Kafernea

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento Cafnea (Cafnea®)

Composición:

Principio activo: citrato de cafeína;

1 vial (2 ml) contiene 40 mg de citrato de cafeína, equivalente a 20 mg de cafeína base;

Excipientes: ácido cítrico monohidrato; citrato de sodio; agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución incolora, libre de partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos. Psicoestimulantes, medicamentos utilizados en el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) y agentes nootrópicos. Derivados de la xantina.

Código ATC N06B C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La cafeína es un estimulante respiratorio de acción central. Aumenta significativamente la frecuencia respiratoria (inspiraciones/minuto) en neonatos prematuros y reduce notablemente la cantidad de episodios breves y prolongados de apnea. Existen datos que indican que la cafeína ejerce un efecto directo sobre el miocardio. Se ha observado que en neonatos prematuros sometidos a ventilación mecánica (VM), la cafeína disminuye la resistencia de las vías respiratorias y aumenta la complianza pulmonar, con una consiguiente reducción en la necesidad de oxígeno inhalado.

En neonatos prematuros con apnea se han observado los siguientes efectos farmacodinámicos de la cafeína:

• La cafeína aumenta la frecuencia cardíaca;
• la cafeína incrementó la frecuencia respiratoria en algunos estudios, pero no en todos;
• la presión arterial media, la TcPO₂ (presión parcial transcutánea de oxígeno) y la TcPCO₂ (presión parcial transcutánea de dióxido de carbono) no se modifican;
• el flujo sanguíneo en la arteria mesentérica superior y en la arteria celiaca, el gasto ventricular izquierdo (LVO), y la PCO₂ (presión parcial de dióxido de carbono) no experimentan cambios significativos;
• la cafeína aumenta el flujo sanguíneo cerebral en algunos estudios, pero no en todos.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración intravenosa de una dosis de carga de 20 mg/kg de citrato de cafeína, el nivel plasmático medio máximo de cafeína es de 12 mg/l. Tras la infusión intravenosa de una dosis única de 10 mg/kg de citrato de cafeína, la concentración media ± DE (desviación estándar) de cafeína en suero fue de 14,5 ± 1,4 µg/ml a los 10 minutos, 11,3 ± 0,1 µg/ml a las 24 horas y 6,1 µg/ml a las 72 horas. Tras la administración de una dosis de carga de 10 mg/kg de citrato de cafeína y una dosis de mantenimiento oral de 5 mg/kg/día o 10 mg/kg/día, la concentración sérica alcanzó el estado de equilibrio aproximadamente a los 5 días, observándose una concentración más elevada con la dosis de mantenimiento de 5 mg/kg (véase la figura inferior). Tras la administración de dosis de mantenimiento de citrato de cafeína de 5 mg/kg, los niveles plasmáticos de cafeína oscilan entre 5 y 15 mg/l.

Distribución

La cafeína se distribuye rápidamente en el organismo del neonato, con un volumen de distribución (V) de 0,8−0,9 l/kg.

Metabolismo

En neonatos prematuros, la cafeína se metaboliza de forma deficiente. Los principales metabolitos de la cafeína son la paraxantina (metabolito principal), la teobromina y la teofilina. En neonatos prematuros se observa una interconversión entre cafeína y teofilina, y se espera que aproximadamente entre el 3 % y el 8 % de la cafeína administrada se transforme en teofilina.

La cafeína se metaboliza en el hígado mediante enzimas del citocromo P450, principalmente CYP1A2. Esta enzima cataliza las reacciones de desmetilación en N1, N3 y N7 de la cafeína. Además, CYP2E1 también cataliza las desmetilaciones en N1 y N7, mientras que CYP3A cataliza la hidroxilación en posición 8. Las vías metabólicas N3 y N7 son inmaduras hasta aproximadamente los 4 meses de edad posnatal, lo que explica el prolongado período de semivida y el bajo aclaramiento en neonatos menores de 4 meses.

µg/ml

Días de vida.

Figura. Concentraciones séricas medias ± DE de cafeína tras la administración de citrato de cafeína 10/5 (carga/mantenimiento) mg/kg [■] en 13 neonatos prematuros y citrato de cafeína 10/2,5 (carga/mantenimiento) mg/kg [Δ] en 10 neonatos prematuros.

Eliminación

Más del 85 % de la cafeína se excreta en la orina sin cambios. En neonatos prematuros (edad gestacional entre 28 y 32 semanas), entre el 85 % y el 97 % de la cafeína se excreta sin modificaciones. El período final de semivida de la cafeína en neonatos disminuye desde el nacimiento y alcanza valores típicos de adultos aproximadamente a las 60 semanas. El período de semivida de la cafeína en recién nacidos prematuros es considerablemente más largo que en neonatos a término. El período medio final de semivida en neonatos oscila entre 65 y 102 horas. La eliminación de la cafeína en neonatos prematuros es lenta, con un período de semivida entre 80 y 120 horas. Tras la interrupción del tratamiento, las concentraciones séricas de cafeína probablemente permanecen elevadas debido al prolongado período de semivida del fármaco (véase la figura anterior).

Grupos de pacientes especiales

Neonatos de origen asiático toleraron bien una dosis de carga intravenosa de 20 mg/kg de citrato de cafeína y una dosis de mantenimiento intravenosa de 5 mg/kg/día de citrato de cafeína. La administración de dosis de mantenimiento más altas provocó un aumento en la frecuencia de hiperglucemia y taquicardia.

En otros estudios no se ha observado influencia del sexo o la raza sobre el volumen de distribución de la cafeína. La alteración de la función hepática, determinada por los niveles séricos de creatinina o urea, no afecta al volumen de distribución.

Estudios clínicos.

Estudio de eficacia

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo realizado por Erenberg et al., se evaluó la eficacia y seguridad del citrato de cafeína en el tratamiento de la apnea en recién nacidos prematuros. En total, participaron 87 neonatos prematuros con una edad gestacional entre 28 y 32 semanas. Los neonatos asignados al grupo de cafeína recibieron una dosis de carga intravenosa de 20 mg/kg de citrato de cafeína. La dosis de mantenimiento diaria de 5 mg/kg de citrato de cafeína se administró en forma de solución inyectable intravenosa o como solución oral durante 10 días.

El punto final primario fue una reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de episodios de apnea respecto al valor basal y la eliminación de la apnea. El citrato de cafeína fue significativamente más eficaz que el placebo en cuanto a la reducción de al menos el 50 % en la frecuencia de episodios de apnea durante 6 días (p < 0,05). El porcentaje de pacientes con una reducción del 50 % en los episodios de apnea fue del 68,9 % en el grupo de tratamiento activo frente al 43,2 % en el grupo placebo (p = 0,02). El citrato de cafeína también fue significativamente más eficaz para la eliminación de la apnea en 5 días (p < 0,05). El porcentaje de pacientes en los que se eliminaron los episodios de apnea fue del 24,4 % en el grupo de tratamiento activo frente al 0 % en el grupo placebo (p = 0,005).

Estudio de seguridad

Un estudio de seguridad a largo plazo realizado por Schmidt et al. fue un ensayo internacional de gran envergadura que incluyó a 2006 neonatos prematuros aleatorizados, con un peso al nacer entre 500 y 1250 g, en el que se comparó cafeína frente a placebo con el objetivo de evaluar la seguridad a corto y largo plazo de la cafeína en el tratamiento de la apnea en neonatos prematuros, su profilaxis o la facilitación de la extubación. Los neonatos del grupo de tratamiento con el fármaco recibieron una dosis de carga intravenosa de 20 mg/kg de citrato de cafeína, seguida de una dosis de mantenimiento diaria de 5 mg/kg administrada como solución inyectable intravenosa o como solución oral. Si la apnea persistía, la dosis de mantenimiento diaria podía aumentarse hasta un máximo de 10 mg/kg. La dosis de mantenimiento se ajustaba semanalmente según los cambios en el peso corporal.

Tabla 1

Resultados primarios y secundarios del estudio clínico de Schmidt et al.

Datos preclínicos de seguridad.

Genotoxicidad

Los estudios de mutagenicidad en bacterias y mamíferos in vitro, así como los estudios de clastogenicidad in vitro y in vivo, en general no han demostrado mutagenicidad ni clastogenicidad de la cafeína. En algunos estudios se observaron resultados positivos, pero en dichos estudios se utilizaron concentraciones extremadamente altas, dosis letales o métodos no validados. Se considera que el medicamento Cafnea no representa un riesgo genotóxico para los pacientes.

Cancerogenicidad

En un número reducido de estudios en animales, la cafeína no ha demostrado cancerogenicidad ni oncogenicidad. En estudios de cancerogenicidad de dos años realizados en ratas, la cafeína (administrada en forma pura) no aumentó la frecuencia de formación de tumores cuando se administraron dosis de hasta 102 mg/kg/día en machos y 170 mg/kg/día en hembras. La exposición sistémica en los animales con estas dosis es 2−6 veces mayor que la exposición en recién nacidos con la dosis de mantenimiento recomendada de 5 mg/kg/día de citrato de cafeína.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento a corto plazo de la apnea en recién nacidos prematuros con una edad gestacional entre 28 y 33 semanas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Existen pocos datos sobre las interacciones de medicamentos con la cafeína en recién nacidos prematuros. Sin embargo, la CYP1A2 es el enzima principal responsable del metabolismo de la cafeína; por lo tanto, existe un potencial de interacción con fármacos que son sustratos de este enzima, que lo inhiben o reducen su cantidad. Estudios en adultos han demostrado que la administración concomitante de mexiletina, cimetidina, fluvoxamina por vía oral, idrocilamida por vía oral, metoxaleno por vía oral y 5-metoxipsoraleno, enoxacino, tiabendazol, artemisinina, fluconazol y terbinafina, verapamilo puede reducir la eliminación de cafeína. La administración concomitante de fenitoína puede aumentar la eliminación de cafeína. La cafeína inhibe los efectos de las benzodiazepinas. La cafeína aumenta los niveles de melatonina endógena y también de melatonina administrada por vía oral, así como los niveles de clozapina. La cafeína puede provocar una disminución de la biodisponibilidad de la fluvoxamina.

Con la administración concomitante de antibacterianos como la ciprofloxacina, enoxacino y ácido pipemídico, lomefloxacino, norfloxacino y ofloxacino, se ha informado un aumento del periodo de semivida y una reducción del aclaramiento de la cafeína.

No se deben administrar simultáneamente otros metilxantinas (teofilina, aminofilina).

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento, es necesario descartar otras causas del apnea (por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar primaria, anemia, sepsis, trastornos metabólicos, alteraciones cardiovasculares o apnea obstructiva) o tratarlas antes de comenzar la terapia con citrato de cafeína.

La cafeína es un estimulante del sistema nervioso central y, en caso de sobredosis, se han notificado convulsiones. El medicamento Cafnea, solución inyectable, debe administrarse con precaución en recién nacidos con epilepsia.

En estudios clínicos se ha observado que durante el tratamiento puede desarrollarse enterocolitis necrotizante en recién nacidos. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar el desarrollo de enterocolitis necrotizante.

Efecto sobre el sistema cardiovascular

Se debe administrar el medicamento Cafnea con precaución en recién nacidos con enfermedades cardiovasculares, ya que se ha observado que la cafeína aumenta la frecuencia cardíaca, el gasto cardíaco y el volumen sistólico.

Alteraciones de la función renal y hepática

El medicamento Cafnea debe administrarse con precaución en recién nacidos con alteraciones de la función renal o hepática. En tales casos, se debe controlar la concentración de cafeína en suero sanguíneo y ajustar la dosis para evitar una posible toxicidad.

Enfermedad por reflujo gastroesofágico

El medicamento Cafnea puede relajar el esfínter esofágico inferior y aumentar la secreción de ácido gástrico, lo que puede provocar un aumento en la frecuencia de episodios de reflujo gastroesofágico en recién nacidos.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Efecto sobre la función reproductiva

Los datos de estudios en animales son limitados, pero indican ausencia de riesgo para la función reproductiva futura tras la administración de cafeína a recién nacidos.

Uso durante el embarazo

No se utiliza.

Uso durante la lactancia

Las mujeres que amamantan a recién nacidos que reciben tratamiento con citrato de cafeína deben evitar el consumo de alimentos, bebidas y medicamentos que contengan cafeína. Si las mujeres consumen bebidas que contienen cafeína, esto debe tenerse en cuenta al determinar la dosis del medicamento para el recién nacido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar otros mecanismos

Se aplica en condiciones de hospitalización.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Kafea, solución inyectable, está indicado para su uso en unidades neonatales especializadas. El medicamento está destinado únicamente para uso único en un solo paciente. Cualquier sobrante debe desecharse.

Antes de la administración del medicamento, se debe asegurar que no se esté administrando ningún otro metilxantínico (por ejemplo teofilina o aminofilina).

Debe determinarse la concentración sérica basal de cafeína si la madre consumió bebidas que contienen cafeína durante el embarazo, ya que la cafeína atraviesa fácilmente la placenta.

La dosis expresada en términos de cafeína pura equivale a la mitad de la dosis de citrato de cafeína (por ejemplo, 20 mg de citrato de cafeína equivalen a 10 mg de cafeína).

Dosis de carga: 20 mg/kg de peso corporal de citrato de cafeína, administrados por vía intravenosa mediante bomba de infusión durante 30 minutos.

Dosis de mantenimiento: 5 mg/kg de citrato de cafeína una vez al día hasta la desaparición de la apnea o hasta que el tratamiento ya no se considere necesario. Si la apnea persiste, la dosis de mantenimiento puede aumentarse hasta un máximo de 10 mg/kg de citrato de cafeína una vez al día. La dosis de mantenimiento debe ajustarse semanalmente según los cambios en el peso corporal. Si aparecen síntomas de toxicidad por cafeína, tales como taquicardia, taquipnea (respiración rápida), síndrome de hiperexcitabilidad neurológica, temblor, convulsiones de etiología desconocida y vómitos, se debe reducir la dosis de citrato de cafeína o interrumpir el tratamiento. La dosis de citrato de cafeína debe reducirse o el tratamiento debe interrumpirse por otras razones clínicas.

La dosis de mantenimiento debe administrarse por vía intravenosa (durante 10 minutos). La dosis de mantenimiento se inicia 24 horas después de la dosis de carga.

Síndrome de abstinencia por cafeína: No se han notificado síntomas del síndrome de abstinencia tras un tratamiento de corta duración (menos de tres semanas).

Pacientes pediátricos.

El medicamento se administra a recién nacidos prematuros con una edad gestacional entre 28 y 33 semanas.

Sobredosificación.

Síntomas

Al administrar una dosis tres veces superior a la dosis habitual, no se observaron efectos adversos significativos, excepto un aumento en la frecuencia del síndrome de hiperexcitabilidad neurológica y una disminución del peso corporal, que se normalizó tras la interrupción del tratamiento. La administración de dosis más altas puede provocar fiebre, irritabilidad, mala alimentación, somnolencia, taquipnea, síndrome de hiperexcitabilidad neurológica, temblor fino de las extremidades, hipertensión arterial, opistótonos, movimientos tónico-clónicos, movimientos involuntarios (no controlados) de la mandíbula y los labios, vómitos, hiperglucemia, aumento del nitrógeno ureico en sangre, leucocitosis, convulsiones, complicaciones neurológicas, taquicardia, síndrome de dificultad respiratoria, insuficiencia cardíaca, distensión abdominal y acidosis.

Tratamiento

En caso de sobredosificación con cafeína, el tratamiento es principalmente sintomático y de soporte. Se ha observado que los niveles plasmáticos de cafeína disminuyen tras una transfusión sanguínea de reemplazo. El tratamiento de las convulsiones puede realizarse mediante la administración intravenosa de diazepam o barbitúricos, tales como pentobarbital sódico.

Efectos adversos.

La enterocolitis necrosante es un fenómeno frecuente en recién nacidos pretérmino, por lo tanto, independientemente de si el recién nacido recibe cafeína o no, se debe realizar una evaluación para detectar el desarrollo de enterocolitis necrosante.

Tabla 2

Porcentaje de eventos adversos que se notificaron con mayor frecuencia durante el estudio de Erenberg et al.

Durante estudios no controlados se han informado sobre los siguientes efectos:

Estimulación del SNC: irritabilidad, excitación, síndrome de hiperexcitabilidad neuropsíquica.

Alteraciones cardiovasculares: taquicardia, aumento del gasto ventricular izquierdo y aumento del volumen sistólico.

Alteraciones del sistema gastrointestinal: mayor aspiración del contenido gástrico, intolerancia gastrointestinal.

Alteraciones en los niveles séricos de glucosa: hipoglucemia e hiperglucemia.

Alteraciones renales: aumento de la diuresis, aumento del aclaramiento de creatinina y aumento de la excreción de sodio y calcio.

Los efectos adversos observados en estudios clínicos controlados de Schmidt et al. incluyeron taquicardia, taquipnea (respiración rápida), síndrome de hiperexcitabilidad neuropsíquica, temblor, convulsiones de etiología desconocida y vómitos. La cafeína redujo temporalmente el aumento de peso corporal.

Período de validez

3 años.

Condiciones de almacenamiento

Conservar en un lugar inaccesible para los niños y a una temperatura no superior a 30 °C.

Incompatibilidades

No se han realizado estudios de compatibilidad, ya que el medicamento no se reconstituye ni se diluye antes de su administración.

Envase

2 ml por frasco; 10 frascos por caja de cartón.

Categoría de dispensación

Bajo receta médica.

Fabricante

Febra Pty Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad

19 Orion Road, Lane Cove, Nueva Gales del Sur 2066, Australia.