Kaletra®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO KALETRA®

Composición:

Principios activos: lopinavir, ritonavir;

1 ml de solución contiene 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir;

Excipientes: polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado, agua purificada, cloruro de sodio, citrato de sodio, sacarina sódica, acetilsulfamato de potasio, ácido cítrico anhidro, etanol anhidro, propilenglicol, levomentol, povidona, glicerina, jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, aromatizante «Magnasvit», aceite de menta piperita, aromatizante de vainilla, aromatizante de algodón dulce.

Forma farmacéutica. Solución oral.

Principales propiedades físico-químicas: solución transparente de color amarillo claro a dorado, prácticamente exenta de partículas extrañas.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antivirales de uso sistémico. Antivirales para el tratamiento de infecciones por VIH, combinaciones. Código ATC J05AR10.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Lopinavir, un inhibidor de las proteasas del VIH-1 y VIH-2, previene la escisión del poliproteína gag pol, dando lugar a la producción de virus inmaduros no infecciosos.

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético de la aspartilproteasa del VIH-1 y VIH-2 para administración oral. La inhibición de la proteasa del VIH impide que esta enzima procese el precursor de la poliproteína gag pol, lo que conduce a la formación de partículas del VIH morfológicamente inmaduras, incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir presenta afinidad selectiva por la proteasa del VIH y baja actividad inhibitoria frente a las aspartilproteasas humanas.

Actividad antiviral in vitro.

La actividad antiviral del lopinavir in vitro frente a cepas de laboratorio del VIH, así como frente a aislados clínicos del VIH, se evaluó en linfoblastos y linfocitos de sangre periférica agudamente infectados. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50 % (CE50) del lopinavir frente a cinco cepas diferentes de VIH-1 fue de 19 nM. En presencia del 50 % de suero humano, la CE50 media del lopinavir frente al VIH-1IIIB en células MT4 osciló entre 17 y 102 nM. En ausencia de suero humano, la CE50 media del lopinavir frente a varios aislados clínicos del VIH-1 fue de 6,5 nM.

Resistencia.

En experimentos in vitro se han aislado cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al lopinavir. El VIH-1 se incubó in vitro con lopinavir o con lopinavir y ritonavir en concentraciones que corresponden a las concentraciones plasmáticas durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir. El análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos experimentos sugiere que la presencia de ritonavir en tales concentraciones no tiene un efecto medible sobre la selección de virus resistentes al lopinavir. En general, las características in vitro de resistencia cruzada fenotípica entre el lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugieren que la sensibilidad reducida al lopinavir se correlaciona estrechamente con la sensibilidad reducida al ritonavir e indinavir, pero no existe tal correlación estrecha con la sensibilidad reducida al amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Resistencia cruzada.

Se evaluó la actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados que mostraron un aumento de resistencia al lopinavir tras el tratamiento con lopinavir/ritonavir en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa. La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados obtenidos tras un marcado aumento de la carga viral en pacientes previamente tratados con inhibidores de la proteasa, que mostraron un aumento de resistencia al lopinavir en tres estudios de fase II y un estudio de fase III con lopinavir/ritonavir. En promedio, la CE50 del lopinavir de estos 18 aislados, obtenidos al inicio del tratamiento y tras el marcado aumento de la carga viral, fue de 6,9 a 63 veces mayor que la CE50 frente al VIH tipo «salvaje». En general, los aislados obtenidos tras el marcado aumento de la carga viral mostraron la misma resistencia cruzada (si existía resistencia cruzada al inicio del tratamiento) o desarrollaron una nueva resistencia cruzada significativa frente a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se observó una disminución moderada de la actividad del amprenavir, con un aumento medio de la CE50 de los aislados obtenidos al inicio del tratamiento y tras el marcado aumento de la carga viral, de 3,7 a 8 veces. Los aislados conservaron la sensibilidad al tipranavir, con un aumento medio de la CE50 de los aislados obtenidos al inicio del tratamiento y tras el marcado aumento de la carga viral, de 1,9 a 1,8 veces en comparación con la CE50 frente al VIH tipo «salvaje».

Correlatos genotípicos de la sensibilidad fenotípica reducida al lopinavir en virus expuestos previamente a otros inhibidores de la proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral del lopinavir in vitro frente a 112 aislados clínicos obtenidos en pacientes con carga de ARN del VIH superior a 1000 copias/ml, a pesar del tratamiento previo con uno o varios inhibidores de la proteasa. En este grupo, la reducción de la sensibilidad in vitro al lopinavir se asoció con las siguientes mutaciones en la proteasa del VIH: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M.

Cambios en el electrocardiograma.

El intervalo QTcF se evaluó en un estudio aleatorizado cruzado, controlado con placebo y con control activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día), en 39 voluntarios sanos adultos mediante 10 mediciones a las 12 horas del tercer día. La diferencia máxima media (95 % del intervalo de confianza superior) respecto al placebo en los valores de QTcF fue de 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para la dosis de 400/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapéutica de 800/200 mg dos veces al día de lopinavir/ritonavir, respectivamente. La prolongación del intervalo QRS inducida por altas dosis de lopinavir/ritonavir (800/200 mg dos veces al día), de 6 ms a 9,5 ms, contribuye a la prolongación del QT. Ambos regímenes produjeron exposiciones al tercer día aproximadamente 1,5 y 3 veces superiores a la observada con la dosis recomendada habitual de lopinavir/ritonavir (una o dos veces al día). No se observó un aumento del QTcF > 60 ms en comparación con el valor basal, ni un aumento del intervalo QTcF que superara el umbral potencialmente clínicamente significativo de 500 ms.

También se observó una ligera prolongación del intervalo PR en pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir, en el mismo estudio al tercer día. Las desviaciones medias respecto al valor basal para el intervalo PR oscilaron entre 11,6 ms y 24,4 ms en el intervalo de 12 horas. El intervalo PR máximo fue de 286 ms, y no se observó bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del lopinavir al administrarse junto con ritonavir se han estudiado en voluntarios sanos adultos y en personas infectadas por el VIH; no se observaron diferencias significativas entre los parámetros en estos dos grupos. El lopinavir se metaboliza casi completamente por la CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo del lopinavir y, por tanto, aumenta la concentración plasmática del lopinavir. La comparación de resultados de diferentes estudios mostró que, al administrar lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día a pacientes infectados por el VIH, la concentración media de lopinavir en estado de equilibrio es 15–20 veces mayor que la concentración de ritonavir. La concentración plasmática de ritonavir es inferior al 7 % de la observada tras la administración de ritonavir a una dosis de 600 mg dos veces al día. En experimentos in vitro se ha demostrado que la concentración efectiva antiviral EC50 del lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la concentración de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral del medicamento Kaletra® se debe a la presencia de lopinavir.

Absorción.

Tras la administración repetida de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día durante 2 semanas sin restricciones dietéticas, la Cmax de lopinavir en plasma fue de 12,3 ± 5,4 μg/ml (media ± desviación estándar) aproximadamente 4 horas tras la administración. La concentración media en estado de equilibrio antes de la dosis matutina fue de 8,1 ± 5,7 μg/ml. El valor de AUC para lopinavir a las 12 horas tras la administración fue en promedio de 113,2 ± 60,5 μg·h/ml. No se ha establecido el valor de la biodisponibilidad absoluta de lopinavir tras su administración junto con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos sobre la absorción tras la administración oral.

Al tomar la solución de lopinavir/ritonavir con alimentos de contenido graso moderado, la AUC y la Cmax de lopinavir aumentaron en un 80 % y un 54 %, respectivamente. La ingesta de lopinavir/ritonavir con alimentos grasos (872 kcal, 55,8 % de grasas) en comparación con la administración en ayunas provocó un aumento de la AUC y la Cmax de lopinavir del 130 % y el 56 %, respectivamente. Para aumentar la biodisponibilidad y minimizar las fluctuaciones de los parámetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir, se recomienda tomar el medicamento con alimentos.

Distribución.

En estado de equilibrio, aproximadamente el 98–99 % del lopinavir se une a las proteínas plasmáticas. El lopinavir puede unirse tanto a la alfa-1-acidoglicoproteína como a la albúmina, pero su afinidad por la alfa-1-acidoglicoproteína es mayor. Tras la administración de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día, la unión de lopinavir a proteínas en estado de equilibrio permanece constante en un amplio rango de concentraciones y no difiere entre voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH.

Biotransformación.

Experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que el lopinavir se metaboliza principalmente por oxidación. El lopinavir se metaboliza intensamente en el hígado por el sistema del citocromo P450, especialmente por el isoenzima CYP3A. El ritonavir es un potente inhibidor de la actividad de la CYP3A y, por tanto, inhibe el metabolismo del lopinavir y aumenta su concentración plasmática. Experimentos con lopinavir marcado con 14C mostraron que, tras la administración de una dosis única de lopinavir/ritonavir 400/100 mg a humanos, el 89 % de la radioactividad total en plasma se debió a la sustancia madre. En humanos se han identificado al menos 13 metabolitos oxidativos del lopinavir. Los pares isómeros 4-oxo y 4-hidroxi son los principales metabolitos con actividad antiviral, aunque representan solo cantidades insignificantes de la radioactividad total en plasma. Se ha demostrado que el ritonavir estimula la actividad de los enzimas metabólicos y, por tanto, acelera su propio metabolismo y probablemente también el del lopinavir. Tras la administración repetida, la concentración de lopinavir antes de la siguiente dosis disminuye, alcanzándose la estabilización de la concentración aproximadamente entre los 10 días y 2 semanas.

Eliminación.

Tras la administración de lopinavir/ritonavir marcado con 14C a una dosis de 400/100 mg, se excretó por orina y heces el 10,4 ± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada, respectivamente. La forma inalterada representó el 2,2 % y el 19,8 % del lopinavir en orina y heces, respectivamente. Tras la administración repetida, menos del 3 % del lopinavir se excretó inalterado por orina. El período de semivida (disminución desde la concentración máxima hasta la mínima en estado de equilibrio) del lopinavir durante el intervalo de 12 horas entre dosis es en promedio de 5–6 horas, y el aclaramiento total aparente (CL/F) del lopinavir es de 6–7 l/h.

Farmacocinética en niños.

La farmacocinética del lopinavir/ritonavir en forma de solución oral en dosis de 300 mg/75 mg/m² dos veces al día y 230 mg/57,5 mg/m² dos veces al día se estudió en 53 niños de 6 meses a 12 años. Los niveles estables de AUC, Cmax y Cmin fueron de 72,6 ± 31,1 μg·h/ml, 8,2 ± 2,9 μg/ml y 3,4 ± 2,1 μg/ml, respectivamente, tras la administración de lopinavir/ritonavir en solución oral en dosis de 230 mg/57,5 mg/m² sin nevirapina (n = 12), y de 85,8 ± 36,9 μg·h/ml, 10,0 ± 3,3 μg/ml y 3,6 ± 3,5 μg/ml, respectivamente, tras la administración de lopinavir/ritonavir en solución oral en dosis de 300 mg/75 mg/m² con nevirapina (n = 12). Este régimen de dosificación proporcionó concentraciones plasmáticas de lopinavir similares a las observadas en pacientes adultos que recibieron 400 mg/100 mg dos veces al día sin nevirapina. No se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día en niños.

Los resultados de estudios en niños (niveles de exposición 35 % más bajos para AUC12 y 75 % más bajos para Cmin que en adultos) de entre 14 días y 3 meses de edad indican una exposición subóptima del fármaco, lo que potencialmente podría conducir a una respuesta inadecuada a la supresión viral y al desarrollo de resistencia.

Sexo, raza, edad.

No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes de edad avanzada. No se han detectado diferencias relacionadas con la edad, el sexo o la raza en la farmacocinética de pacientes adultos.

Insuficiencia renal.

No se ha estudiado la farmacocinética de lopinavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, el aclaramiento renal de lopinavir es insignificante, por lo que no se espera una reducción del aclaramiento total en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática.

Los parámetros farmacocinéticos estables de lopinavir en pacientes infectados por el VIH con disfunción hepática leve o moderada se compararon con los de pacientes infectados por el VIH con función hepática normal en un estudio de administración repetida de lopinavir/ritonavir a una dosis de 400/100 mg dos veces al día. Se observó un ligero aumento de las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30 % en pacientes infectados por el VIH con disfunción hepática leve o moderada. No se espera que este aumento tenga relevancia clínica.

Características clínicas.

Indicaciones.

Infección por VIH en adultos y niños a partir de 14 días de edad – en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al lopinavir o al ritonavir, o a cualquier componente inactivo del medicamento.
• Insuficiencia hepática grave.
• Kaletra® contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450. Lopinavir/ritonavir no debe administrarse simultáneamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida de la actividad de CYP3A, ya que el aumento de sus concentraciones plasmáticas puede provocar reacciones graves y/o que amenacen la vida. Entre estos medicamentos se incluyen:

Aumento de los niveles de medicamentos concomitantes:

Antagonista de los receptores alfa1-adrenérgicos.

Alfuzosina. Aumenta la concentración plasmática de alfuzosina, lo que puede provocar hipotensión arterial grave.

Medicamentos antianginosos.

Ranolacina. Aumenta la concentración plasmática de ranolacina, lo que puede provocar reacciones graves y/o que amenacen la vida.

Medicamentos antiarrítmicos.

Amiodarona, dronedarona. Aumenta la concentración plasmática de amiodarona y dronedarona, aumentando así el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.

Antibióticos.

Ácido fusídico. Aumenta la concentración plasmática del ácido fusídico. La administración concomitante con ácido fusídico está contraindicada en infecciones dermatológicas.

Medicamentos contra el cáncer.

Apalutamida. La apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición al lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. Además, el aumento de la concentración de apalutamida en plasma puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones.

Neratinib. El aumento de la concentración de neratinib en plasma puede incrementar la frecuencia de reacciones graves y/o que amenacen la vida.

Venetoclax. Aumenta la concentración plasmática del venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de escalado. En pacientes que hayan completado la fase de escalado y estén en dosis de mantenimiento diaria de venetoclax, la dosis de venetoclax debe reducirse al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A (véase el prospecto del medicamento Venetoclax).

Medicamentos contra la gota.

Colchicina. Aumenta la concentración plasmática de colchicina, lo que puede provocar reacciones graves y/o que amenacen la vida en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática.

Antihistamínicos.

Astemizol, terfenadina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por estas sustancias.

Medicamentos antipsicóticos/neurolépticos.

Lurasidona. Aumenta la concentración plasmática de lurasidona, lo que puede provocar reacciones graves y/o que amenacen la vida.

Pimozida. Aumenta la concentración plasmática de pimozida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de alteraciones graves del sistema hematopoyético u otras reacciones adversas graves provocadas por esta sustancia.

Quetiapina. El aumento de la concentración de quetiapina en plasma puede provocar coma.

Blonanserina. La administración concomitante con blonanserina está contraindicada.

Alcaloides del cornezuelo del centeno.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. El aumento de la concentración de derivados del cornezuelo del centeno en plasma puede provocar toxicidad ergótica aguda, incluyendo espasmo vascular e isquemia.

Medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto gastrointestinal (GI).

Cisaprida. Aumenta la concentración plasmática de cisaprida. Como consecuencia, aumenta el riesgo de arritmias graves provocadas por esta sustancia.

Medicamentos antivirales directos contra el virus de la hepatitis C.

Elbasvir/grazoprevir. Aumenta el riesgo de elevación de ALT.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Aumenta la concentración plasmática de paritaprevir, lo que aumenta el riesgo de elevación de ALT.

Medicamentos hipolipemiantes.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Lovastatina, simvastatina. Aumentan las concentraciones plasmáticas de lovastatina y simvastatina. Como consecuencia, aumenta el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Inhibidor de la proteína transportadora microsómica de triglicéridos.

Lomitapida. Aumenta la concentración plasmática de lomitapida.

Inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5).

Avanafil. Aumenta la concentración plasmática de avanafil.

Sildenafil. Está contraindicado únicamente para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). Aumenta la concentración plasmática de sildenafil, aumentando así el riesgo de reacciones adversas, incluyendo hipotensión arterial y síncope.

Vardenafil. Aumenta la concentración plasmática de vardenafil.

Sedantes/hipnóticos.

Midazolam oral, triazolam. Aumentan las concentraciones plasmáticas de midazolam oral y triazolam. Como consecuencia, aumenta el riesgo de efecto sedante excesivo e insuficiencia respiratoria provocados por estas sustancias. Para advertencias sobre la administración parenteral de midazolam, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Beta2-agonistas (de acción prolongada).

Salbutamol. Se espera un aumento de concentraciones debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Esta combinación puede aumentar el riesgo de reacciones adversas cardiovasculares relacionadas con salbutamol, incluyendo prolongación del intervalo QT, taquicardia acelerada y taquicardia sinusal.

Kaletra®, solución oral, está contraindicado en niños menores de 14 días, pacientes con insuficiencia hepática o renal, pacientes tratados con disulfiram o metronidazol, y mujeres embarazadas, debido a la posible toxicidad por la presencia de propilenglicol en la solución.

Disminución del nivel de lopinavir/ritonavir

Medicamentos de origen vegetal.

Hipérico (Hypericum perforatum). Existe el riesgo de que los medicamentos a base de plantas que contienen hipérico (Hypericum perforatum) reduzcan las concentraciones y el efecto clínico de lopinavir y ritonavir.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Kaletra® contiene lopinavir y ritonavir, que son inhibidores del isoenzima CYP3A del citocromo P450 in vitro. La administración simultánea de lopinavir/ritonavir y medicamentos que se metabolizan principalmente por el sistema CYP3A puede provocar concentraciones plasmáticas aumentadas de otros medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Kaletra® no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 en concentraciones utilizadas en condiciones clínicas.

Lopinavir/ritonavir in vivo induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos medicamentos que se metabolizan mediante el sistema enzimático del citocromo P450 (incluyendo CYP2C9 y CYP2C19), así como mediante glucuronidación. Esto puede provocar una disminución de la concentración de los medicamentos en plasma y una reducción de su eficacia cuando se administran simultáneamente con lopinavir/ritonavir.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido al grado esperado de interacción y la posibilidad de desarrollar reacciones adversas graves se enumeran en la sección «Contraindicaciones».

A continuación se indican interacciones conocidas y teóricamente posibles con medicamentos antirretrovirales específicos y otros medicamentos. Esta lista no es exhaustiva; debe tenerse en cuenta la información proporcionada en los prospectos de cada medicamento individual.

Salvo que se indique lo contrario, los estudios mencionados a continuación se realizaron con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (es decir, 400/100 mg dos veces al día).

Medicamentos antirretrovirales.

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI).

Estavudina y lamivudina. La concentración plasmática de lopinavir no cambia con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con estavudina o lamivudina. No se requiere ajuste de dosis.

Didanosina. La didanosina debe administrarse en ayunas junto con los comprimidos de lopinavir/ritonavir.

Zidovudina y abacavir. Lopinavir/ritonavir induce la glucuronidación, por lo que disminuye la concentración plasmática de zidovudina y abacavir. La importancia clínica de esta posible interacción es desconocida.

Tenofovir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con tenofovir (300 mg una vez al día) provoca un aumento del 32 % en los niveles de tenofovir, sin cambios en las concentraciones de lopinavir y ritonavir, pero altas concentraciones de tenofovir pueden potenciar la aparición de reacciones adversas relacionadas con tenofovir, incluyendo alteración de la función renal.

Se han notificado aumentos del nivel de creatinfosfocinasa, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de proteasas, especialmente en combinación con NRTI.

Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Efavirenz. La concentración plasmática de lopinavir disminuye un 20 % con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir (500/125 mg una vez al día) con efavirenz (600 mg una vez al día). La dosis de los comprimidos de lopinavir/ritonavir debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre concomitantemente con efavirenz. No debe administrarse lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con efavirenz.

Nevirapina. La concentración plasmática de lopinavir disminuye un 27 % con la administración concomitante con nevirapina (200 mg dos veces al día). La dosis de los comprimidos de lopinavir/ritonavir debe aumentarse a 500/125 mg dos veces al día cuando se administre concomitantemente con nevirapina. No debe administrarse lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con nevirapina.

Etravirina. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) y etravirina puede disminuir la concentración plasmática de etravirina en un 35 %, sin cambios en la concentración plasmática de lopinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Rilpivirina. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) y rilpivirina puede aumentar la concentración plasmática de rilpivirina en un 52 %, sin cambios en la concentración plasmática de lopinavir. No se requiere ajuste de dosis.

Delavirdina. La delavirdina puede aumentar la concentración plasmática de lopinavir.

Antagonista del receptor de quimioquinas CCR5 del VIH.

Maraviroc. La administración concomitante de maraviroc y lopinavir/ritonavir aumenta los niveles de maraviroc en plasma en un 295 %. La dosis de maraviroc debe reducirse a 150 mg dos veces al día cuando se administre concomitantemente con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.

Inhibidores de la integrasa.

Raltegravir. Estudios clínicos han demostrado que no existe interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y raltegravir. No se requiere ajuste de dosis.

Uso concomitante con otros inhibidores de la proteasa del VIH.

De acuerdo con los protocolos de tratamiento actuales, la terapia doble con inhibidores de proteasa generalmente no se recomienda.

Amprinavir. Se espera que lopinavir/ritonavir aumente las concentraciones de amprinavir (amprinavir 750 mg dos veces al día). La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y amprinavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir. Posiblemente sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir durante la administración concomitante con amprinavir, especialmente en pacientes con experiencia prolongada en el uso de inhibidores de proteasa o con sensibilidad viral reducida al lopinavir. No debe administrarse lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con amprinavir.

Fosamprinavir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día) con fosamprinavir/ritonavir (700/100 mg dos veces al día) provoca una disminución significativa de las concentraciones de amprinavir. La administración concomitante de dosis aumentadas de fosamprinavir (1400 mg SPC dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (533/133 mg SPC dos veces al día) en pacientes con experiencia previa en terapia con inhibidores de proteasa provocó una mayor frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales y aumentos en los niveles de triglicéridos con el régimen combinado, sin aumento en la eficacia virológica en comparación con las dosis estándar de fosamprinavir/ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.

Indinavir. Cuando se administra concomitantemente indinavir a una dosis de 600 mg dos veces al día con lopinavir/ritonavir, no cambia el área bajo la curva farmacocinética (AUC) de indinavir, su concentración mínima aumenta 3,5 veces y su concentración máxima disminuye en comparación con la administración de indinavir solo a una dosis de 800 mg tres veces al día. Las dosis adecuadas para esta combinación en términos de eficacia y seguridad no se han establecido.

Sacquinavir. Cuando se administra sacquinavir a una dosis de 1000 mg dos veces al día en combinación con lopinavir/ritonavir, no se observa un aumento adicional de las concentraciones de sacquinavir en plasma. No se requiere ajuste de dosis.

Tipranavir/ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos, ya que disminuye la concentración plasmática de lopinavir en un 55 %.

Nelfinavir. Se espera que lopinavir/ritonavir aumente las concentraciones de nelfinavir (nelfinavir 1000 mg dos veces al día). La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y nelfinavir provoca una disminución de la concentración de lopinavir. Posiblemente sea necesario aumentar la dosis de lopinavir/ritonavir durante la administración concomitante con nelfinavir, especialmente en pacientes con experiencia prolongada en el uso de inhibidores de proteasa o con sensibilidad viral reducida al lopinavir. No debe administrarse lopinavir/ritonavir una vez al día en terapia combinada con nelfinavir.

Ritonavir. Cuando se administra concomitantemente 100 mg adicionales de ritonavir dos veces al día con lopinavir/ritonavir, el AUC y la Cmin de lopinavir aumentan en un 33 % y 64 %, respectivamente.

Medicamentos que reducen la acidez gástrica.

Omeprazol, ranitidina. No se requiere cambio en la dosis de lopinavir/ritonavir.

Antagonistas de los receptores alfa1-adrenérgicos.

Alfuzosina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de alfuzosina. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y alfuzosina está contraindicada debido al posible aumento de la toxicidad asociada con alfuzosina, incluyendo hipotensión arterial.

Analgésicos.

Fentanilo. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A4, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo. Cuando se administren fentanilo y lopinavir/ritonavir concomitantemente, se recomienda un seguimiento cuidadoso del efecto terapéutico y de las reacciones adversas, incluyendo depresión respiratoria y sedación.

Medicamentos antianginosos.

Ranolacina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de ranolacina. La prescripción concomitante de lopinavir/ritonavir con ranolacina está contraindicada.

Medicamentos antiarrítmicos.

Amiodarona, dronedarona.

Las concentraciones de amiodarona y dronedarona pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con amiodarona o dronedarona está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de arritmias u otras reacciones adversas graves.

Digoxina. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de la glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. El nivel elevado de digoxina puede disminuir con el tiempo debido al aumento de la inducción de la glucoproteína P. Cuando se administren concomitantemente lopinavir/ritonavir y digoxina, se debe tener precaución y, si es posible, realizar un monitoreo de las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se debe tener cuidado al prescribir lopinavir/ritonavir a pacientes que toman digoxina, ya que se espera que el efecto agudo inhibitorio del ritonavir sobre la glucoproteína P aumente significativamente los niveles de digoxina. La prescripción de digoxina a pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir probablemente provocará un aumento menor de lo esperado en las concentraciones de digoxina.

Bepredil, lidocaína sistémica y quinidina. Las concentraciones de estos medicamentos aumentan con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución y, si es posible, realizar un monitoreo terapéutico de las concentraciones de los medicamentos.

Antibióticos.

Claritromicina. Se espera un aumento del AUC de claritromicina debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. En pacientes con alteración de la función renal (con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de claritromicina. Se debe tener precaución al prescribir claritromicina concomitantemente con lopinavir/ritonavir en pacientes con alteración de la función hepática o renal.

Medicamentos antineoplásicos.

Abemaciclib. La concentración sérica de abemaciclib puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. Se debe evitar la administración concomitante de abemaciclib y lopinavir/ritonavir. Si no se puede evitar la administración concomitante, es necesario consultar el prospecto de abemaciclib. Se requiere una observación cuidadosa para detectar posibles reacciones adversas relacionadas con abemaciclib.

Apalutamida. Apalutamida es un inductor de CYP3A4 de moderado a fuerte y puede provocar una disminución de la exposición al lopinavir/ritonavir y una posible pérdida de respuesta virológica. La concentración sérica de apalutamida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar reacciones adversas graves, incluyendo convulsiones. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y apalutamida está contraindicada.

Afatinib. Se espera un aumento moderado del AUC y Cmax en plasma. El grado de aumento depende del momento de la administración de ritonavir. Este aumento se asocia con la inhibición de BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama/ABCG2) y glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir afatinib en combinación con lopinavir/ritonavir. Antes de la administración, consulte el prospecto de afatinib. Es necesario observar posibles reacciones adversas relacionadas con afatinib.

Ceritinib. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Se debe tener precaución al prescribir ceritinib en combinación con lopinavir/ritonavir. Antes de la administración, consulte el prospecto de ceritinib. Es necesario observar posibles reacciones adversas relacionadas con ceritinib.

La mayoría de los inhibidores de tirosina quinasa, como dasatinib, nilotinib, vinblastina, vincristina. Con la administración concomitante, sus concentraciones séricas aumentan debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Se debe realizar una observación cuidadosa de la tolerancia a estos medicamentos contra el cáncer.

Encorafenib e ivosidenib. La concentración sérica de estos medicamentos puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante potencialmente aumenta el riesgo de reacciones adversas, como la prolongación del intervalo QT, por lo que debe evitarse. Si el beneficio supera el riesgo y la administración del medicamento Kaletra® es necesaria, la seguridad del paciente debe controlarse cuidadosamente.

Ibrutinib. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La prescripción concomitante de ibrutinib y lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a ibrutinib, lo que potencialmente puede aumentar el riesgo de toxicidad, incluyendo el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Se debe evitar la administración concomitante de ibrutinib y lopinavir/ritonavir.

Si el beneficio de la administración concomitante supera el riesgo, la dosis de ibrutinib debe reducirse a 140 mg y se debe observar cuidadosamente al paciente para detectar signos de toxicidad.

Neratinib. La concentración sérica de neratinib puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por ritonavir. La administración concomitante de neratinib y lopinavir/ritonavir está contraindicada debido a la posibilidad de reacciones graves y/o que amenacen la vida, incluyendo hepatotoxicidad.

Venetoclax. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A. La prescripción concomitante de venetoclax y lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a venetoclax. Aumenta el riesgo de síndrome de lisis tumoral durante la dosis inicial y la fase de escalado. En pacientes que hayan completado la fase de escalado y estén en dosis de mantenimiento diaria de venetoclax, la dosis de venetoclax debe reducirse al menos en un 75 % cuando se administre con inhibidores potentes de CYP3A. Los pacientes deben controlarse cuidadosamente para detectar signos de cualquier toxicidad relacionada con venetoclax.

Para obtener recomendaciones sobre la dosificación de venetoclax, nilotinib y dasatinib, consulte los prospectos de estos medicamentos.

Anticoagulantes.

Warfarina. La administración concomitante con lopinavir/ritonavir puede alterar las concentraciones debido a la inducción de CYP2C9. Se recomienda observar el valor de INR (relación normalizada internacional).

Rivaroxaban. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y rivaroxaban puede aumentar la exposición a rivaroxaban, lo que provoca un aumento del riesgo de hemorragia. No se recomienda el uso de rivaroxaban en pacientes que reciben terapia concomitante con lopinavir/ritonavir.

Dabigatrán etexilato, edoxaban. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. Cuando se administre concomitantemente el medicamento Kaletra® y anticoagulantes orales directos (AOD) que son transportados por glucoproteína P, pero no metabolizados por CYP3A4, incluyendo dabigatrán etexilato y edoxaban, se debe considerar la necesidad de monitoreo clínico y/o reducción de dosis.

Vorapaxar. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de vorapaxar con lopinavir/ritonavir.

Medicamentos antiepilépticos.

Fenitoína. La concentración de fenitoína en estado de equilibrio disminuye moderadamente debido a la inducción de CYP2C9 y CYP2C19 por lopinavir/ritonavir. La concentración de lopinavir disminuye debido a la inducción de CYP3A por fenitoína. Se debe tener precaución al prescribir fenitoína en combinación con lopinavir/ritonavir. Con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir, se debe observar los niveles de fenitoína. Con la administración concomitante con fenitoína, se puede prever un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir. En la práctica clínica, el aumento de dosis no se ha evaluado.

Carbamazepina y fenobarbital. La concentración sérica de carbamazepina puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

La concentración de lopinavir puede disminuir debido a la inducción de CYP3A por carbamazepina y fenobarbital. Se debe tener precaución al prescribir carbamazepina o fenobarbital en combinación con lopinavir/ritonavir. Los niveles de carbamazepina y fenobarbital deben monitorearse con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir. Con la administración concomitante con carbamazepina o fenobarbital, se puede prever un aumento de la dosis de lopinavir/ritonavir. En la práctica clínica, el aumento de dosis no se ha evaluado.

Lamotrigina y valproato. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y lamotrigina se ha asociado con una reducción del 50 % del AUC de lamotrigina debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Los pacientes deben observarse cuidadosamente para detectar una disminución del efecto del ácido valproico con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y ácido valproico. En pacientes que comienzan o dejan de tomar lopinavir/ritonavir, durante la administración de dosis de mantenimiento de lamotrigina puede ser necesaria una dosis aumentada de lamotrigina con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir o una disminución de la dosis de lopinavir/ritonavir. Por lo tanto, se debe realizar un monitoreo de la concentración de lamotrigina en plasma, especialmente antes del inicio de la administración concomitante con lopinavir/ritonavir y durante las primeras 2 semanas después del inicio o la interrupción de lopinavir/ritonavir, para determinar la necesidad de cambio de dosis de lamotrigina. En pacientes que ya toman lopinavir/ritonavir y comienzan a tomar lamotrigina, no se requiere ajuste de dosis para el aumento recomendado de lamotrigina.

Antidepresivos y ansiolíticos.

Tramadol. La administración concomitante de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día) con una dosis única de tramadol provoca un aumento de la concentración de tramadol en plasma (el AUC aumenta 2,4 veces). Después de la administración concomitante de tramadol y ritonavir, se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión arterial y síncope. No se sabe si la combinación de lopinavir/ritonavir provoca un aumento similar en la exposición a tramadol. Esta combinación debe usarse con precaución y se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de tramadol.

Medicamentos antifúngicos.

Ketoconazol e itraconazol. Lopinavir/ritonavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de ketoconazol e itraconazol debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. No se recomiendan dosis altas de ketoconazol e itraconazol (> 200 mg/día).

Voriconazol. La concentración de voriconazol puede disminuir. Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), contenidas en el medicamento Kaletra®, a menos que la evaluación del balance beneficio-riesgo indique a favor del uso de voriconazol.

Medicamentos para el tratamiento de la gota.

Colchicina. Se espera un aumento de la concentración de colchicina en 3 veces con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir debido a la inhibición de glucoproteína P y/o CYP3A4 por ritonavir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con colchicina en pacientes con alteración de la función renal y/o hepática está contraindicada debido al posible desarrollo de reacciones graves y/o que amenacen la vida relacionadas con colchicina, como toxicidad neuromuscular (incluyendo rabdomiólisis). Si se recomienda terapia con lopinavir/ritonavir en pacientes con función renal y hepática normal, se recomienda reducir la dosis de colchicina o interrumpir su administración. Se debe consultar el prospecto de colchicina.

Medicamentos antihistamínicos.

Astemizol, terfenadina. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se puede esperar un aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol y terfenadina. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada debido al riesgo de arritmia grave.

Medicamentos antibacterianos.

Ácido fusídico. La concentración de ácido fusídico puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con ácido fusídico está contraindicada para uso dermatológico debido al riesgo aumentado de reacciones adversas relacionadas con ácido fusídico, especialmente rabdomiólisis. En el tratamiento de infecciones óseas y articulares, cuando no se puede evitar la administración concomitante de estos medicamentos, se recomienda encarecidamente observar cuidadosamente al paciente para detectar posibles reacciones adversas musculares.

Medicamentos contra la tuberculosis.

Bedaquilina. Con la administración concomitante de bedaquilina 400 mg una vez y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día durante 24 días, la concentración plasmática de bedaquilina (AUC) aumenta en un 22 % debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. Se debe administrar bedaquilina con precaución concomitantemente con ritonavir y solo si el beneficio supera el riesgo. Se recomienda un monitoreo más frecuente del electrocardiograma y los niveles de transaminasas.

Delamanida. Con la administración concomitante de delamanida (100 mg dos veces al día) con lopinavir/ritonavir (400/100 dos veces al día), la concentración de delamanida y su metabolito activo DM-6705 aumentó en un 22 % y 30 %, respectivamente. Debido al riesgo de prolongación de QTc asociado con DM-6705, si la administración concomitante de delamanida con lopinavir/ritonavir es necesaria, se recomienda realizar un monitoreo de ECG durante todo el período de tratamiento con delamanida.

Rifabutina. Con la administración concomitante de rifabutina (150 mg una vez al día) con lopinavir/ritonavir durante 10 días, el Cmax y el AUC de rifabutina aumentaron 3,5 y 5,7 veces, respectivamente. Con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir, la dosis recomendada de rifabutina es de 150 mg tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). Se requiere un monitoreo intensificado para detectar reacciones adversas relacionadas con rifabutina, incluyendo neutropenia y uveítis, debido al aumento esperado del AUC de rifabutina. En pacientes que no toleran la dosis de 150 mg tres veces por semana, se recomienda una reducción adicional de la dosis de rifabutina a 150 mg dos veces por semana. Se debe tener en cuenta que la dosis de 150 mg dos veces por semana puede no proporcionar un AUC óptimo de rifabutina, provocando así un riesgo de resistencia a rifabutina y, en consecuencia, un tratamiento ineficaz. No se requiere ajuste de dosis de lopinavir/ritonavir.

Rifampicina. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con rifampicina, ya que se observa una disminución significativa de las concentraciones de lopinavir debido a la inducción de CYP3A por rifampicina. Ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir a 400 mg/400 mg (es decir, lopinavir/ritonavir 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dos veces al día permitió contrarrestar el efecto inductor de rifampicina sobre CYP3A4. Sin embargo, este ajuste de dosis puede asociarse con un aumento de los niveles de ALT/AST y un aumento de la frecuencia de trastornos gastrointestinales. Por lo tanto, debe evitarse esta combinación a menos que sea absolutamente necesaria. Si no se puede evitar la administración concomitante de estos medicamentos, las dosis aumentadas de lopinavir/ritonavir de 400 mg/400 mg dos veces al día pueden administrarse en combinación con rifampicina bajo estricta observación de seguridad y concentración del medicamento en sangre. La dosis de lopinavir/ritonavir debe aumentarse gradualmente solo después del inicio de la administración de rifampicina.

Medicamentos antipsicóticos.

Lurasidona. Se espera un aumento de las concentraciones de lurasidona debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La prescripción concomitante con lurasidona está contraindicada.

Pimozida. Lopinavir/ritonavir inhibe CYP3A, por lo que se espera un aumento de la concentración de pimozida en sangre. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de alteraciones hematológicas graves y otras reacciones adversas graves.

Quetiapina. Debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir, se espera un aumento de las concentraciones de quetiapina. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y quetiapina está contraindicada, ya que puede provocar un aumento de la toxicidad relacionada con quetiapina.

Benzodiazepinas.

Midazolam. Lopinavir/ritonavir no debe administrarse en combinación con midazolam oral, o debe administrarse con precaución con midazolam para administración parenteral debido al aumento del AUC de midazolam en 13 veces con la administración oral y en 4 veces con la administración parenteral. Si se prescribe lopinavir/ritonavir en combinación con midazolam para administración parenteral, dicha combinación debe administrarse en una unidad de cuidados intensivos o en un centro similar que permita un monitoreo clínico cuidadoso y tratamiento en caso de depresión respiratoria y/o efecto sedante prolongado. Se debe considerar la posibilidad de ajustar la dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis de midazolam.

Salbutamol. La administración concomitante con lopinavir/ritonavir está contraindicada (véase la sección «Contraindicaciones»).

Bloqueadores de canales de calcio.

Felodipino, nifedipino, nicardipino. Lopinavir/ritonavir puede aumentar sus concentraciones plasmáticas debido a la inhibición de CYP3A. Con la administración concomitante de estos medicamentos con lopinavir/ritonavir, se recomienda un monitoreo clínico del efecto terapéutico y reacciones adversas.

Corticosteroides.

Dexametasona. La concentración de lopinavir puede disminuir debido a la inducción de CYP3A por dexametasona. Con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con dexametasona, se recomienda un monitoreo clínico del efecto antiviral.

Propionato de fluticasona (inhalado, intranasal o por inyección), budesonida, triamcinolona. Con la administración concomitante de propionato de fluticasona intranasal a una dosis de 50 mcg cuatro veces al día con lopinavir/ritonavir, se observó un aumento de la concentración plasmática de propionato de fluticasona y una disminución del nivel de cortisol en un 86 %. Se espera un mayor efecto con la administración inhalada de propionato de fluticasona. Se han notificado efectos relacionados con la acción sistémica de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal, en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona en forma de inhalación o intranasal. Esto también puede ser característico de otros corticosteroides que se metabolizan por la vía CYP3A4, por ejemplo, budesonida y triamcinolona. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y glucocorticoides, a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere los riesgos de aparición de efectos relacionados con la acción sistémica de corticosteroides. Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de glucocorticoides con un monitoreo cuidadoso de efectos locales y sistémicos o cambiar a glucocorticoides que no sean sustratos de CYP3A4 (por ejemplo, beclometasona). Además, al interrumpir glucocorticoides, puede ser necesaria una reducción gradual de la dosis más prolongada de lo habitual.

Inhibidores de la fosfodiesterasa.

Avanafil. La administración concomitante de ritonavir 600 mg dos veces al día con avanafil provocó un aumento de la concentración plasmática de avanafil (AUC) en 13 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de avanafil con lopinavir/ritonavir está contraindicada.

Tadalafil. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con tadalafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar no se recomienda, ya que la concentración de tadalafil en sangre aumenta en 2 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Sildenafil. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con sildenafil para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar está contraindicada, ya que la concentración de sildenafil en sangre aumenta en 11 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Se debe usar con precaución sildenafil y tadalafil para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que toman lopinavir/ritonavir, con un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas, incluyendo hipotensión arterial, síncope, cambios visuales y erección prolongada. Con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir, las dosis de sildenafil no deben exceder los 25 mg cada 48 horas, y las dosis de tadalafil no deben exceder los 10 mg cada 72 horas.

Vardenafil. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con vardenafil está contraindicada, ya que la concentración de vardenafil en sangre aumenta en 49 veces debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir.

Antagonistas de los receptores de la hormona liberadora de gonadotropina.

Elagolix. La administración concomitante de elagolix con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición a elagolix debido a la inhibición de OATP, CYP3A y P-gp. Se conocen reacciones adversas graves con el uso de elagolix, como ideas suicidas y aumento de los niveles de transaminasas hepáticas. Además, elagolix es un inductor débil/moderado de CYP3A, lo que puede provocar una disminución de la exposición a lopinavir/ritonavir. Se debe consultar el prospecto de elagolix para la dosificación con inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores de quinasas (véase también «Medicamentos antineoplásicos» arriba).

Fostamatinib. La administración concomitante de fostamatinib con lopinavir/ritonavir puede aumentar la exposición al metabolito R406 de fostamatinib, provocando reacciones adversas dependientes de la dosis, como hepatotoxicidad, neutropenia, hipertensión o diarrea. Si ocurren efectos adversos, se debe consultar el prospecto de fostamatinib para obtener recomendaciones sobre la reducción de dosis.

Alcaloides del cornezuelo del centeno.

Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede provocar toxicidad ergótica aguda, incluyendo vasoespasmo e isquemia.

Medicamentos que actúan sobre la motilidad del tracto gastrointestinal (GI).

Cisaprida. La concentración plasmática de cisaprida puede aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada, ya que puede aumentar el riesgo de arritmia grave.

Medicamentos antivirales directos contra el virus de la hepatitis C.

Elbasvir/grazoprevir. Las concentraciones plasmáticas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A por lopinavir/ritonavir. La administración concomitante de estos medicamentos está contraindicada.

Glecaprevir/pibrentasvir. La concentración sérica puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de glecaprevir/pibrentasvir y lopinavir/ritonavir debido al riesgo de aumento de ALT asociado con el aumento de la concentración de glecaprevir en plasma.

Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir. Para paritaprevir, el AUC aumenta 2,17 veces, el Cmax 2,04 veces y el Cmin 2,36 veces. La exposición a paritaprevir puede aumentar con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir. La administración concomitante está contraindicada.

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. La concentración sérica de sofosbuvir, velpatasvir y voxilaprevir puede aumentar debido a la inhibición de P-gp, BCRP y OATP1B1/3 por lopinavir/ritonavir. Sin embargo, solo se considera clínicamente significativo el aumento de la exposición a voxilaprevir. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir.

Boceprevir. La administración concomitante de boceprevir (800 mg tres veces al día) y lopinavir/ritonavir provocó una disminución del 45 % del AUC de boceprevir y del 34 % del AUC de lopinavir. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y boceprevir.

Simprevir. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir y simprevir puede aumentar la concentración plasmática de simprevir en 7,2 veces. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y simprevir.

Telaprevir. La administración concomitante de telaprevir 750 mg tres veces al día y lopinavir/ritonavir provoca una disminución del 54 % del AUC de telaprevir, y las concentraciones máximas y mínimas en plasma disminuyen en un 53 % y 52 %, respectivamente, mientras que los parámetros de lopinavir no cambian. No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y telaprevir.

Medicamentos de origen vegetal.

Hipérico (Hypericum perforatum). Los pacientes que reciben tratamiento con lopinavir/ritonavir no deben usar medicamentos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum) debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas de inhibidores de proteasa, lo que a su vez puede provocar una disminución de la eficacia clínica y el desarrollo de resistencia a lopinavir o inhibidores de proteasa. Si un paciente ya toma hipérico, debe interrumpirse y, si es posible, verificar los niveles de carga viral. Después de la interrupción del medicamento a base de hipérico, los niveles de lopinavir y ritonavir pueden aumentar. Puede ser necesario ajustar la dosis de lopinavir/ritonavir. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento con hipérico. Por lo tanto, se puede comenzar la administración de lopinavir/ritonavir de forma segura 2 semanas después de la interrupción del medicamento a base de hipérico.

Inmunosupresores.

Ciclosporina, sirolimus (rapamicina) y tacrolimus. La administración concomitante con lopinavir/ritonavir puede aumentar sus concentraciones en sangre debido a la inducción de CYP3A por lopinavir/ritonavir. Se recomienda determinar con mayor frecuencia la concentración terapéutica de estos medicamentos hasta la estabilización de los niveles plasmáticos.

Medicamentos hipolipemiantes.

Lovastatina y simvastatina. La combinación de estas sustancias con lopinavir/ritonavir está contraindicada, ya que con la administración concomitante aumentan significativamente las concentraciones de lovastatina y simvastatina en sangre debido a la inducción de CYP3A por lopinavir/ritonavir, lo que puede provocar miopatía, incluyendo rabdomiólisis.

Medicamentos modificadores de lípidos.

Lomitapida. Los inhibidores potentes de CYP3A4 aumentan la exposición a lomitapida aproximadamente en 27 veces. Se espera que la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir aumente la concentración de lomitapida. La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con lomitapida está contraindicada.

Atorvastatina se metaboliza menos por CYP3A. Con la administración concomitante con atorvastatina, se observó un aumento del Cmax y el AUC de atorvastatina en promedio en 4,7 y 5,9 veces, respectivamente. No se recomienda la combinación de lopinavir/ritonavir con atorvastatina. Si existe una necesidad absoluta de usar atorvastatina, se debe tomar la dosis más baja posible de atorvastatina con un monitoreo cuidadoso de seguridad.

Rosuvastatina. Con la administración concomitante con rosuvastatina a una dosis de 20 mg una vez al día, se observó un aumento del Cmax y el AUC de rosuvastatina en promedio en 5 y 2 veces, respectivamente. Aunque rosuvastatina se metaboliza débilmente por CYP3A4, se observó un aumento de sus concentraciones plasmáticas. El mecanismo de esta interacción puede explicarse por la inhibición de proteínas transportadoras. Con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y rosuvastatina, se debe tener precaución y considerar la posibilidad de usar dosis reducidas.

Fluvastatina o pravastatina. No se espera una interacción clínicamente significativa. Pravastatina no se metaboliza por el isoenzima CYP450. Fluvastatina se metaboliza parcialmente por CYP2C9. Cuando se indica tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda usar pravastatina o fluvastatine.

Opioideos.

Buprenorfina. No se requiere ajuste de dosis.

Metadona. Lopinavir/ritonavir disminuye la concentración de metadona en plasma. Se recomienda monitorear la concentración de metadona en plasma.

Anticonceptivos orales.

Ethinilestradiol. Con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con anticonceptivos que contienen etinilestradiol (independientemente de la forma farmacéutica del anticonceptivo, por ejemplo, anticonceptivo oral o parche), puede ser necesaria la adopción de medidas anticonceptivas adicionales, ya que la concentración de etinilestradiol puede disminuir.

Medicamentos para dejar de fumar.

Bupropión. En voluntarios sanos, el AUC y el Cmax de bupropión y su metabolito activo hidroxibupropión disminuyeron aproximadamente en un 50 % con la administración concomitante con lopinavir/ritonavir. Este efecto puede deberse a la inducción del metabolismo de bupropión. Por lo tanto, si la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con bupropión es necesaria, debe realizarse bajo un control clínico cuidadoso de la eficacia de bupropión sin exceder la dosis recomendada, a pesar de la inducción observada.

Terapia sustitutiva de hormonas tiroideas.

Levotiroxina. Se han notificado interacciones entre medicamentos que contienen ritonavir y levotiroxina. En pacientes que reciben levotiroxina, se debe controlar el nivel de hormona estimulante de la tiroides (TSH) al menos durante un mes después del inicio y/o finalización del tratamiento con lopinavir/ritonavir.

Vasodilatadores.

Bozepina. Con la administración concomitante de bozepina y lopinavir/ritonavir, el Cmax y el AUC de bozepina aumentaron 6 y 5 veces, respectivamente, y el Cmin aumentó 48 veces al inicio de la administración concomitante debido a la inhibición de CYP3A4 por lopinavir/ritonavir. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir pueden disminuir debido a la inducción de CYP3A4 por bozepina. Se debe tener precaución al prescribir lopinavir/ritonavir con bozepina. Con la administración concomitante de estos medicamentos, se debe monitorear la eficacia del tratamiento contra el VIH y observar cuidadosamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad de bozepina, especialmente durante la primera semana de administración concomitante.

Riociguat. Las concentraciones séricas pueden aumentar debido a la inhibición de CYP3A y glucoproteína P por lopinavir/ritonavir. No se recomienda la administración concomitante de estos medicamentos.

Medicamentos antiparasitarios.

Atovaquona. Con la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y atovaquona, es posible una disminución de la concentración terapéutica, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de atovaquona.

Otros medicamentos.

Debido a los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones clínicamente significativas entre lopinavir/ritonavir y fluvastatina, dapsona, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol (en pacientes con función renal y hepática normal).

Características de uso.

Pacientes con enfermedades concomitantes.

Alteración de la función hepática.

La seguridad y eficacia de lopinavir/ritonavir en pacientes con alteración hepática significativa no han sido establecidas. Lopinavir/ritonavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. En pacientes con hepatitis B o C que reciban terapia antirretroviral combinada, se debe consultar la información correspondiente de los medicamentos utilizados.

Existe un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales en pacientes con hepatitis crónica B o C que reciben combinaciones de medicamentos antirretrovirales.

En pacientes con alteración hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, puede aumentar la frecuencia de alteraciones hepáticas durante la terapia antirretroviral combinada; por ello, se debe realizar un seguimiento cuidadoso de estos pacientes según la práctica habitual. Si aparecen síntomas de empeoramiento de la enfermedad hepática, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se han notificado aumentos de transaminasas, con o sin elevación de bilirrubina, en pacientes monoinfectados por VIH-1 o en pacientes que reciben profilaxis postexposición, ya durante los primeros 7 días tras la administración de lopinavir/ritonavir en combinación con otros antirretrovirales. En algunos casos, las alteraciones hepáticas fueron graves.

Antes de iniciar el tratamiento con lopinavir/ritonavir se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas y mantener una vigilancia estrecha durante el tratamiento.

Alteración de la función renal.

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es mínimo, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Debido a que lopinavir y ritonavir presentan un alto grado de unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que sean eliminados mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia.

Se han notificado casos de sangrado aumentado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B que recibieron inhibidores de la proteasa. A algunos pacientes se les administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos descritos, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reinició tras una interrupción. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo no ha sido explicado. Por tanto, los pacientes con hemofilia deben estar informados sobre la posibilidad de sangrado aumentado.

Pancreatitis.

Se han notificado casos de pancreatitis en pacientes que recibieron el medicamento Kaletra®, incluyendo pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia. En la mayoría de los casos, los pacientes tenían antecedentes de pancreatitis y/o estaban tomando otros medicamentos que podrían favorecer su aparición. Un aumento marcado de los niveles de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis. En pacientes con infección por VIH progresiva, el riesgo de aumento de triglicéridos y de pancreatitis puede incrementarse.

La posibilidad de pancreatitis debe considerarse ante síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en pruebas de laboratorio (aumento de lipasa o amilasa en suero). Los pacientes con estos signos o síntomas deben ser evaluados y, si se diagnostica pancreatitis, el tratamiento con lopinavir/ritonavir debe suspenderse.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave que reciben terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a microorganismos oportunistas asintomáticos o residuales, así como agravamiento de enfermedades clínicas graves. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, así como neumonía por Pneumocystis jiroveci. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciar el tratamiento adecuado.

También se han notificado enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el contexto de recuperación inmune, aunque el momento de aparición de estas reacciones adversas puede variar y puede manifestarse varios meses tras el inicio del tratamiento.

Osteonecrosis.

Aunque la etiología es multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodeficiencia grave, índice de masa corporal elevado), se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH en estadios avanzados y/o con terapia antirretroviral combinada (TARV) de larga duración. Al paciente debe recomendársele que consulte al médico si experimenta dolor articular, rigidez o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR.

Lopinavir/ritonavir puede causar una prolongación asintomática y leve del intervalo PR en algunos pacientes. Durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han notificado casos aislados de bloqueo auriculoventricular de grado II o III en pacientes con cardiopatía orgánica concomitante y alteraciones de conducción preexistentes, o en pacientes que reciben medicamentos conocidos por prolongar el intervalo PR (por ejemplo, verapamilo o atazanavir). Lopinavir/ritonavir debe usarse con precaución en estos pacientes.

Masa corporal y parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede ocurrir un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y el estilo de vida. En cuanto a los lípidos, hay evidencia de que en algunos casos este efecto puede ser consecuencia del tratamiento, mientras que no hay pruebas concluyentes que relacionen el aumento de peso con un tratamiento específico. El control de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse según las pautas establecidas para el tratamiento de la infección por VIH. Las alteraciones de los lípidos deben tratarse según la práctica clínica habitual.

Diabetes mellitus/hiperglucemia.

Se han notificado casos de diabetes mellitus recién diagnosticada, hiperglucemia o empeoramiento de diabetes preexistente en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos casos, la hiperglucemia fue grave y, ocasionalmente, se asoció con cetoacidosis. Muchos pacientes tenían enfermedades concomitantes, y algunos recibían tratamientos que podrían favorecer el desarrollo de diabetes o hiperglucemia. Es necesario monitorear los niveles de glucosa en sangre.

Redistribución de la grasa corporal y alteraciones metabólicas.

La terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo). El mecanismo de este efecto no está completamente establecido. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha relacionado con factores individuales, como la edad avanzada, y con factores relacionados con el medicamento, como una terapia antirretroviral más prolongada y alteraciones metabólicas asociadas. La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de grasa, así como la determinación de lípidos y glucosa en plasma durante el tratamiento.

Resistencia/resistencia cruzada.

Se han observado diferentes grados de resistencia cruzada entre inhibidores de la proteasa. La eficacia del uso de lopinavir/ritonavir en pacientes que previamente han recibido inhibidores de la proteasa como parte de la terapia antirretroviral está siendo estudiada.

Aumento de los niveles de lípidos.

El tratamiento con lopinavir/ritonavir provoca un aumento, a veces significativo, de los niveles plasmáticos de colesterol total y triglicéridos, cuyos valores deben determinarse antes del inicio y en intervalos regulares durante el tratamiento. Especial atención debe prestarse a pacientes con valores iniciales elevados o antecedentes de alteraciones del metabolismo lipídico.

Uso en pacientes de edad avanzada.

Los estudios clínicos de lopinavir/ritonavir no incluyeron un número suficiente de pacientes mayores de 65 años para determinar diferencias respecto a pacientes más jóvenes. En general, debe tenerse precaución al administrar lopinavir/ritonavir a pacientes de edad avanzada, en quienes con mayor frecuencia se observa disminución de la función hepática, renal y cardiaca, enfermedades concomitantes o interacciones medicamentosas.

Otros.

Debe tenerse especial precaución al prescribir lopinavir/ritonavir junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT, como clorfenamina, quinidina, eritromicina o claritromicina. La administración de lopinavir/ritonavir puede aumentar la concentración de estos fármacos coadministrados y provocar reacciones adversas cardiovasculares.

No se recomienda la administración concomitante de lopinavir/ritonavir con rifampicina. La rifampicina en combinación con lopinavir/ritonavir provoca una reducción significativa de la concentración de lopinavir, lo que puede llevar a una disminución importante de su efecto terapéutico. Este fenómeno podría evitarse aumentando la dosis de lopinavir/ritonavir, pero esto incrementaría el riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, salvo que sea absolutamente necesario, debe evitarse el uso de esta combinación.

La administración concomitante de lopinavir/ritonavir con fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por la isoenzima CYP3A4, como budesonida, debe hacerse con precaución debido al riesgo de efectos sistémicos de corticosteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal, a menos que los beneficios superen los riesgos.

Debe vigilarse el estado de los pacientes que toman la solución oral, especialmente si presentan alteración de la función renal o capacidad reducida para metabolizar el propilenglicol (como personas de origen asiático), en busca de reacciones adversas potencialmente relacionadas con la toxicidad del propilenglicol (como epilepsia, estupor, taquicardia, hiperosmolaridad, acidosis láctica, nefrotoxicidad y hemólisis).

Kaletra® no es un medicamento para la cura definitiva de la infección por VIH ni del SIDA. En personas que toman lopinavir/ritonavir aún es posible el desarrollo de infecciones u otras enfermedades asociadas con el VIH y el SIDA.

Además del propilenglicol, Kaletra®, solución oral, contiene etanol (42 % v/v), que es potencialmente peligroso para personas con enfermedad hepática, alcoholismo, epilepsia, traumatismos o enfermedades del cerebro, así como para mujeres embarazadas y niños. Puede alterar o potenciar los efectos de otros medicamentos.

Kaletra®, solución oral, contiene 0,8 g de fructosa; por tanto, debe usarse con precaución en pacientes con intolerancia a la fructosa.

Kaletra®, solución oral, contiene glicerina, polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado y potasio; por tanto, con dosis altas pueden presentarse cefalea y trastornos gastrointestinales. Los pacientes en dietas bajas en potasio deben ser advertidos sobre este contenido.

Riesgo de toxicidad por etanol y propilenglicol.

Los médicos deben saber que Kaletra®, solución oral, contiene 42,4 % de etanol y 15,3 % de propilenglicol. Un mililitro de solución contiene 356,3 mg de etanol y 152,7 mg de propilenglicol.

Debe prestarse especial atención al cálculo preciso de la dosis de Kaletra®, siguiendo las instrucciones para uso médico, para minimizar el riesgo de errores o sobredosis. Esto es particularmente importante en neonatos y niños.

Debe considerarse la cantidad total de etanol y propilenglicol en todos los medicamentos que se prescriban a neonatos, para evitar la toxicidad de estas sustancias. Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de toxicidad relacionada con Kaletra® en neonatos, incluyendo hiperosmolaridad con o sin acidosis láctica, nefrotoxicidad, trastornos del sistema nervioso central (SNC), como estupor, coma y apnea, convulsiones, hipotonía, alteraciones del ritmo cardíaco, cambios en el ECG y hemólisis.

Casos postcomercialización graves y potencialmente mortales de toxicidad cardíaca (incluyendo bloqueo auriculoventricular completo, bradicardia y cardiomiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del sistema nervioso central y complicaciones respiratorias que condujeron a la muerte han sido notificados principalmente en recién nacidos prematuros que recibieron la solución oral.

Sodio.

El medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 1 ml, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

Lopinavir/ritonavir ha sido evaluado en más de 3000 mujeres embarazadas, incluyendo más de 1000 en el primer trimestre. En el registro postcomercialización «Antiretroviral Pregnancy Registry», fundado en 1989, no se han notificado malformaciones congénitas en niños nacidos de más de 1000 mujeres que tomaron lopinavir/ritonavir durante el primer trimestre del embarazo. La frecuencia de malformaciones congénitas tras la exposición a lopinavir en cualquier trimestre es comparable a la de la población general. No se han identificado malformaciones congénitas típicas con una etiología común. Los estudios en animales mostraron toxicidad reproductiva. Con base en estos datos, el riesgo de malformaciones en humanos es poco probable. Cuando existan indicaciones clínicas, lopinavir/ritonavir puede usarse durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Lactancia.

Estudios en ratas mostraron que lopinavir se excreta en la leche materna. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche materna humana. La recomendación general es que las mujeres con VIH no amamanten a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad.

Los estudios en animales no demostraron ningún efecto sobre la fertilidad. No existen datos sobre el efecto de lopinavir/ritonavir sobre la fertilidad humana.

Capacidad para conducir y usar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben advertirse de que durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir se han notificado casos de náuseas y mareos. El medicamento contiene 42,4 % v/v de alcohol, lo cual debe tenerse en cuenta para los conductores.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Caltra® debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

La elección del medicamento Caltra® para el tratamiento de pacientes infectados por VIH-1 que previamente han recibido inhibidores de la proteasa debe basarse en los resultados de las pruebas de resistencia viral individual y en la historia clínica de los pacientes.

En la práctica pediátrica no se debe administrar lopinavir/ritonavir una vez al día.

El médico deberá prescribir la dosis necesaria en miligramos para cada niño individual y determinar el volumen correspondiente de la solución. La dosis debe administrarse utilizando el dispensador que se incluye en el envase. Debe tenerse en cuenta la cantidad total de etanol y propilenglicol en todos los medicamentos que se administren a los niños, incluyendo el medicamento Caltra®, solución para uso oral, con el fin de evitar el efecto tóxico de estas sustancias auxiliares (véase también la sección «Precauciones de uso. Otros»).

Adultos y adolescentes

La dosis recomendada del medicamento Caltra®, solución para uso oral, es la siguiente:

• 5 ml (400 mg/100 mg) dos veces al día con alimentos.
• 800/200 mg (10 ml) una vez al día para pacientes con menos de tres mutaciones asociadas con lopinavir. No existen datos suficientes para recomendar la administración una vez al día del medicamento en adultos con tres o más mutaciones asociadas con lopinavir.

No se debe utilizar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina.

Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Debe aumentarse la dosis de lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (6,5 ml) dos veces al día cuando se administre en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en pacientes previamente tratados y en quienes se pueda prever una disminución de la sensibilidad al lopinavir (antecedentes de tratamiento o datos de laboratorio).

No se debe utilizar lopinavir/ritonavir una vez al día en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Dosis recomendada para niños a partir de 14 días de edad

Caltra®, solución para uso oral, se recomienda para una dosificación más precisa en niños según la superficie corporal (SC) o el peso corporal. En niños con un peso inferior a 40 kg o con una SC entre 0,5 y 1,4 m², y que sean capaces de tragar comprimidos, pueden utilizarse comprimidos de lopinavir/ritonavir de 100 mg/25 mg. La dosis para adultos de los comprimidos de lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día) puede administrarse a niños con un peso superior a 40 kg y una SC superior a 1,4 m². Los comprimidos deben tragarse enteros, sin masticar, romper o triturar (véase el prospecto del medicamento Aluvia).

Debe considerarse la cantidad total de alcohol y propilenglicol en todos los medicamentos que deban administrarse a los lactantes, con el fin de evitar la acción tóxica de estas sustancias.

Tabla 1

Dosis recomendada para niños desde >14 días hasta <6 meses

No se debe utilizar lopinavir/ritonavir en combinación con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir en pacientes menores de 6 meses de edad.

Tabla 2

Dosis recomendada para niños de más de 6 meses a menos de 18 años de edad

Sin tratamiento concomitante con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

Tabla 3

Con terapia concomitante de efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.

La dosis de 230 mg/57,5 mg^2^ puede ser insuficiente en algunos niños cuando se administra simultáneamente con nevirapina, efavirenz, amprenavir o nelfinavir. Para estos pacientes, se debe aumentar la dosis del medicamento Kaletra® hasta 300 mg/75 mg^2^. La dosis máxima permitida es de 533 mg/133 mg, o 6,5 ml, dos veces al día.

Uso del medicamento Kaletra®, solución oral, a través de sonda de alimentación.

La dosis prescrita del medicamento Kaletra®, solución oral, puede administrarse a través de una sonda de alimentación. Al administrar el medicamento, debe seguirse la instrucción de uso correspondiente a la sonda específica. No se recomienda administrar medicamentos que contengan alcohol, como Kaletra®, a través de sondas de poliuretano debido a una posible incompatibilidad.

Para la dosificación, debe utilizarse el dosificador incluido en el envase o una jeringa calibrada.

Niños menores de 14 días de edad y niños prematuros.

El medicamento Kaletra®, solución oral, no debe administrarse a recién nacidos hasta que alcancen una edad posmenstrual (desde el primer día del último período menstrual de la madre hasta el nacimiento más el tiempo transcurrido después del nacimiento) de 42 semanas y una edad posnatal de al menos 14 días.

Pacientes con alteración de la función hepática.

En pacientes infectados por el VIH con alteración hepática leve o moderada, la concentración plasmática de lopinavir aumenta aproximadamente un 30 %, lo cual no se considera clínicamente significativo. No existen datos en pacientes con alteración hepática grave; por lo tanto, el medicamento Kaletra® no debe administrarse a estos pacientes.

Pacientes con alteración de la función renal.

Dado que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento significativo de sus concentraciones plasmáticas en pacientes con alteración de la función renal. Debido al alto grado de unión a proteínas plasmáticas de lopinavir y ritonavir, se espera que no sean eliminados en gran medida durante la hemodiálisis o la diálisis peritoneal.

Niños.

La seguridad y el perfil farmacocinético del medicamento no han sido establecidos en niños menores de 14 días de edad, por lo que no se recomienda su uso en recién nacidos. En niños a partir de los 14 días de edad, el perfil de seguridad ha sido similar al observado en adultos.

Sobredosis.

Hasta la fecha, la experiencia clínica con sobredosis aguda de lopinavir/ritonavir en humanos es limitada.

Se han notificado casos de sobredosis con el medicamento Kaletra®, solución oral (incluidos casos fatales). Los casos registrados relacionados con sobredosis accidental en recién nacidos prematuros incluyen bloqueo AV completo, cardiomiopatía, acidosis láctica e insuficiencia renal aguda.

No existe un antídoto específico para el medicamento Kaletra® en caso de sobredosis. El tratamiento de la sobredosis con Kaletra® debe incluir terapia de soporte general bajo vigilancia de las funciones vitales y del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe realizar lavado gástrico para eliminar la sustancia activa no absorbida. La administración de carbón activado también puede ser un recurso auxiliar para eliminar la sustancia activa no absorbida. Dado que lopinavir/ritonavir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que la diálisis sea eficaz para eliminar significativamente la sustancia activa. Sin embargo, la diálisis puede eliminar etanol y propilenglicol en caso de sobredosis con el medicamento Kaletra®, solución oral.

Reacciones adversas.

La seguridad del lopinavir/ritonavir se ha estudiado en más de 2600 pacientes en estudios clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 pacientes recibieron la dosis de 800/200 mg (4 comprimidos) una vez al día. Además de los análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI), en algunos estudios el lopinavir/ritonavir se administró en combinación con efavirenz o nevirapina. Durante los estudios clínicos, se notificaron frecuentemente las siguientes reacciones adversas relacionadas con la terapia con lopinavir/ritonavir: diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. El riesgo de diarrea puede ser mayor con la administración de lopinavir/ritonavir una vez al día. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden presentarse al inicio del tratamiento, mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden aparecer más tarde. Las reacciones adversas que ocurrieron durante el tratamiento provocaron la retirada prematura en estudios de Fase II-IV en el 7 % de los casos.

En pacientes que recibieron lopinavir/ritonavir se han registrado casos de pancreatitis, incluyendo pacientes que desarrollaron hipertrigliceridemia significativa. Además, se han recibido informes aislados de prolongación del intervalo PR durante la terapia con lopinavir/ritonavir.

Reacciones adversas observadas en estudios clínicos y en el período poscomercialización en adultos y niños.

Las reacciones adversas notificadas fueron de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación de la relación causal en cada caso individual. Las reacciones adversas que se indican a continuación se han clasificado por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición: muy frecuentes (más del 10 %), frecuentes (1-10 %), poco frecuentes (0,1-1 %), raras (0,01-0,1 %).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes: infección de las vías respiratorias superiores; frecuentes: infección de las vías respiratorias inferiores, infecciones cutáneas, foliculitis y forúnculos.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: anemia, leucopenia, neutropenia, linfadenopatía.

Alteraciones del sistema inmunitario: frecuentes: hipersensibilidad, incluyendo urticaria y angioedema; poco frecuentes: síndrome de reconstrucción inmunitaria.

Alteraciones endocrinas: poco frecuentes: hipogonadismo masculino.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: frecuentes: alteraciones del nivel de glucosa en sangre, incluyendo diabetes, hipertrigliceridemia, hipocholesterolemia, pérdida de peso corporal, disminución del apetito; poco frecuentes: aumento de peso corporal, aumento del apetito, acidosis láctica.

Trastornos psiquiátricos: frecuentes: ansiedad; poco frecuentes: disminución de la libido, sueños inusuales.

Alteraciones del sistema nervioso: frecuentes: cefalea (incluyendo migraña), neuropatía (incluyendo neuropatía periférica), mareo, insomnio; poco frecuentes: convulsiones, pérdida o alteración del gusto, temblor, alteraciones de la circulación cerebral.

Alteraciones del ojo: poco frecuentes: trastornos visuales.

Alteraciones del oído y del laberinto: poco frecuentes: tinnitus, mareo.

Alteraciones cardíacas: poco frecuentes: infarto de miocardio debido a aterosclerosis, bloqueo auriculoventricular, insuficiencia de la válvula tricúspide.

Alteraciones vasculares: frecuentes: hipertensión arterial; poco frecuentes: trombosis venosa profunda.

Alteraciones gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, náuseas; frecuentes: pancreatitis, reflujo gastroesofágico, gastroenteritis y colitis, vómitos, dolor abdominal (en las regiones superior e inferior), distensión abdominal, dispepsia, hemorroides, meteorismo; poco frecuentes: hemorragias gastrointestinales, incluyendo úlceras gástricas e intestinales, duodenitis, gastritis y hemorragia rectal, estomatitis y úlceras en la mucosa oral, incontinencia fecal, estreñimiento, sequedad bucal.

Alteraciones del hígado y de las vías biliaferas: frecuentes: hepatitis, incluyendo aumento de AST, ALT y GGT; poco frecuentes: ictericia, esteatosis hepática, hepatomegalia, colangitis, hiperbilirrubinemia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: erupción cutánea, incluyendo erupción maculopapular, erupción/dermatitis, incluyendo eccema y dermatitis seborreica, sudoración nocturna, prurito; poco frecuentes: alopecia, capilaritis, vasculitis; frecuencia desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo: frecuentes: mialgia, dolor musculoesquelético, incluyendo artralgia y dolor de espalda, trastornos musculares como debilidad y espasmos; poco frecuentes: rabdomiólisis, osteonecrosis.

Alteraciones renales y de las vías urinarias: poco frecuentes: disminución del aclaramiento de creatinina, nefritis, hematuria, insuficiencia renal; frecuencia desconocida: litiasis renal.

Alteraciones de los órganos reproductores y de las glándulas mamarias: frecuentes: disfunción eréctil, alteraciones del ciclo menstrual: amenorrea, menorragia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuentes: fatiga, incluyendo astenia.

Descripción de reacciones adversas específicas.

Se han notificado casos de síndrome de Cushing en pacientes que recibieron ritonavir y propionato de fluticasona en forma de inhalación o intranasal. Esto también es característico de otros corticosteroides que se metabolizan por el citocromo P450 3A, como por ejemplo el budenosida.

Se han notificado aumentos en los niveles de creatinfosfocinasa (CK), mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con el uso de inhibidores de proteasas, especialmente en combinación con análogos nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI).

Parámetros metabólicos.

Durante la terapia antirretroviral puede aumentar el peso corporal, así como los niveles de lípidos y glucosa en sangre.

En pacientes con VIH infectados con un déficit inmunitario grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede ocurrir una reacción inflamatoria a infecciones asintomáticas u oportunistas. También se han registrado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el momento de aparición ha sido variable y podrían manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

También se han observado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, en etapas avanzadas de la infección por VIH o con tratamiento prolongado con combinaciones de fármacos antirretrovirales (TAR). La frecuencia de estos eventos es desconocida.

Niños.

En niños, el perfil de reacciones adversas y la tolerabilidad del medicamento fue similar al de los pacientes adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control del balance beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua

Período de validez.

2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura entre 2 °C y 8 °C.

La solución puede conservarse fuera del refrigerador a una temperatura inferior a 25 °C durante un máximo de 42 días, tras lo cual el resto debe eliminarse. Se recomienda indicar en el envase la fecha de inicio de la conservación fuera del refrigerador. No exponer a calor excesivo.

Envase. Cada envase contiene 60 ml de solución en un frasco de plástico con tapón roscado y dispositivo de seguridad para niños.

Cada caja de cartón contiene 5 frascos de 60 ml y 5 dosificadores (de 5 ml) con graduación de 0,1 ml.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante (lote de producción): AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Alemania.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Alemania