Kaletra®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale KALETRA®

Composizione:

sostanze attive: lopinavir, ritonavir;

1 ml di soluzione contiene 80 mg di lopinavir e 20 mg di ritonavir;

sostanze eccipienti: poliossile 40 idrogenato di olio di ricino, acqua purificata, cloruro di sodio, citrato di sodio, saccarina sodica, acesulfame potassico, acido citrico anidro, etanolo anidro, propilenglicole, levomentolo, povidone, glicerolo, sciroppo di mais ad alto contenuto di fruttosio, aromatizzante «Magnasvit», olio di menta piperita, aromatizzante vanigliato, aromatizzante dolce di cotone.

Forma farmaceutica. Soluzione orale.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente, da giallo chiaro a giallo dorato, praticamente priva di particelle estranee.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV, combinazioni. Codice ATC J05A R10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Lopinavir è un inibitore delle proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 che impedisce lo scissione del poliproteina gag pol, portando alla produzione di virus immaturi non infettivi.

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartilproteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2 per somministrazione orale. L'inibizione della proteasi dell'HIV rende questo enzima incapace di elaborare il precursore della poliproteina gag pol, portando alla formazione di particelle dell'HIV morfologicamente immature, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un'affinità selettiva per la proteasi dell'HIV e una bassa attività inibitoria contro le aspartilproteasi umane.

Attività antivirale in vitro.

L'attività antivirale del lopinavir in vitro contro ceppi di laboratorio dell'HIV, nonché isolati clinici dell'HIV, è stata valutata in cellule linfoblastiche acutamente infette e in linfociti del sangue periferico. In assenza di siero umano, la concentrazione efficace media del 50% (EC50) del lopinavir contro cinque diversi ceppi di laboratorio dell'HIV-1 era di 19 nM. In presenza di 50% di siero umano, l'EC50 media del lopinavir contro l'HIV-1IIIB nelle cellule MT4 variava da 17 a 102 nM. In assenza di siero umano, l'EC50 media del lopinavir era di 6,5 nM contro diversi isolati clinici dell'HIV-1.

Resistenza.

In esperimenti in vitro sono stati isolati ceppi dell'HIV-1 con ridotta sensibilità al lopinavir. L'HIV-1 è stato incubato in vitro con lopinavir o con lopinavir e ritonavir a concentrazioni corrispondenti alle concentrazioni plasmatiche durante il trattamento con lopinavir/ritonavir. L'analisi genotipica e fenotipica dei virus selezionati in questi esperimenti suggerisce che la presenza di ritonavir a tali concentrazioni non ha un effetto misurabile sulla selezione di virus resistenti al lopinavir. Nel complesso, le caratteristiche in vitro della resistenza crociata fenotipica tra lopinavir e altri inibitori della proteasi suggeriscono che la ridotta sensibilità al lopinavir è strettamente correlata con la ridotta sensibilità a ritonavir e indinavir, ma non esiste una correlazione altrettanto stretta con la ridotta sensibilità ad amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Resistenza crociata.

È stata valutata l'attività di altri inibitori della proteasi contro isolati che mostravano un aumento della resistenza al lopinavir dopo terapia con lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi. La presenza di resistenza crociata ad altri inibitori della proteasi è stata analizzata in 18 isolati ottenuti dopo un brusco aumento del carico virale in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi, che avevano mostrato un aumento della resistenza al lopinavir in tre studi di fase II e uno studio di fase III con lopinavir/ritonavir. In media, l'EC50 del lopinavir per questi 18 isolati, ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale, era da 6,9 a 63 volte superiore rispetto all'EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio. Nel complesso, gli isolati ottenuti dopo il brusco aumento del carico virale mostravano la stessa resistenza crociata (se presente al basale) o sviluppavano una nuova resistenza crociata significativa a indinavir, saquinavir e atazanavir. È stata osservata una riduzione moderata dell'attività di amprenavir, con un aumento medio dell'EC50 degli isolati, ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale, da 3,7 a 8 volte. Gli isolati hanno mantenuto la sensibilità a tipranavir, con un aumento medio dell'EC50 degli isolati, ottenuti al basale e dopo il brusco aumento del carico virale, da 1,9 a 1,8 volte rispetto all'EC50 contro l'HIV di tipo selvaggio.

Correlati genotipici della ridotta sensibilità fenotipica al lopinavir nei virus emergenti sotto l'effetto di altri inibitori della proteasi.

È stata valutata l'attività antivirale del lopinavir in vitro contro 112 isolati clinici ottenuti da pazienti con carica virale di RNA HIV superiore a 1000 copie/ml nonostante un trattamento precedente con uno o più inibitori della proteasi. In questo gruppo, la riduzione della sensibilità in vitro al lopinavir era associata alle seguenti mutazioni nella proteasi dell'HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V e L90M.

Modifiche all'elettrocardiogramma.

L'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato, crossover, controllato con placebo e con controllo attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) su 39 volontari sani adulti, mediante 10 misurazioni a 12 ore il terzo giorno. La differenza media massima (intervallo di confidenza superiore al 95%) rispetto al placebo nei valori di QTcF è stata di 3,6 (6,3) e 13,1 (15,8) per la dose di 400/100 mg due volte al giorno e per la dose sovra-terapeutica di 800/200 mg due volte al giorno di lopinavir/ritonavir, rispettivamente. L'allungamento dell'intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms, indotto da alte dosi di lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno), contribuisce alla prolungazione del QT. Entrambi i regimi hanno portato a un'esposizione al terzo giorno rispettivamente di circa 1,5 e 3 volte superiore rispetto a quella osservata con la dose raccomandata costante di lopinavir/ritonavir (una o due volte al giorno). Non è stato osservato un aumento del QTcF > 60 ms rispetto al basale né un aumento dell'intervallo QTcF che superasse la soglia potenzialmente clinicamente significativa di 500 ms.

Un lieve allungamento dell'intervallo PR è stato inoltre osservato nei pazienti che assumevano lopinavir/ritonavir, nello stesso studio al terzo giorno. Le deviazioni medie dal basale per l'intervallo PR variavano da 11,6 ms a 24,4 ms nell'intervallo di 12 ore. L'intervallo PR massimo è stato di 286 ms, e non è stata osservata una blocco cardiaco di secondo o terzo grado.

Farmacocinetica.

Le proprietà farmacocinetiche del lopinavir somministrato insieme al ritonavir sono state studiate in volontari sani adulti e in soggetti infetti da HIV; non sono state osservate differenze significative nei parametri tra questi due gruppi. Il lopinavir è quasi completamente metabolizzato dal CYP3A. Il ritonavir inibisce il metabolismo del lopinavir e quindi determina un aumento della concentrazione plasmatica del lopinavir. Il confronto dei risultati di diversi studi ha mostrato che con l'assunzione di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, la concentrazione media del lopinavir allo stato stazionario è 15–20 volte superiore rispetto alla concentrazione del ritonavir. La concentrazione plasmatica del ritonavir è inferiore al 7% di quella osservata dopo somministrazione di ritonavir alla dose di 600 mg due volte al giorno. Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato che la concentrazione efficace antivirale EC50 del lopinavir è circa 10 volte inferiore rispetto alla concentrazione del ritonavir. Pertanto, l'attività antivirale del medicinale Kaletra® è determinata dalla presenza del lopinavir.

Assorbimento.

Con l'assunzione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno per 2 settimane senza restrizioni alimentari, la Cmax del lopinavir nel plasma era di 12,3 ± 5,4 μg/ml (media ± deviazione standard) circa 4 ore dopo la somministrazione. La concentrazione media allo stato stazionario prima della dose mattutina era di 8,1 ± 5,7 μg/ml. Il valore dell'AUC per il lopinavir a 12 ore dopo la somministrazione era mediamente di 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Il valore della biodisponibilità assoluta del lopinavir somministrato insieme al ritonavir nell'uomo non è stato stabilito.

Effetto del cibo sull'assorbimento per via orale.

Quando la soluzione di lopinavir/ritonavir viene assunta con un pasto moderatamente grasso, l'AUC e la Cmax del lopinavir aumentano rispettivamente dell'80% e del 54%. L'assunzione di lopinavir/ritonavir con un pasto grasso (872 kcal, 55,8% di grassi) rispetto all'assunzione a digiuno determina un aumento dell'AUC e della Cmax del lopinavir rispettivamente del 130% e del 56%. Per aumentare la biodisponibilità e minimizzare le fluttuazioni dei parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir, si raccomanda di assumere il medicinale con il cibo.

Distribuzione.

Allo stato stazionario, circa il 98–99% del lopinavir è legato alle proteine plasmatiche. Il lopinavir è in grado di legarsi sia all'alfa-1-acidoglicoproteina che all'albumina, ma ha un'affinità maggiore per l'alfa-1-acidoglicoproteina. Con l'assunzione di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno, il legame del lopinavir alle proteine allo stato stazionario rimane costante su un'ampia gamma di concentrazioni e non differisce tra volontari sani e pazienti infetti da HIV.

Biotrasformazione.

Esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che il lopinavir è metabolizzato principalmente attraverso ossidazione. Il lopinavir è intensamente metabolizzato nel fegato dal sistema del citocromo P450, in particolare dall'isoenzima CYP3A. Il ritonavir è un potente inibitore dell'attività del CYP3A e quindi inibisce il metabolismo del lopinavir, determinando un aumento della sua concentrazione plasmatica. Esperimenti con lopinavir marcato con 14C hanno mostrato che dopo la somministrazione orale di una dose singola di lopinavir/ritonavir 400/100 mg, l'89% della radioattività totale nel plasma era attribuibile alla sostanza madre. Nell'uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi del lopinavir. Le coppie isomeriche dei metaboliti 4-oxo e 4-idrossi sono i principali metaboliti con attività antivirale, ma rappresentano solo quantità trascurabili della radioattività totale plasmatica. È stato dimostrato che il ritonavir stimola l'attività degli enzimi metabolici e quindi accelera il proprio metabolismo e probabilmente accelera anche il metabolismo del lopinavir. Dopo somministrazioni ripetute, la concentrazione del lopinavir prima della successiva somministrazione diminuisce, e la stabilizzazione della concentrazione si raggiunge approssimativamente entro un periodo da 10 giorni a 2 settimane.

Eliminazione.

Dopo somministrazione di lopinavir/ritonavir marcato con 14C alla dose di 400/100 mg, il 10,4 ± 2,3% e l'82,6 ± 2,5% della dose somministrata sono stati eliminati rispettivamente con le urine e le feci. Il farmaco immodificato rappresentava il 2,2% e il 19,8% del lopinavir nelle urine e nelle feci rispettivamente. Dopo somministrazioni ripetute, meno del 3% del lopinavir somministrato è stato eliminato immodificato con le urine. Il tempo di dimezzamento (dalla concentrazione massima alla minima allo stato stazionario) del lopinavir durante l'intervallo di 12 ore tra le somministrazioni è mediamente di 5–6 ore, e la clearance apparente totale (CL/F) del lopinavir è di 6–7 l/ora.

Farmacocinetica nei bambini.

La farmacocinetica dell'assunzione di lopinavir/ritonavir sotto forma di soluzione orale alle dosi di 300 mg/75 mg/m² due volte al giorno e 230 mg/57,5 mg/m² due volte al giorno è stata studiata in 53 bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. I livelli stazionari medi di AUC, Cmax e Cmin erano rispettivamente di 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml e 3,4 ± 2,1 μg/ml dopo l'assunzione di lopinavir/ritonavir in soluzione orale alla dose di 230 mg/57,5 mg/m² senza nevirapina (n = 12) e di 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml e 3,6 ± 3,5 μg/ml rispettivamente dopo l'assunzione di lopinavir/ritonavir in soluzione orale alla dose di 300 mg/75 mg/m² con nevirapina (n = 12). Questo regime posologico ha garantito concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle osservate in pazienti adulti che ricevevano 400 mg/100 mg due volte al giorno senza nevirapina. Lopinavir/ritonavir non deve essere somministrato una volta al giorno ai bambini.

I risultati degli studi nei bambini (livelli di esposizione erano inferiori del 35% per AUC12 e del 75% per Cmin rispetto agli adulti) di età compresa tra 14 giorni e 3 mesi indicano un'esposizione subottimale al farmaco, che potenzialmente può portare a una risposta inadeguata alla soppressione virale e all'insorgenza di resistenza.

Sesso, appartenenza razziale, età.

La farmacocinetica nei pazienti anziani non è stata studiata. Non sono state osservate differenze legate all'età, al sesso o all'appartenenza razziale nella farmacocinetica dei pazienti adulti.

Insufficienza renale.

La farmacocinetica di lopinavir/ritonavir non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale; tuttavia, la clearance renale del lopinavir è trascurabile, e non si prevede una riduzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica.

I parametri farmacocinetici stazionari del lopinavir in pazienti infetti da HIV con compromissione epatica lieve e moderata sono stati confrontati con quelli di pazienti infetti da HIV con funzione epatica normale in uno studio di somministrazione ripetuta di lopinavir/ritonavir alla dose di 400/100 mg due volte al giorno. È stato osservato un lieve aumento delle concentrazioni totali di lopinavir di circa il 30% nei pazienti infetti da HIV con compromissione epatica lieve e moderata; non si prevede che tale aumento abbia rilevanza clinica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezione da HIV negli adulti e nei bambini a partire da 14 giorni di vita – in associazione con altri agenti antiretrovirali.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lopinavir o al ritonavir o a qualsiasi componente del prodotto.
• Grave compromissione della funzionalità epatica.
• Kaletra® contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450. Lopinavir/ritonavir non deve essere somministrato contemporaneamente a medicinali il cui clearance dipende in larga misura dall'attività di CYP3A e il cui aumento della concentrazione plasmatica può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali. Tra questi farmaci rientrano:

Aumento dei livelli di medicinali concomitanti:

Antagonista dei recettori alfa1-adrenergici.

Alfuzosina. Aumenta la concentrazione plasmatica di alfuzosina, che può causare grave ipotensione arteriosa.

Agenti antianginosi.

Ranolazina. Aumenta la concentrazione plasmatica di ranolazina, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Agenti antiaritmici.

Amiodarone, dronedarone. Aumenta la concentrazione plasmatica di amiodarone e dronedarone, aumentando il rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.

Antibiotici.

Acido fusidico. Aumenta la concentrazione plasmatica di acido fusidico. La somministrazione concomitante con acido fusidico è controindicata nelle infezioni dermatologiche.

Agenti antineoplastici.

Apalutamide. Apalutamide è un induttore da moderato a forte di CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, l'aumento della concentrazione plasmatica di apalutamide può causare effetti indesiderati gravi, inclusa epilessia.

Neratinib. L'aumento della concentrazione plasmatica di neratinib può aumentare la frequenza di reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Venetoclax. Aumenta la concentrazione plasmatica di venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e la fase di saturazione. Per i pazienti che hanno completato la fase di saturazione e sono in terapia di mantenimento con venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta di almeno il 75% quando somministrata con inibitori forti di CYP3A (vedere il foglio illustrativo del medicinale Venetoclax).

Agenti antigottosi.

Colchicina. Aumenta la concentrazione plasmatica di colchicina, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica.

Antistaminici.

Astemizolo, terfenadina. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi causate da queste sostanze.

Agenti antipsicotici/neurolettici.

Lurasidone. Aumenta la concentrazione plasmatica di lurasidone, che può causare reazioni gravi e/o potenzialmente letali.

Pimozide. Aumenta la concentrazione plasmatica di pimozide. Di conseguenza, aumenta il rischio di gravi alterazioni ematologiche o altri effetti indesiderati gravi causati da questa sostanza.

Quetiapina. L'aumento della concentrazione plasmatica di quetiapina può causare coma.

Blonanserina. La somministrazione concomitante con blonanserina è controindicata.

Alcaloidi dell'ergot.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. L'aumento della concentrazione plasmatica di derivati dell'ergot può causare ergotossicità acuta, inclusi spasmo vascolare e ischemia.

Agenti che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (TGI).

Cisapride. Aumenta la concentrazione plasmatica di cisapride. Di conseguenza, aumenta il rischio di aritmie gravi causate da questa sostanza.

Farmaci antivirali diretti contro il virus dell'epatite C.

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta il rischio di aumento dei livelli di ALT.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Aumenta la concentrazione plasmatica di paritaprevir, aumentando il rischio di aumento dei livelli di ALT.

Agenti ipolipidemici.

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi.

Lovastatina, simvastatina. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina. Di conseguenza, aumenta il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Inibitore della proteina trasportatrice microsomiale dei trigliceridi

Lomitapide. Aumenta la concentrazione plasmatica di lomitapide.

Inibitori della fosfodiesterasi (PDE5).

Avanafil. Aumenta la concentrazione plasmatica di avanafil.

Sildenafil. Controindicato solo per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare (IAP). Aumenta la concentrazione plasmatica di sildenafil, aumentando il rischio di effetti indesiderati, inclusa ipotensione arteriosa e sincope.

Vardenafil. Aumenta la concentrazione plasmatica di vardenafil.

Agenti sedativi/ipnotici.

Midazolam orale, triazolam. Aumentano le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumenta il rischio di effetto sedativo eccessivo e insufficienza respiratoria causati da queste sostanze. Per le avvertenze riguardo all'uso parenterale di midazolam, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione».

Beta2-agonisti (a lunga durata d'azione).

Salmeterolo. Si prevede un aumento delle concentrazioni a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Questa combinazione può aumentare il rischio di effetti indesiderati cardiovascolari legati al salmeterolo, inclusa prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia accelerata e tachicardia sinusale.

Kaletra®, soluzione orale, è controindicato nei bambini di età inferiore a 14 giorni, nei pazienti con insufficienza epatica o renale, nei pazienti in trattamento con disulfiram o metronidazolo e nelle donne in gravidanza, a causa della possibile tossicità dovuta alla presenza di propilenglicole nella soluzione.

Diminuzione del livello di lopinavir/ritonavir

Prodotti vegetali.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Esiste il rischio che prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riducano le concentrazioni e l'effetto clinico di lopinavir e ritonavir.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Kaletra® contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. L'assunzione contemporanea di lopinavir/ritonavir e di medicinali metabolizzati principalmente dal sistema CYP3A può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci, aumentando o prolungando il loro effetto terapeutico e gli effetti indesiderati. Kaletra® non inibisce CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 alle concentrazioni utilizzate in condizioni cliniche.

Lopinavir/ritonavir in vivo induce il proprio metabolismo e aumenta la biotrasformazione di alcuni farmaci metabolizzati dal sistema enzimatico del citocromo P450 (inclusi CYP2C9 e CYP2C19) e tramite glucuronidazione. Ciò può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica dei farmaci e a una diminuzione della loro efficacia quando somministrati contemporaneamente a lopinavir/ritonavir.

I medicinali controindicati a causa del previsto grado di interazione e della possibilità di sviluppare effetti indesiderati gravi sono elencati nella sezione «Controindicazioni».

Di seguito sono riportate le interazioni note e teoricamente possibili con singoli agenti antiretrovirali e altri medicinali. Questo elenco non è esaustivo; si raccomanda di considerare le informazioni contenute nei fogli illustrativi di ciascun medicinale.

Se non diversamente specificato, gli studi riportati di seguito sono stati condotti utilizzando la dose raccomandata di lopinavir/ritonavir (cioè 400/100 mg due volte al giorno).

Agenti antiretrovirali.

Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Stavudina e lamivudina. La concentrazione plasmatica di lopinavir non cambia con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e stavudina o lamivudina. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Didanosina. La didanosina deve essere assunta a digiuno insieme alle compresse di lopinavir/ritonavir.

Zidovudina e abacavir. Lopinavir/ritonavir induce la glucuronidazione, riducendo così la concentrazione plasmatica di zidovudina e abacavir. L'importanza clinica di questa possibile interazione è sconosciuta.

Tenofovir. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con tenofovir (300 mg una volta al giorno) porta a un aumento del livello di tenofovir del 32%, senza variazione della concentrazione di lopinavir e ritonavir, ma alte concentrazioni di tenofovir possono potenziare gli effetti indesiderati legati al tenofovir, inclusa la compromissione della funzionalità renale.

È stato riportato un aumento dei livelli di creatinfosfocinasi, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l'uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con NRTI.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Efavirenz. La concentrazione plasmatica di lopinavir diminuisce del 20% con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir (500/125 mg una volta al giorno) con efavirenz (600 mg una volta al giorno). La dose delle compresse di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando somministrata con efavirenz. Non si deve usare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in combinazione con efavirenz.

Nevirapina. La concentrazione plasmatica di lopinavir diminuisce del 27% con l'assunzione concomitante con nevirapina (200 mg due volte al giorno). La dose delle compresse di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 500/125 mg due volte al giorno quando somministrata con nevirapina. Non si deve usare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in combinazione con nevirapina.

Etravirina. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) ed etravirina può ridurre la concentrazione plasmatica di etravirina del 35%, mentre la concentrazione plasmatica di lopinavir non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Rilpivirina. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) e rilpivirina può aumentare la concentrazione plasmatica di rilpivirina del 52%, mentre la concentrazione plasmatica di lopinavir non cambia. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Darunavir. Il darunavir può aumentare la concentrazione plasmatica di lopinavir.

Antagonista del recettore CCR5 per chemochine dell'HIV.

Maraviroc. L'assunzione concomitante di maraviroc e lopinavir/ritonavir aumenta i livelli di maraviroc nel plasma del 295%. La dose di maraviroc deve essere ridotta a 150 mg due volte al giorno quando somministrata concomitantemente a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno.

Inibitori dell'integrasi.

Raltegravir. Studi clinici hanno mostrato che non vi è interazione clinicamente significativa tra lopinavir/ritonavir e raltegravir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Assunzione concomitante con altri inibitori della proteasi dell'HIV.

Secondo i protocolli terapeutici attuali, la terapia doppia con inibitori della proteasi generalmente non è raccomandata.

Amprinavir. Si prevede che lopinavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di amprinavir (amprinavir 750 mg due volte al giorno). L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e amprinavir porta a una riduzione della concentrazione di lopinavir. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di lopinavir/ritonavir durante l'assunzione concomitante con amprinavir, specialmente nei pazienti con lunga esperienza di terapia con inibitori della proteasi o con ridotta sensibilità virale al lopinavir. Non si deve usare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in terapia combinata con amprinavir.

Fosamprinavir. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) con fosamprinavir/ritonavir (700/100 mg due volte al giorno) determina una significativa riduzione delle concentrazioni di amprinavir. L'assunzione concomitante di dosi aumentate di fosamprinavir (1400 mg SPC due volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg SPC due volte al giorno) in pazienti con esperienza di terapia con inibitori della proteasi ha portato a una maggiore frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali e aumenti dei livelli di trigliceridi nel regime combinato, senza aumento dell'efficacia virologica rispetto alle dosi standard di fosamprinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di questi medicinali non è raccomandata.

Indinavir. Con l'assunzione contemporanea di indinavir alla dose di 600 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir, l'area sotto la curva farmacocinetica (AUC) di indinavir non cambia, la sua concentrazione minima aumenta di 3,5 volte e la concentrazione massima diminuisce rispetto all'assunzione di indinavir da solo alla dose di 800 mg tre volte al giorno. Le dosi appropriate per questa combinazione in termini di efficacia e sicurezza non sono state stabilite.

Saqvinavir. Con l'assunzione concomitante di saqvinavir alla dose di 1000 mg due volte al giorno con lopinavir/ritonavir, non si osserva un ulteriore aumento delle concentrazioni plasmatiche di saqvinavir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Tipranavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di questi medicinali non è raccomandata poiché riduce la concentrazione plasmatica di lopinavir del 55%.

Nelfinavir. Si prevede che lopinavir/ritonavir aumenti le concentrazioni di nelfinavir (nelfinavir 1000 mg due volte al giorno). L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e nelfinavir porta a una riduzione della concentrazione di lopinavir. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di lopinavir/ritonavir durante l'assunzione concomitante con nelfinavir, specialmente nei pazienti con lunga esperienza di terapia con inibitori della proteasi o con ridotta sensibilità virale al lopinavir. Non si deve usare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in terapia combinata con nelfinavir.

Ritonavir. Con l'assunzione contemporanea di ulteriori 100 mg di ritonavir due volte al giorno con lopinavir/ritonavir, l'AUC e la Cmin di lopinavir aumentano rispettivamente del 33% e del 64%.

Agenti che riducono l'acidità gastrica.

Omeprazolo, ranitidina. Non è necessaria alcuna modifica della dose di lopinavir/ritonavir.

Antagonisti dei recettori alfa1-adrenergici.

Alfuzosina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di alfuzosina. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e alfuzosina è controindicata a causa del possibile aumento della tossicità legata all'alfuzosina, inclusa l'ipotensione arteriosa.

Analgesici.

Fentanil. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A4, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Quando si somministrano concomitantemente fentanil e lopinavir/ritonavir, si raccomanda un attento monitoraggio dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati, inclusa la depressione respiratoria e la sedazione.

Agenti antianginosi.

Ranolazina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di ranolazina. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con ranolazina è controindicata.

Agenti antiaritmici.

Amiodarone, dronedarone.

Le concentrazioni di amiodarone e dronedarone possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con amiodarone o dronedarone è controindicata poiché in questi casi può aumentare il rischio di aritmie o altre reazioni avverse gravi.

Digossina. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Un livello elevato di digossina può diminuire nel tempo con l'aumento dell'induzione della glicoproteina P. In caso di assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e digossina, si raccomanda cautela e, se possibile, monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir a pazienti che assumono digossina, poiché si prevede che l'effetto acuto inibitorio di ritonavir sulla glicoproteina P aumenti notevolmente i livelli di digossina. La prescrizione di digossina a pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir probabilmente porterà a un aumento inferiore al previsto delle concentrazioni di digossina.

Bepridil, lidocaina a effetto sistemico e chinidina. Le concentrazioni di questi farmaci aumentano con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir. Si raccomanda cautela e, se possibile, monitoraggio terapeutico delle concentrazioni dei farmaci.

Antibiotici.

Claritromicina. Si prevede un aumento dell'AUC di claritromicina a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di claritromicina. Si raccomanda cautela quando si prescrive claritromicina concomitantemente a lopinavir/ritonavir a pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Agenti antineoplastici.

Abemaciclib. La concentrazione di abemaciclib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. Si deve evitare l'assunzione concomitante di abemaciclib e lopinavir/ritonavir. Se non è possibile evitare l'assunzione concomitante, è necessario consultare il foglio illustrativo di abemaciclib. È necessario un attento monitoraggio per possibili effetti indesiderati legati ad abemaciclib.

Apalutamide. Apalutamide è un induttore da moderato a forte di CYP3A4 e può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir e una potenziale perdita di risposta virologica. La concentrazione di apalutamide nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, il che può causare effetti indesiderati gravi, inclusa epilessia. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e apalutamide è controindicata.

Afatinib. Si prevede un aumento moderato dell'AUC e della Cmax nel plasma. Il grado di aumento dipende dal momento dell'assunzione di ritonavir. Tale aumento è associato all'inibizione di BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno/ABCG2) e della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda cautela quando si prescrive afatinib in combinazione con lopinavir/ritonavir. Prima dell'uso, consultare il foglio illustrativo di afatinib. È necessario monitorare attentamente possibili effetti indesiderati legati ad afatinib.

Ceritinib. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda cautela quando si prescrive ceritinib in combinazione con lopinavir/ritonavir. Prima dell'uso, consultare il foglio illustrativo di ceritinib. È necessario monitorare attentamente possibili effetti indesiderati legati a ceritinib.

La maggior parte degli inibitori della tirosina chinasi, come dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina. Con l'assunzione concomitante, le loro concentrazioni sieriche aumentano a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda un attento monitoraggio della tollerabilità di questi agenti antineoplastici.

Encorafenib e ivosidenib. La concentrazione di questi farmaci nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante potenzialmente aumenta il rischio di effetti indesiderati, come prolungamento dell'intervallo QT, quindi deve essere evitata. Se il beneficio supera il rischio e l'uso del medicinale Kaletra® è necessario, la sicurezza del paziente deve essere attentamente controllata.

Ibrutinib. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A. L'assunzione concomitante di ibrutinib e lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a ibrutinib, potenzialmente aumentando il rischio di tossicità, inclusa la sindrome da lisi tumorale. Si deve evitare l'assunzione concomitante di ibrutinib e lopinavir/ritonavir.

Se il beneficio dell'assunzione concomitante supera il rischio, la dose di ibrutinib deve essere ridotta a 140 mg e lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato per segni di tossicità.

Neratinib. La concentrazione di neratinib nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante di neratinib e lopinavir/ritonavir è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente letali, inclusa epatotossicità.

Venetoclax. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A. L'assunzione concomitante di venetoclax e lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a venetoclax. Aumenta il rischio di sviluppare la sindrome da lisi tumorale durante la dose iniziale e la fase di saturazione. Per i pazienti che hanno completato la fase di saturazione e sono in terapia di mantenimento con venetoclax, la dose di venetoclax deve essere ridotta di almeno il 75% quando somministrata con inibitori forti di CYP3A. I pazienti devono essere attentamente controllati per manifestazioni di qualsiasi tossicità legata a venetoclax.

Per raccomandazioni sul dosaggio di venetoclax, nilotinib e dasatinib, consultare i fogli illustrativi di questi medicinali.

Anticoagulanti.

Warfarin. L'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir può alterare le concentrazioni a causa dell'induzione di CYP2C9. Si raccomanda il monitoraggio dell'INR (rapporto normalizzato internazionale).

Rivaroxaban. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e rivaroxaban può aumentare l'esposizione a rivaroxaban, aumentando il rischio di emorragia. L'uso di rivaroxaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia concomitante con lopinavir/ritonavir.

Dabigatran etexilato, edoxaban. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. Con l'assunzione concomitante del medicinale Kaletra® e anticoagulanti orali diretti (AOD) che sono trasportati dalla glicoproteina P ma non metabolizzati da CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, si deve considerare la necessità di monitoraggio clinico e/o riduzione della dose.

Vorapaxar. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di vorapaxar con lopinavir/ritonavir non è raccomandata.

Agenti antiepilettici.

Fenitoina. La concentrazione di fenitoina allo stato stazionario diminuisce moderatamente a causa dell'induzione di CYP2C9 e CYP2C19 da parte di lopinavir/ritonavir. La concentrazione di lopinavir diminuisce a causa dell'induzione di CYP3A da parte di fenitoina. Si raccomanda cautela quando si prescrive fenitoina in combinazione con lopinavir/ritonavir. Con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir, è necessario monitorare i livelli di fenitoina. Con l'assunzione concomitante con fenitoina, si può prevedere un aumento della dose di lopinavir/ritonavir. In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato.

Carbamazepina e fenobarbital. La concentrazione di carbamazepina nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

La concentrazione di lopinavir può diminuire a causa dell'induzione di CYP3A da parte di carbamazepina e fenobarbital. Si raccomanda cautela quando si prescrive carbamazepina o fenobarbital in combinazione con lopinavir/ritonavir. I livelli di carbamazepina e fenobarbital devono essere monitorati con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir. Con l'assunzione concomitante con carbamazepina o fenobarbital, si può prevedere un aumento della dose di lopinavir/ritonavir. In pratica clinica, l'aumento della dose non è stato valutato.

Lamotrigina e valproato. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e lamotrigina è stata associata a una riduzione dell'AUC di lamotrigina del 50% a causa dell'induzione della glucuronidazione di lamotrigina. I pazienti devono essere attentamente monitorati per una riduzione dell'effetto dell'acido valproico con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e acido valproico. Per i pazienti che iniziano o interrompono l'assunzione di lopinavir/ritonavir, durante l'assunzione della dose di mantenimento di lamotrigina potrebbe essere necessario un aumento della dose di lamotrigina con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir o una riduzione della dose di lopinavir/ritonavir. Pertanto, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di lamotrigina, specialmente prima dell'inizio dell'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir e durante le prime 2 settimane dopo l'inizio o l'interruzione di lopinavir/ritonavir, per determinare la necessità di modificare la dose di lamotrigina. Per i pazienti già in trattamento con lopinavir/ritonavir e che iniziano l'assunzione di lamotrigina, non è necessaria alcuna correzione della dose fino al raggiungimento dell'aumento raccomandato della dose di lamotrigina.

Antidepressivi e ansiolitici.

Triciclidi. L'assunzione concomitante di piccole dosi di ritonavir (200 mg due volte al giorno) con una dose singola di triciclidi porta a un aumento della concentrazione plasmatica di triciclidi (AUC aumenta di 2,4 volte). Dopo l'assunzione concomitante di triciclidi e ritonavir sono stati osservati effetti indesiderati come nausea, vertigini, ipotensione arteriosa e sincope. Non è noto se la combinazione di lopinavir/ritonavir causi un aumento analogo dell'esposizione a triciclidi. Questa combinazione deve essere usata con cautela e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di triciclidi.

Agenti antifungini.

Chetoconazolo e itraconazolo. Lopinavir/ritonavir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di chetoconazolo e itraconazolo a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Non sono raccomandate alte dosi di chetoconazolo e itraconazolo (> 200 mg/giorno).

Voriconazolo. La concentrazione di voriconazolo può diminuire. Si deve evitare l'assunzione concomitante di voriconazolo e bassa dose di ritonavir (100 mg due volte al giorno), contenuta nel medicinale Kaletra®, a meno che la valutazione del rapporto beneficio/rischio non indichi a favore dell'uso di voriconazolo.

Agenti per il trattamento della gotta.

Colchicina. Si prevede un aumento della concentrazione di colchicina di 3 volte con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir a causa dell'inibizione della glicoproteina P e/o CYP3A4 da parte di ritonavir. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con colchicina in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o epatica è controindicata a causa del possibile sviluppo di reazioni gravi e/o potenzialmente letali legate alla colchicina, come tossicità neuromuscolare (inclusa rabdomiolisi). Se la terapia con lopinavir/ritonavir è raccomandata per pazienti con funzionalità renale ed epatica normale, si raccomanda una riduzione della dose di colchicina o l'interruzione del suo uso. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di colchicina.

Antistaminici.

Astemizolo, terfenadina. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A, di conseguenza si può prevedere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. L'assunzione concomitante di questi medicinali è controindicata poiché esiste il rischio di sviluppare aritmia grave.

Agenti antibatterici.

Acido fusidico. La concentrazione di acido fusidico può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con acido fusidico è controindicata per uso dermatologico a causa del rischio aumentato di effetti indesiderati legati all'acido fusidico, specialmente rabdomiolisi. Per il trattamento di infezioni ossee e articolari, quando l'assunzione concomitante di questi farmaci non può essere evitata, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente per possibili effetti indesiderati muscolari.

Agenti antitubercolari.

Bedaquilina. Con l'assunzione concomitante di bedaquilina 400 mg una volta e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 24 giorni, la concentrazione plasmatica di bedaquilina (AUC) aumenta del 22% a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di bedaquilina con ritonavir e solo se il beneficio supera il rischio. Si raccomanda un monitoraggio più frequente dell'ECG e dei livelli di transaminasi.

Delamanid. Con l'assunzione concomitante di delamanid (100 mg due volte al giorno) con lopinavir/ritonavir (400/100 due volte al giorno), la concentrazione di delamanid e del suo metabolita attivo DM-6705 aumenta rispettivamente del 22% e del 30%. A causa del rischio di prolungamento del QTc associato a DM-6705, se l'assunzione concomitante di delamanid con lopinavir/ritonavir è necessaria, si raccomanda il monitoraggio dell'ECG per tutta la durata del trattamento con delamanid.

Rifabutina. Con l'assunzione concomitante di rifabutina (150 mg una volta al giorno) con lopinavir/ritonavir per 10 giorni, la Cmax e l'AUC di rifabutina aumentano rispettivamente di 3,5 e 5,7 volte. Con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir, la dose raccomandata di rifabutina è di 150 mg tre volte alla settimana (ad esempio lunedì, mercoledì e venerdì). È necessario un monitoraggio intensificato per effetti indesiderati legati a rifabutina, inclusi neutropenia e uveite, a causa dell'aumento previsto dell'AUC di rifabutina. Per i pazienti che non tollerano la dose di 150 mg tre volte alla settimana, si raccomanda un'ulteriore riduzione della dose di rifabutina a 150 mg due volte alla settimana. Si deve tenere presente che la dose di 150 mg due volte alla settimana potrebbe non garantire un'AUC ottimale di rifabutina, portando così al rischio di sviluppare resistenza a rifabutina e, di conseguenza, a un trattamento inefficace. Non è necessario correggere la dose di lopinavir/ritonavir.

Rifampicina. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con rifampicina non è raccomandata poiché si osserva una significativa riduzione delle concentrazioni di lopinavir a causa dell'induzione di CYP3A da parte di rifampicina. La correzione della dose di lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg (cioè lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) due volte al giorno ha permesso di neutralizzare l'effetto induttivo di rifampicina su CYP3A4. Tuttavia, tale correzione della dose può essere associata a un aumento dei livelli di ALT/AST e a un aumento della frequenza di disturbi gastrointestinali. Pertanto, si deve evitare questa combinazione a meno che non sia strettamente necessaria. Se l'assunzione concomitante di questi farmaci non può essere evitata, le dosi aumentate di lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg due volte al giorno possono essere prescritte in combinazione con rifampicina a condizione di un attento monitoraggio della sicurezza e della concentrazione del farmaco nel sangue. La dose di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata gradualmente solo dopo l'inizio dell'assunzione di rifampicina.

Agenti antipsicotici.

Luizidone. Si prevede un aumento delle concentrazioni di luizidone a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante con luizidone è controindicata.

Pimozide. Lopinavir/ritonavir inibisce CYP3A, di conseguenza si prevede un aumento della concentrazione di pimozide nel sangue. L'assunzione concomitante di questi farmaci può aumentare il rischio di gravi alterazioni ematologiche e altri effetti indesiderati gravi.

Quetiapina. A causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si prevede un aumento delle concentrazioni di quetiapina. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e quetiapina è controindicata poiché può portare a un aumento della tossicità legata a quetiapina.

Benzodiazepine.

Midazolam. Lopinavir/ritonavir non deve essere prescritto in combinazione con midazolam per via orale, o deve essere prescritto con cautela con midazolam per via parenterale a causa dell'aumento dell'AUC di midazolam di 13 volte per via orale e di 4 volte per via parenterale. Se lopinavir/ritonavir è prescritto in combinazione con midazolam per via parenterale, tale combinazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva o in una struttura analoga che garantisca la possibilità di un attento monitoraggio clinico e trattamento in caso di depressione respiratoria e/o effetto sedativo prolungato. Si deve considerare la possibilità di correggere la dose di midazolam, specialmente se viene somministrata più di una dose di midazolam.

Salmeterolo. L'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir è controindicata (vedere sezione «Controindicazioni»).

Bloccanti dei canali del calcio.

Felodipina, nifedipina, nicardipina. Lopinavir/ritonavir può aumentare le loro concentrazioni plasmatiche a causa dell'inibizione di CYP3A. Con l'assunzione concomitante di questi farmaci con lopinavir/ritonavir si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto terapeutico e degli effetti indesiderati.

Corticosteroidi.

Desametasone. La concentrazione di lopinavir può diminuire a causa dell'induzione di CYP3A da parte di desametasone. Con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con desametasone si raccomanda il monitoraggio clinico dell'effetto antivirale.

Propionato di fluticasone (inalatorio, intranasale o per iniezione), budesonide, triamcinolone. Con l'assunzione concomitante di propionato di fluticasone intranasale alla dose di 50 mcg quattro volte al giorno con lopinavir/ritonavir è stata osservata un'aumento della concentrazione plasmatica di propionato di fluticasone e una riduzione dell'86% del livello di cortisolo. Un effetto maggiore è previsto con l'uso inalatorio di propionato di fluticasone. Sono stati riportati effetti legati all'azione sistemica dei corticosteroidi, inclusi sindrome di Cushing e soppressione surrenalica, in pazienti che ricevevano ritonavir e propionato di fluticasone in forma inalatoria o intranasale. Questo può essere vero anche per altri corticosteroidi che sono metabolizzati attraverso CYP3A4, come budesonide e triamcinolone. Pertanto, l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e glucocorticoidi non è raccomandata, a meno che il beneficio potenziale del trattamento non superi i rischi di sviluppare effetti legati all'azione sistemica dei corticosteroidi. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di glucocorticoidi con un attento monitoraggio degli effetti locali e sistemici o passare a glucocorticoidi che non sono substrati di CYP3A4 (ad esempio beclometasone). Inoltre, in caso di interruzione dei glucocorticoidi potrebbe essere necessario un periodo di riduzione graduale più lungo del solito.

Inibitori della fosfodiesterasi.

Avanafil. L'assunzione concomitante di ritonavir 600 mg due volte al giorno con avanafil porta a un aumento della concentrazione plasmatica di avanafil (AUC) di 13 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di avanafil con lopinavir/ritonavir è controindicata.

Tadalafil. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con tadalafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare non è raccomandata poiché la concentrazione plasmatica di tadalafil aumenta di 2 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Sildenafil. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare è controindicata poiché la concentrazione plasmatica di sildenafil aumenta di 11 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Si deve usare con cautela sildenafil, tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che assumono lopinavir/ritonavir, con un attento monitoraggio per effetti indesiderati, inclusi ipotensione arteriosa, sincope, alterazioni della vista e erezione prolungata. Con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir, le dosi di sildenafil non devono superare 25 mg ogni 48 ore e le dosi di tadalafil non devono superare 10 mg ogni 72 ore.

Vardenafil. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con vardenafil è controindicata poiché la concentrazione plasmatica di vardenafil aumenta di 49 volte a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir.

Antagonisti dei recettori dell'ormone liberatore di gonadotropina.

Elagolidex. L'assunzione concomitante di elagolidex con lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione a elagolidex a causa dell'inibizione di OATP, CYP3A e P-gp. Sono noti effetti indesiderati gravi con l'uso di elagolidex, come ideazione suicida e aumento dei livelli di transaminasi epatiche. Inoltre, elagolidex è un induttore debole/moderato di CYP3A, che può causare una riduzione dell'esposizione a lopinavir/ritonavir. Si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di elagolidex per il dosaggio in caso di uso con inibitori forti di CYP3A4.

Inibitori della chinasi (vedere anche «Agenti antineoplastici» sopra).

Fostamatinib. L'assunzione concomitante di fostamatinib con lopinavir/ritonavir può aumentare l'esposizione al metabolita R406 di fostamatinib, portando a effetti indesiderati dose-dipendenti, come epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Se si verificano effetti indesiderati, si raccomanda di consultare il foglio illustrativo di fostamatinib per raccomandazioni sulla riduzione della dose.

Alcaloidi dell'ergot.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di questi medicinali è controindicata poiché può portare a ergotossicità acuta, inclusi vasospasmo e ischemia.

Agenti che agiscono sulla motilità del tratto gastrointestinale (TGI).

Cisapride. La concentrazione plasmatica di cisapride può aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di questi medicinali è controindicata poiché può aumentare il rischio di aritmia grave.

Agenti antivirali diretti contro il virus dell'epatite C.

Elbasvir/grazoprevir. Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di questi medicinali è controindicata.

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentrazione nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B da parte di lopinavir/ritonavir. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di glecaprevir/pibrentasvir e lopinavir/ritonavir a causa del rischio di aumento di ALT legato all'aumento della concentrazione plasmatica di glecaprevir.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir. Per paritaprevir, l'AUC aumenta di 2,17 volte, la Cmax di 2,04 volte, la Cmin di 2,36 volte. L'esposizione a paritaprevir può aumentare con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante è controindicata.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentrazione di sofosbuvir, velpatasvir e voxilaprevir nel siero può aumentare a causa dell'inibizione di P-gp, BCRP e OATP1B1/3 da parte di lopinavir/ritonavir. Tuttavia, solo l'aumento dell'esposizione a voxilaprevir è considerato clinicamente significativo. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Boceprevir. L'assunzione concomitante di boceprevir (800 mg tre volte al giorno) e lopinavir/ritonavir ha portato a una riduzione dell'AUC di boceprevir del 45% e dell'AUC di lopinavir del 34%. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e boceprevir.

Simprevir. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e simprevir può aumentare la concentrazione plasmatica di simprevir di 7,2 volte. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e simprevir.

Telaprevir. L'assunzione concomitante di telaprevir 750 mg tre volte al giorno e lopinavir/ritonavir porta a una riduzione dell'AUC di telaprevir del 54%, la concentrazione massima e minima nel plasma diminuiscono rispettivamente del 53% e del 52%, mentre i parametri di lopinavir non cambiano. Non è raccomandata l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e telaprevir.

Prodotti vegetali.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Ai pazienti in trattamento con lopinavir/ritonavir non si devono somministrare prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della proteasi, che a sua volta può portare a una riduzione dell'efficacia clinica e allo sviluppo di resistenza a lopinavir o agli inibitori della proteasi. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, si deve interrompere il trattamento e, se possibile, verificare i livelli di carica virale. Dopo l'interruzione del prodotto a base di erba di San Giovanni, i livelli di lopinavir e ritonavir possono aumentare. Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di lopinavir/ritonavir. L'effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con erba di San Giovanni. Pertanto, si può iniziare in sicurezza l'assunzione di lopinavir/ritonavir 2 settimane dopo l'interruzione del prodotto a base di erba di San Giovanni.

Immunosoppressori.

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) e tacrolimus. L'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir può aumentare le loro concentrazioni nel sangue a causa dell'induzione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir. Si raccomanda un monitoraggio più frequente della concentrazione terapeutica di questi farmaci fino a quando i livelli plasmatici di questi medicinali non si stabilizzano.

Agenti ipolipidemici.

Lovastatina e simvastatina. La combinazione di queste sostanze con lopinavir/ritonavir è controindicata, poiché con l'assunzione concomitante aumentano notevolmente le concentrazioni plasmatiche di lovastatina e simvastatina a causa dell'induzione di CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, il che può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi.

Agenti modificatori dei lipidi.

Lomitapide. Gli inibitori forti di CYP3A4 aumentano l'esposizione a lomitapide di circa 27 volte. Si prevede che l'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir aumenti la concentrazione di lomitapide. L'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con lomitapide è controindicata.

Atorvastatina è meno metabolizzata da CYP3A. Con l'assunzione concomitante con atorvastatina si è osservato un aumento della Cmax e dell'AUC di atorvastatina rispettivamente di 4,7 e 5,9 volte in media. La combinazione di lopinavir/ritonavir con atorvastatina non è raccomandata. Se c'è un'assoluta necessità di usare atorvastatina, si deve assumere la dose minima possibile di atorvastatina con un attento monitoraggio della sicurezza.

Rosuvastatina. Con l'assunzione concomitante con rosuvastatina alla dose di 20 mg una volta al giorno si è osservato un aumento della Cmax e dell'AUC di rosuvastatina rispettivamente di 5 e 2 volte in media. Sebbene rosuvastatina sia debolmente metabolizzata da CYP3A4, si è osservato un aumento delle sue concentrazioni plasmatiche. Il meccanismo di questa interazione può essere spiegato dall'inibizione delle proteine trasportatrici. Con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e rosuvastatina si raccomanda cautela e si deve considerare la possibilità di usare dosi ridotte.

Fluvastatina o pravastatina. Non si prevede un'interazione clinicamente significativa. La pravastatina non è metabolizzata dall'isoenzima CYP450. La fluvastatina è parzialmente metabolizzata da CYP2C9. Quando è indicato il trattamento con un inibitore della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina.

Oppioidi.

Buprenorfina. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Metadone. Lopinavir/ritonavir riduce la concentrazione plasmatica di metadone. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di metadone.

Contraccettivi orali.

Etinilestradiolo. Con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con contraccettivi contenenti etinilestradiolo (indipendentemente dalla forma farmaceutica del contraccettivo, ad esempio contraccettivo orale o cerotto), potrebbe essere necessaria un'ulteriore misura contraccettiva poiché la concentrazione di etinilestradiolo può diminuire.

Agenti per smettere di fumare.

Bupropione. In volontari sani, l'AUC e la Cmax di bupropione e del suo metabolita attivo idrossibupropione diminuiscono di circa il 50% con l'assunzione concomitante con lopinavir/ritonavir. Questo effetto è probabilmente dovuto all'induzione del metabolismo di bupropione. Pertanto, se l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir con bupropione è necessaria, deve essere effettuata con un attento controllo clinico dell'efficacia di bupropione senza superare la dose raccomandata, nonostante l'induzione osservata.

Terapia sostitutiva con ormoni tiroidei.

Levotiroxina. È stata riportata un'interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Ai pazienti che assumono levotiroxina si deve monitorare il livello di ormone tireotropo (TSH) per almeno un mese dopo l'inizio e/o la fine del trattamento con lopinavir/ritonavir.

Vasodilatatori.

Bosentan. Con l'assunzione concomitante di bosentan e lopinavir/ritonavir, la Cmax e l'AUC di bosentan aumentano rispettivamente di 6 e 5 volte, e la Cmin aumenta di 48 volte all'inizio dell'assunzione concomitante a causa dell'inibizione di CYP3A4 da parte di lopinavir/ritonavir. Le concentrazioni plasmatiche di lopinavir/ritonavir possono diminuire a causa dell'induzione di CYP3A4 da parte di bosentan. Si raccomanda cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir con bosentan. Con l'assunzione concomitante di questi farmaci è necessario monitorare l'efficacia della terapia contro l'HIV e osservare attentamente i pazienti per segni di tossicità da bosentan, specialmente durante la prima settimana di assunzione concomitante.

Riociguat. Le concentrazioni nel siero possono aumentare a causa dell'inibizione di CYP3A e della glicoproteina P da parte di lopinavir/ritonavir. L'assunzione concomitante di questi farmaci non è raccomandata.

Agenti antiparassitari.

Atovaquone. Con l'assunzione concomitante di lopinavir/ritonavir e atovaquone è possibile una riduzione della concentrazione terapeutica, quindi potrebbe essere necessario aumentare la dose di atovaquone.

Altri medicinali.

Considerando i noti profili metabolici, non si prevedono interazioni clinicamente significative tra lopinavir/ritonavir e fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametossazolo, azitromicina o fluconazolo (in pazienti con funzionalità renale ed epatica normale).

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con malattie concomitanti.

Alterazioni della funzionalità epatica.

La sicurezza ed efficacia di lopinavir/ritonavir nei pazienti con compromissione epatica significativa non sono state stabilite. Lopinavir/ritonavir è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. Nel caso di terapia antiretrovirale combinata in pazienti con epatite B o C, si deve fare riferimento alle istruzioni appropriate per l'uso di questi medicinali.

Nei pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una combinazione di farmaci antiretrovirali, esiste un rischio aumentato di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato.

Nei pazienti con preesistenti alterazioni della funzionalità epatica, compresa l'epatite cronica, durante la terapia antiretrovirale combinata può verificarsi un aumento della frequenza di alterazioni della funzionalità epatica; tali pazienti devono essere attentamente monitorati secondo la pratica standard. Se in questi pazienti compaiono sintomi di peggioramento della malattia epatica, si deve valutare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Sono stati riportati aumenti delle transaminasi con o senza aumento della bilirubina in pazienti monoinfetti da HIV-1 o in pazienti sottoposti a profilassi post-esposizione, già entro 7 giorni dall'assunzione di lopinavir/ritonavir in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. In alcuni casi, le alterazioni della funzionalità epatica sono state gravi.

Prima di iniziare il trattamento con lopinavir/ritonavir, devono essere effettuati gli opportuni esami di laboratorio e deve essere mantenuto un attento monitoraggio del paziente durante il trattamento.

Alterazioni della funzionalità renale.

Poiché la clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non ci si aspetta un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono fortemente legati alle proteine plasmatiche, è improbabile che vengano eliminati mediante emodialisi o dialisi peritoneale.

Emofilia.

Sono stati riportati casi di aumentata sanguinabilità, comprese ecchimosi spontanee ed emartrosi, in pazienti con emofilia di tipo A e B in trattamento con inibitori della proteasi. Ad alcuni pazienti è stato somministrato fattore VIII aggiuntivo. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso se precedentemente interrotto. È stato ipotizzato un rapporto di causa-effetto, sebbene il meccanismo d'azione non sia stato chiarito. Pertanto, i pazienti con emofilia devono essere informati sulla possibile aumentata sanguinabilità.

Pancreatite.

Sono stati riportati casi di pancreatite in pazienti trattati con Kaletra®, compresi pazienti che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Nella maggior parte dei casi, i pazienti avevano avuto pancreatite in precedenza e/o assumevano altri farmaci che potevano favorire lo sviluppo di pancreatite. Un marcato aumento dei livelli di trigliceridi è un fattore di rischio per lo sviluppo di pancreatite. Nei pazienti con infezione da HIV in evoluzione, il rischio di aumento dei livelli di trigliceridi e di sviluppo di pancreatite può aumentare.

La possibilità di pancreatite deve essere considerata in caso di sintomi clinici (nausea, vomito, dolore addominale) o alterazioni degli esami di laboratorio (aumento della lipasi o amilasi nel siero). I pazienti che presentano tali segni o sintomi devono essere sottoposti a valutazione e, se la diagnosi di pancreatite viene confermata, la terapia con lopinavir/ritonavir deve essere interrotta.

Sindrome da ricostituzione immunitaria.

In pazienti con infezione da HIV e grave deficit immunitario, durante il trattamento antiretrovirale combinato (TARCC), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, con manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio del trattamento antiretrovirale combinato. Esempi includono la retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jiroveci. È necessario valutare tutti i segni di infiammazione e, se necessario, iniziare un trattamento adeguato.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune) in contesto di ricostituzione immunitaria; tuttavia, il tempo di insorgenza delle reazioni avverse può variare e manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi.

Nonostante l'eziologia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, consumo di alcol, immunodeficienza grave, elevato indice di massa corporea), sono stati osservati casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato e/o in trattamento antiretrovirale combinato (TARCC) a lungo termine. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare il medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Prolungamento dell'intervallo PR.

Lopinavir/ritonavir ha causato un lieve prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni pazienti. Sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare di II o III grado in pazienti in trattamento con lopinavir/ritonavir, specialmente in pazienti con cardiopatia organica concomitante e alterazioni della conduzione preesistenti o in pazienti che assumevano farmaci noti per prolungare l'intervallo PR (ad esempio verapamil o atazanavir). Lopinavir/ritonavir deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Peso corporeo e parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali modifiche possono essere in parte correlate al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, vi sono evidenze che in alcuni casi ciò sia un risultato diretto del trattamento, mentre non sono state ottenute prove convincenti che colleghino l'aumento di peso a un particolare regime terapeutico. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato secondo le linee guida stabilite per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi dei livelli lipidici devono essere trattati in base alla pratica clinica.

Diabete mellito/iperglicemia.

Sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia o peggioramento di un diabete preesistente in pazienti trattati con inibitori della proteasi. In alcuni casi, l'iperglicemia si è manifestata in forma grave e talvolta si è accompagnata a chetoacidosi. Molti pazienti avevano malattie concomitanti, alcune delle quali richiedevano terapie con farmaci che potevano contribuire allo sviluppo di diabete o iperglicemia. È necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue.

Ridistribuzione del tessuto adiposo e alterazioni metaboliche.

La terapia antiretrovirale combinata in pazienti con infezione da HIV è stata associata a ridistribuzione del tessuto adiposo (lipoatrofia), compresa perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, aumento del grasso intraddominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso dorso-cervicale (gobba di bufalo). Il meccanismo di questo effetto non è completamente chiaro. Un rischio maggiore di lipoatrofia è stato associato a fattori individuali, come l'età avanzata, e a fattori legati al farmaco, come una terapia antiretrovirale più prolungata e alterazioni metaboliche correlate. La valutazione clinica deve includere l'analisi dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo e la determinazione dei livelli plasmatici di lipidi e glucosio durante il trattamento.

Resistenza/resistenza crociata.

Sono state osservate diverse entità di resistenza crociata tra gli inibitori della proteasi. L'efficacia di lopinavir/ritonavir in pazienti precedentemente trattati con inibitori della proteasi nell'ambito della terapia antiretrovirale è in corso di studio.

Aumento dei livelli lipidici.

Il trattamento con lopinavir/ritonavir ha causato un aumento, talvolta significativo, dei livelli plasmatici di colesterolo totale e trigliceridi. Tali livelli devono essere misurati prima dell'inizio e a intervalli regolari durante la terapia con lopinavir/ritonavir. Particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con valori iniziali elevati e con anamnesi di alterazioni del metabolismo lipidico.

Uso in pazienti anziani.

Gli studi clinici su lopinavir/ritonavir non hanno incluso un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni per determinare differenze rispetto ai pazienti più giovani riguardo all'uso del farmaco. In generale, si deve usare cautela nell'impiego di lopinavir/ritonavir nei pazienti anziani, nei quali si osserva più frequentemente una riduzione della funzionalità epatica, renale e cardiaca, lo sviluppo di malattie concomitanti o l'insorgenza di interazioni farmacologiche.

Altro.

Si deve usare particolare cautela quando si prescrive lopinavir/ritonavir contemporaneamente a farmaci che prolungano l'intervallo QT, come clorfeniramina, chinidina, eritromicina e claritromicina. L'uso di lopinavir/ritonavir può aumentare la concentrazione di farmaci concomitanti e indurre corrispondenti reazioni avverse cardiache.

L'associazione di lopinavir/ritonavir con rifampicina non è raccomandata. La rifampicina in combinazione con lopinavir/ritonavir causa una marcata riduzione della concentrazione di lopinavir, che può portare a una significativa riduzione dell'effetto terapeutico. Tale fenomeno potrebbe essere evitato aumentando la dose di lopinavir/ritonavir, ma ciò comporta un rischio aumentato di tossicità epatica e gastrointestinale. Pertanto, a meno che non sia strettamente necessario, si deve evitare l'uso di questa combinazione di farmaci.

L'uso concomitante di lopinavir/ritonavir con fluticasone o altri glucocorticosteroidi metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4, come il budenoside, deve essere effettuato con cautela, a causa del rischio di effetti sistemici da corticosteroidi, inclusa la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica, a meno che i benefici della terapia non superino il rischio.

Nei pazienti che assumono la soluzione orale, specialmente in caso di compromissione della funzionalità renale o ridotta capacità di metabolizzare il propilenglicole (in particolare soggetti di origine asiatica), si deve monitorare la comparsa di reazioni avverse potenzialmente correlate alla tossicità del propilenglicole (come epilessia, stordimento, tachicardia, iperosmolarità, acidosi lattica, nefrotossicità, emolisi).

Kaletra® non è un farmaco per la guarigione definitiva dell'infezione da HIV o dell'AIDS. In persone che assumono lopinavir/ritonavir, è ancora possibile lo sviluppo di infezioni o altre malattie associate all'HIV e all'AIDS.

Oltre al propilenglicole, Kaletra®, soluzione orale, contiene etanolo (42% vol/vol), che è potenzialmente pericoloso per persone affette da malattie epatiche, alcolismo, epilessia, traumi o malattie cerebrali, nonché per donne in gravidanza e bambini. Può alterare o potenziare gli effetti di altri farmaci.

Kaletra®, soluzione orale, contiene 0,8 g di fruttosio; pertanto, il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti con intolleranza al fruttosio.

Kaletra®, soluzione orale, contiene glicerina, poliossile 40 olio di ricino idrogenato e potassio; pertanto, con dosi elevate del farmaco possono verificarsi cefalea e disturbi gastrointestinali. I pazienti in regime dietetico a basso contenuto di potassio devono essere informati di questo aspetto.

Rischio di tossicità legato alla presenza di alcol e propilenglicole.

I medici devono sapere che Kaletra®, soluzione orale, contiene il 42,4% di etanolo e il 15,3% di propilenglicole. Un millilitro di soluzione contiene 356,3 mg di etanolo e 152,7 mg di propilenglicole.

Si deve prestare particolare attenzione al calcolo preciso della dose di Kaletra®, seguendo le istruzioni per l'uso medico, per ridurre al minimo il rischio di errori o sovradosaggio. Ciò è particolarmente importante nei neonati e nei bambini.

La quantità totale di alcol e propilenglicole contenuta in tutti i farmaci da somministrare ai neonati deve essere considerata per evitare effetti tossici di queste sostanze. È necessario monitorare attentamente l'insorgenza di tossicità legata all'uso di Kaletra® nei neonati, inclusa iperosmolarità con o senza acidosi lattica, tossicità renale, disturbi del sistema nervoso centrale (SNC), inclusi stordimento, coma e apnea, convulsioni, ipotensione, alterazioni del ritmo cardiaco e modifiche dell'ECG, nonché emolisi.

Sono stati riportati casi post-commercializzazione di tossicità cardiaca potenzialmente letale (incluso blocco atrioventricolare completo, bradicardia e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del sistema nervoso centrale e complicanze respiratorie letali, soprattutto in neonati prematuri trattati con la soluzione orale.

Sodio.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Lopinavir/ritonavir è stato somministrato a più di 3000 donne in gravidanza, comprese oltre 1000 nel primo trimestre di gravidanza. Nel registro post-commercializzazione «Antiretroviral Pregnancy Registry», istituito nel 1989, non sono stati riportati difetti congeniti nei figli di oltre 1000 donne che hanno assunto lopinavir/ritonavir nel primo trimestre di gravidanza. L'incidenza di difetti congeniti dopo l'assunzione di lopinavir in qualsiasi trimestre è sovrapponibile a quella della popolazione generale. Non sono stati osservati difetti congeniti tipici con una comune eziologia. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva. Sulla base di questi dati, si può concludere che il rischio di difetti dello sviluppo nell'uomo è improbabile. Se clinicamente indicato, lopinavir/ritonavir può essere usato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»).

Allattamento.

Studi su ratti hanno dimostrato che il lopinavir viene escreto nel latte materno. Non è noto se questo farmaco venga escreto nel latte materno umano. La raccomandazione generale è che le donne con infezione da HIV non allattino al seno per evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità.

Studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto sulla fertilità. Non sono disponibili dati sull'effetto di lopinavir/ritonavir sulla fertilità umana.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con lopinavir/ritonavir sono stati riportati casi di nausea e capogiri. Il farmaco contiene il 42,4% vol/vol di alcol, aspetto da considerare per gli automobilisti.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il medicinale Kaletra® deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

La scelta del medicinale Kaletra® per il trattamento di pazienti infettati da HIV-1 che hanno precedentemente ricevuto inibitori della proteasi deve basarsi sui risultati dei test di sensibilità virale individuale e sulla storia clinica dei pazienti.

In pediatria non si deve somministrare lopinavir/ritonavir una volta al giorno.

Il medico deve prescrivere la dose necessaria in milligrammi per ogni singolo bambino e determinare il volume corrispondente di soluzione. La dose deve essere somministrata utilizzando il misurino incluso nella confezione. È necessario tenere in considerazione la quantità totale di etanolo e propilenglicole contenuti in tutti i medicinali somministrati ai bambini, compreso il medicinale Kaletra®, soluzione orale, al fine di evitare effetti tossici di queste eccipienti (vedere anche il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso. Altre informazioni»).

Adulti e adolescenti

La dose raccomandata del medicinale Kaletra®, soluzione orale, è la seguente:

• 5 ml (400 mg/100 mg) due volte al giorno con i pasti.
• 800/200 mg (10 ml) una volta al giorno per i pazienti con meno di tre mutazioni associate all’opinavir. Non vi sono dati sufficienti per raccomandare l’uso del farmaco una volta al giorno negli adulti con tre o più mutazioni associate all’opinavir.

Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in associazione con fenobarbital, fenitoina o carbamazepina.

Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir

La dose di lopinavir/ritonavir deve essere aumentata a 533/133 mg (6,5 ml) due volte al giorno quando somministrata in associazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir, nei pazienti precedentemente trattati e nei quali si può prevedere una ridotta sensibilità all’opinavir (dati di trattamento anamnestici o dati di laboratorio).

Non si deve utilizzare lopinavir/ritonavir una volta al giorno in associazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Dose raccomandata per bambini a partire da 14 giorni di vita

Kaletra®, soluzione orale, è raccomandato per una dosatura più precisa nei bambini in base alla superficie corporea (BSA) o al peso corporeo. Nei bambini con peso inferiore a 40 kg o con BSA compresa tra 0,5 e 1,4 m² e in grado di deglutire le compresse, possono essere utilizzate compresse di lopinavir/ritonavir da 100 mg/25 mg. La dose adulta di lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno) può essere utilizzata nei bambini con peso superiore a 40 kg e BSA superiore a 1,4 m². Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticarle, frantumarle o triturarle (vedere il foglio illustrativo del medicinale Aluvia).

La quantità totale di alcol e propilenglicole contenuta in tutti i medicinali da somministrare ai neonati deve essere tenuta in considerazione al fine di evitare effetti tossici di queste sostanze.

Tabella 1

Dose raccomandata per bambini di età superiore a 14 giorni e inferiore a 6 mesi

In base al peso corporeo (mg/kg)	In base alla SCA (mg/m2)*	Frequenza
16/4 mg/kg (corrisponde a 0,2 ml/kg)	300/75 mg/m2 (corrisponde a 3,75 ml/m2)	da assumersi 2 volte al giorno con il cibo
* L'area della superficie corporea può essere calcolata con la seguente formula:

Non somministrare lopinavir/ritonavir in associazione con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir ai pazienti di età inferiore ai 6 mesi.

Tabella 2

Dose raccomandata per i bambini di età compresa tra > 6 mesi e < 18 anni

In assenza di terapia concomitante con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Raccomandazioni per il dosaggio pediatrico per bambini di età compresa tra > 6 mesi e < 18 anni in base al peso corporeo
Peso corporeo (kg)	Dosaggio (mg/kg) da assumere 2 volte al giorno	Volume corrispondente della soluzione orale da assumere 2 volte al giorno con il cibo (80 mg di lopinavir/20 mg di ritonavir in 1 ml)
Da 7 a 15 kg	12/3 mg/kg
7–10 kg		1,25 ml
da > 10 a < 15 kg		1,75 ml
da 15 a 40 kg	10/2,5 mg/kg
da 15 a 20 kg		2,25 ml
da > 20 a 25 kg		2,75 ml
da > 25 a 30 kg		3,50 ml
da > 30 a 35 kg		4,00 ml
da > 35 a 40 kg		4,75 ml
> 40 kg	dose adulta

Tabella 3

Istruzioni per il calcolo della dose di 230/57,5 mg/m² per bambini di età compresa tra > 6 mesi e < 18 anni
Superficie corporea* (m²)	Dose di soluzione orale due volte al giorno (dose in mg)
0,25	0,7 ml (57,5/14,4 mg)
40	1,2 ml (96/24 mg)
0,50	1,4 ml (115/28,8 mg)
0,75	2,2 ml (172,5/43,1 mg)
80	2,3 ml (184/46 mg)
1,00	2,9 ml (230/57,5 mg)
1,25	3,6 ml (287,5/71,9 mg)
4	4,0 ml (322/80,5 mg)
1,5	4,3 ml (345/86,3 mg)
1,7	5 ml (402,5/100,6 mg)
* La superficie corporea può essere calcolata con la seguente formula:

Con terapia concomitante di efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

La dose di 230 mg/57,5 m² potrebbe non essere sufficiente per alcuni bambini quando somministrata contemporaneamente a nevirapina, efavirenz, amprenavir o nelfinavir. Per tali pazienti, la dose del medicinale Kaletra® deve essere aumentata a 300 mg/75 m². La dose massima raccomandata è di 533 mg/133 mg, o 6,5 ml, due volte al giorno.

Somministrazione del medicinale Kaletra®, soluzione orale, attraverso sonda per nutrizione enterale.

La dose prescritta del medicinale Kaletra®, soluzione orale, può essere somministrata attraverso una sonda per nutrizione enterale. Quando si somministrano farmaci, seguire le istruzioni per l'uso della sonda specifica. I medicinali contenenti alcol, come Kaletra®, non devono essere somministrati attraverso sonde in poliuretano a causa di una potenziale incompatibilità.

Per la somministrazione della dose, utilizzare il misurino fornito nella confezione o una siringa calibrata.

Neonati fino a 14 giorni di età e neonati prematuri.

Il medicinale Kaletra®, soluzione orale, non deve essere somministrato ai neonati fino a quando non abbiano raggiunto un'età post-menstruale (dal primo giorno dell'ultima mestruazione della madre fino alla nascita, più il tempo trascorso dopo la nascita) di 42 settimane e un'età postnatale di almeno 14 giorni.

Pazienti con compromissione epatica.

Nei pazienti con infezione da HIV e compromissione epatica lieve o moderata, la concentrazione plasmatica di lopinavir aumenta di circa il 30%, ma ciò non è considerato clinicamente rilevante. Non sono disponibili dati per pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, il medicinale Kaletra® non deve essere somministrato a tali pazienti.

Pazienti con compromissione renale.

Poiché la clearance renale di lopinavir e ritonavir è insignificante, non ci si aspetta un aumento delle loro concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. A causa dell'elevato legame di lopinavir e ritonavir alle proteine plasmatiche, si prevede che non vengano eliminati in misura significativa durante emodialisi o dialisi peritoneale.

Bambini.

La sicurezza e il profilo farmacocinetico del medicinale non sono stati stabiliti nei bambini di età inferiore a 14 giorni; pertanto, la somministrazione del medicinale ai neonati non è raccomandata. Nei bambini di età superiore a 14 giorni, il profilo di sicurezza è stato simile a quello osservato negli adulti.

Sovradosaggio.

L'esperienza clinica riguardo al sovradosaggio acuto di lopinavir/ritonavir nell'uomo è finora limitata.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con il medicinale Kaletra®, soluzione orale (inclusi casi fatali). Sono stati registrati casi legati a sovradosaggio accidentale in neonati prematuri: blocco AV completo, cardiomiopatia, acidosi lattica e insufficienza renale acuta.

Non esiste un antidoto specifico per il medicinale Kaletra® in caso di sovradosaggio. Il trattamento del sovradosaggio con il medicinale Kaletra® deve includere terapia di supporto generale con monitoraggio delle funzioni vitali e dello stato clinico del paziente. Se indicato, può essere effettuata una lavanda gastrica per rimuovere la sostanza attiva non assorbita. L'uso di carbone attivo può inoltre essere un metodo ausiliario per eliminare la sostanza attiva non assorbita. Poiché lopinavir/ritonavir si lega in larga misura alle proteine plasmatiche, la dialisi difficilmente sarà efficace per rimuovere in modo significativo la sostanza attiva. Tuttavia, la dialisi può rimuovere etanolo e propilenglicole in caso di sovradosaggio con il medicinale Kaletra®, soluzione orale.

Effetti indesiderati.

La sicurezza di lopinavir/ritonavir è stata valutata in oltre 2600 pazienti negli studi clinici di Fase II-IV, di cui oltre 700 pazienti hanno ricevuto la dose di 800/200 mg (4 compresse) una volta al giorno. Oltre agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), in alcuni studi il lopinavir/ritonavir è stato utilizzato in combinazione con efavirenz o nevirapina. Negli studi clinici sono stati frequentemente riportati effetti indesiderati associati al trattamento con lopinavir/ritonavir: diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. Il rischio di diarrea può essere maggiore con la somministrazione di lopinavir/ritonavir in regime una volta al giorno. La diarrea, la nausea e il vomito possono manifestarsi all’inizio del trattamento, mentre l’ipertrigliceridemia e l’ipercolesterolemia possono svilupparsi successivamente. Gli eventi avversi insorti durante il trattamento hanno portato all’interruzione prematura degli studi di Fase II-IV nel 7% dei casi.

Nei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir sono stati riportati casi di pancreatite, inclusi pazienti nei quali si è sviluppata una marcata ipertrigliceridemia. Inoltre, sono state segnalate segnalazioni isolate di allungamento dell’intervallo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione in adulti e bambini.

Gli effetti indesiderati riportati erano di intensità da moderata a grave, indipendentemente dalla valutazione del rapporto di causalità in ciascun singolo caso. Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati per apparato e sistema e per frequenza di insorgenza: molto frequenti (oltre il 10%), frequenti (1–10%), non comuni (0,1–1 %); rari (0,01–0,1 %).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezione delle vie respiratorie superiori; comune – infezione delle vie respiratorie inferiori, infezioni cutanee, follicolite e foruncolosi.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: comune – anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario: comune – ipersensibilità, inclusi orticaria e angioedema; non comune – sindrome da ripristino immunitario.

Disturbi endocrini: non comune – ipogonadismo maschile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – alterazioni dei livelli ematici di glucosio, inclusi diabete, ipertrigliceridemia, ipocolesterolemia, perdita di peso corporeo, riduzione dell’appetito; non comune – aumento di peso corporeo, aumento dell’appetito, acidosi lattica.

Disturbi psichiatrici: comune – stato di ansia; non comune – riduzione del libido, sogni insoliti.

Disturbi del sistema nervoso: comune – cefalea (inclusa emicrania), neuropatia (inclusa neuropatia periferica), capogiri, insonnia; non comune – convulsioni, perdita o alterazione del gusto, tremore, disturbi della circolazione cerebrale.

Disturbi della vista: non comune – disturbi visivi.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: non comune – tinnito, capogiri.

Disturbi cardiaci: non comune – infarto del miocardio dovuto ad aterosclerosi, blocco atrioventricolare, insufficienza della valvola tricuspide.

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa; non comune – trombosi venosa profonda.

Disturbi gastrointestinali: molto comune – diarrea, nausea; comune – pancreatite, reflusso gastroesofageo, gastroenterite e colite, vomito, dolore addominale (nella regione superiore e inferiore), meteorismo, dispepsia, emorroidi, flatulenza; non comune – emorragie gastrointestinali, inclusi ulcere gastriche e intestinali, duodenite, gastrite e emorragia rettale, stomatite e ulcere della mucosa orale, incontinenza fecale, stitichezza, secchezza orale.

Disturbi epatici e delle vie biliari: comune – epatite, inclusi aumenti di AST, ALT e GGT; non comune – ittero, steatosi epatica, epatomegalia, colangite, iperbilirubinemia.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, inclusi rash maculopapulari, eruzioni cutanee/dermatite, inclusi eczema e dermatite seborroica, sudorazione notturna, prurito; non comune – alopecia, capillarite, vasculite; frequenza non nota – sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: comune – mialgia, dolore muscoloscheletrico, inclusi artralgia e dolore alla schiena, disturbi muscolari come debolezza e crampi; non comune – rabdomiolisi, osteonecrosi.

Disturbi renali e delle vie urinarie: non comune – riduzione del clearance della creatinina, nefrite, ematuria, insufficienza renale; frequenza non nota – nefrolitiasi.

Disturbi degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie: comune – disfunzione erettile, alterazioni del ciclo mestruale – amenorrea, menorragia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: comune – affaticamento, inclusa astenia.

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Sono stati riportati casi di sindrome di Cushing in pazienti che assumevano ritonavir e propionato di fluticasone per via inalatoria o intranasale. Ciò è osservabile anche con altri corticosteroidi metabolizzati dal citocromo P450 3A, come il budesonide.

Sono stati riportati aumenti dei livelli di creatinfosfocinasi (CPK), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi con l’uso di inibitori della proteasi, specialmente in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI).

Parametri metabolici.

Durante la terapia antiretrovirale può aumentare il peso corporeo e i livelli ematici di lipidi e glucosio.

In pazienti con HIV e grave deficit immunitario all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può manifestarsi una reazione infiammatoria a infezioni asintomatiche o opportuniste. Sono stati osservati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune), ma il tempo di insorgenza è stato variabile e tali disturbi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Sono stati osservati anche casi di osteonecrosi, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, in stadi avanzati della malattia da HIV o con terapia a lungo termine con farmaci antiretrovirali combinati (TARCC). La frequenza di tali eventi non è nota.

Bambini.

Nei bambini il profilo degli effetti indesiderati e la tollerabilità del medicinale sono stati simili a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Scadenza.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C.

La soluzione può essere conservata fuori dal frigorifero a temperatura inferiore a 25 °C per un massimo di 42 giorni, dopo i quali il residuo deve essere eliminato. Si raccomanda di indicare sulla confezione la data di inizio della conservazione fuori dal frigorifero. Evitare l’esposizione eccessiva al calore.

Confezione. 60 ml di soluzione sono contenuti in un flacone di plastica con tappo a vite e sistema di chiusura di sicurezza a prova di bambino.

Ogni confezione cartonata contiene 5 flaconi da 60 ml e 5 dosatori (da 5 ml) con divisione graduata di 0,1 ml.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore (produzione del lotto). AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Germania

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania