, раствор для приема внутрь.

Побочные реакции.

Безопасность лопинавира/ритонавира изучалась более чем у 2600 пациентов на стадиях II–IV клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Помимо нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применяли в комбинации с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщали о побочных реакциях, связанных с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть выше при приеме лопинавира/ритонавира по схеме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия — позже. Нежелательные явления, возникшие во время лечения, привели к досрочному прекращению участия в исследованиях II–IV фаз в 7 % случаев.

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, отмечались случаи панкреатита, в том числе у пациентов, у которых развилась значительная гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об удлинении интервала PR при терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период у взрослых пациентов и детей.

Сообщали о побочных реакциях от умеренной до тяжелой степени тяжести независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом конкретном случае. Ниже приведенные побочные реакции классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1–10 %), нечасто (0,1–1 %), редко (0,01–0,1 %).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекция верхних дыхательных путей; часто — инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, фолликулит и фурункулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто — синдром восстановления иммунной системы.

Эндокринные расстройства: нечасто — мужской гипогонадизм.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — нарушение уровня глюкозы в крови, включая диабет, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение массы тела, снижение аппетита; нечасто — увеличение массы тела, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства: часто — тревожность; нечасто — снижение либидо, необычные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую нейропатию), головокружение, бессонница; нечасто — судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто — нарушение зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто — шум в ушах, головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца.

Нарушения со стороны сосудов: часто — артериальная гипертензия; нечасто — тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, тошнота; часто — панкреатиты, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней частях), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки полости рта, недержание кала, запор, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатиты, включая повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто — желтуха, жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, включая макулопапулезную сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто — алопеция, капилляропатия, васкулит; частота неизвестна — синдром Стивенса – Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгию и боль в спине, нарушения со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто — рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия, почечная недостаточность; частота неизвестна — нефролитиаз.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто — эректильная дисфункция, нарушения менструального цикла — аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто — утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщали о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и пропионат флутиказона в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно для других кортикостероидов, метаболизирующихся путем P450 3A, например, будесонида.

Сообщали о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгии, миозите и редко — о рабдомиолизе при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела пациента, а также уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Также отмечались аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время их возникновения было разным, и они могли проявляться спустя много месяцев после начала лечения.

Наблюдались также случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ-заболевания или при длительной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 °С до 8 °С.

Раствор можно хранить вне холодильника при температуре ниже 25 °С в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется указать на упаковке дату начала хранения вне холодильника. Не подвергать чрезмерному воздействию тепла.

Упаковка. По 60 мл раствора содержится в пластиковом флаконе с навинчивающейся крышкой, имеющей устройство, препятствующее открытию детьми.

Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5 дозаторов (по 5 мл) с делением шкалы 0,1 мл.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель (выпуск серии). Эббви Дойчланд ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия