ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА КАДУЭТ 5/10 (CADUET 5/10)

Состав:

Действующие вещества: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка содержит амлодипина беcилат 6,94 мг, что эквивалентно амлодипину 5 мг; аторвастатина кальция тригидрат 10,85 мг, что эквивалентно аторвастатину 10 мг;

Вспомогательные вещества: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидроксипропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадрай II Белый 85F28751: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль 3000, диоксид титана (Е 171), тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и кодом продукта «CDT» и «051» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства в комбинации с другими лекарственными средствами. Аторвастатин и амлодипин. Код АТХ C10BX03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кадует 5/10 обладает двойным механизмом действия: амлодипин действует как дигидропиридиновый антагонист кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов), а аторвастатин подавляет ГМГ-КоА-редуктазу. Амлодипин, входящий в состав препарата Кадует 5/10, подавляет трансмембранный поток ионов кальция в гладких мышцах сосудов и мышцах сердца. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадует 5/10, является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, от которого зависит скорость превращения 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат — предшественник стеролов, включая холестерин.

Изменений действия амлодипина на систолическое артериальное давление при применении препарата Кадует 5/10 по сравнению с применением только амлодипина не наблюдалось.

Аналогично, не наблюдалось изменений действия аторвастатина на холестерин ЛПНП при применении препарата Кадует 5/10 по сравнению с применением только аторвастатина.

Англо-скандинавское исследование исходов сердечно-сосудистых заболеваний (ASCOT) — это рандомизированное исследование с факторным дизайном (2 × 2), в котором сравнивали два режима антигипертензивной терапии у 19257 пациентов (группа снижения артериального давления — ASCOT-BPLA) и влияние добавления 10 мг аторвастатина по сравнению с плацебо у 10305 пациентов (группа снижения липидов — ASCOT-LLA) на летальные и нелетальные коронарные события.

Влияние аторвастатина на летальные и нелетальные коронарные события оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (группа снижения липидов — ASCOT-LLA) у 10305 пациентов в возрасте 40–79 лет с артериальной гипертензией, без предшествующего инфаркта миокарда или лечения стенокардии и с уровнем общего холестерина ≤ 6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели не менее 3 из следующих заранее определённых факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥ 55 лет), курение, сахарный диабет, ранняя ишемическая болезнь сердца в анамнезе у ближайших родственников, соотношение общего холестерина к ЛПВП ≥ 6, заболевания периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, цереброваскулярные нарушения в анамнезе, специфические изменения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.

Пациенты получали антигипертензивную терапию, основанную на применении амлодипина (5–10 мг) или атенолола (50–100 мг). Для достижения целевого уровня артериального давления (< 140/90 мм рт. ст. у пациентов без сахарного диабета, < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с сахарным диабетом) в группе амлодипина можно было добавлять периндоприл (4–8 мг), а в группе атенолола — бендрозид (1,25–2,5 мг). Терапия третьей линии в обеих группах — доксазозин GITS (4–8 мг). Группа аторвастатина включала 5168 пациентов (2584 пациента получали амлодипин и 2584 — атенолол), а группа плацебо — 5137 пациентов (2554 пациента получали амлодипин и 2583 — атенолол).

Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к значительному снижению риска развития летальной ишемической болезни сердца и нелетального инфаркта миокарда в составной первичной конечной точке:

снижение на 53 % (95 % доверительный интервал 31–68 %, p < 0,0001) по сравнению с комбинацией амлодипин + плацебо;
снижение на 39 % (95 % доверительный интервал 8–59 %, p < 0,016) по сравнению с комбинацией атенолол + аторвастатин.

Артериальное давление значительно снижалось при обоих режимах терапии, но значительно больше — при режиме, основанном на применении амлодипина + аторвастатин, по сравнению с режимом, основанным на атенололе + аторвастатин (-26,5/-15,6 мм рт. ст. против -24,7/-13,6 мм рт. ст. соответственно). Значения «р» для различий между этими двумя группами составили 0,0036 (для систолического артериального давления) и < 0,0001 (для диастолического артериального давления).

Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики инфаркта миокарда (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Для сравнения эффектов амлодипина или лизиноприла с эффектами хлорталидона как терапии первой линии у пациентов с гипертензией лёгкой и умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое исследование под названием «Антигипертензивная и гиполипидемическая терапия для профилактики инфаркта миокарда».

Всего 33357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 лет были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем 4,9 года. Эти пациенты имели не менее одного дополнительного фактора риска ишемической болезни сердца, включая: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или другое подтверждённое атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5 %), сахарный диабет II типа (36,1 %), холестерин ЛПНП < 35 мг/дл (11,6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную по ЭКГ или эхокардиографии (20,9 %), курение на момент включения в исследование (21,9 %).

Первичной конечной точкой была ишемическая болезнь сердца со смертельным исходом или инфаркт миокарда без смертельного исхода. В группе амлодипина первичной конечной точки достигли 11,3 % пациентов по сравнению с 11,5 % в группе хлорталидона (отношение рисков 0,98, 95 % доверительный интервал [0,90–1,07], p = 0,65).

Среди вторичных конечных точек:

смертность от всех причин составила 17,3 % в группе хлорталидона и 16,8 % в группе амлодипина (амлодипин против хлорталидона, отношение рисков 0,96, 95 % доверительный интервал [0,89–1,02], p = 0,20);
частота сердечной недостаточности (компонент составной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина по сравнению с группой хлорталидона (10,2 % против 7,7 %, отношение рисков 1,38, 95 % доверительный интервал [1,25–1,52], p < 0,001).

Исследование не продемонстрировало преимущества одного из препаратов по первичной конечной точке; пост-хок анализ результатов показал, что амлодипин снижает количество случаев ишемической болезни сердца со смертельным исходом и инфаркта миокарда без смертельного исхода (первичная конечная точка) и смертность от всех причин (вторичная конечная точка) в той же степени, что и хлорталидон.

В ходе исследования «Профилактика инсульта путём агрессивного снижения уровня холестерина» (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study) с участием 4731 пациента, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку в предыдущие 6 месяцев и не имевших в анамнезе коронарной болезни сердца, оценивалось влияние применения аторвастатина в дозе 80 мг в сутки или плацебо на частоту развития инсульта. 60 % пациентов были мужчинами в возрасте 21–92 лет (средний возраст 63 года) и на этапе включения имели средний уровень ЛПНП 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Средний уровень холестерина ЛПНП составлял 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) во время лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) во время лечения плацебо. Медиана наблюдения — 4,9 года.

Применение аторвастатина в дозе 80 мг снижало риск наступления первичной конечной точки (инсульта со смертельным исходом или без) на 15 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,85; 95 % доверительный интервал 0,72–1,00; p = 0,05 или 0,84; 95 % доверительный интервал 0,71–0,99; p = 0,03 после статистической коррекции на исходные факторы). Смертность от всех причин составила 9,1 % (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8,9 % (211/2366) для плацебо.

В ходе анализа post-hoc применение 80 мг аторвастатина снижало частоту развития ишемического инсульта (218/2365, 9,2 % против 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) и повышало частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2,3 % против 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) по сравнению с плацебо.

Риск развития геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включённых в исследование с геморрагическим инсультом в анамнезе (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; отношение рисков 4,06; 95 % доверительный интервал 0,84–19,57), а риск развития ишемического инсульта для групп аторвастатина и плацебо был схожим (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; отношение рисков 1,64; 95 % доверительный интервал 0,27–9,82).

Риск развития геморрагического инсульта возрастал у пациентов, включённых в исследование с лакунарным инфарктом в анамнезе (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; отношение рисков 4,99; 95 % доверительный интервал 1,71–14,61), но риск развития ишемического инсульта также снижался у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; отношение рисков 0,76; 95 % доверительный интервал 0,57–1,02). Возможно, фактический риск развития инсульта повышен у пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе, получающих аторвастатин в дозе 80 мг/сут.

Смертность от всех причин составила 15,6 % (7/45) для аторвастатина против 10,4 % (5/48) в подгруппе пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. Смертность от всех причин составила 10,9 % (77/708) для аторвастатина против 9,1 % (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе.

Фармакокинетика.

Данные по препарату Кадует 5/10.

После перорального приёма наблюдались 2 отдельных пика концентрации в плазме крови. Первый пик наблюдался в интервале от 1 до 2 часов после приёма препарата и был обусловлен аторвастатином; второй пик наблюдался между 6 и 12 часами после приёма препарата и был обусловлен амлодипином. Скорость и степень абсорбции (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадует 5/10 незначительно отличаются от биодоступности амлодипина и аторвастатина при одновременном применении таблеток аторвастатина и таблеток амлодипина.

Приём пищи не влиял на биодоступность амлодипина при применении препарата Кадует 5/10. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатина при применении препарата Кадует 5/10 примерно на 32 % и 11 % соответственно по показателям Cmax и AUC, аналогичные снижения концентрации в плазме крови после приёма пищи наблюдались для аторвастатина без снижения эффекта на холестерин ЛПНП (см. ниже).

Данные по амлодипину.

Абсорбция. После перорального применения терапевтических доз амлодипина отдельно пик концентрации в плазме крови наблюдается в интервале 6–12 часов после приёма препарата. По оценкам, абсолютная биодоступность находится в пределах от 64 % до 80 %. Объём распределения составляет приблизительно 21 л/кг. Биодоступность амлодипина не изменяется в зависимости от приёма пищи.

Распределение. Исследования амлодипина in vitro показали, что у пациентов с гипертензией около 97,5 % циркулирующего в крови препарата связывается с белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется до неактивных метаболитов путём печеночного метаболизма.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы имеет двухфазный характер с конечным периодом полувыведения около 30–50 часов. Равновесная концентрация достигается после 7–8 дней непрерывного приёма препарата. С мочой выводится 10 % исходного вещества амлодипина и 60 % его метаболитов.

Данные по аторвастатину.

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в интервале от 1 до 2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное вещество) составляет приблизительно 12 %, а системная биодоступность для подавления ГМГ-КоА-редуктазы — приблизительно 30 %. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя по показателям Cmax и AUC приём пищи снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25 % и 9 % соответственно, его эффект на снижение холестерина ЛПНП при приёме с пищей или натощак является схожим. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC) после приёма препарата вечером по сравнению с приёмом утром. Однако его действие по снижению холестерина ЛПНП одинаково независимо от времени приёма препарата.

Распределение. Средний объём распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет ≥ 95 %.

Биотрансформация. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Подавление ГМГ-КоА-редуктазы орто- и пара-гидроксилированными метаболитами in vitro эквивалентно таковому для аторвастатина. Около 70 % эффекта, связанного с подавлением ГМГ-КоА-редуктазы, обусловлено активными метаболитами.

Выведение. Аторвастатин и его метаболиты выводятся преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, по-видимому, не подвергается значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у людей составляет приблизительно 14 часов, однако для действия по подавлению ГМГ-КоА-редуктазы этот период составляет от 20 до 30 часов, что обусловлено активными метаболитами. После перорального приёма аторвастатина менее 2 % дозы выводится с мочой.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров — органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Данные по амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации амлодипина в плазме крови схоже у пациентов пожилого возраста и у более молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что приводит к увеличению AUC и периода полувыведения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с хронической сердечной недостаточностью соответствовало ожидаемым показателям для пациентов исследуемой возрастной группы.

Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) выше (приблизительно на 40 % для Cmax и на 30 % для AUC), чем у более молодых взрослых. Клинические данные позволяют предположить, что уровень ЛПНП снижается в большей степени при применении любой дозы аторвастатина у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми взрослыми (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (приблизительно на 20 % выше по показателю Cmax и на 10 % ниже по показателю AUC). Эти различия не были клинически значимыми и не приводили к существенным клиническим различиям в эффекте на липиды у мужчин и женщин.

Нарушения функции почек. Нарушения функции почек не оказывают существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не подвергается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу амлодипина.

В исследованиях аторвастатина заболевания почек не влияли на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на его эффект по снижению холестерина ЛПНП; таким образом, пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы аторвастатина не требуется.

Нарушения функции печени. У пациентов с нарушением функции печени клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC приблизительно на 40–60 %. Нарушения функции печени от умеренной до тяжёлой степени не влияют на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, однако экспозиция препарата значительно возрастает. Концентрация аторвастатина в плазме крови значительно повышается у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класс В по шкале Child–Pugh) (приблизительно в 16 раз для Cmax и в 11 раз для AUC).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что, в свою очередь, может привести к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ассоциирован с 2,4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с пациентами без такого варианта генотипа (c.521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих три сопутствующих фактора сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда в соответствии с действующими рекомендациями по лечению считается целесообразным комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других немедикаментозных мероприятий.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к дигидропиридинам*, действующим веществам амлодипину и аторвастатину или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе «Состав»;
активные заболевания печени или стойкое повышение уровней трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии, превышающее верхнюю границу нормы в 3 раза;
беременность, период грудного вскармливания; препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие методы контрацепции;
комбинации с итраконазолом, кетоконазолом и телитромицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);
артериальная гипотензия тяжелой степени;
шок (включая кардиогенный шок);
обструкция оттока из левого желудочка (например, выраженный аортальный стеноз);
гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;
одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С — глекапревиром/пирбентрасвиром.

* Амлодипин — блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством.

Данные исследования взаимодействия лекарственных средств, включавшего применение 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами, свидетельствуют о том, что при их одновременном применении фармакокинетика амлодипина не изменяется. Не было выявлено влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, однако AUC аторвастатина в присутствии амлодипина увеличивалась на 18 % (90 % доверительный интервал [109–127 %]).

Исследования лекарственного взаимодействия препарата Кадует 5/10 с другими лекарственными средствами не проводились, однако исследования проводились с амлодипином и аторвастатином отдельно, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

Комбинации, которые не рекомендуются

Дантролен (инфузия): при внутривенном введении верапамила и дантролена у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов с предрасположенностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин.

На основании экстраполяции сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипина и дантролена (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие осторожности

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. При необходимости — мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может вызвать значительное увеличение экспозиции амлодипина, что повышает риск развития гипотензии. Такие изменения фармакокинетики могут быть более выраженными у пожилых пациентов, поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4: концентрация амлодипина в плазме может изменяться при одновременном применении известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу во время и после одновременного применения, особенно с мощными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что приведет к усилению гипотензивного действия.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином, необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости — коррекцию дозы такролимуса.

Ингибиторы mTOR (mammalian target of rapamycin — мишень рапамицина у млекопитающих).

Такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с ингибиторами mTOR он может усиливать их действие.

В ходе клинических исследований взаимодействия лекарственных средств амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

Комбинации, которые следует учитывать:

α1-блокаторы в урологии (празозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): усиление гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: усиление гипотензивного действия вследствие дополнительных побочных реакций.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики: усиление антигипертензивного действия и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

β-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью — риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: негативный инотропный эффект дигидропиридинов, варьирующийся в зависимости от лекарственного средства, который может усиливать негативный инотропный эффект β-блокаторов). Применение β-блокаторов может минимизировать рефлекторную симпатическую реакцию, вызванную чрезмерной гемодинамической реакцией.

Кортикостероиды, тетракозактин: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов, связанный с задержкой воды и натрия).

Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными лекарственными средствами (β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивный эффект амлодипина. Вопрос о применении тринитратов, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью.

Силденафил: однократная доза 100 мг силденафила при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. При комбинированном применении амлодипина и силденафила каждый из препаратов проявлял свой гипотензивный эффект отдельно.

Циклоспорин: исследования взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводились, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось вариабельное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0–40 %). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, которые принимают амлодипин; при необходимости следует уменьшить дозу циклоспорина.

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было показано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия/магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров — органического анионного транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств, являющихся ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, потенциально способными вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4.

Было показано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавирина, стирепентола, кетоконазола, вориконазола, итраконазола, позаконазола, некоторых противовирусных препаратов для лечения ВГС (например, элбасвир/гразопревир) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Когда невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных средств с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). При одновременном применении эритромицина со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств относительно влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводилось. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют CYP3A4, и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 необходимо рассмотреть возможность уменьшения максимальной дозы аторвастатина, и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала применения ингибитора или после коррекции его дозы.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например, эфавиренцем, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к нестабильному снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и ингибирование транспортера поглощения гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин и рифампицин одновременно, поскольку задержка в применении аторвастатина после рифампицина связана со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и если избежать одновременного применения невозможно, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспортеров.

Ингибиторы транспортных белков могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина. Циклоспорин и летермовир являются ингибиторами транспортеров, участвующих в распределении аторвастатина, таких как OATP1B1/1B3, P-gp и BCRP, что приводит к увеличению системной экспозиции аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров поглощения на экспозицию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, которые одновременно принимают летермовир и циклоспорин (см. раздел «Особенности применения»).

Гемфиброзил и производные фиброевой кислоты.

Отдельное применение фибратов иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять наименьшую дозу аторвастатина, достаточную для достижения терапевтического эффекта, и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Отдельное применение эзетимиба иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина.

Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестирамин.

При одновременном применении колестирамина с аторвастатином концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентраций аторвастатина: 0,74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатина и колестирамина было больше, чем при лечении каждым из этих препаратов отдельно.

Фузидовая кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим, фармакокинетическим или обоих типов одновременно) до сих пор неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (включая летальные исходы).

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицин.

Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому одновременное назначение этих препаратов необходимо с осторожностью.

Влияние аторвастатина на одновременно применяемые лекарственные средства.

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводило к увеличению концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин.

В ходе клинического исследования у пациентов, длительно принимавших варфарин, применение 80 мг аторвастатина в сутки одновременно с варфарином приводило к небольшому (1,7 с) снижению протромбинового времени в первые 4 дня применения, которое вернулось к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Несмотря на крайне редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, для уверенности в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, принимающих кумарины, необходимо определять протромбиновое время до начала и достаточно часто в ранний период лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени у пациентов, принимающих кумарины, его можно проверять с обычными рекомендованными интервалами. Если доза аторвастатина изменяется или его применение прекращается, должна быть повторена та же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечениями или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Лекарственное средство, применяемое одновременно, и режим дозирования	Аторвастатин
	Доза (мг)	Соотношение AUC&	Клиническая рекомендация#
Глекапревир 400 мг 1 раз в сутки/пібрентасвір 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней	8,3	Одновременный прием с препаратами, содержащими глекапревир или пібрентасвір, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)
Типранавир 500 мг дважды в сутки/ритонавир 200 мг дважды в сутки в течение 8 дней (с 14 по 21 день)	40 мг в первый день, 10 мг на двадцатый день	9,4	Когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, не превышать дозу 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов
Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней	20 мг однократно	7,9
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	8,7
Лопинавир 400 мг дважды в сутки/ритонавир 100 мг дважды в сутки в течение 14 дней	20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	5,9	Без особых рекомендаций. Кадует 5/10 содержит 10 мг аторвастатина
Кларитромицин 500 мг дважды в сутки в течение 9 дней	80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней	4,5
Саквинавир 400 мг дважды в сутки/ритонавир (300 мг дважды в сутки, начиная с 5–7 дня, увеличить до 400 мг дважды в сутки на 8 день) с 4 по 18 день через 30 минут после приема аторвастатина	40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,9	Без особых рекомендаций. Кадует 5/10 содержит 10 мг аторвастатина
Дарунавир 300 мг дважды в сутки/ритонавир 100 мг дважды в сутки в течение 9 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	3,4
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	40 мг однократно	3,3
Фосампренавир 700 мг дважды в сутки/ритонавир 100 мг дважды в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,5
Фосампренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	2,3
Элбасвир 50 мг 1 раз в сутки/гразопревир 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней	10 мг однократно	1,95	При одновременном применении с препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
Летермовир 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней	20 мг однократно	3,29	При одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки
Нельфинавир 1250 мг дважды в сутки в течение 14 дней	10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	1,74	Без особых рекомендаций
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз в сутки*	40 мг однократно	1,37	Одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендуется
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней	40 мг однократно	1,51	Рекомендуется проведение соответствующего клинического мониторинга этих пациентов после начала лечения или коррекции дозы дилтиазема
Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней	10 мг однократно	1,33	Рекомендуется клинический мониторинг этих пациентов
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель	10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель	1,00	Без особых рекомендаций
Колестирамин 10 г дважды в сутки, 24 недели	40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель	0,74**	Без особых рекомендаций
Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 4 раза в сутки по 30 мл в течение 17 дней	1 раз в сутки по 10 мг в течение 15 дней	0,66	Без особых рекомендаций
Эфавиренц 600 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 14 дней	10 мг в течение 3 дней	0,59	Без особых рекомендаций
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней, одновременно	40 мг однократно	1,12	Если невозможно избежать совместного применения, одновременное применение аторвастатина с рифампицином рекомендуется проводить под клиническим мониторингом
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (раздельные дозы)	40 мг однократно	0,20
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней	40 мг однократно	1,35	Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов
Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 7 дней	40 мг однократно	1,03	Рекомендуется клинический мониторинг состояния этих пациентов
Боцепревир 800 мг трижды в сутки в течение 7 дней	40 мг однократно	2,3	Рекомендуются более низкие начальные дозы и клинический мониторинг состояния этих пациентов. При одновременном применении с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать суточную дозу 20 мг

& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3A4, в плазме крови. Прием 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводил к снижению AUC на 20,4 % для активного ортогидроксиметаболита. Применение большого количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8–16 ч после приема дозы.

Таблица 2

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

Аторвастатин и режим дозирования	Лекарственные средства, применяемые одновременно
Аторвастатин и режим дозирования	Лекарственное средство/доза (мг)	Соотношение AUC&	Клиническая рекомендация
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней	Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 20 дней	1,15	Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней	Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки ежедневно в течение 2 месяцев норэтистерон 1 мг этинилэстрадиол 35 мкг	1,28 1,19	Без особых рекомендаций
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней	Феназон 600 мг однократно*	1,03	Без особых рекомендаций
10 мг однократно	Типранавир 500 мг дважды в сутки, ритонавир 200 мг дважды в сутки в течение 7 дней	1,08	Без особых рекомендаций
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 1400 мг дважды в сутки в течение 14 дней	0,73	Без особых рекомендаций
10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней	Фосампренавир 700 мг дважды в сутки, ритонавир 100 мг дважды в сутки в течение 14 дней	0,99	Без особых рекомендаций

*Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное или отсутствующее влияние на клиренс феназона.

Особенности применения.

Сердечная недостаточность.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе длительного плацебо-контролируемого исследования пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) частота возникновения отека легких была выше у пациентов, принимавших амлодипин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, следует применять с осторожностью у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск развития последующих сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Нарушения функции печени.

Печеночные пробы необходимо определить до начала лечения, периодически после него, а также в случае появления у пациента любых признаков или симптомов, указывающих на поражение печени. При повышении уровней трансаминаз следует проводить соответствующий мониторинг до исчезновения таких отклонений.

Если повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и сохраняется, лечение следует прекратить.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а AUC увеличивается, при этом рекомендации по дозировке не установлены.

Из-за наличия аторвастатина в составе лекарственного средства Кадует 5/10 это средство следует применять с осторожностью у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с нарушением функции печени и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Влияние на скелетные мышцы.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в отдельных случаях могут прогрессировать до рабдомиолиза, характеризующегося заметно повышенными уровнями креатинкиназы (>10-кратное превышение верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, принимающих статины, регулярный контроль уровней креатинкиназы или других мышечных ферментов не рекомендуется. Мониторинг уровней креатинкиназы рекомендуется проводить у пациентов с факторами предрасположенности к рабдомиолизу и у пациентов с мышечными симптомами до начала и во время любого лечения статинами (см. ниже).

Во время и после лечения статинами были зарегистрированы очень редкие случаи иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, положительными антителами к ГМГ-КоА-редуктазе и коррекцией иммуносупрессорами.

Перед лечением.

Пациентам с предрасположенностью к рабдомиолизу Кадует 5/10 следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкиназы необходимо измерить в следующих ситуациях:

при нарушении функции почек;
при гипотиреозе;
при наследственных мышечных заболеваниях в анамнезе пациента или семьи;
при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;
при заболеваниях печени в анамнезе и/или при злоупотреблении алкоголем;
у пожилых пациентов (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют с учетом наличия факторов предрасположенности к рабдомиолизу;
при возможном повышении концентрации лекарственного средства в плазме крови, например, вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и у определенных популяций, включая пациентов из генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск от лечения по сравнению с возможной пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента.

Если на начальном этапе уровни креатинкиназы значительно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Измерение креатинкиназы.

Нельзя измерять креатинкиназу после интенсивной физической нагрузки или при наличии любой другой причины возможного повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы на начальном этапе существенно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), их необходимо систематически измерять через 5–7 дней для подтверждения результатов.

Во время лечения.

Пациентов необходимо попросить немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости неясной этиологии, особенно если это сопровождается общей слабостью или повышением температуры.
Если такие симптомы возникают у пациента, принимающего Кадует 5/10, необходимо измерить уровни креатинкиназы.
Если выявлено, что эти уровни значительно повышены (>5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение необходимо прекратить.
Если мышечные симптомы тяжелые и вызывают повседневный дискомфорт, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если повышенные уровни креатинкиназы превышают верхнюю границу нормы не более чем в 5 раз.
Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Кадует 5/10 в минимальной дозе при тщательном мониторинге.
Если выявлено клинически значимое увеличение уровней креатинкиназы (>10 × верхней границы нормы) или если диагностирован или подозревается рабдомиолиз, применение препарата Кадует 5/10 необходимо прекратить.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если Кадует 5/10 применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например, мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (в частности циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирепентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.)). Риск развития миопатии также может повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (HCV) (например, боцепревир, телапревир, элбасвир/граспревир, ледипасвир/софосбувир), эритромицина, ниацина, эзетимиба или колхицина. Если возможно, следует рассмотреть альтернативные (не приводящие к взаимодействию) схемы лечения вместо этих лекарственных средств. Если одновременно с препаратом Кадует 5/10 необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения; рекомендуется надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий**»**).

Кадует 5/10 нельзя применять одновременно с системным применением фузидиевой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидиевой кислоты. У пациентов, получавших фузидиевую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении любых симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Лечение статинами можно продолжить через 7 дней после приема последней дозы фузидиевой кислоты.

В исключительных случаях, когда требуется длительное системное применение фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Кадует 5/10 и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина (SPARCL).

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без ишемической болезни сердца, недавно перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у тех пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатина по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск отмечался, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на момент включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта (см. раздел «Фармакодинамика»).

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинов поступали сообщения об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявлений могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором требуется лечение, как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Миастения.

В отдельных случаях статины вызывают de novo или усугубляют уже имеющуюся миастению или офтальмоплегическую миастению (см. раздел «Побочные реакции»). При обострении симптомов следует прекратить прием лекарственного средства Кадует 5/10. Сообщалось о рецидивах при повторном применении того же или другого статина.

Вспомогательные вещества.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Кадует 5/10 противопоказан беременным и кормящим грудью женщинам.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. раздел «Протипоказания»).

Беременность.

Безопасность применения препарата беременным женщинам не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводилось. Поступали отдельные сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень малоновой кислоты, которая является предшественником биосинтеза холестерина. Атеросклероз — это хронический процесс, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам Кадует 5/10 не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть, или подозревающим беременность. Лечение препаратом Кадует 5/10 следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено отсутствие беременности (см. раздел «Протипоказания»).

При выявлении беременности во время лечения применение препарата Кадует 5/10 следует немедленно прекратить.

Лактация.

Амлодипин проникает в грудное молоко. Часть материнской дозы, которую получает новорожденный, оценивается в межквартильном диапазоне 3–7%, максимум 15%. Влияние амлодипина на новорожденных неизвестно.

Неизвестно, проникают ли метаболиты аторвастатина в грудное молоко. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в грудном молоке. Из-за возможного развития серьезных побочных реакций женщинам, принимающим Кадует 5/10, следует воздерживаться от кормления грудью (см. раздел «Протипоказания»). Аторвастатин противопоказан в период лактации (см. раздел «Протипоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок. Сообщалось о обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, проходивших терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных о потенциальном влиянии амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было выявлено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для установления влияния препарата Кадует 5/10 на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадует 5/10, оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако, учитывая фармакодинамические свойства амлодипина, входящего в состав препарата Кадует 5/10, при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Кадует 5/10 предназначен для перорального применения.

Обычная начальная доза составляет 5 мг/10 мг 1 раз в сутки.

Если пациенту требуется более эффективный контроль артериального давления, можно принимать 10 мг/10 мг 1 раз в сутки; для этого следует использовать лекарственное средство Кадует 10/10.

Этот препарат можно принимать в любое время суток независимо от приёма пищи.

Кадует 5/10 можно применять как самостоятельно, так и в комбинации с антигипертензивными средствами, однако его нельзя применять с другими блокаторами кальциевых каналов или другими статинами.

Нарушение функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Кадует 5/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов, одновременно принимающих аторвастатин и противовирусные препараты для лечения гепатита С, такие как элбасвир/гразопревир, или препарат для профилактики цитомегаловирусной инфекции — летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, которые одновременно принимают летермовир и циклоспорин (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадует 5/10 у детей не установлены, поэтому применение Кадует 5/10 у данной категории пациентов не рекомендуется.

Передозировка.

Информация о передозировке препарата Кадует 5/10 у человека отсутствует.

Амлодипин. Опыт преднамеренной передозировки амлодипина у человека ограничен. Значительная передозировка может привести к чрезмерному расширению периферических сосудов и, возможно, рефлекторной тахикардии. Были зарегистрированы случаи выраженной и, возможно, продолжительной системной артериальной гипотензии вплоть до шока с летальным исходом. Любой случай артериальной гипотензии, вызванной передозировкой амлодипина, требует мониторинга в кардиологическом реанимационном отделении. Для восстановления сосудистого тонуса и артериального давления может быть полезным применение сосудосуживающего средства. Поскольку амлодипин почти полностью связывается с белками, маловероятно, что проведение гемодиализа будет эффективным.

Редко сообщалось о некардиогенном отеке как о последствии передозировки амлодипина, который может проявляться с задержкой (через 24–48 часов после приёма) и требует начала искусственной вентиляции лёгких. Ранние реанимационные мероприятия (включая инфузионную терапию) для поддержания перфузии и сердечного выброса могут быть провоцирующими факторами.

Аторвастатин. Специфического лечения при передозировке аторвастатином не существует. При передозировке пациента следует лечить симптоматически и применять поддерживающие меры при необходимости. Следует провести анализ биохимических показателей функции печени и осуществлять мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного увеличения клиренса аторвастатина при проведении гемодиализа.

Побочные реакции.

Безопасность препарата Кадует 5/10 оценивали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у 1092 пациентов, получавших лечение по поводу сопутствующей артериальной гипертензии и дислипидемии. В ходе клинических исследований с применением препарата Кадует 5/10 не наблюдалось каких-либо побочных реакций, характерных для данной комбинации. Побочные реакции ограничивались теми, что были зарегистрированы ранее при применении амлодипина и/или аторвастатина (см. ниже).

В ходе контролируемых клинических исследований прекращение терапии вследствие развития клинических побочных реакций или отклонений от нормы результатов лабораторных анализов было необходимо только у 5,1 % пациентов, получавших лечение амлодипином и аторвастатином, по сравнению с 4,0 % пациентов, получавших плацебо.

Побочные реакции указаны в соответствии с системами органов (по MedDRA) и по частоте: очень часто (от ≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (от < 1/10000), неизвестно (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции приведены отдельно для амлодипина и для аторвастатина.

Побочные реакции при применении амлодипина.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Метаболические и пищевые расстройства.

Очень редко: гипергликемия*.

Нечасто: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, изменения настроения (включая тревожность), депрессия.

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения).

Нечасто: тремор, гипестезия, парестезия, обморок, дисгевзия.

Очень редко: гипертонус, периферическая нейропатия.

Неизвестно: экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов зрения.

Часто: нарушения зрения (включая диплопию).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: ощущение сердцебиения.

Нечасто: аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий).

Редко: стенокардия.

Очень редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов.

Часто: приливы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Очень редко: васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: одышка.

Нечасто: ринит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, нарушения дефекации (включая диарею и запор).

Нечасто: рвота, сухость во рту, дисгевзия.

Очень редко: гиперплазия десен, гастрит, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко: гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: алопеция, пурпура, изменение окраски кожи, зуд, сыпь, гипергидроз, экзантема, крапивница.

Очень редко: буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, отек Квинке, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, синдром Стивенса−Джонсона.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: отек суставов (включая отек лодыжки), судороги мышц, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боль в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушения мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: отек.

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Результаты лабораторных анализов.

Очень редко: повышенные уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще всего соответствуют картине холестаза).

Побочные реакции при применении аторвастатина.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболические и пищевые расстройства.

Часто: гипергликемия*.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль (особенно в начале лечения).

Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия, амнезия, дисгевзия.

Редко: периферическая нейропатия.

Неизвестно: миастения.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: помутнение зрения.

Редко: нарушения зрения (включая диплопию).

Неизвестно: глазная миастения.

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто: боль в горле и носоглотке, носовое кровотечение.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких, особенно при длительной терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм.

Нечасто: боль в верхней и нижней части живота, рвота, панкреатит, отрыжка.

Гепатобилиарные расстройства.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: алопеция, зуд, сыпь, крапивница.

Редко: буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, ангионевротический отек, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: отек суставов (включая отек лодыжки), судороги мышц, мышечные спазмы, артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боль в спине, боль в конечностях.

Нечасто: боль в шее, повышенная утомляемость мышц.

Редко: миозит (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз, миопатия (см. раздел «Особенности применения»), разрыв мышцы, тендинопатия, в редких случаях — разрыв ахиллова сухожилия.

Очень редко: волчанкоподобный синдром.

Неизвестно: иммунно-опосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, пирексия.

Результаты лабораторных анализов.

Часто: повышенные уровни печеночных ферментов, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще всего соответствуют картине холестаза), повышенный уровень креатинкиназы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: лейкоцитурия.

* Были зарегистрированы случаи сахарного диабета при применении некоторых статинов; частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, наличие в анамнезе артериальной гипертензии).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург Им Брайсгау, Германия/
Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Germany.