Кафнеа

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Кафнеа (Cafnea®)

Состав:

действующее вещество: caffeine citrate;

1 флакон (2 мл) содержит кофеина цитрат 40 мг, что эквивалентно кофеину основанию 20 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, моногидрат; натрия цитрат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный раствор, свободный от любых видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики. Психостимуляторы, средства, применяемые при синдроме нарушения внимания и гиперактивности (ADHD), и ноотропные средства. Производные ксантинов.

Код АТХ N06B C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кофеин является стимулятором дыхательной системы центрального действия. Он значительно увеличивает частоту дыхательных движений (вдохов/минуту) у недоношенных новорождённых, а также достоверно снижает количество кратковременных и продолжительных приступов апноэ. Имеются данные о том, что кофеин оказывает прямое влияние на миокард. Отмечено, что у недоношенных новорождённых, находящихся на искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ), кофеин снижает сопротивление дыхательных путей и увеличивает податливость лёгких с одновременным уменьшением потребности в подаче кислорода.

У недоношенных новорождённых с апноэ были выявлены следующие фармакодинамические эффекты кофеина.

• Кофеин повышает частоту сердечных сокращений;
• кофеин увеличивал частоту дыхательных движений в некоторых исследованиях, но не во всех;
• среднее артериальное давление, TcPO₂ (транскутанный парциальный токсислого газа) не изменяются;
• объём кровотока в брыжеечной артерии и верхней брыжеечной артерии, ЛСВ (л
• кофеин повышает мозговой кровоток в некоторых исследованиях, но не во всех.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После внутривенного введения нагрузочной дозы 20 мг/кг цитрата кофеина средний пиковый уровень кофеина в плазме крови составляет 12 мг/л. После внутривенной инфузии разовой дозы 10 мг/кг цитрата кофеина средняя ± СО (стандартное отклонение) концентрация кофеина в сыворотке крови составляла 14,5 ± 1,4 мкг/мл через 10 минут, 11,3 ± 0,1 мкг/мл через 24 часа и 6,1 мкг/мл через 72 часа. После применения нагрузочной дозы 10 мг/кг цитрата кофеина и перорального применения поддерживающей дозы 5 мг/кг/сут или 10 мг/кг/сут концентрация в сыворотке достигала состояния равновесия примерно через 5 дней, при этом более высокая концентрация наблюдалась при применении поддерживающей дозы 5 мг/кг (см. рисунок ниже). После применения поддерживающих доз цитрата кофеина 5 мг/кг уровни кофеина в плазме крови колеблются от 5 до 15 мг/л.

Распределение

Кофеин быстро распределяется в организме новорождённых с объёмом распределения (V) 0,8–0,9 л/кг.

Метаболизм

У недоношенных новорождённых кофеин плохо метаболизируется. Основными метаболитами кофеина являются параксантин (главный метаболит), теобромин и теофиллин. У недоношенных новорождённых наблюдалось взаимопревращение между кофеином и теофиллином, и ожидается, что примерно 3–8 % введённого кофеина будет превращаться в теофиллин.

Кофеин метаболизируется в печени с участием ферментов цитохрома Р450, в основном CYP1A2. Этот фермент катализирует N1-, N3- и N7-деметилирование кофеина. Кроме того, CYP2E1 также катализирует N1- и N7-деметилирование, тогда как CYP3A катализирует 8-гидроксилирование. Метаболические пути N3- и N7-деметилирования являются незрелыми примерно до 4 месяцев после рождения, что объясняет продолжительный период полувыведения и низкий клиренс у новорождённых в возрасте до 4 месяцев.

мкг/мл

Дни жизни.

Рисунок. Средние ± СО концентрации кофеина в сыворотке после применения цитрата кофеина 10/5 (нагрузочная/поддерживающая доза) мг/мл [■] у 13 недоношенных новорождённых и цитрата кофеина 10/2,5 (нагрузочная/поддерживающая доза) мг/мл [Δ] у 10 недоношенных новорождённых.

Выведение

Более 85 % кофеина выводится с мочой в неизменённом виде. У недоношенных новорождённых (гестационный возраст от 28 до 32 недель) 85–97 % кофеина выводится в неизменённом виде. Конечный период полувыведения у новорождённых уменьшается с момента рождения и достигает значений, характерных для взрослых, примерно через 60 недель. Период полувыведения кофеина у недоношенных новорождённых значительно длиннее, чем у доношенных новорождённых. Средний конечный период полувыведения у новорождённых колеблется от 65 до 102 часов. Выведение кофеина у недоношенных новорождённых медленное, а период полувыведения составляет от 80 до 120 часов. После прекращения лечения концентрации кофеина в сыворотке, вероятно, остаются повышенными вследствие длительного периода полувыведения препарата (см. рисунок выше).

Особые группы пациентов

Новорождённые азиатского происхождения хорошо переносили внутривенную нагрузочную дозу 20 мг/кг цитрата кофеина с последующим внутривенным применением поддерживающей дозы 5 мг/кг/сут цитрата кофеина. Применение более высокой поддерживающей дозы приводило к увеличению частоты возникновения гипергликемии и тахикардии.

В других исследованиях не было установлено влияние пола или расовой принадлежности на объём распределения кофеина. Нарушение функции печени, определённое по уровням креатинина или мочевины в сыворотке крови, не влияет на объём распределения.

Клинические исследования.

Исследование эффективности

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, проведённом Erenberg и соавт., оценивали эффективность и безопасность применения цитрата кофеина для лечения апноэ у недоношенных новорождённых. В исследовании в целом участвовали 87 недоношенных новорождённых с гестационным возрастом от 28 до 32 недель. Новорождённые, рандомизированные в группу кофеина, получали внутривенно нагрузочную дозу 20 мг/кг цитрата кофеина. Ежедневную поддерживающую дозу цитрата кофеина 5 мг/кг вводили в виде раствора для инъекций внутривенно или в виде раствора для перорального применения в течение 10 дней.

Первичной конечной точкой было снижение как минимум на 50 % частоты эпизодов апноэ по сравнению с исходным уровнем и устранение апноэ. Цитрат кофеина был значительно более эффективным, чем плацебо, по показателю снижения частоты эпизодов апноэ как минимум на 50 % за 6 дней (р < 0,05). Процент пациентов, у которых частота эпизодов апноэ снизилась на 50 %, составил 68,9 % в группе активного лечения по сравнению с 43,2 % в группе плацебо (р = 0,02). Цитрат кофеина также был значительно более эффективным для устранения апноэ за 5 дней (р < 0,05). Процент пациентов, у которых эпизоды апноэ были устранены, составил 24,4 % в группе активного лечения по сравнению с 0 % в группе плацебо (р = 0,005).

Исследование безопасности

Долгосрочное исследование безопасности, проведённое Schmidt и соавт., представляло собой крупномасштабное международное исследование с участием 2006 рандомизированных недоношенных новорождённых с массой тела при рождении от 500 до 1250 г, в котором сравнивали кофеин и плацебо с целью установления краткосрочной и долгосрочной безопасности кофеина при лечении апноэ у недоношенных новорождённых, профилактики апноэ у недоношенных новорождённых или способствования экстубации. Новорождённые в группе лечения препаратом получали внутривенную нагрузочную дозу 20 мг/кг цитрата кофеина с последующим применением ежедневной поддерживающей дозы 5 мг/кг в виде раствора для инъекций внутривенно или в виде перорального раствора. Если апноэ сохранялось, ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена максимум до 10 мг/кг. Поддерживающую дозу корректировали еженедельно в связи с изменением массы тела.

Таблица 1

Первичные и вторичные результаты из клинического исследования Schmidt и соавт.

Доклинические данные о безопасности.

Генотоксичность

Исследования мутагенности у бактерий и млекопитающих in vitro, а также исследования кластогенности in vitro и in vivo в целом не продемонстрировали мутагенных и кластогенных свойств кофеина. В некоторых исследованиях наблюдались положительные результаты, однако в этих исследованиях использовались чрезвычайно высокие концентрации, летальные дозы или невалидированные методы. Считается, что препарат Кафнеа не представляет генотоксической опасности для пациентов.

Канцерогенность

В небольшом количестве исследований на животных кофеин не продемонстрировал канцерогенных или онкогенных свойств. В двухгодичных исследованиях канцерогенности, проведённых на крысах, кофеин (вводимый в чистом виде) не увеличивал частоту образования опухолей при применении доз перорального раствора до 102 мг/кг/сут самцам и до 170 мг/кг/сут самкам. Системное воздействие у животных при применении таких доз, по расчётам, в 2–6 раз выше, чем у новорождённых при применении рекомендованной поддерживающей дозы 5 мг/кг/сут цитрата кофеина.

Клинические характеристики.

Показания.

Краткосрочное лечение апноэ у недоношенных новорождённых с гестационным возрастом от 28 до 33 недель.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Существует ограниченное количество данных о взаимодействиях лекарственных средств с кофеином у недоношенных новорождённых. Однако CYP1A2 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кофеина, поэтому кофеин потенциально может взаимодействовать с препаратами, которые являются субстратами этого фермента, ингибируют его или уменьшают его количество. Исследования у взрослых пациентов показали, что одновременное применение мексилетина, циметидина, флуоксамина, орального идросиламида, орального метоксалена и 5-метоксипсоралена, эноксацина, тиабендазола, артемизинина, флуконазола и тербинафина, верапамила может снижать выведение кофеина. Одновременное применение фенитоина может увеличивать выведение кофеина. Кофеин подавляет эффекты бензодиазепинов. Кофеин повышает уровни как эндогенного, так и введённого перорально мелатонина, а также клозапина. Кофеин может вызывать снижение биодоступности флуоксамина.

При одновременном применении антибактериальных средств, таких как ципрофлоксацин, эноксацин и пипемидовая кислота, ломефлоксацин, норфлоксацин и офлоксацин, сообщалось об увеличении периода полувыведения и снижении клиренса кофеина.

Не следует одновременно применять другие метилксантины (теофиллин, аминофиллин).

Особенности применения.

Перед началом лечения необходимо исключить другие причины возникновения апноэ (например, нарушения со стороны ЦНС, первичные заболевания лёгких, анемия, сепсис, метаболические нарушения, сердечно-сосудистые нарушения или обструктивное апноэ) или провести их лечение до начала терапии цитратом кофеина.

Кофеин является стимулятором ЦНС, и при передозировке кофеином сообщалось о возникновении судорожных припадков. Препарат Кафнеа, раствор для инъекций, следует применять с осторожностью у новорождённых с эпилепсией.

В клинических исследованиях отмечалось, что во время лечения у новорождённых может развиваться некротизирующий энтероколит. Пациентам следует проводить тщательный мониторинг на предмет развития некротизирующего энтероколита.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Новорождённым с сердечно-сосудистыми заболеваниями препарат Кафнеа следует применять с осторожностью, поскольку отмечено, что кофеин увеличивает частоту сердечных сокращений, фракцию выброса левого желудочка и ударный объём.

Нарушения функции почек и печени

Новорождённым с нарушением функции почек или печени препарат Кафнеа следует применять с осторожностью. В таких случаях следует контролировать концентрацию кофеина в сыворотке крови и корректировать дозу с целью предотвращения потенциальной токсичности.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

Препарат Кафнеа может расслаблять нижний пищеводный сфинктер и усиливать секрецию желудочной кислоты, что может привести к увеличению частоты эпизодов гастроэзофагеального рефлюкса у новорождённых.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные исследований на животных ограничены, однако свидетельствуют об отсутствии риска для репродуктивной функции в дальнейшем при применении кофеина новорождённым.

Применение в период беременности

Не применяется.

Применение в период кормления грудью

Женщинам, кормящим новорождённых, получающих терапию цитратом кофеина, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин. Если женщины употребляют напитки, содержащие кофеин, это следует учитывать при определении дозы препарата для новорождённого.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применяется в условиях стационара.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Кафнеа, раствор для инъекций, предназначено для применения в специализированных неонатологических отделениях. Препарат предназначен только для одноразового применения одному пациенту. Остатки препарата следует утилизировать.

Перед применением препарата необходимо убедиться, что не применяются другие метилксантины (например, теофиллин и аминофиллин).

Необходимо определить исходные сывороточные уровни кофеина, если мать ребенка во время беременности употребляла жидкости, содержащие кофеин, поскольку кофеин легко проникает через плаценту.

Доза, выраженная в пересчете на чистый кофеин, составляет половину от дозы цитрата кофеина (например, 20 мг цитрата кофеина эквивалентно 10 мг кофеина).

Нагрузочная доза: 20 мг/кг массы тела цитрата кофеина внутривенно с помощью шприцевого инфузионного насоса в течение 30 минут.

Поддерживающая доза: 5 мг/кг цитрата кофеина один раз в сутки до исчезновения апноэ или до тех пор, пока лечение не будет признано ненужным. Если апноэ сохраняется, поддерживающую дозу можно увеличить максимально до 10 мг/кг цитрата кофеина один раз в сутки. Поддерживающую дозу следует корректировать еженедельно в соответствии с изменением массы тела. При появлении симптомов, указывающих на токсичность кофеина, таких как тахикардия, тахипноэ (учащенное дыхание), синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, тремор, судороги неизвестной этиологии и рвота, следует уменьшить дозу цитрата кофеина или прекратить лечение. Дозу цитрата кофеина следует уменьшить или прекратить лечение и по другим клиническим показаниям.

Поддерживающую дозу следует вводить внутривенно (в течение 10 минут). Применение поддерживающей дозы начинают через 24 часа после нагрузочной дозы.

Синдром отмены кофеина: о симптомах абстинентного синдрома после краткосрочной терапии (менее трех недель) сообщений не поступало.

Дети.

Препарат применяют недоношенным новорождённым с гестационным возрастом от 28 до 33 недель.

Передозировка.

Симптомы

При применении дозы, превышавшей обычную в три раза, значительных побочных эффектов не отмечалось, за исключением увеличения частоты возникновения синдрома повышенной нервно-рефлекторной возбудимости и снижения массы тела, которая нормализовалась после прекращения лечения. Применение более высоких доз может вызывать лихорадку, раздражительность, плохое питание, сонливость, тахипноэ, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, дрожание конечностей, артериальную гипертензию, опистотонус, тонико-клонические движения, некоординированные (неконтролируемые) движения челюсти и губ, рвоту, гипергликемию, повышение уровня азота мочевины в крови, повышение общего количества лейкоцитов, судороги, неврологические осложнения, тахикардию, респираторный дистресс-синдром, сердечную недостаточность, вздутие живота и ацидоз.

Лечение

В случае передозировки кофеина проводится преимущественно симптоматическое и поддерживающее лечение. Отмечено, что уровни кофеина в плазме крови снижаются после заменного переливания крови. Лечение судорог может проводиться с помощью внутривенного применения диазепама или барбитуратов, таких как пентобарбитал натрия.

Побочные реакции.

Некротизирующий энтероколит является распространенным явлением у недоношенных новорожденных, и поэтому, независимо от того, получает ли новорожденный кофеин, необходимо проводить обследование на предмет развития некротизирующего энтероколита.

Таблица 2

Процентная доля побочных явлений, о которых чаще всего сообщали в ходе исследования Erenberg и соавт.

В ходе неконтролируемых исследований сообщали о нижеприведённых эффектах.

Стимуляция ЦНС: раздражительность, возбуждение, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, увеличенный левожелудочковый выброс и увеличение ударного объёма.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: повышенная аспирация содержимого желудка, желудочно-кишечная непереносимость.

Изменения уровня глюкозы в сыворотке крови: гипогликемия и гипергликемия.

Нарушения со стороны почек: повышение диуреза, увеличение клиренса креатинина и повышение выведения натрия и кальция.

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях Schmidt и соавт., включали тахикардию, тахипноэ (учащённое дыхание), синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, тремор, судороги неизвестной этиологии и рвоту. Кофеин временно снижал прирост массы тела.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С.

Несовместимость.

Исследования совместимости не проводились, поскольку препарат не восстанавливается и не разводится перед применением.

Упаковка.

По 2 мл в флаконе; по 10 флаконов в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фебра Пти Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

19 Орион Роуд, ЛЕЙН КЕВ, Новый Южный Уэльс 2066, Австралия.