Kafnea

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Kafnea (Cafnea®)

Composizione:

principio attivo: caffeine citrate;

1 flaconcino (2 ml) contiene caffeina citrato 40 mg, equivalente a 20 mg di caffeina base;

eccipienti: acido citrico monoidrato; sodio citrato; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore, priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanlettici. Psicostimolanti, farmaci utilizzati nel disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD) e agenti nootropi. Derivati della xantina.

Codice ATC N06B C01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

La caffeina è uno stimolante del sistema respiratorio ad azione centrale. Aumenta significativamente la frequenza respiratoria (inspiri/minuto) nei neonati pretermine e riduce in modo significativo la frequenza degli episodi di apnea brevi e prolungati. Esistono dati che indicano come la caffeina eserciti un effetto diretto sul miocardio. È stato osservato che nei neonati pretermine sottoposti a ventilazione meccanica (VM), la caffeina riduce la resistenza delle vie aeree e aumenta la compliance polmonare, con conseguente riduzione del fabbisogno di ossigeno inspirato.

Nei neonati pretermine con apnea sono stati osservati i seguenti effetti farmacodinamici della caffeina:

• La caffeina aumenta la frequenza cardiaca;
• la caffeina ha aumentato la frequenza respiratoria in alcuni studi, ma non in tutti;
• la pressione arteriosa media, la TcPO2 (pressione parziale transcutanea dell'ossigeno) e la TcPCO2 (pressione parziale transcutanea dell'anidride carbonica) non subiscono variazioni significative;
• il flusso ematico nell'arteria mesenterica superiore e nell'arteria renale, il LVO (output ventricolare sinistro), la PCO2 (pressione parziale dell'anidride carbonica) non subiscono variazioni significative;
• la caffeina aumenta il flusso ematico cerebrale in alcuni studi, ma non in tutti.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa di una dose di carico di 20 mg/kg di citrato di caffeina, la concentrazione plasmatica media massima di caffeina è di 12 mg/l. Dopo infusione endovenosa di una dose singola di 10 mg/kg di citrato di caffeina, la concentrazione media ± DS (deviazione standard) di caffeina nel siero è stata di 14,5 ± 1,4 µg/ml dopo 10 minuti, 11,3 ± 0,1 µg/ml dopo 24 ore e 6,1 µg/ml dopo 72 ore. Dopo somministrazione di una dose di carico di 10 mg/kg di citrato di caffeina e somministrazione orale di una dose di mantenimento di 5 mg/kg/die o 10 mg/kg/die, la concentrazione sierica ha raggiunto lo stato stazionario dopo circa 5 giorni, con concentrazioni più elevate osservate con la dose di mantenimento di 10 mg/kg (vedi figura sotto). Dopo somministrazione di dosi di mantenimento di citrato di caffeina a 5 mg/kg, i livelli plasmatici di caffeina oscillano tra 5 e 15 mg/l.

Distribuzione

La caffeina si distribuisce rapidamente nell'organismo dei neonati con un volume di distribuzione (V) di 0,8−0,9 l/kg.

Metabolismo

Nei neonati pretermine la caffeina è scarsamente metabolizzata. I principali metaboliti della caffeina sono la paraxantina (metabolita principale), la teobromina e la teofillina. Nei neonati pretermine è stato osservato un interconversione tra caffeina e teofillina e si prevede che circa il 3−8% della caffeina somministrata si trasformi in teofillina.

La caffeina viene metabolizzata nel fegato dagli enzimi del citocromo P450, principalmente CYP1A2. Questo enzima catalizza la demetilazione in posizione N1, N3 e N7 della caffeina. Inoltre, CYP2E1 catalizza la demetilazione in posizione N1 e N7, mentre CYP3A catalizza l'idrossilazione in posizione 8. I percorsi metabolici N3 e N7 sono immaturi fino a circa 4 mesi dopo la nascita, spiegando così il lungo emivita e il basso clearance nei neonati sotto i 4 mesi di età.

µg/ml

Giorni di vita.

Figura. Concentrazioni sieriche medie ± DS di caffeina dopo somministrazione di citrato di caffeina 10/5 (dose di carico/dose di mantenimento) mg/kg [■] in 13 neonati pretermine e citrato di caffeina 10/2,5 (dose di carico/dose di mantenimento) mg/kg [Δ] in 10 neonati pretermine.

Eliminazione

Oltre l'85% della caffeina viene escreta nelle urine in forma invariata. Nei neonati pretermine (età gestazionale da 28 a 32 settimane) l'85−97% della caffeina viene eliminato in forma invariata. L'emivita finale della caffeina diminuisce dalla nascita e raggiunge valori tipici degli adulti dopo circa 60 settimane. L'emivita della caffeina nei neonati pretermine è significativamente più lunga rispetto ai neonati a termine. L'emivita finale media nei neonati varia da 65 a 102 ore. L'eliminazione della caffeina nei neonati pretermine è lenta, con un'emivita compresa tra 80 e 120 ore. Dopo l'interruzione del trattamento, le concentrazioni sieriche di caffeina probabilmente rimangono elevate a causa del lungo emivita del farmaco (vedi figura sopra).

Popolazioni particolari

Neonati di origine asiatica hanno tollerato bene una dose di carico endovenosa di 20 mg/kg di citrato di caffeina e una dose di mantenimento endovenosa di 5 mg/kg/die di citrato di caffeina. L'uso di dosi di mantenimento più elevate ha portato a un aumento dell'incidenza di iperglicemia e tachicardia.

In altri studi non è stato osservato alcun effetto del sesso o dell'appartenenza razziale sul volume di distribuzione della caffeina. L'alterazione della funzionalità epatica, valutata in base ai livelli di creatinina o urea nel siero, non influenza il volume di distribuzione.

Studi clinici.

Studi sull'efficacia

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto da Erenberg et al., è stata valutata l'efficacia e la sicurezza del citrato di caffeina nel trattamento dell'apnea nei neonati pretermine. Complessivamente, 87 neonati pretermine con età gestazionale da 28 a 32 settimane sono stati arruolati nello studio. I neonati randomizzati al gruppo caffeina hanno ricevuto una dose di carico endovenosa di 20 mg/kg di citrato di caffeina. Una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg/kg di citrato di caffeina è stata somministrata in forma di soluzione iniettabile per via endovenosa o come soluzione orale per 10 giorni.

Il criterio primario di valutazione era la riduzione di almeno il 50% della frequenza degli episodi di apnea rispetto al valore basale e la risoluzione dell'apnea. Il citrato di caffeina si è dimostrato significativamente più efficace del placebo nel ridurre la frequenza degli episodi di apnea di almeno il 50% entro 6 giorni (p < 0,05). La percentuale di pazienti con riduzione della frequenza di apnea di almeno il 50% è stata del 68,9% nel gruppo in trattamento attivo rispetto al 43,2% nel gruppo placebo (p = 0,02). Il citrato di caffeina si è dimostrato anche significativamente più efficace nella risoluzione dell'apnea entro 5 giorni (p < 0,05). La percentuale di pazienti nei quali gli episodi di apnea sono stati risolti è stata del 24,4% nel gruppo in trattamento attivo rispetto allo 0% nel gruppo placebo (p = 0,005).

Studi sulla sicurezza

Uno studio sulla sicurezza a lungo termine condotto da Schmidt et al. è stato uno studio internazionale di grande portata che ha coinvolto 2006 neonati pretermine randomizzati con peso alla nascita compreso tra 500 e 1250 g, nel quale è stata confrontata la caffeina con placebo al fine di valutare la sicurezza a breve e a lungo termine della caffeina nel trattamento dell'apnea nei neonati pretermine, nella prevenzione dell'apnea nei neonati pretermine o nel favorire l'estubazione. I neonati nel gruppo di trattamento hanno ricevuto una dose di carico endovenosa di 20 mg/kg di citrato di caffeina seguita da una dose di mantenimento giornaliera di 5 mg/kg in forma di soluzione iniettabile endovenosa o soluzione orale. Se l'apnea persisteva, la dose di mantenimento giornaliera poteva essere aumentata fino a un massimo di 10 mg/kg. La dose di mantenimento è stata aggiustata settimanalmente in base alle variazioni del peso corporeo.

Tabella 1

Risultati primari e secondari dallo studio clinico di Schmidt et al.

Dati preclinici di sicurezza.

Genotossicità

Gli studi di mutagenicità nei batteri e nei mammiferi in vitro, nonché gli studi di clastogenicità in vitro e in vivo, in generale non hanno dimostrato mutagenicità o clastogenicità della caffeina. In alcuni studi sono stati osservati risultati positivi, ma in tali studi sono state utilizzate concentrazioni estremamente elevate, dosi letali o metodi non validati. Si ritiene che il medicinale Kafnea non rappresenti un rischio genotossico per i pazienti.

Cancerogenicità

In un numero limitato di studi sugli animali, la caffeina non ha dimostrato cancerogenicità né oncogenicità. In studi biennali sulla cancerogenicità condotti su ratto, la caffeina (somministrata in forma pura) non ha aumentato la frequenza di insorgenza di tumori quando somministrata a dosi fino a 102 mg/kg/die nei maschi e 170 mg/kg/die nelle femmine. L'esposizione sistemica negli animali a queste dosi risulta calcolata essere da 2 a 6 volte superiore rispetto a quella nei neonati trattati con la dose di mantenimento raccomandata di 5 mg/kg/die di citrato di caffeina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine dell'apnea nei neonati prematuri con età gestazionale compresa tra 28 e 33 settimane.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I dati disponibili sulle interazioni tra farmaci e la caffeina nei neonati prematuri sono limitati. Tuttavia, il CYP1A2 è l'enzima principale responsabile del metabolismo della caffeina; pertanto, la caffeina ha un potenziale di interazione con farmaci che sono substrati di questo enzima, che lo inibiscono o ne riducono la quantità. Studi condotti su adulti hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di mexiletina, cimetidina, fluvoxamina, idrocilamide orale, metoxsalene orale, 5-metoxipsoralene, enoxacina, tiabendazolo, artemisinina, fluconazolo e terbinafina, verapamil può ridurre l'eliminazione della caffeina. L'assunzione concomitante di fenitoina può aumentare l'eliminazione della caffeina. La caffeina inibisce gli effetti dei benzodiazepine. La caffeina aumenta i livelli sia del melatonina endogena che di quella somministrata per via orale, nonché quelli della clozapina. La caffeina può causare una riduzione della biodisponibilità della fluvoxamina.

Quando somministrata contemporaneamente ad antibiotici come ciprofloxacina, enoxacina e acido pipemidico, lomefloxacina, norfloxacina e ofloxacina, è stato riportato un aumento del tempo di dimezzamento e una riduzione del clearance della caffeina.

Non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri metilxantini (teofillina, aminofillina).

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario escludere altre cause di apnea (ad esempio disturbi del sistema nervoso centrale, malattie polmonari primitive, anemia, sepsi, alterazioni metaboliche, disturbi cardiovascolari o apnea ostruttiva) oppure trattarle prima di iniziare la terapia con citrato di caffeina.

La caffeina è uno stimolante del sistema nervoso centrale e, in caso di sovradosaggio, sono stati riportati episodi convulsivi. Il medicinale Kafnea, soluzione iniettabile, deve essere usato con cautela nei neonati con epilessia.

Negli studi clinici è stato osservato che durante il trattamento può svilupparsi enterocolite necrotizzante nei neonati. I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la comparsa di enterocolite necrotizzante.

Effetti sul sistema cardiovascolare

Il medicinale Kafnea deve essere usato con cautela nei neonati con patologie cardiovascolari, poiché è stato osservato che la caffeina aumenta la frequenza cardiaca, la gittata sistolica del ventricolo sinistro e il volume sistolico.

Alterazioni della funzionalità renale ed epatica

Il medicinale Kafnea deve essere usato con cautela nei neonati con alterazioni della funzionalità renale o epatica. In questi casi, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di caffeina e adeguare la dose al fine di evitare una potenziale tossicità.

Malattia da reflusso gastroesofageo

Il medicinale Kafnea può rilassare lo sfintere esofageo inferiore e aumentare la secrezione di acido gastrico, determinando un aumento della frequenza degli episodi di reflusso gastroesofageo nei neonati.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Effetti sulla funzione riproduttiva

I dati degli studi sugli animali sono limitati, ma indicano l’assenza di rischi per la funzione riproduttiva in seguito all’uso di caffeina nei neonati.

Uso durante la gravidanza

Non applicabile.

Uso durante l’allattamento

Alle donne che allattano neonati in trattamento con citrato di caffeina si raccomanda di evitare l’assunzione di alimenti, bevande e medicinali contenenti caffeina. Se le donne assumono bevande contenenti caffeina, ciò deve essere tenuto in considerazione nel determinare la dose del medicinale per il neonato.

Capacità di influenzare la prontezza di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Viene utilizzato in condizioni di ricovero ospedaliero.

Modalità e posologia.

Il medicinale Kafnea, soluzione iniettabile, è destinato all'uso in reparti neonatologici specializzati. Il prodotto è destinato all'uso monouso in un singolo paziente. Eventuali residui devono essere smaltiti.

Prima dell'uso del medicinale, si deve verificare che non venga somministrato alcun altro metilxantina (ad esempio teofillina e aminofillina).

È necessario determinare i livelli plasmatici basali di caffeina se la madre durante la gravidanza ha assunto liquidi contenenti caffeina, poiché la caffeina attraversa facilmente la placenta.

Il dosaggio, espresso in termini di caffeina pura, corrisponde alla metà del dosaggio di caffeina citrato (ad esempio 20 mg di caffeina citrato equivalgono a 10 mg di caffeina).

Dose di carico: 20 mg/kg di massa corporea di caffeina citrato per via endovenosa mediante infusore siringa nell'arco di 30 minuti.

Dose di mantenimento: 5 mg/kg di caffeina citrato una volta al giorno fino alla scomparsa dell'apnea o fino a quando il trattamento non sarà più considerato necessario. Se l'apnea persiste, la dose di mantenimento può essere aumentata fino a un massimo di 10 mg/kg di caffeina citrato una volta al giorno. La dose di mantenimento deve essere aggiustata settimanalmente in base alle variazioni di massa corporea. In caso di comparsa di sintomi indicativi di tossicità della caffeina, come tachicardia, tachipnea (respiro frequente), sindrome da ipereccitabilità neuro-reflessa, tremore, convulsioni di origine sconosciuta e vomito, si deve ridurre la dose di caffeina citrato o interrompere il trattamento. La dose di caffeina citrato deve essere ridotta o il trattamento interrotto per altre ragioni cliniche.

La dose di mantenimento deve essere somministrata per via endovenosa (nell'arco di 10 minuti). La dose di mantenimento deve essere iniziata 24 ore dopo la dose di carico.

Sindrome da astinenza da caffeina: non sono stati riportati sintomi da astinenza dopo terapie a breve termine (inferiori a tre settimane).

Popolazione pediatrica.

Il medicinale è indicato nei neonati prematuri con età gestazionale compresa tra 28 e 33 settimane.

Sovradosaggio.

Sintomi

Alla somministrazione di una dose tripla della dose abituale non sono stati osservati effetti collaterali significativi, eccetto un aumento dell'incidenza della sindrome da ipereccitabilità neuro-reflessa e una riduzione del peso corporeo, che si normalizza dopo l'interruzione del trattamento. L'assunzione di dosi più elevate può causare febbre, irritabilità, scarsa alimentazione, sonnolenza, tachipnea, sindrome da ipereccitabilità neuro-reflessa, tremore fine degli arti, ipertensione arteriosa, opistotonos, movimenti tonico-clonici, movimenti incontrollati di mascella e labbra, vomito, iperglicemia, aumento dell'azotemia, aumento del numero totale di leucociti, convulsioni, complicanze neurologiche, tachicardia, sindrome da distress respiratorio, insufficienza cardiaca, meteorismo e acidosi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il trattamento è principalmente sintomatico e di supporto. Si è osservato che i livelli plasmatici di caffeina si riducono dopo trasfusioni di sangue di scambio. Il trattamento delle convulsioni può essere effettuato mediante somministrazione endovenosa di diazepam o barbiturici, come il pentobarbital sodico.

Effetti indesiderati.

La enterocolite necrotizzante è un evento comune nei neonati pretermine e pertanto, indipendentemente dal fatto che il neonato riceva caffeina o meno, è necessario effettuare controlli per la possibile insorgenza di enterocolite necrotizzante.

Tabella 2

Percentuale di effetti indesiderati più frequentemente riportati durante lo studio di Erenberg et al.

Durante studi non controllati sono stati riportati i seguenti effetti.

Stimolazione del SNC: irritabilità, eccitazione, sindrome da ipereccitabilità neuropsichica.

Disturbi del sistema cardiovascolare: tachicardia, aumento dell’emissione sistolica del ventricolo sinistro e aumento del volume sistolico.

Disturbi del sistema gastrointestinale: aumento dell’aspirazione del contenuto gastrico, intolleranza gastrointestinale.

Variazioni della glicemia: ipoglicemia e iperglicemia.

Disturbi renali: aumento della diuresi, aumento del clearance della creatinina e aumento dell’escrezione di sodio e calcio.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati di Schmidt et al. includevano tachicardia, tachipnea (respiro frequente), sindrome da ipereccitabilità neuropsichica, tremore, convulsioni di etiologia sconosciuta e vomito. La caffeina ha temporaneamente ridotto l’aumento di peso corporeo.

Durata della validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C.

Incompatibilità.

Non sono stati effettuati studi di compatibilità poiché il medicinale non viene ricostituito né diluito prima dell’uso.

Confezione.

2 ml in flacone; 10 flaconi in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Febra Pty Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

19 Orion Road, Lane Cove, Nuovo Galles del Sud 2066, Australia.