Kaletra®

ULOTKA DOLECZNA DO LEKU KALETRA®

Skład:

Substancje czynne: lopinawir, rytonawir;

1 ml roztworu zawiera 80 mg lopinawiru i 20 mg rytonawiru;

Substancje pomocnicze: polioksy 40 z wodorowanych olejków rycynowych, woda oczyszczona, chlorek sodu, cytrynian sodu, sacyryna sodowa, acetylosulfamian potasu, kwas cytrynowy bezwodny, etanol bezwodny, glikol propylenowy, lewomentol, powidon, glikol, syrop kukuryziany o wysokiej zawartości fruktozy, aromat Magnasvit, olejek miętowy pieprzowy, aromat waniliowy, aromat cukierkowy bawełniany.

Postać farmaceutyczna.
Roztwór do doustnego stosowania.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o barwie od jasnożółtej do złocistej, praktycznie nie zawierający zanieczyszczeń.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Środki przeciwwirusowe w leczeniu zakażenia HIV, kombinacje. Kod ATC J05A R10.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Lopinawir – inhibitor proteazy HIV-1 i HIV-2 – zapobiega cięciu poliproteiny gag pol, prowadząc do wytwarzania niedojrzałego, nieinfekcyjnego wirusa.

Ritonawir to doustnie stosowany peptydomimetyczny inhibitor aspartylowej proteazy HIV-1 i HIV-2. Hamowanie proteazy HIV czyni ten enzym niezdolnym do przetwarzania prekursora poliproteiny gag pol, co prowadzi do powstawania morfologicznie niedojrzałych cząstek HIV, które nie są zdolne do inicjowania nowych cykli zakażenia. Ritonawir charakteryzuje się selektywną powinnością do proteazy HIV oraz niską aktywnością hamującą wobec ludzkich aspartylowych proteaz.

Aktywność przeciwwirusowa in vitro.

Aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec laboratoryjnych szczepów HIV oraz klinicznych izolatów HIV oceniano odpowiednio w szybko zakażonych komórkach limfoblastycznych i limfocytach krwi obwodowej. W warunkach braku surowicy ludzkiej średnia 50 % skuteczna stężenie (EC50) lopinawiru wobec pięciu różnych laboratoryjnych szczepów HIV-1 wyniosła 19 nM. W obecności 50 % surowicy ludzkiej średnie EC50 lopinawiru wobec HIV-1IIIB w komórkach MT4 wyniosło od 17 do 102 nM. W warunkach braku surowicy ludzkiej średnie EC50 lopinawiru wobec kilku klinicznych izolatów HIV-1 wyniosło 6,5 nM.

Odporność.

W eksperymentach in vitro wyizolowano szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na lopinawir. HIV-1 inkubowano in vitro z lopinawirem lub z lopinawirem i ritonawirem w stężeniach odpowiadających stężeniom osoczowym podczas przyjmowania lopinawiru/ritonawiru. Analiza genotypu i fenotypu wirusów wyizolowanych w tych eksperymentach sugeruje, że obecność ritonawiru w takich stężeniach nie wywiera mierzalnego wpływu na selekcję wirusów opornych na lopinawir. Ogólnie charakterystyka in vitro fenotypowej oporności krzyżowej między lopinawirem a innymi inhibitorami proteazy pozwala przypuszczać, że zmniejszona wrażliwość na lopinawir ściśle koreluje ze zmniejszoną wrażliwością na ritonawir i indynawir, natomiast nie obserwuje się tak silnej korelacji ze zmniejszoną wrażliwością na amprenawir, sakwinawir i nelfinawir.

Oporność krzyżowa.

Oceniano aktywność innych inhibitorów proteazy wobec izolatów, które wykazywały zwiększoną oporność na lopinawir po leczeniu lopinawirem/ritonawirem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy. Obecność oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy analizowano w 18 izolatach wyizolowanych po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem u pacjentów wcześniej leczonych inhibitorami proteazy, którzy wykazali zwiększoną oporność na lopinawir w ramach trzech badań fazy II i jednego badania fazy III z udziałem lopinawiru/ritonawiru. Średnie EC50 lopinawiru tych 18 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem było 6,9–63 razy wyższe niż EC50 wobec HIV typu „dzikiego”. Ogólnie izolaty wyizolowane po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem wykazywały taką samą oporność krzyżową (jeśli taka oporność krzyżowa występowała na poziomie wyjściowym) lub rozwijały nową istotną oporność krzyżową na indynawir, sakwinawir i atazanawir. Zanotowano umiarkowane zmniejszenie aktywności amprenawiru ze średniym wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem o 3,7–8 razy. Izolaty zachowały wrażliwość na tipranawir ze średniym wzrostem EC50 izolatów wyizolowanych na poziomie wyjściowym i po gwałtownym wzroście obciążenia wirusem o 1,9–1,8 razy w porównaniu do EC50 wobec HIV typu „dzikiego”.

Korelacje genotypowe zmniejszonej fenotypowej wrażliwości na lopinawir w wirusach pojawiających się pod wpływem innych inhibitorów proteazy.

Oceniano aktywność przeciwwirusową lopinawiru in vitro wobec 112 klinicznych izolatów wyizolowanych u chorych, u których pomimo wcześniejszego leczenia jednym lub kilkoma inhibitorami proteazy liczba kopii RNA HIV wynosiła więcej niż 1000 kopii/ml. W tej grupie zmniejszoną wrażliwość in vitro na lopinawir powodowały następujące mutacje w proteazie HIV: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M.

Zmiany na elektrokardiogramie.

Interwał QTcF oceniono w randomizowanym, krzyżowym, placebo-kontrolowanym badaniu z kontrolą aktywną (moksifloksacyna 400 mg raz dziennie) u 39 zdrowych ochotników dorosłych poprzez 10 pomiarów po 12 godzinach w trzeci dzień. Maksymalna średnia (95 % górny przedział ufności) różnica w porównaniu do placebo dla wartości QTcF wyniosła 3,6 (6,3) i 13,1 (15,8) dla dawki 400/100 mg dwa razy dziennie i dawki nadterapeutycznej 800/200 mg dwa razy dziennie dla lopinawiru/ritonawiru odpowiednio. Wydłużenie interwału QRS od 6 ms do 9,5 ms, indukowane przez wysokie dawki lopinawiru/ritonawiru (800/200 mg dwa razy dziennie), sprzyja przedłużeniu QT. Dwa reżimy doprowadziły do ekspozycji w trzeci dzień odpowiednio około 1,5 i 3 razy wyższej niż obserwowana przy stałej zalecanej dawce lopinawiru/ritonawiru (raz lub dwa razy dziennie). Nie zaobserwowano zwiększenia QTcF > 60 ms w porównaniu z wartością wyjściową ani zwiększenia interwału QTcF przekraczającego potencjalnie klinicznie istotny próg 500 ms.

Umiarkowane wydłużenie interwału PR również zaobserwowano u pacjentów przyjmujących lopinawir/ritonawir w tym samym badaniu w trzeci dzień. Średnie odchylenia od wartości wyjściowej dla interwału PR wynosiły od 11,6 ms do 24,4 ms w ciągu 12-godzinnego okresu. Maksymalny interwał PR wyniósł 286 ms, a blokady serca II lub III stopnia nie zaobserwowano.

Farmakokinetyka.

Właściwości farmakokinetyczne lopinawiru po podaniu razem z ritonawirem badano u zdrowych ochotników dorosłych oraz u osób zakażonych HIV; nie stwierdzono istotnych różnic parametrów między tymi dwiema grupami. Lopinawir jest niemal całkowicie metabolizowany przez CYP3A. Ritonawir hamuje metabolizm lopinawiru i w ten sposób zwiększa stężenie lopinawiru w osoczu. Porównanie wyników różnych badań wykazało, że przy stosowaniu lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie średni stężenie lopinawiru w stanie stacjonarnym u pacjentów zakażonych HIV jest wyższe o 15–20 razy w porównaniu do stężenia ritonawiru. Stężenie ritonawiru w osoczu stanowi mniej niż 7 % stężenia obserwowanego po podaniu ritonawiru w dawce 600 mg dwa razy dziennie. W eksperymentach in vitro wykazano, że skuteczna przeciwwirusowa stężenie EC50 lopinawiru jest około 10 razy niższe niż stężenie ritonawiru. W związku z tym przeciwwirusowa aktywność leku Kaletra® wynika z obecności lopinawiru.

Wchłanianie.

Po wielokrotnym stosowaniu lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie przez 2 tygodnie bez ograniczeń żywieniowych Cmax lopinawiru w osoczu wynosił 12,3 ± 5,4 μg/ml (średnia wartość ± odchylenie standardowe) około 4 godziny po podaniu. Średnie stężenie w stanie stacjonarnym przed podaniem porannej dawki wynosiło 8,1 ± 5,7 μg/ml. Wartość AUC dla lopinawiru po 12 godzinach od podania wynosiła średnio 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Wartość absolutnej dostępności biologicznej lopinawiru po podaniu razem z ritonawirem u człowieka nie została ustalona.

Wpływ pokarmu na wchłanianie po podaniu doustnym.

Podczas przyjmowania roztworu lopinawiru/ritonawiru z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu AUC i Cmax lopinawiru zwiększyły się odpowiednio o 80 % i 54 %. Przyjmowanie lopinawiru/ritonawiru z tłustym posiłkiem (872 kcal, 55,8 % tłuszczu) w porównaniu z podaniem na czczo prowadziło do zwiększenia AUC i Cmax lopinawiru odpowiednio o 130 % i 56 %. Aby zwiększyć biodostępność i zminimalizować wahania parametrów farmakokinetycznych lopinawiru/ritonawiru zaleca się przyjmowanie leku z posiłkiem.

Rozkład.

W stanie stacjonarnym około 98–99 % lopinawiru wiąże się z białkami osocza. Lopinawir może wiązać się zarówno z alfa-1-kwasoglikoproteiną, jak i albuminą, ale powinność lopinawiru do alfa-1-kwasoglikoproteiny jest większa. Po podaniu lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie wiązanie lopinawiru z białkami w stanie stacjonarnym pozostaje stałe w szerokim zakresie stężeń i nie różni się u zdrowych ochotników i u chorych zakażonych HIV.

Biortransformacja.

Eksperymenty in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały, że lopinawir jest metabolizowany głównie poprzez utlenianie. Lopinawir jest intensywnie metabolizowany w wątrobie przez układ cytochromu P450, w szczególności izoenzym CYP3A. Ritonawir jest silnym inhibitorem aktywności CYP3A i w ten sposób hamuje metabolizm lopinawiru, zwiększając jego stężenie w osoczu. Eksperymenty z oznakowanym 14C-lopinawirem wykazały, że po podaniu ludziom pojedynczej dawki lopinawiru/ritonawiru 400/100 mg 89 % całkowitej radioaktywności w osoczu było spowodowane substancją matką. U człowieka zidentyfikowano co najmniej 13 utlenionych metabolitów lopinawiru. Pary izomerów 4-oksowo i 4-hydroksy są głównymi metabolitami o aktywności przeciwwirusowej, jednak stanowią jedynie nieznaczne ilości całkowitej radioaktywności osocza. Wykazano, że ritonawir stymuluje aktywność enzymów metabolicznych i w ten sposób przyspiesza własny metabolizm oraz prawdopodobnie przyspiesza metabolizm lopinawiru. Po podaniu dawek wielokrotnych stężenie lopinawiru przed kolejnym podaniem maleje, stabilizacja stężenia osiągana jest w okresie od 10 dni do 2 tygodni.

Wydalanie.

Po podaniu 14C-lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg odpowiednio 10,4 ± 2,3 % i 82,6 ± 2,5 % dawki wydano z moczem i kałem. W niezmienionej formie wykryto 2,2 % i 19,8 % lopinawiru w moczu i kale odpowiednio. Po wielokrotnym podaniu leku z moczem wydano mniej niż 3 % lopinawiru w niezmienionej formie. Okres półwylęgu (zmniejszenie od maksymalnego do minimalnego stężenia leku w stanie stacjonarnym) lopinawiru w 12-godzinnym okresie między dawkami wynosi średnio 5–6 godzin, a pozorny całkowity klirens (CL/F) lopinawiru wynosi 6–7 l/h.

Farmakokinetyka u dzieci.

Farmakokinetykę przyjmowania lopinawiru/ritonawiru w postaci roztworu doustnego w dawkach 300 mg/75 mg/m² dwa razy dziennie i 230 mg/57,5 mg/m² dwa razy dziennie badano u 53 dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat. Stabilne średnie wartości AUC, Cmax i Cmin wynosiły odpowiednio 72,6 ± 31,1 μg•h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml i 3,4 ± 2,1 μg/ml po przyjęciu lopinawiru/ritonawiru w roztworze doustnym w dawkach 230 mg/57,5 mg/m² bez nevirapinu (n = 12) oraz 85,8 ± 36,9 μg•h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml i 3,6 ± 3,5 μg/ml po przyjęciu lopinawiru/ritonawiru w roztworze doustnym w dawkach 300 mg/75 mg/m² z nevirapinem (n = 12). Wymieniony schemat dawkowania zapewnił stężenia lopinawiru w osoczu podobne do tych u dorosłych pacjentów otrzymujących 400 mg/100 mg dwa razy dziennie bez nevirapinu. Lopinawir/ritonawir nie powinien być stosowany raz dziennie u dzieci.

Wyniki badań u dzieci (poziomy ekspozycji były o 35% niższe dla AUC12 i o 75% niższe dla Cmin niż u dorosłych) w wieku od 14 dni do 3 miesięcy wskazują na nieoptymalną ekspozycję na lek, która potencjalnie może prowadzić do nieadekwatnej odpowiedzi na supresję wirusa i do powstawania oporności.

Płeć, pochodzenie rasowe, wiek.

Farmakokinetykę u pacjentów starszych nie badano. Nie wykazano różnic związanych z wiekiem, płcią lub pochodzeniem rasowym w farmakokinetyce u dorosłych pacjentów.

Niewydolność nerek.

Farmakokinetykę lopinawiru/ritonawiru nie badano u chorych z niewydolnością nerek; jednakże klirens nerkowy lopinawiru jest niewielki, dlatego nie przewiduje się zmniejszenia całkowitego klirensu u chorych z niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby.

Stabilne parametry farmakokinetyczne lopinawiru u zakażonych HIV pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzenia funkcji wątroby porównano z pacjentami zakażonymi HIV z normalną funkcją wątroby w badaniu wielokrotnego stosowania lopinawiru/ritonawiru w dawce 400/100 mg dwa razy dziennie. Zaobserwowano ograniczone zwiększenie całkowitych stężeń lopinawiru o około 30 % u zakażonych HIV pacjentów z łagodnym i umiarkowanym stopniem zaburzenia funkcji wątroby; nie przewiduje się, że takie zwiększenie będzie miało znaczenie kliniczne.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Zakażenie HIV u dorosłych i dzieci od 14 dnia życia – w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na lopinawir lub rytonawir lub którykolwiek ze składników pomocniczych preparatu.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby.
• Kaletra® zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450. Lopinawir/rytonawir nie powinien być stosowany jednocześnie z lekami, których klirens zależy w znacznym stopniu od aktywności CYP3A, a zwiększenie ich stężenia w osoczu może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji. Do tej grupy leków należą:

Zwiększenie stężenia współadministracyjnych leków:

Antagonista alfa1-adrenoreceptorów.

Alfuzozyna. Zwiększa się stężenie alfuzozyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego obniżenia ciśnienia tętniczego.

Leki przeciwdławicowe.

Ranolazyna. Zwiększa się stężenie ranolazyny w osoczu, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Leki przeciwarytmiczne.

Amiodaron, dronedaron. Zwiększa się stężenie amiodaronu i dronedaronu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych niepożądanych reakcji.

Antybiotyki.

Kwas fusydowy. Zwiększa się stężenie kwasu fusydowego w osoczu. Jednoczesne stosowanie z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w przypadku infekcji skórnych.

Leki przeciwnowotworowe.

Apalutamid. Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Ponadto, zwiększenie stężenia apalutamidu w osoczu może prowadzić do poważnych niepożądanych zjawisk, w tym napadów drgawkowych.

Neratynib. Zwiększenie stężenia neratynibu w osoczu może zwiększyć częstość występowania poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Wenetoklaks. Zwiększa się stężenie wenetoklaksu w osoczu. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworowej podczas inicjalnej dawki i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w leczeniu dawką podtrzymującą wenetoklaks, dawkę wenetoklaks należy zmniejszyć o co najmniej 75% przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A (patrz instrukcja do leku Wenetoklaks).

Leki przeciwprzypadowe.

Kolchicyna. Zwiększa się stężenie kolchicyny w osoczu, co może prowadzić do rozwoju poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby.

Leki przeciwhistaminowe.

Astemizol, terfenadyna. Zwiększają się stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez te substancje.

Leki przeciwpsychotyczne/neuroleptyki.

Lurasidon. Zwiększa się stężenie lurasidonu w osoczu, co może prowadzić do poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji.

Pimozyd. Zwiększa się stężenie pimozidu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko poważnych zaburzeń układu krwiotwórczego lub innych poważnych niepożądanych zjawisk wywołanych przez tę substancję.

Kwetiapina. Zwiększenie stężenia kwetiapiny w osoczu może prowadzić do śpiączki.

Blonanseryna. Jednoczesne stosowanie z blonanseryną jest przeciwwskazane.

Alkaloidy szaleju.

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Zwiększenie stężenia pochodnych szaleju w osoczu może spowodować ostra ergotoksyczność, w tym skurcz naczyń i niedokrwienie.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI).

Cisapryd. Zwiększa się stężenie cisaprydu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca wywołanych przez tę substancję.

Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C.

Elbaswir/grazoprewir. Zwiększa się ryzyko wzrostu poziomu ALT.

Ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez. Zwiększenie stężenia paritaprewiru w osoczu, co zwiększa ryzyko wzrostu poziomu ALT.

Środki obniżające poziom lipidów.

Inhibitory HMG-CoA-reduktazy.

Lowastatyna, simwastatyna. Zwiększają się stężenia lowastatyny i simwastatyny w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy.

Inhibitor mikrosomalnego białka przenoszącego trójglicerydy.

Lomitapid. Zwiększa się stężenie lomitapidu w osoczu.

Inhibitory fosfodiesterazy (PDE5).

Awanafil. Zwiększa się stężenie awanafilu w osoczu.

Syldefil. Przeciwwskazany wyłącznie w przypadku stosowania w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego (PHT). Zwiększa się stężenie syldefilu w osoczu, co zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji ze strony syldefilu, w tym hipotensji tętniczej i omdlenia.

Wardenafil. Zwiększa się stężenie wardenafilu w osoczu.

Leki uspokajające/seniotwórcze.

Midazolam doustny, triazolam. Zwiększają się stężenia midazolamu doustnego i triazolamu w osoczu. W konsekwencji zwiększa się ryzyko nadmiernego działania uspokajającego i niewydolności oddechowej wywołanych przez te substancje. Ostrzeżenie dotyczące stosowania midazolamu dożylnego patrz w sekcji „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”.

Beta2-adrenomimetyki (długodziałające).

Salmetrol. Oczekuje się zwiększenia stężenia ze względu na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Ta kombinacja może prowadzić do zwiększenia ryzyka niepożądanych zjawisk ze strony układu sercowo-naczyniowego związanych z salmetrolem, w tym wydłużenia QT, przyspieszenia rytmu serca i tachykardii zatokowej.

Kaletra®, roztwór do doustnego stosowania, jest przeciwwskazany u dzieci poniżej 14 dnia życia, u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, u pacjentów leczonych disulfiramem lub metronidazolem oraz u kobiet w ciąży, ze względu na możliwą toksyczność związaną z obecnością glikolu propylenowego w roztworze.

Obniżenie stężenia lopinawiru/rytonawiru

Leki roślinne.

Zwyczajnik pospolity. Istnieje ryzyko, że leki roślinne zawierające zwyczajnik pospolity (Hypericum perforatum) obniżają stężenia i efekt kliniczny lopinawiru i rytonawiru.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Kaletra® zawiera lopinawir i rytonawir, które są inhibitorami izoenzymu CYP3A cytochromu P450 in vitro. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i leków, które są głównie metabolizowane przez system CYP3A, może prowadzić do zwiększenia stężenia tych leków w osoczu, co może nasilić lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i niepożądane reakcje. Kaletra® nie hamuje CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ani CYP1A2 w stężeniach stosowanych klinicznie.

Lopinawir/rytonawir in vivo indukuje własny metabolizm i zwiększa biotransformację niektórych leków metabolizowanych przez system enzymatyczny cytochromu P450 (w tym CYP2C9 i CYP2C19), a także poprzez glukuronidację. Może to prowadzić do obniżenia stężenia leków w osoczu i zmniejszenia ich skuteczności przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem.

Leki przeciwwskazane ze względu na oczekiwany stopień interakcji i możliwość wystąpienia poważnych niepożądanych zjawisk wymieniono w sekcji „Przeciwwskazania”.

Znane i teoretycznie możliwe interakcje z poszczególnymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami przedstawiono poniżej. Ten wykaz nie jest wyczerpujący; należy wziąć pod uwagę informacje zawarte w instrukcjach do każdego indywidualnego leku.

Jeśli nie określono inaczej, badania wymienione poniżej przeprowadzono z zastosowaniem zalecanej dawki lopinawiru/rytonawiru (czyli 400/100 mg dwa razy dziennie).

Leki przeciwwirusowe.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowe (NRTI).

Stawudyna i lamiwudyna. Stężenie lopinawiru w osoczu nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z stawudyną lub lamiwudyną. Korekta dawki nie jest potrzebna.

Didanozyna. Didanozyna powinna być przyjmowana na czczo razem z tabletkami lopinawiru/rytonawiru.

Zidowudyna i abakawir. Lopinawir/rytonawir indukuje glukuronidację, dlatego zmniejsza stężenie zidowudyny i abakawiru w osoczu. Kliniczne znaczenie tej możliwej interakcji jest nieznane.

Tenofovir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tenofovirom (300 mg raz dziennie) prowadzi do wzrostu poziomu tenofoviru o 32% bez zmiany stężenia lopinawiru i rytonawiru, ale wysokie stężenia tenofoviru mogą nasilać powiązane z nim niepożądane reakcje, w tym zaburzenia funkcji nerek.

Zgłaszano zwiększenie poziomu kreatynofosfokinazy, mialgii, miopatii i rzadko rabdomiolizy przy stosowaniu inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z NRTI.

Inhibitory odwrotnej transkryptazy nienukleozydowe.

Efawiirenz. Stężenie lopinawiru w osoczu zmniejszało się o 20% przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru (500/125 mg raz dziennie) z efawiirenzem (600 mg raz dziennie). Dawkę tabletek lopinawiru/rytonawiru należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z efawiirenzem. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w połączeniu z efawiirenzem.

Nevirapina. Stężenie lopinawiru w osoczu zmniejszało się o 27% przy jednoczesnym stosowaniu z nevirapiną (200 mg dwa razy dziennie). Dawkę tabletek lopinawiru/rytonawiru należy zwiększyć do 500/125 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z nevirapiną. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w połączeniu z nevirapiną.

Etrawiryna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) i etraviryny może zmniejszać stężenie etraviryny w osoczu o 35%, stężenie lopinawiru w osoczu nie zmienia się. Korekta dawki nie jest potrzebna.

Rylpiviryna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) i rylpiviryny może zwiększać stężenie rylpiviryny w osoczu o 52%, stężenie lopinawiru w osoczu nie zmienia się. Korekta dawki nie jest potrzebna.

Delawirdyna. Delawirdyna może zwiększać stężenie lopinawiru w osoczu.

Antagonista receptora chemokinowego HIV CCR5.

Marawirok. Jednoczesne stosowanie marawiroku i lopinawiru/rytonawiru zwiększa poziom marawiroku w osoczu o 295%. Dawkę marawiroku należy zmniejszyć do 150 mg dwa razy dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem 400/100 mg dwa razy dziennie.

Inhibitory integrazy.

Raltegravir. Badania kliniczne wykazały brak klinicznie istotnej interakcji między lopinawirem/rytonawirem a raltegravirem. Korekta dawki nie jest potrzebna.

Jednoczesne stosowanie z innymi inhibitorami proteazy HIV.

Zgodnie z obowiązującymi protokołami leczenia, podwójna terapia inhibitorami proteazy zazwyczaj nie jest zalecana.

Amprinawir. Oczekuje się, że lopinawir/rytonawir będzie zwiększał stężenia amprinawiru (amprinawir 750 mg dwa razy dziennie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i amprinawiru prowadzi do zmniejszenia stężenia lopinawiru. Możliwe, że dawkę lopinawiru/rytonawiru trzeba będzie zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z amprinawirem, szczególnie u pacjentów z długotrwałym doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy lub ze zmniejszoną wrażliwością wirusa na lopinawir. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w połączeniu z amprinawirem.

Fosamprinawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru (400/100 mg dwa razy dziennie) z fosamprinawirem/rytonawirem (700/100 mg dwa razy dziennie) powoduje znaczne zmniejszenie stężenia amprinawiru. Jednoczesne stosowanie zwiększonych dawek fosamprinawiru (1400 mg SPC dwa razy dziennie) z lopinawirem/rytonawirem (533/133 mg SPC dwa razy dziennie) u pacjentów z doświadczeniem terapii inhibitorami proteazy prowadziło do większej częstości niepożądanych zjawisk ze strony przewodu pokarmowego i wzrostu poziomu trójglicerydów przy trybie leczenia kombinowanym bez zwiększenia skuteczności wirusologicznej w porównaniu ze standardowymi dawkami fosamprinawiru/rytonawiru. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.

Indynawir. Przy jednoczesnym przyjmowaniu indynawiru w dawce 600 mg dwa razy dziennie i lopinawiru/rytonawiru nie zmienia się pole pod krzywą farmakokinetyczną (AUC) indynawiru, zwiększa się jego minimalne stężenie 3,5-krotnie i zmniejsza się maksymalne stężenie w porównaniu z przyjmowaniem samego indynawiru w dawce 800 mg trzy razy dziennie. Odpowiednie dawki tej kombinacji pod względem skuteczności i bezpieczeństwa nie zostały ustalone.

Sakwinawir. Przy jednoczesnym stosowaniu sakwinawiru w dawce 1000 mg dwa razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem nie obserwuje się dalszego zwiększenia stężenia sakwinawiru w osoczu. Korekta dawki nie jest potrzebna.

Tipranawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane, ponieważ zmniejsza się stężenie lopinawiru w osoczu o 55%.

Nelfinawir. Oczekuje się, że lopinawir/rytonawir będzie zwiększał stężenia nelfinawiru (nelfinawir 1000 mg dwa razy dziennie). Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i nelfinawiru prowadzi do zmniejszenia stężenia lopinawiru. Możliwe, że dawkę lopinawiru/rytonawiru trzeba będzie zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z nelfinawirem, szczególnie u pacjentów z długotrwałym doświadczeniem stosowania inhibitorów proteazy lub ze zmniejszoną wrażliwością wirusa na lopinawir. Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru raz dziennie w połączeniu z nelfinawirem.

Rytonawir. Przy jednoczesnym przyjmowaniu dodatkowych 100 mg rytonawiru dwa razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem AUC i Cmin lopinawiru zwiększyły się odpowiednio o 33% i 64%.

Leki obniżające kwasowość żołądka.

Omeprazol, ranitydyna. Nie jest wymagana zmiana dawki lopinawiru/rytonawiru.

Antagoniści alfa1-adrenoreceptorów.

Alfuzozyna. Z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężenia alfuzozyny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i alfuzozyny jest przeciwwskazane ze względu na możliwe zwiększenie toksyczności związanej z alfuzozyną, w tym hipotensję tętniczą.

Środki przeciwbólowe.

Fentanil. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A4, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężenia fentanilu w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu fentanilu i lopinawiru/rytonawiru zaleca się dokładne monitorowanie działania terapeutycznego i niepożądanych efektów, w tym depresji oddechowej i uspokojenia.

Leki przeciwdławicowe.

Ranolazyna. Z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężenia ranolazyny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z ranolazyną jest przeciwwskazane.

Leki przeciwarytmiczne.

Amiodaron, dronedaron.

Stężenie amiodaronu i dronedaronu może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z amiodaronem lub dronedaronem jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększać się ryzyko zaburzeń rytmu serca lub innych poważnych niepożądanych reakcji.

Digoksyna. Stężenie w osoczu może wzrastać z uwagi na hamowanie białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Zwiększony poziom digoksyny może z czasem zmniejszać się wraz ze wzrostem indukcji białka P-glikoproteiny. Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i digoksyny należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, monitorować stężenie digoksyny we krwi. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ przewiduje się, że ostra działanie hamujące rytonawiru na białko P-glikoproteinę istotnie zwiększy poziom digoksyny. Przepisanie digoksyny pacjentom, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir, prawdopodobnie doprowadzi do mniejszego niż oczekiwane zwiększenia stężenia digoksyny.

Beprydyl, lidokaina działająca ogólnie, chinidyna. Stężenie tych leków wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Należy zachować ostrożność i, jeśli to możliwe, prowadzić monitorowanie terapeutyczne stężenia leków.

Antybiotyki.

Klaritromycyna. Oczekuje się zwiększenia AUC klaritromycyny z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (przy klirensie kreatyniny < 30 ml/min) należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki klaritromycyny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu klaritromycyny jednoczesne z lopinawirem/rytonawirem pacjentom z zaburzeniami funkcji wątroby lub nerek.

Leki przeciwnowotworowe.

Abemacyklina. Stężenie abemacykliny w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez rytonawir. Należy unikać jednoczesnego stosowania abemacykliny i lopinawiru/rytonawiru. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy zapoznać się z instrukcją do abemacykliny. Wymagane jest dokładne monitorowanie możliwych niepożądanych reakcji związanych z abemacykliną.

Apalutamid. Apalutamid jest umiarkowanym do silnego induktorem CYP3A4 i może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir oraz potencjalnej utraty odpowiedzi wirusologicznej. Stężenie apalutamidu w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir, co może powodować poważne niepożądane zjawiska, w tym napady drgawek. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i apalutamidu jest przeciwwskazane.

Afatynib. Oczekuje się umiarkowanego zwiększenia AUC i Cmax w osoczu krwi. Stopień zwiększenia zależy od czasu przyjmowania rytonawiru. Takie zwiększenie związane jest z hamowaniem BCRP (białka odporności nowotworu piersi/ABCG2) i białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu afatynibu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przed zastosowaniem należy zapoznać się z instrukcją do afatynibu. Należy monitorować możliwe niepożądane reakcje na afatynib.

Ceritinib. Stężenie w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A i białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu ceritinibu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przed zastosowaniem należy zapoznać się z instrukcją do ceritinibu. Należy monitorować możliwe niepożądane reakcje na ceritinib.

Większość inhibitorów tyrozynokinazy, takich jak dasatynib, nilotynib, winblastyna, winkrystyna. Przy jednoczesnym przepisywaniu wzrastają ich stężenia w surowicy z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Należy dokładnie monitorować tolerancję tych leków przeciwnowotworowych.

Encorafenib i ivosidenib. Stężenie tych leków w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie potencjalnie zwiększa ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji, takich jak wydłużenie przedziału QT, dlatego należy go unikać. Jeśli korzyść przewyższa ryzyko i stosowanie leku Kaletra® jest konieczne, bezpieczeństwo pacjentów należy dokładnie kontrolować.

Ibrutynib. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne stosowanie ibrutynibu i lopinawiru/rytonawiru może zwiększać ekspozycję na ibrutynib, co potencjalnie może zwiększyć ryzyko toksyczności, w tym ryzyko zespołu lizy nowotworowej. Należy unikać jednoczesnego stosowania ibrutynibu i lopinawiru/rytonawiru.

Jeśli korzyść z jednoczesnego stosowania przewyższa ryzyko, dawkę ibrutynibu należy zmniejszyć do 140 mg i dokładnie monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności.

Neratynib. Stężenie neratynibu w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie neratynibu i lopinawiru/rytonawiru jest przeciwwskazane ze względu na możliwość wystąpienia poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji, w tym hepatotoksyczności.

Wenetoklaks. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A. Jednoczesne stosowanie wenetoklaksu i lopinawiru/rytonawiru może zwiększać ekspozycję na wenetoklaks. Zwiększa się ryzyko wystąpienia zespołu lizy nowotworowej podczas dawki inicjalnej i w fazie nasycenia. U pacjentów, którzy ukończyli fazę nasycenia i są w leczeniu dawką podtrzymującą wenetoklaks, dawkę wenetoklaks należy zmniejszyć o co najmniej 75% przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A. Pacjentów należy dokładnie kontrolować pod kątem objawów toksyczności związanej z wenetoklaksem.

Aby uzyskać zalecenia dotyczące dawkowania wenetoklaksu, nilotynibu i dasatynibu, należy zapoznać się z instrukcjami do tych leków.

Antykoagulants.

Warcaryna. Jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem może zmieniać stężenia z uwagi na indukcję CYP2C9. Zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego).

Rywaroksaban. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i rywaroksabanu może zwiększać ekspozycję na rywaroksaban, co prowadzi do zwiększenia ryzyka krwawienia. Stosowanie rywaroksabanu nie jest zalecane pacjentom otrzymującym jednoczesne leczenie lopinawirem/rytonawirem.

Dabigatran eteksylat, edoksaban. Stężenie w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Przy jednoczesnym stosowaniu leku Kaletra® i bezpośrednich doustnych antykoagulantów (DOAC), które są transportowane przez białko P-glikoproteinę, ale nie są metabolizowane przez CYP3A4, w tym dabigatran eteksylat i edoksaban, należy rozważyć potrzebę monitorowania klinicznego i/lub zmniejszenia dawki.

Worapaksar. Stężenie w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie worapaksaru z lopinawirem/rytonawirem nie jest zalecane.

Leki przeciwpadaczkowe.

Fenytoina. Stężenie fenytoiny w stanie równowagi umiarkowanie zmniejsza się z uwagi na indukcję CYP2C9 i CYP2C19 przez lopinawir/rytonawir. Stężenie lopinawiru zmniejsza się z uwagi na indukcję CYP3A przez fenytoinę. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fenytoiny w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem należy monitorować poziom fenytoiny. Przy jednoczesnym stosowaniu z fenytoiną można przewidywać zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane.

Karbamazepina i fenylobarbital. Stężenie karbamazepiny w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Stężenie lopinawiru może zmniejszać się z uwagi na indukcję CYP3A przez karbamazepinę i fenylobarbital. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu karbamazepiny lub fenylobarbitalu w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem. Poziom karbamazepiny i fenylobarbitalu należy monitorować przy jednoczesnym przyjmowaniu leku z lopinawirem/rytonawirem. Przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną lub fenylobarbitalu można przewidywać zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru. W praktyce klinicznej zwiększenie dawki nie było oceniane.

Lamotrygina i kwas walproinowy. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i lamotryginy było związane ze skróceniem AUC lamotryginy o 50% z uwagi na indukcję glukuronidacji lamotryginy. Należy dokładnie monitorować pacjentów pod kątem zmniejszenia działania kwasu walproinowego przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i kwasu walproinowego. U pacjentów rozpoczynających lub kończących przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru, podczas przyjmowania dawki podtrzymującej lamotryginy może być konieczne zwiększenie dawki lamotryginy przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem lub zmniejszenie dawki lopinawiru/rytonawiru. Należy więc monitorować stężenie lamotryginy w osoczu krwi, szczególnie przed rozpoczęciem jednoczesnego stosowania z lopinawirem/rytonawirem i w ciągu pierwszych 2 tygodni po rozpoczęciu lub odstawieniu lopinawiru/rytonawiru, aby określić potrzebę zmiany dawki lamotryginy. U pacjentów, którzy już przyjmują lopinawir/rytonawir i rozpoczynają przyjmowanie lamotryginy, korekta dawki do zalecanego zwiększenia dawki lamotryginy nie jest potrzebna.

Antydepresanty i leki przeciwlękowe.

Trazodon. Jednoczesne stosowanie małych dawek rytonawiru (200 mg dwa razy dziennie) z pojedynczą dawką trazodonu prowadzi do zwiększenia stężenia trazodonu w osoczu (AUC zwiększa się 2,4-krotnie). Po jednoczesnym stosowaniu trazodonu i rytonawiru obserwowano niepożądane zjawiska, takie jak nudności, zawroty głowy, hipotensja tętnicza i omdlenia. Nie wiadomo, czy kombinacja lopinawiru/rytonawiru powoduje podobne zwiększenie ekspozycji na trazodon. Taką kombinację należy stosować ostrożnie i należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki trazodonu.

Środki przeciwgribkowe.

Ketonazol i itrakonazol. Lopinawir/rytonawir może zwiększać stężenie ketonazolu i itrakonazolu w osoczu krwi poprzez hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Nie zaleca się stosowania wysokich dawek ketonazolu i itrakonazolu (> 200 mg/dobę).

Worykonazol. Stężenie worykonazolu może zmniejszać się. Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i niskiej dawki rytonawiru (100 mg dwa razy dziennie) zawartej w leku Kaletra®, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka świadczy za stosowaniem worykonazolu.

Leki stosowane w leczeniu podagry.

Kolchicyna. Oczekuje się zwiększenia stężenia kolchicyny 3-krotnie przy stosowaniu razem z lopinawirem/rytonawirem z uwagi na hamowanie białka P-glikoproteiny i/lub CYP3A4 przez rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kolchicyną u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek i/lub wątroby jest przeciwwskazane ze względu na możliwe rozwinięcie się poważnych i/lub zagrażających życiu reakcji związanych z kolchicyną, takich jak toksyczność neuro-mięśniowa (w tym rabdomioliza). Jeśli pacjentom z normalną funkcją nerek i wątroby zalecana jest terapia lopinawirem/rytonawirem, zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lub zaprzestanie jej stosowania. Należy zapoznać się z instrukcją do kolchicyny.

Środki przeciwhistaminowe.

Astemizol, terfenadyna. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego można oczekiwać zwiększenia stężenia astemizolu i terfenadyny w osoczu. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia poważnego zaburzenia rytmu serca.

Środki przeciwbakteryjne.

Kwas fusydowy. Stężenie kwasu fusydowego może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z kwasem fusydowym jest przeciwwskazane w dermatologii ze względu na zwiększone ryzyko niepożądanych zjawisk związanych z kwasem fusydowym, szczególnie rabdomiolizy. Przy stosowaniu w leczeniu infekcji kości i stawów, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem możliwych niepożądanych zjawisk ze strony mięśni.

Leki przeciwtuberkulowe.

Bedakwiryna. Przy jednoczesnym stosowaniu bedakwiryny 400 mg jednorazowo i lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg dwa razy dziennie przez 24 dni stężenie bedakwiryny w osoczu krwi (AUC) wzrasta o 22% z uwagi na hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Należy ostrożnie stosować bedakwirynę jednoczesne z rytonawirem i tylko wtedy, gdy korzyść z jednoczesnego stosowania przewyższa ryzyko. Zaleca się częstsze monitorowanie EKG i poziomu transaminaz.

Delamanid. Przy jednoczesnym stosowaniu delamanidu (100 mg dwa razy dziennie) z lopinawirem/rytonawirem (400/100 dwa razy dziennie) stężenie delamanidu i jego aktywnego metabolitu DM-6705 wzrastało odpowiednio o 22% i 30%. Ze względu na ryzyko wydłużenia QTc związanego z DM-6705, jeśli jednoczesne stosowanie delamanidu z lopinawirem/rytonawirem jest konieczne, zaleca się monitorowanie EKG przez cały okres leczenia delamanidem.

Ryfabutyna. Przy jednoczesnym stosowaniu ryfabutyny (150 mg raz dziennie) z lopinawirem/rytonawirem przez 10 dni Cmax i AUC ryfabutyny zwiększyły się odpowiednio 3,5 i 5,7-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg trzy razy w tygodniu (np. poniedziałek, środa, piątek). Wymagane jest wzmocnione monitorowanie niepożądanych reakcji związanych z ryfabutyną, w tym neutropenii i uveity, ze względu na oczekiwane zwiększenie AUC ryfabutyny. Pacjentom, którzy nie tolerują dawki 150 mg trzy razy w tygodniu, zaleca się dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewniać optymalnego AUC ryfabutyny, prowadząc tym samym do ryzyka wystąpienia oporności na ryfabutynę i w konsekwencji nieskutecznego leczenia. Korekty dawki lopinawiru/rytonawiru nie trzeba.

Ryfampicyna. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z ryfampicyną nie jest zalecane, ponieważ obserwuje się istotne zmniejszenie stężenia lopinawiru z uwagi na indukcję CYP3A przez ryfampicynę. Korekta dawki lopinawiru/rytonawiru do 400 mg/400 mg (czyli lopinawir/rytonawir 400/100 mg + rytonawir 300 mg) dwa razy dziennie pozwoliła na wyeliminowanie indukcyjnego działania ryfampicyny na CYP3A4. Jednak taka korekta dawki może być związana ze zwiększeniem poziomu ALT/AST i zwiększeniem częstości zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego. Dlatego należy unikać tej kombinacji, chyba że istnieje wyraźna konieczność. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, zwiększone dawki lopinawiru/rytonawiru do 400 mg/400 mg dwa razy dziennie mogą być przepisywane w połączeniu z ryfampicyną pod warunkiem ścisłego monitorowania bezpieczeństwa i stężenia leku we krwi. Dawkę lopinawiru/rytonawiru należy zwiększać stopniowo dopiero po rozpoczęciu przyjmowania ryfampicyny.

Leki przeciwpsychotyczne.

Lurasidon. Oczekuje się zwiększenia stężenia lurasidonu z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie z lurasidonem jest przeciwwskazane.

Pimozyd. Lopinawir/rytonawir hamuje CYP3A, w wyniku czego oczekuje się zwiększenia stężenia pimozidu we krwi. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększyć ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń hematologicznych i innych poważnych niepożądanych reakcji.

Kwetiapina. Z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir oczekuje się zwiększenia stężenia kwetiapiny. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i kwetiapiny jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do zwiększenia toksyczności związanej z kwetiapiną.

Benzodiazepiny.

Midazolam. Lopinawir/rytonawir nie powinien być przepisywany w połączeniu z midazolamem doustnym ani powinien być przepisywany ostrożnie z midazolamem do podania dożylne ze względu na zwiększenie AUC midazolamu 13-krotnie przy doustnym przyjmowaniu i 4-krotnie przy podaniu dożylne. W przypadku przepisywania lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z midazolamem do podania dożylne, stosowanie tej kombinacji powinno odbywać się w oddziale intensywnej terapii lub odpowiednim zakładzie zapewniającym możliwość dokładnego monitorowania klinicznego i leczenia w przypadku depresji oddechowej i/lub długotrwałego działania uspokajającego. Należy rozważyć możliwość korekty dawki midazolamu, szczególnie w przypadku podania więcej niż jednej dawki midazolamu.

Salmetrol. Jednoczesne stosowanie z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Blokery kanałów wapniowych.

Felodypina, nifedypina, nikardypina. Lopinawir/rytonawir może zwiększać ich stężenie w osoczu krwi z uwagi na hamowanie CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z lopinawirem/rytonawirem zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i niepożądanych zjawisk.

Kortykosteroidy.

Deksmetazon. Stężenie lopinawiru może zmniejszać się z uwagi na indukcję CYP3A przez deksametazon. Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z deksametazonem zaleca się monitorowanie kliniczne działania przeciwwirusowego.

Propionian flutikazonu (inhalacyjnie, do nosa lub w postaci zastrzyków), budesonid, triamcinolon. Przy jednoczesnym stosowaniu propionianu flutikazonu do nosa w dawce 50 μg cztery razy dziennie z lopinawirem/rytonawirem obserwowano zwiększenie stężenia propionianu flutikazonu w osoczu krwi i zmniejszenie poziomu kortyzolu o 86%. Większy wpływ oczekuje się przy inhalacyjnym stosowaniu propionianu flutikazonu. Zgłaszano zjawiska związane z działaniem ogólnoustrojowym kortykosteroidów, w tym zespół Cushinga i supresję nadnerczy, u pacjentów otrzymujących rytonawir i propionian flutikazonu w postaci inhalacji lub do nosa. Może to dotyczyć również innych kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A4, takich jak budesonid i triamcinolon. Dlatego jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i glikokortykosteroidów nie jest zalecane, chyba że potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko wystąpienia zjawisk związanych z działaniem ogólnoustrojowym kortykosteroidów. Należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów z dokładnym monitorowaniem zjawisk miejscowych i ogólnoustrojowych lub przejście na glikokortykosteroidy, które nie są substratami CYP3A4 (np. beklometazon). Ponadto, po odstawieniu glikokortykosteroidów może być konieczne dłuższe niż zwykle stopniowe zmniejszanie dawki.

Inhibitory fosfodiesterazy.

Awanafil. Jednoczesne stosowanie rytonawiru 600 mg dwa razy dziennie z awanafilem prowadziło do zwiększenia stężenia awanafilu w osoczu krwi (AUC) 13-krotnie z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie awanafilu z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazane.

Tadalafil. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z tadalafilu w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego nie jest zalecane, ponieważ stężenie tadalafilu we krwi wzrasta dwukrotnie z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Syldefil. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z syldefilem w leczeniu nadciśnienia tętniczego płucnego jest przeciwwskazane, ponieważ stężenie syldefilu we krwi wzrasta 11-krotnie z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Należy ostrożnie stosować syldefil, tadalafil w leczeniu dysfunkcji erekcyjnej u pacjentów przyjmujących lopinawir/rytonawir, z dokładnym monitorowaniem występowania niepożądanych zjawisk, w tym hipotensji tętniczej, omdleń, zaburzeń widzenia i przedłużonej erekcji. Przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem dawki syldefilu nie powinny przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin, a dawki tadalafilu nie powinny przekraczać 10 mg co 72 godziny.

Wardenafil. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z wardenafilem jest przeciwwskazane, ponieważ stężenie wardenafilu we krwi wzrasta 49-krotnie z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir.

Antagoniści receptora hormonu uwalniającego gonadotropinę.

Elagolid. Jednoczesne stosowanie elagolidu z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ekspozycję na elagolid z uwagi na hamowanie OATP, CYP3A i P-gp. Znane są poważne niepożądane reakcje przy stosowaniu elagolidu, takie jak myśli samobójcze i zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych. Ponadto, elagolid jest słabym/umiarkowanym induktorem CYP3A, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na lopinawir/rytonawir. Należy zapoznać się z instrukcją do elagolidu w kwestii dawkowania przy stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4.

Inhibitory kinazy (patrz również „Leki przeciwnowotworowe” powyżej).

Fostamatynib. Jednoczesne stosowanie fostamatynibu z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ekspozycję na metabolit R406 fostamatynibu, co prowadzi do niepożądanych reakcji zależnych od dawki, takich jak hepatotoksyczność, neutropenia, nadciśnienie tętnicze lub biegunka. Jeśli wystąpią niepożądane efekty, należy zapoznać się z instrukcją do fostamatynibu w celu uzyskania zaleceń dotyczących zmniejszenia dawki.

Alkaloidy szaleju.

Dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metylergonowina. Stężenie w osoczu może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do ostra ergotoksyczności, w tym wazospazmu i niedokrwienia.

Leki wpływające na motorykę przewodu pokarmowego (GI).

Cisapryd. Stężenie w osoczu cisaprydu może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane, ponieważ może zwiększyć się ryzyko wystąpienia poważnego zaburzenia rytmu serca.

Bezpośrednie leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby C.

Elbaswir/grazoprewir. Stężenie w osoczu może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.

Glekaprewir/pibrantazwir. Stężenie w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie P-gp, BCRP i OATP1B przez lopinawir/rytonawir. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania glekaprewiru/pibrantazwiru i lopinawiru/rytonawiru ze względu na ryzyko wzrostu ALT związane z zwiększeniem stężenia glekaprewiru w osoczu krwi.

Ombitaswir/paritaprewir/rytonawir z dasabuwirem lub bez. Dla paritaprewiru AUC wzrasta 2,17-krotnie, Cmax 2,04-krotnie, Cmin 2,36-krotnie. Ekspozycja na paritaprewir może wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane.

Sofosbuvir/velpataswir/woksilaprewir. Stężenie sofosbuviru, velpataswiru i woksilaprewiru w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie P-gp, BCRP i OATP1B1/3 przez lopinawir/rytonawir. Jednak tylko zwiększenie ekspozycji na woksilaprewir uważa się za klinicznie istotne. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i sofosbuviru/velpataswiru/woksilaprewiru.

Boceprevir. Jednoczesne stosowanie bocepreviru (800 mg trzy razy dziennie) i lopinawiru/rytonawiru prowadziło do zmniejszenia AUC bocepreviru o 45% i AUC lopinawiru o 34%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i bocepreviru.

Symeprewir. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru i symeprewiru może zwiększać stężenie symeprewiru w osoczu krwi 7,2-krotnie. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i symeprewiru.

Telaprewir. Jednoczesne stosowanie telaprewiru 750 mg trzy razy dziennie i lopinawiru/rytonawiru prowadzi do zmniejszenia AUC telaprewiru o 54%, maksymalne i minimalne stężenie w osoczu krwi zmniejsza się odpowiednio o 53% i 52%, podczas gdy parametry lopinawiru nie zmieniają się. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lopinawiru/rytonawiru i telaprewiru.

Leki roślinne.

Zwyczajnik pospolity (Hypericum perforatum). Pacjentom otrzymującym leczenie lopinawirem/rytonawirem nie należy stosować leków roślinnych zawierających zwyczajnik pospolity (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia inhibitorów proteazy w osoczu, co z kolei może prowadzić do zmniejszenia skuteczności klinicznej i rozwoju oporności na lopinawir lub inhibitory proteazy. Jeśli pacjent już przyjmuje zwyczajnik pospolity, należy go odstawić i, jeśli to możliwe, sprawdzić poziom obciążenia wirusem. Po odstawieniu leku zawierającego zwyczajnik pospolity stężenie lopinawiru i rytonawiru może wzrosnąć. Może być konieczna korekta dawki lopinawiru/rytonawiru. Działanie indukcyjne może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu leczenia zwyczajnikiem pospolitym. Dlatego można bezpiecznie rozpocząć przyjmowanie lopinawiru/rytonawiru po 2 tygodniach od odstawienia leku zawierającego zwyczajnik pospolity.

Immunosupresanty.

Cyklosporyna, sirolimus (rapamycyna) i tacrolius. Jednoczesne przyjmowanie z lopinawirem/rytonawirem może zwiększać ich stężenie we krwi z uwagi na indukcję CYP3A przez lopinawir/rytonawir. Zaleca się częstsze oznaczanie terapeutycznego stężenia tych leków do ustabilizowania stężenia w osoczu tych leków.

Środki obniżające poziom lipidów.

Lowastatyna i simwastatyna. Kombinacja tych substancji z lopinawirem/rytonawirem jest przeciwwskazana, ponieważ przy jednoczesnym stosowaniu znacznie zwiększają się stężenia lowastatyny i simwastatyny we krwi z uwagi na indukcję CYP3A przez lopinawir/rytonawir, co może prowadzić do miopatii, w tym rabdomiolizy.

Leki modyfikujące lipidy.

Lomitapid. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na lomitapid około 27-krotnie. Oczekuje się, że hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir będzie zwiększać stężenie lomitapidu. Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z lomitapidem jest przeciwwskazane.

Atorwastatyna jest mniej metabolizowana przez CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu z atorwastatyną obserwowano zwiększenie Cmax i AUC atorwastatyny średnio odpowiednio 4,7 i 5,9-krotnie. Kombinacja lopinawiru/rytonawiru z atorwastatyną nie jest zalecana. Jeśli istnieje bezdyskusyjna potrzeba stosowania atorwastatyny, należy przyjmować najmniejszą możliwą dawkę atorwastatyny przy ścisłym monitorowaniu bezpieczeństwa.

Rozuwastatyna. Przy jednoczesnym stosowaniu z rozuwastatyną w dawce 20 mg raz dziennie obserwowano zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny średnio odpowiednio 5 i 2-krotnie. Chociaż rozuwastatyna słabo metabolizuje się przez CYP3A4, obserwowano zwiększenie jej stężenia w osoczu. Mechanizm tej interakcji może być wyjaśniony hamowaniem białek transportujących. Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru i rozuwastatyny należy zachować ostrożność i rozważyć możliwość stosowania zmniejszonych dawek.

Fluwastatyna lub prawastatyna. Nie oczekuje się klinicznie istotnej interakcji. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez izoenzym CYP450. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9. W przypadku wskazania do leczenia inhibitory HMG-CoA-reduktazy zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny.

Opioidy.

Buprenorfina. Korekta dawki nie jest potrzebna.

Metadon. Lopinawir/rytonawir zmniejsza stężenie metadonu w osoczu krwi. Zaleca się monitorowanie stężenia metadonu w osoczu krwi.

Środki antykoncepcyjne doustne.

Etylowa estradiolu. Przy jednoczesnym stosowaniu lopinawiru/rytonawiru z środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynylową estradiolu (niezależnie od formy leku antykoncepcyjnego, np. doustny środek antykoncepcyjny lub plaster), może być konieczność stosowania dodatkowych środków antykoncepcyjnych, ponieważ stężenie etynylowej estradiolu może się zmniejszać.

Środki pomagające w rzuceniu palenia.

Bupropion. U zdrowych ochotników AUC i Cmax bupropionu i jego aktywnego metabolitu hydroksybupropionu zmniejszały się o około 50% przy jednoczesnym stosowaniu z lopinawirem/rytonawirem. Ten efekt może być spowodowany indukcją metabolizmu bupropionu. Dlatego, jeśli jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z bupropionem jest konieczne, należy go stosować pod ścisłym klinicznym nadzorem skuteczności bupropionu bez przekraczania zalecanej dawki, pomimo obserwowanej indukcji.

Zastępcze leczenie hormonami tarczycy.

Lewotyronina. Zgłaszano interakcję między lekami zawierającymi rytonawir a lewotyroniną. Pacjentom przyjmującym lewotyroninę należy kontrolować poziom hormonu tyreotropowego (TSH) co najmniej przez miesiąc po rozpoczęciu i/lub zakończeniu leczenia lopinawirem/rytonawirem.

Leki rozszerzające naczynia.

Bosentan. Przy jednoczesnym stosowaniu bosentanu i lopinawiru/rytonawiru Cmax i AUC bosentanu zwiększały się odpowiednio 6 i 5-krotnie, a Cmin zwiększała się 48-krotnie na początku jednoczesnego stosowania z uwagi na hamowanie CYP3A4 przez lopinawir/rytonawir. Stężenie lopinawiru/rytonawiru w osoczu może zmniejszać się z uwagi na indukcję CYP3A4 przez bosentan. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru z bosentanem. Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy monitorować skuteczność terapii przeciw HIV oraz dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów toksyczności bosentanu, szczególnie w pierwszym tygodniu jednoczesnego stosowania leków.

Riociguat. Stężenie w surowicy krwi może wzrastać z uwagi na hamowanie CYP3A i białka P-glikoproteiny przez lopinawir/rytonawir. Jednoczesne stosowanie tych leków nie jest zalecane.

Środki przeciwpasożytnicze.

Atowakwona. Przy jednoczesnym przyjmowaniu lopinawiru/rytonawiru i atowakwony możliwe jest zmniejszenie stężenia terapeutycznego, dlatego może być konieczne zwiększenie dawki atowakwony.

Inne leki.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Pacjenci z chorobami współistniejącymi.

Uszkodzenie wątroby.

Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lopinawiru/rytonawiru u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby. Lopinawir/rytonawir jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby. W przypadku stosowania kombinowanej terapii antyretrowirusowej pacjentom zakażonym wirusem zapalenia wątroby typu B lub C należy kierować się odpowiednimi instrukcjami dotyczącymi stosowania tych leków.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych kombinacją leków antyretrowirusowych, istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby.

U pacjentów z istniejącym upośledzeniem funkcji wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, podczas kombinowanej terapii antyretrowirusowej może występować zwiększona częstość zaburzeń funkcji wątroby; tych pacjentów należy dokładnie monitorować zgodnie z obowiązującą praktyką kliniczną. W przypadku wystąpienia objawów pogorszenia choroby wątroby u takich pacjentów należy rozważyć wstrzymanie lub przerwanie leczenia.

Zgłaszano podwyższenie poziomu transaminaz z/ bez podwyższenia poziomu bilirubiny u pacjentów zakażonych HIV-1 lub u pacjentów otrzymujących profilaktykę powszykową, już w ciągu 7 dni po zastosowaniu lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z innymi lekami antyretrowirusowymi. W niektórych przypadkach zaburzenia funkcji wątroby były poważne.

Przed rozpoczęciem stosowania lopinawiru/rytonawiru należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne i dokładnie monitorować stan pacjentów podczas leczenia.

Uszkodzenie nerek.

Ponieważ klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru jest niewielki, nie przewiduje się zwiększenia stężenia tych substancji w osoczu u pacjentów z uszkodzeniem funkcji nerek. Ponieważ lopinawir i rytonawir są silnie związane z białkami osocza, mało prawdopodobne jest ich usunięcie metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Hemofilia.

Zgłaszano przypadki nasilenia krwawień, w tym samoistnych siniaków i hemartrozów, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorem proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowy czynnik VIII. W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy kontynuowano lub ponownie rozpoczynano po jego przerwaniu. Zakładano związek przyczynowo-skutkowy, choć mechanizm działania nie został wyjaśniony. Dlatego pacjenci z hemofilią powinni być poinformowani o możliwym nasileniu krwawień.

Zapalenie trzustki.

Zgłaszano przypadki zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących lek Kaletra®, w tym u pacjentów, u których rozwinęła się hipertrójglicerydemia. W większości przypadków pacjenci mieli wcześniej zapalenie trzustki i/lub przyjmowali inne leki, które mogły sprzyjać rozwojowi zapalenia trzustki. Wysokie podwyższenie poziomu trójglicerydów jest czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia trzustki. U pacjentów z postępującym zakażeniem HIV ryzyko wzrostu stężenia trójglicerydów i rozwoju zapalenia trzustki może wzrosnąć.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych (nudności, wymioty, ból brzucha) lub zmian w badaniach laboratoryjnych (zwiększenie lipazy lub amylazy we krwi) należy rozważyć możliwość rozwoju zapalenia trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy lub znaki, należy przebadać, a w przypadku rozpoznania zapalenia trzustki należy przerwać leczenie lopinawirem/rytonawirem.

Zespół reaktywacji immunologicznej.

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, podczas prowadzenia kombinowanej terapii antyretrowirusowej (KAART), może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub uśpione mikroorganizmy oportunisticzne oraz ciężkie stany kliniczne lub nasilenie objawów. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu KAART. Przykładami mogą być zapalenie siatkówki spowodowane wirusem cytomegalii (cytomegalovirus retinitis), ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe zakażenia mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jiroveci. Należy ocenić wszystkie objawy zapalenia i w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie.

Zgłaszano również przypadki wystąpienia chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa, autoimmunologicznego zapalenia wątroby) w warunkach odzyskiwania odporności, jednak czas wystąpienia działań niepożądanych może się różnić i mogą one pojawić się dopiero po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Osteonekroza.

Mimo że etiologia jest wieloczynnikowa (w tym stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężki niedobór odporności, wysoki wskaźnik masy ciała), obserwowano przypadki osteonekrozy, szczególnie u pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii antyretrowirusowej (KAART). Pacjentom należy zalecić skonsultowanie się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się.

Wydłużenie odcinka PR.

Lopinawir/rytonawir powodował nieznaczne, bezobjawowe wydłużenie odcinka PR u niektórych pacjentów. Podczas przyjmowania lopinawiru/rytonawiru pojawiły się pojedyncze doniesienia o bloku przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia u pacjentów z współistniejącymi organicznymi uszkodzeniami serca i istniejącymi zaburzeniami przewodnictwa lub u pacjentów przyjmujących leki, które znane są z wydłużania odcinka PR (np. werapamil lub atazanawir). Lopinawir/rytonawir należy stosować z ostrożnością u takich pacjentów.

Waga ciała i parametry metaboliczne.

Podczas terapii antyretrowirusowej może dojść do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontrolowania choroby i stylu życia. W odniesieniu do lipidów istnieją dowody, że w niektórych przypadkach są one wynikiem leczenia, podczas gdy nie uzyskano przekonujących dowodów wiążących przyrost masy ciała z określonym sposobem leczenia. Kontrolę poziomu lipidów i glukozy we krwi należy prowadzić zgodnie z ustalonymi zasadami leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia poziomu lipidów należy leczyć zgodnie z praktyką kliniczną.

Cukrzyca/hiperglikemia.

W pierwszym razie zdiagnozowano przypadki cukrzycy, hiperglikemii lub nasilenia istniejącej cukrzycy u pacjentów leczonych inhibitorami proteazy. W niektórych przypadkach hiperglikemia występowała w formie ciężkiej i czasem towarzyszył jej kwasica ketonowa. Wiele pacjentów miało choroby współistniejące, niektóre z nich wymagały leczenia lekami, które mogły prowadzić do rozwoju cukrzycy lub hiperglikemii. Należy monitorować poziom glukozy we krwi.

Przemieszczenie tkanki tłuszczowej i zaburzenia metaboliczne.

Kombinowana terapia antyretrowirusowa u pacjentów zakażonych HIV wiązała się z przemieszczeniem tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej kończyn i twarzy, zwiększeniem tkanki tłuszczowej jamy brzusznej i tłuszczu wisceralnego, hipertrofią gruczołów piersiowych i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej w okolicy szyjno-powstającej (garb bawoli). Mechanizm tego działania nie jest w pełni poznany. Wyższe ryzyko lipodystrofii wiązano z czynnikami indywidualnymi, takimi jak starszy wiek, oraz czynnikami związanymi z lekiem, takimi jak dłuższa terapia antyretrowirusowa i związane z nią zaburzenia przemiany materii. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizycznych przemieszczenia tkanki tłuszczowej, oznaczenie stężenia lipidów i glukozy w osoczu podczas leczenia.

Odporność/odporność krzyżowa.

Stwierdzono różne stopnie odporności krzyżowej między inhibitorami proteazy. Skuteczność stosowania lopinawiru/rytonawiru u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali inhibitory proteazy w ramach terapii antyretrowirusowej, jest przedmiotem badań.

Podwyższenie poziomu lipidów.

Leczenie lopinawirem/rytonawirem prowadziło do wzrostu, czasem istotnego, stężenia całkowitego cholesterolu i trójglicerydów w osoczu krwi, których poziom należy oznaczać przed rozpoczęciem i w regularnych odstępach czasu podczas terapii lopinawirem/rytonawirem. Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów z wysokimi wartościami wyjściowymi i z historią zaburzeń lipidowych.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku.

Badania kliniczne lopinawiru/rytonawiru nie obejmowały wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby można było określić różnicę w stosowaniu leku między nimi a młodszych pacjentami. Ogólnie należy zachować ostrożność przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru u pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżenie funkcji wątroby, nerek, funkcji serca, choroby współistniejące lub inne interakcje lekowe.

Inne.

Należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu lopinawiru/rytonawiru jednocześnie z lekami wydłużającymi odcinek QT, takimi jak chlorfeniramina, chinidyna, erytromycyna, klaritromycyna. Stosowanie lopinawiru/rytonawiru może zwiększać stężenie współpodawanych leków i wywoływać odpowiednie niepożądane reakcje ze strony serca.

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z ryfampicyną nie jest zalecane. Ryfampicyna w połączeniu z lopinawirem/rytonawirem powoduje istotne obniżenie stężenia lopinawiru, co z kolei może prowadzić do istotnego zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Zjawiska tego można uniknąć zwiększając dawkę lopinawiru/rytonawiru, co wiąże się jednak z zwiększone ryzyko toksyczności wątroby i przewodu pokarmowego. Dlatego, chyba że jest to absolutnie konieczne, należy unikać stosowania tej kombinacji leków.

Jednoczesne stosowanie lopinawiru/rytonawiru z flutykazonem lub innymi glikokortykosteroidami metabolizowanymi przez izoenzym CYP3A4, takimi jak budesonid, należy prowadzić z ostrożnością ze względu na ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowego działania kortykosteroidowego, w tym zespołu Cushinga i zaniku nadnerczy, chyba że korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Stan pacjentów przyjmujących roztwór do użytku doustnego, szczególnie w przypadku zaburzeń funkcji nerek lub obniżonej zdolności metabolizowania glikolu propylenowego (np. u osób pochodzenia azjatyckiego), należy monitorować pod kątem działań niepożądanych potencjalnie związanych z toksycznością glikolu propylenowego (np. padaczka, stupor, tachykardia, hiperosmolarność, kwasica mleczanowa, nefrotoksyczność, hemoliza).

Kaletra® nie jest lekiem przeznaczonym do całkowitego wyleczenia zakażenia HIV lub AIDS. U osób przyjmujących lopinawir/rytonawir nadal istnieje możliwość rozwoju infekcji lub innych chorób związanych z HIV i AIDS.

Oprócz glikolu propylenowego, Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, zawiera etanol (42% obj.) – substancję potencjalnie niebezpieczną dla osób z chorobami wątroby, alkoholików, chorych na padaczkę, z urazami lub chorobami mózgu, a także dla kobiet w ciąży i dzieci. Może on zmieniać lub nasilać działanie innych leków.

Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, zawiera 0,8 g fruktozy, dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z nietolerancją fruktozy.

Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, zawiera glicerynę, polioksy 40 wodorowanego oleju rzepakowego i potas, dlatego przy stosowaniu dużych dawek leku możliwe są bóle głowy i zaburzenia przewodu pokarmowego. Pacjentów na diecie o niskiej zawartości potasu należy o tym poinformować.

Ryzyko toksyczności związane z obecnością alkoholu i glikolu propylenowego.

Lekarze powinni wiedzieć, że Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, zawiera 42,4% etanolu i 15,3% glikolu propylenowego. Jeden mililitr roztworu zawiera 356,3 mg etanolu i 152,7 mg glikolu propylenowego.

Szczególną uwagę należy zwrócić na dokładne obliczenie dawki leku Kaletra®, kierując się instrukcją dla lekarzy, aby zminimalizować ryzyko błędu lub przedawkowania. Jest to szczególnie ważne dla niemowląt i dzieci.

Należy uwzględnić całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego we wszystkich lekach przepisywanych niemowlętom, aby uniknąć toksyczności tych substancji. Należy uważnie monitorować rozwój toksyczności związanej z zastosowaniem leku Kaletra® u niemowląt, w tym hiperosmolarność z lub bez kwasicy mleczanowej, toksyczność nerek, zaburzenia układu nerwowego (UKN), w tym stupor, śpiączkę i apneę, drgawki, hipotonię, zaburzenia rytmu serca i zmiany w EKG, a także hemolizę.

Zarejestrowano w okresie pogwarancyjnym przypadki zagrażające życiu toksyczności serca (w tym całkowity blok przedsionkowo-komorowy, bradykardię i kardiomiopatię), kwasicy mleczanowej, ostrej niewydolności nerek, zaniku funkcji układu nerwowego i powikłań oddechowych prowadzących do śmierci, głównie u noworodków przedwczesnych przyjmujących roztwór do użytku doustnego.

Sód.

Lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na 1 ml, czyli praktycznie nie zawiera sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża.

Lopinawir/rytonawir został oceniony u ponad 3000 ciężarnych kobiet, w tym u ponad 1000 kobiet w pierwszym trymestrze ciąży. W rejestrze pogwarancyjnym „Antiretroviral Pregnancy Registry” założonym w 1989 roku nie odnotowano doniesień o wadach wrodzonych u dzieci urodzonych przez ponad 1000 kobiet przyjmujących lopinawir/rytonawir w pierwszym trymestrze ciąży. Częstość występowania wad wrodzonych po przyjmowaniu lopinawiru w dowolnym trymestrze ciąży jest porównywalna do częstości występowania w populacji ogólnej. Nie stwierdzono charakterystycznych wad wrodzonych o wspólnej etiologii. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u ludzi jest mało prawdopodobne. W przypadku wskazań klinicznych lopinawir/rytonawir może być stosowany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Karmienie piersią.

Badania na szczurach wykazały, że lopinawir wydzielany jest z mlekiem matki. Nie wiadomo, czy ten lek wydzielany jest z mlekiem matki u kobiet. Ogólną zaleceniem jest, aby kobiety żyjące z HIV nie karmiły piersią swoich dzieci, aby uniknąć przekazania wirusa HIV.

Płodność.

Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność. Brak danych dotyczących wpływu lopinawiru/rytonawiru na płodność człowieka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia lopinawirem/rytonawirem obserwowano przypadki wystąpienia nudności, zawrotów głowy. Lek zawiera 42,4% obj. alkoholu, co należy uwzględnić u kierowców.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Kaletra® powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Wybór leku Kaletra® w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory proteazy, powinien opierać się na wynikach testów oporności wirusa oraz wywiadzie medycznym pacjentów.

W pediatrii nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie.

Lekarz powinien przepisać odpowiednią dawkę w miligramach dla każdego dziecka i określić odpowiednią objętość roztworu. Dawka powinna być podawana za pomocą dozownika zawartego w opakowaniu. Należy wziąć pod uwagę całkowitą ilość etanolu i propylenglikolu we wszystkich lekach podawanych dzieciom, w tym w leku Kaletra®, roztwór do doustnego stosowania, w celu uniknięcia toksycznego wpływu tych substancji pomocniczych (zob. także sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania. Inne”).

Dorośli i młodzież

Zalecana dawka leku Kaletra®, roztwór do doustnego stosowania, to:

• 5 ml (400 mg/100 mg) dwa razy dziennie podczas jedzenia.
• 800/200 mg (10 ml) 1 raz dziennie u pacjentów z mniej niż trzema mutacjami związanymi z lopinawirem. Brakuje wystarczających danych, aby zalecić stosowanie leku 1 raz dziennie u dorosłych pacjentów z trzema lub więcej mutacjami związanymi z lopinawirem.

Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w połączeniu z fenylobutyrazolem, fenytoiną, karbamazepinem.

Terapia współistniejąca: efawi renz, ne wi rapin, ampre nawir lub nel fi nawir.

Należy zwiększyć dawkę lopinawiru/rytonawiru do 533/133 mg (6,5 ml) dwa razy dziennie przy stosowaniu w połączeniu z efawi renzem, ne wi rapinem, ampre nawirem lub nel fi nawirem u pacjentów, którzy wcześniej leczono i u których można przewidywać obniżoną wrażliwość na lopinawir (dane leczenia w wywiadzie lub dane laboratoryjne).

Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru 1 raz dziennie w połączeniu z efawi renzem, ne wi rapinem, ampre nawirem lub nel fi nawirem.

Zalecana dawka dla dzieci od 14 dnia życia

Kaletra®, roztwór do doustnego stosowania, zaleca się do najdokładniejszego dawkowania u dzieci w zależności od powierzchni ciała (BSA) lub masy ciała. U dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub BSA od 0,5 do 1,4 m², które są w stanie przełknąć tabletki, można stosować tabletki lopinawiru/rytonawiru 100 mg/25 mg. Dawkę dorosłych tabletek lopinawiru/rytonawiru (400 mg/100 mg dwa razy dziennie) można stosować u dzieci o masie ciała powyżej 40 kg i BSA powyżej 1,4 m². Tabletki należy połykać całe, nie żuć, nie dzielić ani nie rozdrabniać (zob. instrukcję do leku Aluvia).

Należy wziąć pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i propylenglikolu we wszystkich lekach, które mają być podane niemowlętom, w celu uniknięcia toksycznego działania tych substancji.

Tabela 1

Zalecana dawka dla dzieci od >14 dnia do <6 miesiąca życia

Nie należy stosować lopinawiru/rytonawiru w połączeniu z efawirenzem, newirapinem, amprenawirem lub nelfinawirem u pacjentów w wieku do 6 miesięcy.

Tabela 2

Zalecana dawka dla dzieci w wieku od >6 miesięcy do <18 lat

Bez współwystępującej terapii efawirenzem, newirapinem, amprenawirem lub nelfinawirem.

Tabela 3

Z terapią współbieżną efawirenzem, nevirapinem, amprenawirem lub nelfinawirem.

Dawka 230 mg/57,5 m² może być niewystarczająca dla niektórych dzieci stosowanych jednoczesnie z nevirapinem, efawirenzem, amprenawirem lub nelfinawirem. U takich pacjentów należy zwiększyć dawkę leku Kaletra® do 300 mg/75 m². Najwyższa dopuszczalna dawka wynosi 533 mg/133 mg lub 6,5 ml dwa razy dziennie.

Stosowanie leku Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, przez sondę do żywienia pozajelitowego.

Zalecaną dawkę leku Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, można podawać przez sondę do żywienia pozajelitowego. Podczas podawania leku należy przestrzegać instrukcji dotyczącej stosowania odpowiedniej sondy. Leków zawierających alkohol, takich jak Kaletra®, nie zaleca się podawać przez sondę poliuretanową ze względu na potencjalną niezgodność.

Do dawkowania należy używać dawkownika zawartego w opakowaniu lub kalibrowanego strzykawki.

Dzieci poniżej 14 dnia życia oraz wcześniaki.

Leku Kaletra®, roztwór do użytku doustnego, nie należy podawać noworodkom przed osiągnięciem przez nie wieku postrzykłowego (od pierwszego dnia ostatniego cyklu menstruacyjnego matki do porodu plus czas, który upłynął po porodzie) wynoszącego 42 tygodnie oraz wieku poporodowego co najmniej 14 dni.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji wątroby.

U pacjentów zakażonych HIV z łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby stężenie lopinawiru w osoczu wzrasta o około 30%, co nie jest uważane za klinicznie istotne. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, dlatego lek Kaletra® nie powinien być stosowany u tych pacjentów.

Pacjenci z zaburzeniem funkcji nerek.

Ze względu na niewielki klirens nerkowy lopinawiru i rytonawiru nie przewiduje się wzrostu ich stężenia w osoczu u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Ze względu na wysoki stopień wiązania lopinawiru i rytonawiru z białkami osocza oczekuje się, że nie będą one znacząco usuwane podczas dializy hemodializy lub dializy otrzewnowej.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny leku nie zostały ustalone u dzieci poniżej 14 dnia życia, dlatego nie zaleca się stosowania leku u noworodków. U dzieci powyżej 14 dnia życia profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

Przedawkowanie.

Dotychczasowe doświadczenie kliniczne dotyczące ostrego przedawkowania lopinawiru/rytonawiru u ludzi jest ograniczone.

Zgłaszano przypadki przedawkowania leku Kaletra®, roztwór do użytku doustnego (w tym przypadki śmiertelne). Zarejestrowane przypadki związane z niezamierzonym przedawkowaniem u wcześniaków: całkowity blok AV, kardiomiopatia, kwasica mleczanowa i ostra niewydolność nerek.

Nie istnieje specyficzny antydotum na lek Kaletra® w przypadku przedawkowania. Leczenie przedawkowania leku Kaletra® powinno obejmować ogólną terapię wspierającą w połączeniu z obserwacją funkcji życiowych i stanu klinicznego pacjenta. W razie wskazań wykonuje się przemywanie żołądka w celu usunięcia nieabsorbowanej substancji czynnej. Stosowanie węgla aktywowanego może również stanowić pomocnicze środki do usuwania nieabsorbowanej substancji czynnej. Ponieważ lopinawir/rytonawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, dializa raczej nie będzie skuteczna w istotnym usunięciu substancji czynnej. Jednak dializa może usunąć etanol i glikol propylenowy w przypadku przedawkowania leku Kaletra®, roztwór do użytku doustnego.

Działania niepożądane.

Bezpieczeństwo lopinawiru/rytonawiru zostało ocenione u ponad 2600 pacjentów w badaniach klinicznych faz II–IV, z których ponad 700 pacjentów otrzymywało dawkę 800/200 mg (4 tabletki) raz dziennie. Oprócz nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NRTI), w niektórych badaniach lopinawir/rytonawir stosowano w połączeniu z efawirenzem lub nevirapinem. W trakcie badań klinicznych często zgłaszano następujące działania niepożądane związane z terapią lopinawirem/rytonawirem: biegunka, nudności, wymioty, hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia. Ryzyko wystąpienia biegunki może być większe przy stosowaniu lopinawiru/rytonawiru w schemacie raz dziennie. Biegunka, nudności i wymioty mogą występować na początku leczenia, natomiast hipertriglicerydemia i hipercholesterolemia mogą pojawić się później. Niepożądane zdarzenia, które wystąpiły w trakcie leczenia, doprowadziły do przedwczesnego zakończenia uczestnictwa w badaniach faz II–IV u 7% pacjentów.

U pacjentów otrzymujących lopinawir/rytonawir odnotowano przypadki zapalenia trzustki, w tym u pacjentów, u których rozwinęła się znaczna hipertriglicerydemia. Ponadto pojawiły się pojedyncze doniesienia o wydłużeniu odcinka PR podczas terapii lopinawirem/rytonawirem.

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych oraz w okresie posrejestracyjnym u dorosłych pacjentów i dzieci.

Zgłaszane działania niepożądane miały charakter od umiarkowanego do ciężkiego, niezależnie od oceny związku przyczynowo-skutkowego w poszczególnych przypadkach. Poniżej wymienione działania niepożądane zostały sklasyfikowane według układów i narządów oraz częstości występowania: bardzo często (ponad 10%), często (1–10%), rzadko (0,1–1%), bardzo rzadko (0,01–0,1%).

Zakażenia i inwazje: bardzo często – infekcje górnych dróg oddechowych; często – infekcje dolnych dróg oddechowych, infekcje skóry, folikulit i furunkul.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego: często – anemia, leukopenia, neutropenia, limfadenopatia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość, w tym pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy; rzadko – zespół odbudowy odporności.

Zaburzenia endokrynologiczne: rzadko – hipogonadyzm męskiego.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: często – zaburzenia poziomu glukozy we krwi, w tym cukrzyca, hipertriglicerydemia, hipochlolesterolemia, spadek masy ciała, zmniejszenie apetytu; rzadko – przyrost masy ciała, zwiększenie apetytu, kwasica mleczanowa.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój; rzadko – zmniejszenie libidum, nietypowe sny.

Zaburzenia neurologiczne: często – ból głowy (w tym migrena), neuropatia (w tym neuropatia obwodowa), zawroty głowy, bezsenność; rzadko – drgawki, utrata lub zmiana wrażliwości smakowej, drżenie, zaburzenia krążenia mózgowego.

Zaburzenia oka: rzadko – zaburzenia wzroku.

Zaburzenia ucha i labiryntu: rzadko – szumy w uszach, zawroty głowy.

Zaburzenia serca: rzadko – zawał mięśnia sercowego spowodowany miażdżycą, blok przedsionkowo-komorowy, niewydolność zastawki trójdzielnej serca.

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności; często – zapalenia trzustki, refluks żołądkowo-przełykowy, gastroenteropatia i kolitis, wymioty, ból brzucha (w górnej i dolnej części), wzdęcia, niestrawność, hemoroidy, wzdęcia; rzadko – krwawienia przewodu pokarmowego, w tym wrzodziejące zmiany żołądka i jelit, duodenitis, zapalenie żołądka i krwawienie z odbytu, stomatyt i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, nietrzymanie stolca, zaparcia, suchość w jamie ustnej.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zapalenia wątroby, w tym podwyższenie AST, ALT i GGTP; rzadko – żółtaczka, stłuszczenie wątroby, hepatomegalia, zapalenie dróg żółciowych, hiperbilirubinemia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, w tym wysypka makulopapularna, wysypka/dermatyt, w tym egzema i seboreiczny dermatyt, nocne pocenia się, swędzenie; rzadko – łysienie, kapilaropatia, zapalenie naczyń; częstość nieznana – zespół Stevensa-Johnsona, wielopostaciowa rumień.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – mialgia, ból mięśniowo-szkieletowy, w tym ból stawów i pleców, zaburzenia mięśni, takie jak osłabienie i skurcze; rzadko – rabdomioliza, martwica kości.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko – zmniejszenie klirensu kreatyniny, zapalenie nerek, hematuria, niewydolność nerek; częstość nieznana – kamica nerkowa.

Zaburzenia narządów płciowych i gruczołów mlekowych: często – zaburzenia erekcji, zaburzenia cyklu menstruacyjnego – amenorrea, menorrhagia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: często – zmęczenie, w tym astenia.

Opis wybranych działań niepożądanych.

Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga u pacjentów przyjmujących rytonawir i propionian flunizolonu w postaci inhalacji lub w sposób dożylny. To samo dotyczy innych kortykosteroidów metabolizowanych drogą P450 3A, np. budezonidu.

Zgłaszano podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (CK), mialgie, miączakowatość i rzadko rabdomiolizę podczas stosowania inhibitorów proteazy, szczególnie w połączeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI).

Parametry metaboliczne.

Podczas terapii przeciwwirusowej może dochodzić do przyrostu masy ciała oraz wzrostu poziomu lipidów i glukozy we krwi.

U chorych zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku skojarzonej terapii przeciwwirusowej (HAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub oportunisticzne infekcje. Zanotowano również przypadki chorób autoimmunologicznych (np. choroby Gravesa i autoimmunologicznego zapalenia wątroby), jednak czas ich wystąpienia był różny i mogły one ujawnić się dopiero po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Obserwowano również przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z uznawanymi czynnikami ryzyka, w późnych stadiach choroby HIV lub po długotrwałym leczeniu skojarzonymi lekami przeciwwirusowymi (HAART). Częstość takich zjawisk jest nieznana.

Dzieci.

Profil działań niepożądanych i tolerancja leku u dzieci były takie same jak u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze od 2 °C do 8 °C.

Roztwór można przechowywać poza lodówką w temperaturze poniżej 25 °C przez 42 dni, po upływie których pozostałą część należy zniszczyć. Zaleca się oznaczenie daty rozpoczęcia przechowywania poza lodówką na opakowaniu. Nie narażać na nadmierną temperaturę.

Opakowanie. 60 ml roztworu znajduje się w plastikowym butelce z nakrętką zabezpieczoną przed otwarciem przez dzieci.

Każda tekturowa puszka zawiera 5 butelek po 60 ml i 5 dawkowników (po 5 ml) z podziałką co 0,1 ml.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent (produkcja serii). AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Niemcy

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Knollstraße, 67061 Ludwigshafen, Niemcy