Kaftnea

INSTRUKCJA stosowania leku Kaftnea (Cafnea®)

Skład:

substancja czynna: caffeine citrate;

1 fiolka (2 ml) zawiera 40 mg caffeine citrate, co odpowiada 20 mg bazy kofeiny;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy, monohydrat; sodu cytrynian; woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: bezbarwny roztwór, pozbawiony widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty. Leki stosowane w zaburzeniach uwagi i nadaktywności (ADHD) oraz środki nootropowe. Pochodne ksantyny.

Kod ATC N06B C01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Kofeina jest środkiem pobudzającym układ oddechowy o działaniu centralnym. Znacznie zwiększa częstość oddechów (wdechów/minutę) u noworodków przedwczesnych, a także istotnie zmniejsza liczbę krótkich i długich napadów apnei. Istnieją dane wskazujące, że kofeina wywiera bezpośredni wpływ na mięsień sercowy. Zaobserwowano, że u noworodków przedwczesnych poddawanych sztucznej wentylacji płuc (SWP) kofeina zmniejsza opór dróg oddechowych i zwiększa elastyczność płuc, co wiąże się ze zmniejszeniem potrzeby podawania tlenu.

U noworodków przedwczesnych z apneą zaobserwowano następujące efekty farmakodynamiczne kofeiny.

• Kofeina zwiększa częstość skurczów serca;
• kofeina zwiększała częstość oddechów w niektórych badaniach, ale nie we wszystkich;
• ciśnienie tętnicze średnie, TcPO2 (prężność parcjalna tlenu przezskórnie), TcPCO2 (prężność parcjalna dwutlenku węgla przezskórnie) nie ulegają zmianie;
• przepływ krwi w tętnicy trzewnej i tętnicy naczyniowej górnej, LVO (wyrzut lewej komory), PCO2 (prężność parcjalna dwutlenku węgla) nie ulegają istotnym zmianom;
• kofeina zwiększa przepływ krwi mózgowej w niektórych badaniach, ale nie we wszystkich.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Po wewnątrzżylnej dawce załadunkowej 20 mg/kg cytrynianu kofeiny średni szczytowy poziom kofeiny w osoczu wynosił 12 mg/l. Po wewnątrzżylnej infuzji pojedynczej dawki 10 mg/kg cytrynianu kofeiny średnia ± SD (odchylenie standardowe) stężenia kofeiny w surowicy wynosiła 14,5 ± 1,4 μg/ml po 10 minutach, 11,3 ± 0,1 μg/ml po 24 godzinach oraz 6,1 μg/ml po 72 godzinach. Po podaniu dawki załadunkowej 10 mg/kg cytrynianu kofeiny oraz doustnej dawki utrzymującej 5 mg/kg/dobę lub 10 mg/kg/dobę stężenie surowicy osiągało stan stacjonarny po około 5 dniach, przy czym wyższe stężenie obserwowano przy dawce utrzymującej 5 mg/kg (patrz rysunek poniżej). Po podaniu dawek utrzymujących cytrynianu kofeiny 5 mg/kg stężenia kofeiny w osoczu wahają się od 5 do 15 mg/l.

Rozkład

Kofeina szybko rozkłada się w organizmie noworodków z objętością rozkładu (V) 0,8–0,9 l/kg.

Metabolizm

U noworodków przedwczesnych kofeina jest słabo metabolizowana. Głównymi metabolitami kofeiny są paraksyntyna (główny metabolit), teobromina i teofilina. U noworodków przedwczesnych zaobserwowano wzajemne przekształcanie kofeiny i teofiliny oraz oczekuje się, że około 3–8% podanej kofeiny przekształci się w teofilynę.

Kofeina metabolizowana jest w wątrobie za pomocą enzymów cytochromu P450, głównie CYP1A2. Enzym ten katalizuje demetylację N1-, N3- i N7-kofeiny. Ponadto CYP2E1 katalizuje demetylację N1- i N7-, podczas gdy CYP3A katalizuje hydroksylację w pozycji 8. Szlaki metaboliczne N3- i N7- są niedojrzałe do około 4 miesiąca życia, co wyjaśnia długie okresy półtrwania i niski klirens u niemowląt poniżej 4 miesiąca życia.

μg/ml

Dni życia.

Rysunek. Średnie ± SD stężenia surowicy kofeiny po podaniu cytrynianu kofeiny 10/5 (dawka załadunkowa/utrzymująca) mg/kg [■] u 13 noworodków przedwczesnych i cytrynianu kofeiny 10/2,5 (dawka załadunkowa/utrzymująca) mg/kg [Δ] u 10 noworodków przedwczesnych.

Wydalanie

Ponad 85% kofeiny wydala się z moczem w niezmienionej postaci. U noworodków przedwczesnych (wiek ciążowy od 28 do 32 tygodni) 85–97% kofeiny wydala się w niezmienionej postaci. Ostateczny okres półtrwania u niemowląt maleje od momentu urodzenia i osiąga wartość charakterystyczną dla dorosłych po około 60 tygodniach. Okres półtrwania kofeiny u noworodków przedwczesnych jest znacznie dłuższy niż u noworodków urodzonych w terminie. Średni ostateczny okres półtrwania u noworodków waha się od 65 do 102 godzin. Wydalanie kofeiny u noworodków przedwczesnych jest powolne, a okres półtrwania wynosi od 80 do 120 godzin. Po zakończeniu leczenia stężenia surowicy kofeiny prawdopodobnie pozostają podwyższone ze względu na długi okres półtrwania leku (patrz powyższy rysunek).

Grupy specjalne pacjentów

Noworodki pochodzenia azjatyckiego dobrze tolerowały wewnątrzżylową dawkę załadunkową 20 mg/kg cytrynianu kofeiny oraz wewnątrzżylowe podawanie dawki utrzymującej 5 mg/kg/dobę cytrynianu kofeiny. Zastosowanie wyższej dawki utrzymującej prowadziło do częstszego występowania hiperglikemii i tachykardii.

W innych badaniach nie stwierdzono wpływu płci ani pochodzenia rasowego na objętość rozkładu kofeiny. Uszkodzenie funkcji wątroby, określone na podstawie stężenia kreatyniny lub mocznika w surowicy, nie wpływa na objętość rozkładu.

Badania kliniczne.

Badania skuteczności

W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym przez Erenberga i in. oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cytrynianu kofeiny w leczeniu apnei u noworodków przedwczesnych. W badaniu wzięło udział ogółem 87 noworodków przedwczesnych w wieku od 28 do 32 tygodni od poczęcia. Noworodki przydzielone do grupy kofeiny otrzymywały wewnątrzżylowo dawkę załadunkową 20 mg/kg cytrynianu kofeiny. Dawkę utrzymującą 5 mg/kg cytrynianu kofeiny podawano codziennie w postaci roztworu do wstrzykiwania w sposób wewnątrzżylowy lub jako roztwór doustny przez 10 dni.

Pierwotnym punktem końcowym była redukcja częstości epizodów apnei o co najmniej 50% w porównaniu z poziomem wyjściowym oraz ustąpienie apnei. Cytrynian kofeiny był istotnie bardziej skuteczny niż placebo pod względem redukcji częstości epizodów apnei o co najmniej 50% w ciągu 6 dni (p < 0,05). Odsetek pacjentów, u których częstość epizodów apnei zmniejszyła się o 50%, wyniósł 68,9% w grupie leczenia aktywnego w porównaniu do 43,2% w grupie placebo (p = 0,02). Cytrynian kofeiny był również istotnie skuteczniejszy w ustępowaniu apnei w ciągu 5 dni (p < 0,05). Odsetek pacjentów, u których epizody apnei ustąpiły, wyniósł 24,4% w grupie leczenia aktywnego w porównaniu do 0% w grupie placebo (p = 0,005).

Badania bezpieczeństwa

Długoterminowe badanie bezpieczeństwa przeprowadzone przez Schmidta i in. było dużą, międzynarodową próbą obejmującą 2006 randomizowanych noworodków przedwczesnych o masie ciała przy urodzeniu od 500 do 1250 g, w której porównywano kofeinę z placebo w celu ustalenia krótko- i długoterminowego bezpieczeństwa kofeiny w leczeniu apnei u noworodków przedwczesnych, zapobieganiu apnei u noworodków przedwczesnych lub wspieraniu ekstubacji. Noworodki w grupie leczenia otrzymywały wewnątrzżylową dawkę załadunkową 20 mg/kg cytrynianu kofeiny, a następnie codzienną dawkę utrzymującą 5 mg/kg w postaci roztworu do wstrzykiwania w sposób wewnątrzżylowy lub jako roztwór doustny. Jeśli apneia utrzymywała się, dawkę utrzymującą można było zwiększyć maksymalnie do 10 mg/kg. Dawkę utrzymującą dostosowywano co tydzień ze względu na zmianę masy ciała.

Tabela 1

Wyniki pierwotne i wtórne z badania klinicznego Schmidta i in.

Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

Genotoksyczność

Badania mutagenności na bakteriach i ssakach in vitro, jak również badania klastogenności in vitro i in vivo ogólnie nie wykazały mutagennego i klastagennego działania kofeiny. W niektórych badaniach zaobserwowano pozytywne wyniki, jednak w tych przypadkach stosowano niezwykle wysokie stężenia, dawki śmiertelne lub niestandardowe metody. Uważa się, że lek Kaftnea nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla pacjentów.

Kancerogenność

W niewielkiej liczbie badań na zwierzętach kofeina nie wykazała działania kancerogennego ani onkogennego. W dwuletnich badaniach kancerogennosci przeprowadzonych na szczurach, kofeina (podana w formie czystej) nie zwiększała częstości występowania nowotworów przy podawaniu dawek roztworu doustnego do 102 mg/kg/dzień u samców i 170 mg/kg/dzień u samic. Narażenie systemowe u zwierząt przy podawaniu takich dawek było według obliczeń 2–6 razy wyższe niż u noworodków przy stosowaniu zalecanej dawki utrzymaniowej 5 mg/kg/dzień cytrynianu kofeiny.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Krótkoterminowe leczenie bezdechu u noworodków przedwczesnych o wieku ciążowym od 28 do 33 tygodni.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Dane na temat interakcji leków z kofeiną u przedwczesnych noworodków są ograniczone. Jednak enzym CYP1A2 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm kofeiny, dlatego kofeina może wchodzić w interakcje z lekami, które są substratami tego enzymu, lub go hamują, albo zmniejszają jego aktywność. Badania przeprowadzone na dorosłych pacjentach wykazały, że jednoczesne stosowanie meksyletyny, cykloheptyny, fluwoksaminy, doustnego idrocyloamidu, doustnego metoksalenu i 5-metoksypsooralenu, enoksacyny, tiabendazolu, artemizyninu, fluikonazolu i terbinafiny, werapamilu może zmniejszać wydalanie kofeiny. Jednoczesne stosowanie fenytoiny może zwiększać wydalanie kofeiny. Kofeina tłumi działanie benzodiazepin. Kofeina zwiększa stężenia melatoniny zarówno endogennej, jak i podanej doustnie, a także klозapiny. Kofeina może powodować obniżenie biodostępności fluwoksaminy.

Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwbakteryjnych, takich jak cyprofloksacyna, enoksacyna i kwas pipemidynowy, lomefloksacyna, norfloksacyna i ofloksacyna, obserwowano wydłużenie okresu półwylu i obniżenie klirensu kofeiny.

Nie należy stosować jednocześnie innych metyloksantyn (teofilina, aminofilina).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć inne przyczyny występowania apnei (np. zaburzenia ze strony OUN, pierwotne choroby płuc, anemię, sepsę, zaburzenia metaboliczne, zaburzenia sercowo-naczyniowe lub obturacyjną apneę) lub leczyć je przed rozpoczęciem terapii cytrynianem kofeiny.

Kofeina jest środkiem pobudzającym OUN i w przypadku przedawkowania kofeiny zgłaszano napady drgawkowe. Preparat Kaftnea, roztwór do wstrzykiwań, należy stosować z ostrożnością u niemowląt z padaczką.

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że podczas leczenia u noworodków może rozwijać się nekrotyzujące zapalenie jelita. Pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem rozwoju nekrotyzującego zapalenia jelita.

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

U niemowląt z chorobami sercowo-naczyniowymi preparat Kaftnea należy stosować z ostrożnością, ponieważ stwierdzono, że kofeina zwiększa częstość skurczów serca, frakcję wyrzutową lewej komory i objętość skurczową.

Zaburzenia funkcji nerek i wątroby

U niemowląt z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby preparat Kaftnea należy stosować z ostrożnością. W takich przypadkach należy kontrolować stężenie kofeiny w surowicy krwi i dostosowywać dawkę w celu uniknięcia potencjalnej toksyczności.

Choroba refluksowa przełyku i żołądka

Preparat Kaftnea może rozluźnić dolny zwieracz przełyku i zwiększyć wydzielanie kwasu żołądkowego, co może prowadzić do zwiększenia częstości epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego u noworodków.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Wpływ na funkcję rozrodczą

Dane z badań na zwierzętach są ograniczone, ale wskazują na brak niebezpieczeństwa dla funkcji rozrodczych w przyszłości po podaniu kofeiny noworodkom.

Stosowanie w okresie ciąży

Nie stosować.

Stosowanie w okresie karmienia piersią

Kobietom karmiącym noworodki leczone cytrynianem kofeiny, należy unikać spożywania pokarmów, napojów i leków zawierających kofeinę. Jeśli kobiety spożywają napoje zawierające kofeinę, należy to uwzględnić przy ustalaniu dawki leku dla noworodka.

Wpływ na zdolność do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania innych mechanizmów

Stosowanie odbywa się w warunkach szpitalnych.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Kaftnea, roztwór do wstrzykiwań, przeznaczony jest do stosowania w specjalistycznych oddziałach neonatologicznych. Preparat przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku przez jednego pacjenta. Należy zutylizować wszelkie pozostałości.

Przed zastosowaniem leku należy upewnić się, że nie stosuje się żadnego innego metyloksantyny (np. teofiliny czy aminofiliny).

Należy określić wyjściowe stężenia kofeiny we krwi, jeśli matka w czasie ciąży spożywała napoje zawierające kofeinę, ponieważ kofeina łatwo przenika przez łożysko.

Dawka wyrażona w przeliczeniu na czystą kofeinę wynosi połowę dawki cytrynianu kofeiny (np. 20 mg cytrynianu kofeiny odpowiada 10 mg kofeiny).

Dawka obciążająca: 20 mg/kg masy ciała cytrynianu kofeiny dożylnie za pomocą pompy wlewowej przez 30 minut.

Dawka w trakcie leczenia: 5 mg/kg cytrynianu kofeiny raz na dobę, aż do ustąpienia apnei lub do czasu, gdy leczenie nie będzie już potrzebne. Jeśli apneę nadal występuje, dawkę w trakcie leczenia można zwiększyć maksymalnie do 10 mg/kg cytrynianu kofeiny raz na dobę. Dawkę w trakcie leczenia należy dostosowywać co tydzień w zależności od zmiany masy ciała. Jeśli występują objawy wskazujące na toksyczność kofeiny, takie jak tachykardia, tachypnea (przyspieszone oddychanie), zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, drżenie, napady nieznanej etiologii oraz wymioty, należy zmniejszyć dawkę cytrynianu kofeiny lub przerwać leczenie. Dawka cytrynianu kofeiny powinna być zmniejszona lub leczenie przerwane z innych przyczyn klinicznych.

Dawkę w trakcie leczenia należy podawać dożylnie (przez 10 minut). Dawka w trakcie leczenia jest rozpoczynana 24 godziny po podaniu dawki obciążającej.

Zespół odstawienia kofeiny: nie zgłaszano objawów zespołu abstynencyjnego po krótkotrwałym leczeniu (mniej niż trzy tygodnie).

Dzieci.

Preparat stosuje się u przedwczesnie urodzonych noworodków o wieku ciążowym od 28 do 33 tygodnia.

Przedawkowanie.

Objawy

Po podaniu dawki przekraczającej trzykrotnie dawkę standardową nie zaobserwowano istotnych działań niepożądanych, poza częstszym występowaniem zespołu podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej oraz spadkiem masy ciała, który normalizował się po zakończeniu leczenia. Stosowanie wyższych dawek może powodować gorączkę, drażliwość, zaburzenia odżywiania, senność, tachypneę, zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, drobne drżenie kończyn, nadciśnienie tętnicze, opistotonus, ruchy toniczno-kloniczne, niecelowe (niekontrolowane) ruchy żuchwy i warg, wymioty, hiperglikemię, podwyższenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, wzrost całkowitej liczby leukocytów, napady, powikłania neurologiczne, tachykardię, zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność serca, wzdęcia brzucha oraz kwasicę.

Leczenie

W przypadku przedawkowania kofeiny stosuje się głównie leczenie objawowe i wspierające. Stwierdzono, że stężenia kofeiny we krwi obniżają się po przetaczaniu wymiennym. Leczenie napadów może być przeprowadzone za pomocą dożylnej aplikacji diazepamu lub barbituranów, takich jak pentobarbital sodu.

Niepożądane reakcje.

Nekrotyzujące zapalenie jelit jest powszechnym zjawiskiem u przedwczesnie urodzonych niemowląt, dlatego niezależnie od tego, czy noworodek otrzymuje kofeinę, należy przeprowadzać badania w kierunku rozwoju nekrotyzującego zapalenia jelit.

Tabela 2

Odsetek najczęściej zgłaszanych niepożądanych zjawisk w trakcie badania Erenberga i in.

W trakcie niekontrolowanych badań zgłaszano poniższe efekty.

Stymulacja OUN : drażliwość, pobudzenie, zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego : tachykardia, zwiększony rzut lewokomorowy i zwiększony objęt rzucony.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego : zwiększona aspiracja treści żołądkowej, nietolerancja przewodu pokarmowego.

Zmiany poziomu glukozy w surowicy krwi : hipoglikemia i hiperlipidemia.

Zaburzenia ze strony nerek : zwiększone wydalanie moczu, zwiększenie klirensu kreatyniny oraz zwiększone wydalanie sodu i wapnia.

Efekty uboczne obserwowane w kontrolowanych badaniach klinicznych Schmidt i in.: tachykardia, tachypnea (częste oddychanie), zespół podwyższonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, drżenie, napady nieznanej etiologii i wymioty. Kofeina tymczasowo zmniejszała przyrost masy ciała.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Niezgodność.

Badania zgodności nie były prowadzone, ponieważ lek nie jest odnawiany ani rozcieńczany przed zastosowaniem.

Opakowanie.

Po 2 ml w fiolce; po 10 fiol w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Febra Pty Ltd.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

19 Orion Road LANE COVE Nowa Południowa Walia 2066, Australia.