INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LĘKU KADUET 5/10 (CADUET 5/10)

Skład:

Substancje czynne: amlodypina; atorwastatyna;

1 tabletka zawiera 6,94 mg bezylonianu amlodypiny, co odpowiada 5 mg amlodypiny; 10,85 mg wapniowego trihydra tu atorwastatyny, co odpowiada 10 mg atorwastatyny;

Substancje pomocnicze: węglan wapnia, sodowa croscarmeloza, celuloza mikrokryształowa, skrobia prażomelizowana, polisorbat 80, hydroksypropyloceluloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, Opraď II Biały 85F28751: częściowo hydrolizowany alkohol polowinylowy, glikol polietylenowy 3000, dwutlenek tytanu (E 171), talk.

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: białe, owalne tabletki powlekane z grawerunkiem „Pfizer” po jednej stronie oraz kodem produktu „CDT” i „051” po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki obniżające stężenie lipidów we krwi, w połączeniu z innymi lekami. Atorwastatyna i amlodypina. Kod ATC C10B X03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Kaduet 5/10 wykazuje podwójny mechanizm działania: amlodypina działa jako antagonist wapnia dihydropirydynowy (antagonista jonów wapnia lub bloker kanałów wapniowych) i atorwastatyna hamuje reduktazę HMG-CoA. Amlodypina, składnik leku Kaduet 5/10, hamuje przepływ jonów wapnia przez błonę w mięśniach gładkich naczyń krwionośnych i mięśnia sercowego. Atorwastatyna, składnik leku Kaduet 5/10, jest selektywnym konkurencyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA, enzymu, od którego zależy szybkość przekształcania 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A w mewalonat – substancję prekursorową steroli, w tym cholesterolu.

Nie zaobserwowano zmian działania amlodypiny na skurczowe ciśnienie tętnicze przy stosowaniu leku Kaduet 5/10 w porównaniu ze stosowaniem samej amlodypiny.

Podobnie nie zaobserwowano zmian działania atorwastatyny na cholesterol LDL przy stosowaniu leku Kaduet 5/10 w porównaniu ze stosowaniem samej atorwastatyny.

Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) – to randomizowane badanie o schemacie czynnikowym (2 × 2) mające na celu porównanie dwóch schematów leczenia nadciśnienia tętniczego u 19257 pacjentów (grupa obniżania ciśnienia tętniczego – ASCOT-BPLA) oraz ocenę wpływu dodania 10 mg atorwastatyny w porównaniu z placebo u 10305 pacjentów (grupa obniżania lipidów – ASCOT-LLA) na zdarzenia wieńcowe śmiertelne i nieśmiertelne.

Wpływ atorwastatyny na zdarzenia wieńcowe śmiertelne i nieśmiertelne oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu (grupa obniżania lipidów – ASCOT-LLA) u 10305 pacjentów w wieku 40–79 lat z nadciśnieniem tętniczym, bez wcześniejszego zawału mięśnia sercowego lub leczenia dławicy piersiowej i z poziomem cholesterolu całkowitego ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Wszyscy pacjenci mieli co najmniej 3 z następujących wcześniej określonych czynników ryzyka kardiowaskularnego: płeć męską, wiek (≥ 55 lat), palenie tytoniu, cukrzycę, wcześniejszą chorobę wieńcową u bliskich krewnych, stosunek cholesterolu całkowitego do HDL ≥ 6, chorobę naczyń obwodowych, przerost lewej komory, zaburzenia mózgowo-naczyniowe w wywiadzie, specyficzne zaburzenia w EKG, białkomocz/albuminurię.

Pacjentów leczono schematami antyhipertensyjnymi opartymi na stosowaniu amlodypiny (5–10 mg) lub atenololu (50–100 mg). Aby osiągnąć zaplanowany poziom ciśnienia tętniczego (< 140/90 mm Hg u pacjentów bez cukrzycy, < 130/80 mm Hg u pacjentów z cukrzycą), do grupy amlodypiny można było dodać perindopryl (4–8 mg), a do grupy atenololu – bendroflumetyazid potasu (1,25–2,5 mg). Terapią trzeciej linii w obu grupach był doksozozyna GITS (4–8 mg). Grupa atorwastatyny składała się z 5168 pacjentów (2584 pacjentów otrzymywało amlodypinę i 2584 pacjentów otrzymywało atenolol), a grupa placebo składała się z 5137 pacjentów (2554 pacjentów otrzymywało amlodypinę i 2583 pacjentów otrzymywało atenolol).

Kombinacja amlodypiny z atorwastatyną prowadziła do istotnego zmniejszenia ryzyka rozwoju śmiertelnej choroby wieńcowej i nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego w składnikowej punktowej końcowej:

• zmniejszenie o 53 % (95 % przedział ufności 31–68 %, p < 0,0001) w porównaniu z kombinacją amlodypina + placebo;
• zmniejszenie o 39 % (95 % przedział ufności 8–59 %, p < 0,016) w porównaniu z kombinacją atenolol + atorwastatyna.

Ciśnienie tętnicze istotnie obniżało się w obu schematach leczenia, ale znacznie bardziej w schemacie opartym na amlodypinie + atorwastatynie niż w schemacie opartym na atenololu + atorwastatynie (-26,5/-15,6 mm Hg vs. -24,7/-13,6 mm Hg odpowiednio). Wartości „p” dla różnic między tymi dwiema grupami wynosiły 0,0036 (dla ciśnienia tętniczego skurczowego) i < 0,0001 (dla ciśnienia tętniczego rozkurczowego).

Badanie leczenia przeciw nadciśnieniu tętniczemu i obniżania poziomu lipidów w celu zapobiegania zawałom serca (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

W celu porównania efektów amlodypiny lub lizynoprylu z efektami chlortalidony jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym o łagodnym do umiarkowanego stopnia nasilenia przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione badanie o nazwie „Leczenie przeciw nadciśnieniu tętniczemu i obniżające poziom lipidów w celu zapobiegania zawałom serca”.

Ogółem 33357 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku powyżej 55 lat zostało losowo przydzielonych do grup i obserwowanych średnio przez 4,9 roku. Pacjenci ci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej, w tym: zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w wywiadzie (> 6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub inne udokumentowane miażdżycowe choroby serca i naczyń (łącznie 51,5 %), cukrzycę typu II (36,1 %), cholesterol LDL < 35 mg/dl (11,6 %), przerost lewej komory zdiagnozowany w EKG lub metodą echokardiograficzną (20,9 %), palenie tytoniu w momencie włączenia do badania (21,9 %).

Pierwszym punktem końcowym była choroba wieńcowa ze śmiertelnym skutkiem lub zawał mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku. W grupie amlodypiny pierwszego punktu końcowego osiągnęło 11,3 % pacjentów w porównaniu do 11,5 % w grupie chlortalidony (stosunek ryzyka 0,98, 95 % przedział ufności [0,90–1,07], p=0,65).

Spośród wtórnych punktów końcowych:

• wskaźnik śmiertelności z przyczyn wszystkich chorób wyniósł 17,3 % w grupie chlortalidony i 16,8 % w grupie amlodypiny (amlodypina vs. chlortalidona, stosunek ryzyka 0,96, 95 % przedział ufności [0,89–1,02], p=0,20);
• częstość występowania niewydolności serca (składnik złożonego, połączonego punktu końcowego sercowo-naczyniowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlortalidony (10,2 % vs. 7,7 %, stosunek ryzyka 1,38, 95 % przedział ufności [1,25–1,52], p < 0,001).

Badanie nie wykazało przewagi żadnego leku w odniesieniu do pierwszego punktu końcowego; analiza a posteriori wyników wykazała, że amlodypina obniża liczbę przypadków choroby wieńcowej ze śmiertelnym skutkiem i zawału mięśnia sercowego bez śmiertelnego skutku (pierwszy punkt końcowy) oraz śmiertelność z przyczyn wszystkich chorób (wtórny punkt końcowy) w takim samym stopniu jak chlortalidona.

W trakcie badania „Profilaktyka udaru poprzez intensywne obniżenie poziomu cholesterolu” (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study) z udziałem 4731 pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przebyli udar mózgu lub przejściowe niedokrwienie mózgu i nie mieli w wywiadzie choroby wieńcowej serca, oceniono wpływ stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg na dobę lub placebo na częstość występowania udarów mózgu. 60 % pacjentów to mężczyźni w wieku 21–92 lat (średni wiek 63 lata), którzy na etapie włączenia mieli średni poziom LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Średni poziom cholesterolu LDL wynosił 73 mg/dl (1,9 mmol/l) podczas leczenia atorwastatyną i 129 mg/dl (3,3 mmol/l) podczas leczenia placebo. Mediana obserwacji – 4,9 roku.

Stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg obniżało ryzyko wystąpienia pierwszego punktu końcowego (udar mózgu ze śmiertelnym skutkiem lub bez) o 15 % w porównaniu z placebo (stosunek ryzyka 0,85; 95 % przedział ufności 0,72–1,00; p=0,05 lub 0,84; 95 % przedział ufności 0,71–0,99; p=0,03 po korekcie statystycznej na czynniki wstępnego etapu). Śmiertelność z przyczyn wszystkich chorób wyniosła 9,1 % (216/2365) dla atorwastatyny w porównaniu z 8,9 % (211/2366) dla placebo.

W trakcie analizy post-hoc stosowanie 80 mg atorwastatyny obniżało częstość występowania udaru niedokrwiennego (218/2365, 9,2 % vs. 274/2366, 11,6 %, p=0,01) i zwiększało częstość występowania udaru krwotocznego (55/2365, 2,3 % vs. 33/2366, 1,4 %, p=0,02) w porównaniu z placebo.

Ryzyko rozwoju udaru krwotocznego wzrastało u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania z udarem krwotocznym w wywiadzie (7/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; stosunek ryzyka 4,06; 95 % przedział ufności 0,84–19,57), a ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego dla grup atorwastatyny i placebo było podobne (3/45 dla atorwastatyny vs. 2/48 dla placebo; stosunek ryzyka 1,64; 95 % przedział ufności 0,27–9,82).

Ryzyko rozwoju udaru krwotocznego wzrastało u pacjentów, którzy zostali włączeni do badania z udarem lakunarnym w wywiadzie (20/708 dla atorwastatyny vs. 4/701 dla placebo; stosunek ryzyka 4,99; 95 % przedział ufności 1,71–14,61), ale ryzyko rozwoju udaru niedokrwiennego również obniżało się u tych pacjentów (79/708 dla atorwastatyny vs. 102/701 dla placebo; stosunek ryzyka 0,76; 95 % przedział ufności 0,57–1,02). Prawdopodobnie rzeczywiste ryzyko rozwoju udaru mózgu jest zwiększone u pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie, którzy stosują atorwastatynę w dawce 80 mg/dobę.

Śmiertelność z przyczyn wszystkich chorób wyniosła 15,6 % (7/45) dla atorwastatyny vs. 10,4 % (5/48) w podgrupie pacjentów z udarem krwotocznym w wywiadzie. Śmiertelność z przyczyn wszystkich chorób wyniosła 10,9 % (77/708) dla atorwastatyny vs. 9,1 % (64/701) dla placebo w podgrupie pacjentów z udarem lakunarnym w wywiadzie.

Farmakokinetyka.

Dane dotyczące leku Kaduet 5/10.

Po doustnym przyjęciu zaobserwowano dwa osobne szczyty stężenia we krwi. Pierwszy szczyt wystąpił w ciągu 1–2 godzin po przyjęciu leku i był spowodowany atorwastatyną; drugi szczyt wystąpił między 6 a 12 godziną po przyjęciu leku i był spowodowany amlodypiną. Szybkość i stopień absorpcji (bioavailability) amlodypiny i atorwastatyny przy stosowaniu leku Kaduet 5/10 nie różnią się istotnie od bioavailability amlodypiny i atorwastatyny przy jednoczesnym stosowaniu tabletek atorwastatyny i tabletek amlodypiny.

Spożycie posiłku nie wpływa na bioavailability amlodypiny przy stosowaniu leku Kaduet 5/10. Chociaż jedzenie obniża szybkość i stopień wchłaniania atorwastatyny przy stosowaniu leku Kaduet 5/10 o około 32 % i 11 % odpowiednio, według ocen Cmax i AUC, podobne obniżenie stężenia we krwi po spożyciu posiłku obserwowano dla atorwastatyny bez zmniejszenia wpływu na cholesterol LDL (patrz niżej).

Dane dotyczące amlodypiny.

Absorpcja. Po doustnym stosowaniu terapeutycznych dawek amlodypiny szczyt stężenia we krwi występuje w ciągu 6–12 godzin po przyjęciu leku. Według szacunków absolutna bioavailability wynosi od 64 % do 80 %. Objętość rozkładu wynosi około 21 l/kg. Bioavailability amlodypiny nie zmienia się w zależności od spożycia posiłku.

Rozkład. Badania amlodypiny in vitro wykazały, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 97,5 % leku krążącego we krwi wiąże się z białkami osocza.

Biodegradacja. Amlodypina intensywnie (około 90 %) ulega metabolizmowi do nieaktywnych metabolitów poprzez metabolizm wątrobowy.

Eliminacja. Eliminacja amlodypiny z osocza jest dwufazowa z końcowym okresem półtrwania około 30–50 godzin. Stężenie równowagowe osiągane jest po 7–8 dniach ciągłego przyjmowania leku. Z moczem wydzielane jest 10 % pierwotnej substancji amlodypiny i 60 % jej metabolitów.

Dane dotyczące atorwastatyny.

Absorpcja. Atorwastatyna szybko ulega absorpcji, maksymalne stężenie we krwi osiągane jest w ciągu 1–2 godzin. Stopień absorpcji wzrasta proporcjonalnie do dawki atorwastatyny. Absolutna bioavailability atorwastatyny (substancja czynna) wynosi około 12 %, a ogólna bioavailability w odniesieniu do hamowania reduktazy HMG-CoA wynosi około 30 %. Niska ogólna bioavailability wiązana jest z klirensiem przedsystemowym w błonie śluzowej przewodu pokarmowego i/lub przedsystemowym metabolizmem wątrobowym. Chociaż według ocen Cmax i AUC jedzenie obniża szybkość i stopień absorpcji atorwastatyny o około 25 % i 9 % odpowiednio, jej wpływ na obniżenie cholesterolu LDL przy stosowaniu z posiłkiem lub na czczo jest podobny. Stężenie atorwastatyny we krwi jest niższe (około o 30 % dla Cmax i AUC) po przyjęciu leku wieczorem w porównaniu z przyjęciem rano. Jednak jej działanie w odniesieniu do obniżenia cholesterolu LDL jest takie samo niezależnie od czasu przyjmowania leku.

Rozkład. Średni objętość rozkładu atorwastatyny wynosi około 381 litrów. Wiązanie atorwastatyny z białkami osocza wynosi ≥ 95 %.

Biodegradacja. Atorwastatyna intensywnie ulega metabolizmowi do pochodnych orto- i parahydroksylowanych oraz różnych produktów β-oksydacji. Hamowanie reduktazy HMG-CoA przez orto- i parahydroksylowane metabolity in vitro jest równoważne działaniu atorwastatyny. Oколо 70 % działania w zakresie hamowania reduktazy HMG-CoA jest spowodowane przez aktywne metabolity.

Eliminacja. Atorwastatyna i jej metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i/lub pozawątrobowym. Jednak atorwastatyna wydaje się nie podlegać znaczącej recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. Średni okres półtrwania atorwastatyny we krwi u ludzi wynosi około 14 godzin, natomiast dla działania w zakresie hamowania reduktazy HMG-CoA wynosi on od 20 do 30 godzin, co jest spowodowane przez aktywne metabolity. Po doustnym przyjęciu atorwastatyny mniej niż 2 % dawki wydzielane jest z moczem.

Atorwastatyna jest substratem transporterów wątrobowych organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) i transportera 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna identyfikowana jest również jako substrat transporterów efliuksowych glikoproteiny P (P-gp) i białka odporności na raka piersi (BCRP), co może ograniczać jej absorpcję w jelitach i klirens żółciowy.

Dane dotyczące amlodypiny i atorwastatyny w specjalnych populacjach.

Pacjenci starsi. Czas osiągnięcia szczytu stężenia amlodypiny we krwi jest podobny u pacjentów starszych i młodszych. U pacjentów starszych klirens amlodypiny ma tendencję do obniżenia, co prowadzi do zwiększenia AUC i okresu półtrwania. Zwiększenie AUC i okresu półtrwania u pacjentów z niewydolnością serca było oczekiwane dla pacjentów badanej grupy wiekowej.

Stężenie atorwastatyny we krwi u zdrowych pacjentów starszych (≥ 65 lat) jest wyższe (około o 40 % dla Cmax i o 30 % dla AUC) niż u młodszych dorosłych. Dane kliniczne pozwalają przypuszczać, że poziom LDL obniża się bardziej przy stosowaniu dowolnej dawki atorwastatyny u pacjentów starszych w porównaniu z młodszych dorosłych (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Płeć. Stężenie atorwastatyny we krwi u kobiet różni się od stężenia u mężczyzn (około o 20 % wyższe według Cmax i o 10 % niższe według AUC). Różnice te nie były klinicznie istotne i nie prowadziły do istotnych klinicznie różnic w działaniu na lipidy u mężczyzn i kobiet.

Uszkodzenie funkcji nerek. Uszkodzenie funkcji nerek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę amlodypiny. Amlodypina nie podlega dializie. Dlatego pacjenci z niewydolnością nerek mogą otrzymywać standardową dawkę początkową amlodypiny.

W badaniach atorwastatyny choroba nerek nie wpływała na stężenie atorwastatyny we krwi ani na jej działanie w zakresie obniżania cholesterolu LDL; dlatego u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek nie ma potrzeby korekty dawki atorwastatyny.

Uszkodzenie funkcji wątroby. U pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby klirens amlodypiny jest obniżony, co prowadzi do wzrostu AUC o około 40–60 %. Uszkodzenie funkcji wątroby od umiarkowanego do ciężkiego stopnia nie wpływa na terapeutyczną odpowiedź pacjentów na atorwastatynę, ale ekspozycja na ten lek znacznie wzrasta. Stężenie atorwastatyny we krwi istotnie wzrasta u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby alkoholowej (klasa B według skali Childa-Pugha) (około 16-krotnie dla Cmax i 11-krotnie dla AUC).

Polimorfizm SLCO1B1. Wychwyt komórkowy inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyny, odbywa się za pomocą białka transportowego OATP1B1. U pacjentów z polimorfizmem SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonej ekspozycji na atorwastatynę, co z kolei może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia rabdomiolizy (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Polimorfizm genu kodującego OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) jest związany z 2,4-krotnym wzrostem ekspozycji na atorwastatynę (AUC) w porównaniu z pacjentami bez tego wariantu genotypu (c.521TT). U tych pacjentów możliwe jest również genetyczne zaburzenie wychwytu atorwastatyny przez komórki wątroby. Potencjalny wpływ na skuteczność nie jest znany.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, z trzema współistniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, z poziomami cholesterolu od normalnych do umiarkowanie podwyższonych, bez klinicznych objawów choroby niedokrwiennej serca, a także wtedy, gdy zgodnie z obowiązującymi zaleceniami leczenia uznaje się za stosowne zastosowanie kombinacji amlodypiny i niskiej dawki atorwastatyny.

W przypadku niewystarczającej skuteczności hipolipidemicznej diety i innych niefarmakologicznych środków.

Przeciwwskazania.

• Podwyższona wrażliwość na dihydropirydyny*, substancje czynne amlodypiny i atorwastatyny lub dowolne substancje pomocnicze wymienione w sekcji „Skład”;
• aktywne choroby wątroby lub trwałe podwyższenia poziomów transaminaz w surowicy krwi nieznanej etiologii, przekraczające trzykrotnie górny limit normy;
• ciąża, okres karmienia piersią; lek jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych;
• kombinacje z itrakonazolem, ketokonazolem i telitromycyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”);
• ciężkie nadciśnienie tętnicze;
• wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);
• obturacja drogu odpływu z lewej komory (np. znaczny zwężenie aortalne);
• niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawałcie mięśnia sercowego;
• jednoczesne stosowanie z lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby C glekaprevirem/pibrentaswirem.

* Amlodypina – bloker kanałów wapniowych, pochodna dihydropirydyny.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Interakcje związane z lekiem kombinowanym.

Dane z badań nad interakcjami leków obejmujących stosowanie 10 mg amlodypiny i 80 mg atorwastatyny u zdrowych ochotników wskazują, że farmakokinetyka amlodypiny nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu. Nie zaobserwowano wpływu amlodypiny na Cmax atorwastatyny, ale AUC atorwastatyny w obecności amlodypiny wzrastała o 18% (90% przedział ufności [109–127%]).

Badania nad interakcjami leków z Kaduet 5/10 z innymi lekami nie były przeprowadzane, jednak badania były prowadzone oddzielnie z amlodypiną i atorwastatyną, jak opisano poniżej.

Interakcje związane z amlodypiną.

• Kombinacje niezalecane

Dantrolen (infuzja): po podaniu wewnątrznie żylnej werapamilu i dantrolenu u zwierząt obserwowano śmiertelną migotliwość komór i niewydolność sercowo-naczyniową w połączeniu z hiperkaliemią. Ze względu na ryzyko hiperkaliemii u pacjentów z predyspozycją do gorączki złośliwej oraz podczas leczenia gorączki złośliwej zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania blokerów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina.

Na podstawie ekstrapolacji stwierdzono, że należy unikać kombinacji amlodypiny i dantrolenu (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

• Kombinacje wymagające ostrożności

Baklofen: wzmocnienie działania przeciwciśnieniowego. W razie potrzeby – monitorowanie ciśnienia tętniczego i dostosowanie dawki leku przeciwciśnieniowego.

Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, makrolidy, takie jak erytromycyna lub klaritromycyna, werapamil lub diltiazem) może spowodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę, co zwiększa ryzyko hipotensji. Takie zmiany farmakokinetyki mogą być bardziej wyrażone u pacjentów starszych, dlatego może być konieczne monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki.

Induktory CYP3A4: stężenie amlodypiny w osoczu może się zmieniać przy jednoczesnym stosowaniu znanych induktorów CYP3A4. Dlatego należy kontrolować ciśnienie tętnicze i dostosowywać dawkę podczas i po jednoczesnym stosowaniu, w szczególności z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele św. Jana).

Nie zaleca się stosowania amlodypiny razem z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ponieważ u niektórych pacjentów dostępność biologiczna leku może wzrosnąć, co prowadzi do wzmocnienia działania hipotensyjnego.

Wpływ amlodypiny na inne leki.

Działanie hipotensyjne amlodypiny wzmaga działanie hipotensyjne innych leków o właściwościach przeciwciśnieniowych.

Takrolimus: istnieje ryzyko podwyższenia stężenia takrolimusu w osoczu krwi przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, jednak mechanizm farmakokinetyczny tej interakcji nie jest w pełni poznany. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu przy jednoczesnym stosowaniu z amlodypiną, należy monitorować stężenie takrolimusu w osoczu krwi i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.

Inhibitory mTOR (mammalian target of rapamycin – cel rapamycyny u ssaków).

Takie inhibitory mTOR, jak sirolimus, temsirolimus i ewerolimus, są substratami CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem CYP3A. Przy jednoczesnym stosowaniu amlodypiny z inhibitorami mTOR może dochodzić do wzmocnienia ich działania.

W badaniach klinicznych nad interakcjami leków amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, dигокsyny ani warfaryny.

• Kombinacje, które należy uwzględnić:

α1-blokery w urologii (prazozyna, alfuzozyna, doksazozyna, tamsulozyna, terazozyna): nasilenie działania hipotensyjnego. Ryzyko ciężkiej hipotensji ortostatycznej.

Amifostyna: nasilenie działania hipotensyjnego z powodu dodatkowych działań niepożądanych.

Antydepresanty imipraminowe/neuroleptyki: nasilenie działania przeciwciśnieniowego i ryzyko rozwoju hipotensji ortostatycznej (efekt addytywny).

β-blokery w niewydolności serca (bisoprolol, karwedilol, metoprolol): u pacjentów z ukrytą lub niekontrolowaną niewydolnością serca ryzyko hipotensji i niewydolności serca (in vitro: negatywny efekt inotropowy dihydropirydyn, który może się różnić w zależności od leku, i który może nasilać negatywny efekt inotropowy β-blokerów). Stosowanie β-blokerów może minimalizować odruchową reakcję współczulną wywoływaną przez nadmierną reperkusję hemodynamiczną.

Kortykosteroidy, tetrakosaktyd: osłabienie działania przeciwciśnieniowego (efekt kortykosteroidów w zakresie zatrzymywania wody i sodu).

Inne leki przeciwciśnieniowe: jednoczesne stosowanie amlodypiny z innymi lekami przeciwciśnieniowymi (β-blokery, blokery angiotensyny II, diuretyki, inhibitory ACE) może nasilić działanie hipotensyjne amlodypiny. Kwestię stosowania trinitratów, nitratów lub innych leków rozszerzających naczynia należy rozpatrywać ostrożnie.

Syldenafil: pojedyncza dawka 100 mg syldenafilu przy nadciśnieniu tętniczym nie wpływała na parametry farmakokinetyczne amlodypiny. Gdy amlodypina i syldenafil były stosowane łącznie, każdy z leków wykazywał oddzielne działanie hipotensyjne.

Cyklosporyna: badania interakcji między cyklosporyną a amlodypiną z udziałem zdrowych ochotników lub innych populacji pacjentów nie były przeprowadzane, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których obserwowano zmienną podwyższoną koncentrację cyklosporyny w osoczu krwi (średnio o 0–40%). Należy rozważyć możliwość monitorowania poziomów cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę; w razie potrzeby należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny.

W badaniach nad interakcjami leków wykazano, że cyklosporyna, atorwastatyna, sole glinu/magnezu oraz dигокsyna nie wpływają na farmakokinetykę amlodypiny.

Wpływ leków stosowanych jednocześnie na atorwastatynę.

Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) i jest substratem wątrobowych transporterów, organicznego polipeptydu transportującego aniony 1B1 (OATP1B1) oraz transportera 1B3 (OAT0B3). Metabolity atorwastatyny są substratami OATP1B1. Atorwastatyna jest również identyfikowana jako substrat transporterów efluksem P-glikoproteiny (P-gp) i białka oporności nowotworu piersi (BCRP), co może ograniczać jej wchłanianie w jelitach i klirens żółciowy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Jednoczesne stosowanie leków, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transporterowych, może prowadzić do podwyższenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi i zwiększenia ryzyka miopatii. Ryzyko może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z innymi lekami, które potencjalnie mogą wywoływać miopatię, takimi jak pochodne kwasu fibrowego i ezetymib (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Inhibitory CYP3A4.

Wykazano, że silne inhibitory CYP3A4 prowadzą do istotnego zwiększenia stężenia atorwastatyny (patrz tabela 1 i specjalna informacja poniżej). Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. cyklosporyny, telitromycyny, klaritromycyny, delawiryny, styrypentolu, ketokonazolu, worykonazolu, itrakonazolu, pozakonazolu, niektórych leków przeciwwirusowych do leczenia HCV (np. elbaswir/grazoprewir) oraz inhibitorów proteazy HIV, w tym rytonawiru, lopinawiru, atazanawiru, indynawiru, darunawiru itd.). Gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków z atorwastatyną, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki początkowej i maksymalnej atorwastatyny; zaleca się również odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta (patrz tabela 1).

Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i fluconazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu krwi (patrz tabela 1). Przy jednoczesnym stosowaniu erytromycyny ze statynami obserwuje się zwiększone ryzyko miopatii. Badania interakcji leków dotyczące wpływu amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę nie były przeprowadzane. Wiadomo, że amiodaron i werapamil hamują działanie CYP3A4 i ich jednoczesne stosowanie z atorwastatyną może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na atorwastatynę. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 należy rozważyć możliwość zmniejszenia maksymalnej dawki atorwastatyny i zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne pacjenta. Odpowiednie monitorowanie kliniczne zaleca się po rozpoczęciu stosowania inhibitora lub po dostosowaniu jego dawki.

Induktory CYP3A4.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, preparaty z zioła św. Jana) może prowadzić do niestabilnego obniżenia stężenia atorwastatyny w osoczu krwi.

Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i hamowanie transportera wychwytu hepatocytów OATP1B1) zaleca się stosowanie atorwastatyny i ryfampicyny w tym samym czasie, ponieważ opóźnienie w stosowaniu atorwastatyny po podaniu ryfampicyny wiąże się ze znacznym obniżeniem stężenia atorwastatyny w osoczu krwi. Jednak wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany, i jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy dokładnie obserwować skuteczność leku u tych pacjentów.

Inhibitory transporterów.

Inhibitory białek transporterowych mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na atorwastatynę. Cyklosporyna i letermowir są inhibitorami transporterów zaangażowanych w dystrybucję atorwastatyny, takich jak OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP, co prowadzi do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na atorwastatynę (patrz tabela 1). Wpływ hamowania transporterów wychwytu wątrobowych na ekspozycję atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie kliniczne skuteczności (patrz tabela 1).

Nie zaleca się stosowania atorwastatyny pacjentom przyjmującym jednocześnie letermowir i cyklosporynę (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Gemfibrozyl i pochodne kwasu fibrowego.

Odrębne stosowanie fibratów bywa czasem związane z rozwojem działań niepożądanych ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Ryzyko rozwoju tych reakcji może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu pochodnych kwasu fibrowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy stosować najmniejszą dawkę atorwastatyny niezbędną do osiągnięcia działania terapeutycznego i prowadzić odpowiednie monitorowanie pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Ezetymib.

Odrębne stosowanie ezetymibu bywa czasem związane z rozwojem działań niepożądanych ze strony układu mięśniowego, w tym rabdomiolizy. Dlatego ryzyko rozwoju tych reakcji może wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu ezetymibu i atorwastatyny.

Zaleca się prowadzenie odpowiedniego monitorowania klinicznego tych pacjentów.

Kolestypol.

Przy jednoczesnym stosowaniu kolestypolu z atorwastatyną stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu krwi było niższe (stosunek stężenia atorwastatyny: 0,74). Jednak wpływ na poziom lipidów przy jednoczesnym stosowaniu atorwastatyny i kolestypolu był większy niż przy leczeniu każdym z tych leków oddzielnie.

Kwas fusydowy.

Przy jednoczesnym stosowaniu ogólnoustrojowym kwasu fusydowego ze statynami może wzrosnąć ryzyko rozwoju miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczny, farmakokinetyczny, czy oba jednocześnie) wciąż nie jest znany. U pacjentów przyjmujących tę kombinację leków odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone śmiercią).

Jeśli konieczne jest ogólnoustrojowe stosowanie kwasu fusydowego, należy przerwać stosowanie atorwastatyny na cały okres stosowania kwasu fusydowego (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Kolchicyna.

Mimo że badania interakcji między atorwastatyną a kolchicyną nie były przeprowadzane, odnotowano przypadki miopatii przy stosowaniu atorwastatyny razem z kolchicyną, dlatego te leki należy przepisywać jednocześnie z ostrożnością.

Wpływ atorwastatyny na leki stosowane jednocześnie.

Digoksyna.

Przy jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek digoksyny i 10 mg atorwastatyny stężenie digoksyny w stanie równowagi nieco wzrastało. Należy prowadzić odpowiednie monitorowanie pacjentów przyjmujących digoksynę.

Kontracepcja doustna.

Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi prowadziło do zwiększenia stężenia noretynodronu i etyniloestradiolu w osoczu krwi.

Warfaryna.

W badaniu klinicznym u pacjentów długotrwale stosujących warfarynę, stosowanie 80 mg atorwastatyny dziennie jednocześnie z warfaryną spowodowało niewielkie (1,7 s) zmniejszenie czasu protrombinowego w pierwszych 4 dniach leczenia, który powrócił do normy w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Pomimo bardzo rzadkich doniesień o przypadkach klinicznie istotnej interakcji z lekami przeciwkrzepliwymi, aby upewnić się o braku istotnych zmian czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących przeciwkrzepliwe kumaryny, należy oznaczać czas protrombinowy przed rozpoczęciem i dość często w wczesnym okresie leczenia atorwastatyną. Po potwierdzeniu osiągnięcia stabilnego czasu protrombinowego u pacjentów przyjmujących kumaryny, można go kontrolować w regularnych, zalecanych odstępach czasu. Jeśli dawka atorwastatyny zostanie zmieniona lub stosowanie zostanie przerwane, należy powtórzyć tę samą procedurę. Leczenie atorwastatyną nie jest związane z krwawieniem ani zmianami czasu protrombinowego u pacjentów nie przyjmujących przeciwkrzepliwych.

Tabela 1

Wpływ jednoczesnego stosowania leków na farmakokinetykę atorwastatyny

& Przedstawia stosunek metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu z samodzielnym stosowaniem atorwastatyny).

Aby uzyskać informacje dotyczące znaczenia klinicznego, zobacz rozdziały „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Interakcje z lekami i inne rodzaje interakcji”.

* Zawiera jeden lub więcej składników, które hamują CYP3A4 i mogą zwiększać stężenie leków metabolizowanych przez CYP3A4 we krwi. Spożycie 1 szklanki soku grejpfrutowego o objętości 240 ml powodowało również zmniejszenie AUC o 20,4% dla aktywnego orto-hydroksymetabolitu. Spożycie dużej ilości soku grejpfrutowego (ponad 1,2 l dziennie przez 5 dni) prowadziło do zwiększenia AUC atorwastatyny 2,5-krotnie oraz AUC substancji czynnych (atorwastatyny i metabolitów).

** Stosunek oparty na pojedynczej próbce pobranej 8–16 godzin po podaniu dawki.

Tabela 2

Wpływ atorwastatyny na farmakokinetykę leków stosowanych jednocześnie

& Przedstawia stosunek metod leczenia (jednoczesne stosowanie leku z atorwastatyną w porównaniu z osobnym stosowaniem atorwastatyny).

*Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek atorwastatyny i fenazonu wykazało nieistotny lub brak wpływu na klirens fenazonu.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Niewydolność serca.

Leczenie pacjentów z niewydolnością serca należy prowadzić ostrożnie. W długoterminowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III i IV według klasyfikacji New York Heart Association) częstotliwość występowania obrzęku płuc była wyższa u pacjentów przyjmujących amlodypinę w porównaniu z grupą placebo (patrz sekcja „Właściwości farmakodynamiczne”). Blokery kanałów wapniowych, w tym amlodypina, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko wystąpienia przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu.

Uszkodzenie wątroby.

Próby wątrobowe należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia, okresowo po jego rozpoczęciu oraz w przypadku wystąpienia u pacjenta jakichkolwiek objawów lub oznak sugerujących uszkodzenie wątroby. W przypadku podwyższenia poziomu transaminaz należy prowadzić odpowiednie monitorowanie do ustąpienia tych odchyleń.

Jeśli stężenie alaninotransaminazy (ALT) lub asparaginianotransaminazy (AST) będzie przekraczać trzykrotnie górny limit normy i będzie się utrzymywało, leczenie należy przerwać.

U pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby czas półtrwania amlodypiny jest wydłużony, a AUC zwiększony, jednak zalecane dawkowanie nie zostało określone.

Z uwagi na zawartość atorwastatyny w leku Kaduet 5/10, lek ten należy stosować ostrożnie u pacjentów nadużywających alkoholu, u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby oraz u pacjentów z wywiadem choroby wątroby.

Wpływ na mięśnie szkieletowe.

Tak jak inne inhibitory HMG-CoA reduktazy, atorwastatyna może wpływać na mięśnie szkieletowe, powodując miastenie, mięśniowe bóle i miopatię, które w pojedynczych przypadkach mogą postępować do rozwoju rabdomiolizy, charakteryzującej się znacznym wzrostem stężenia kinazy kreatynowej (>10-krotnie przekraczające normę), obecnością mioglobiny we krwi i w moczu, co może prowadzić do niewydolności nerek oraz, rzadko, do zgonu.

U pacjentów stosujących statyny bez objawów nie zaleca się regularnego monitorowania stężenia kinazy kreatynowej ani innych enzymów mięśniowych. Monitorowanie stężenia kinazy kreatynowej zaleca się u pacjentów z czynnikami predysponującymi do rozwoju rabdomiolizy oraz u pacjentów z objawami ze strony mięśni przed rozpoczęciem i podczas leczenia statynami (patrz poniżej).

Podczas i po leczeniu statynami odnotowano bardzo rzadkie przypadki immunologicznie uwarunkowanej miopatii nekrotycznej. Immunologicznie uwarunkowana miopatia nekrotyczna klinicznie charakteryzuje się trwałym osłabieniem mięśni proksymalnych i podwyższonym stężeniem kinazy kreatynowej w surowicy, które utrzymują się pomimo przerwania leczenia statynami, obecnością przeciwciał przeciwko HMG-CoA reduktazie oraz odpowiedzią na leczenie immunosupresyjne.

Przed rozpoczęciem leczenia.

Lek Kaduet 5/10 należy przepisywać ostrożnie pacjentom z predyspozycją do rozwoju rabdomiolizy. Poziom kinazy kreatynowej należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia statynami w następujących sytuacjach:

• przy zaburzeniach czynności nerek;
• przy niedoczynności tarczycy;
• przy dziedzicznych chorobach mięśni w wywiadzie osobistym lub rodzinnym;
• przy wcześniejszej toksyczności mięśniowej pod wpływem statyn lub fibratów;
• przy wywiadzie choroby wątroby i/lub nadużywaniu alkoholu;
• u pacjentów w wieku podeszłym (>70 lat) konieczność oznaczeń należy ustalić, biorąc pod uwagę obecność czynników predysponujących do rabdomiolizy;
• gdy istnieje możliwość podwyższenia stężenia leku w osoczu, np. z powodu interakcji z innymi lekami (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”) oraz u określonych populacji, w tym pacjentów z genetycznych subpopulacji (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

W takich sytuacjach należy przeanalizować ryzyko związane z leczeniem w porównaniu z możliwą korzyścią oraz zaleca się kliniczne monitorowanie stanu pacjenta.

Jeśli na wstępie poziom kinazy kreatynowej jest znacznie podwyższony (>5-krotnie przekraczający normę), leczenia nie należy rozpoczynać.

Oznaczenie kinazy kreatynowej.

Nie należy oznaczać kinazy kreatynowej bezpośrednio po intensywnym wysiłku fizycznym ani w przypadku innych możliwych przyczyn podwyższenia jej stężenia, ponieważ może to utrudnić interpretację wyników. Jeśli na wstępie poziom kinazy kreatynowej jest istotnie podwyższony (>5-krotnie przekraczający normę), należy powtarzać oznaczenia co 5–7 dni w celu potwierdzenia wyników.

Podczas leczenia.

• Pacjentów należy poinformować, aby niezwłocznie zgłaszali ból mięśni, skurcze mięśni lub niewyjaśnione osłabienie mięśni, szczególnie jeśli towarzyszy im ogólne osłabienie lub podwyższona temperatura ciała.
• Jeśli takie objawy wystąpią u pacjenta przyjmującego Kaduet 5/10, należy oznaczyć poziom kinazy kreatynowej.
• Jeśli poziom ten będzie istotnie podwyższony (>5-krotnie przekraczający normę), leczenie należy przerwać.
• Jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i powodują codzienne niedogodności, należy rozważyć możliwość przerwania leczenia, nawet jeśli poziom kinazy kreatynowej przekracza normę nie więcej niż 5-krotnie.
• Jeśli objawy ustąpią i poziom kinazy kreatynowej powróci do normy, można rozważyć ponowne zastosowanie leku Kaduet 5/10 w najniższej dawce przy ścisłym monitorowaniu.
• Jeśli stwierdzono klinicznie istotny wzrost stężenia kinazy kreatynowej (>10 × górny limit normy) lub zdiagnozowano lub podejrzewa się rabdomiolizę, stosowanie leku Kaduet 5/10 należy przerwać.

Amlodypina nie wpływa na wyniki badań laboratoryjnych.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami.

Tak jak przy stosowaniu innych leków z grupy statyn, ryzyko rabdomiolizy wzrasta, gdy Kaduet 5/10 stosuje się współbieżnie z niektórymi lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu (np. silne inhibitory CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klaritromycyna, delaweryna, stirypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, letermowir oraz inhibitory proteazy HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir, typranawir/rytonawir itp.)). Ryzyko rozwoju miopatii może również wzrosnąć przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrowego, leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby C (HCV) (np. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), erytromycyny, niazyny, ezetymibu lub kolchicyny. Jeśli to możliwe, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia (nie powodujące interakcji) zamiast tych leków. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie tych leków z Kaduetem 5/10, należy dokładnie ocenić korzyści i ryzyko jednoczesnego leczenia; zaleca się odpowiednie kliniczne monitorowanie stanu tych pacjentów (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji**”**).

Kaduet 5/10 nie może być stosowany współbieżnie z kwasem fusydykowym podawanym drogą ogólną ani w ciągu 7 dni po zakończeniu leczenia kwasem fusydykowym. U pacjentów, u których stosowanie ogólnego kwasu fusydykowego jest konieczne, leczenie statynami należy przerwać na cały okres podawania kwasu fusydykowego. U pacjentów, którzy otrzymywali kwas fusydykowy i statyny w połączeniu, odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym śmiertelne) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Pacjentowi należy zalecić niezwłoczne zgłoszenie się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów osłabienia, bólu lub wrażliwości bólowej mięśni.

Leczenie statynami można wznowić 7 dni po podaniu ostatniej dawki kwasu fusydykowego.

W wyjątkowych sytuacjach, gdy konieczne jest długotrwałe stosowanie kwasu fusydykowego, np. w leczeniu ciężkich infekcji, konieczność jednoczesnego stosowania leku Kaduet 5/10 i kwasu fusydykowego należy rozważyć indywidualnie i prowadzić pod ścisłym nadzorem lekarza.

Profilaktyka udaru mózgu przez agresywne obniżenie poziomu cholesterolu (SPARCL).

W analizie post-hoc podtypów udaru u pacjentów bez choroby wieńcowej, którzy niedawno przebyli udar mózgu lub przejściowe niedokrwienie mózgu, częstotliwość udaru krwotocznego była wyższa u pacjentów początkowo przyjmujących 80 mg atorwastatyny w porównaniu z grupą placebo. Zwiększony ryzyko zaobserwowano szczególnie u pacjentów z wywiadem udaru krwotocznego lub infarktu lakunarnego w momencie włączenia do badania. U pacjentów z wywiadem udaru krwotocznego lub infarktu lakunarnego bilans ryzyka i korzyści z leczenia atorwastatyną w dawce 80 mg nie jest jednoznacznie ustalony, dlatego przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie przeanalizować potencjalne ryzyko rozwoju udaru krwotocznego (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Choroba płuc międzybłoniowa.

Podczas stosowania niektórych statyn zgłaszano wyjątkowe przypadki choroby płuc międzybłoniowej, szczególnie przy długotrwałym leczeniu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy mogą obejmować duszność, suchy kaszel oraz pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utratę masy ciała i podwyższoną temperaturę ciała). Jeśli podejrzewa się rozwój choroby płuc międzybłoniowej, leczenie statynami należy przerwać.

Cukrzyca.

Niektóre dane wskazują, że statyny jako klasa leków mogą podnosić poziom glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiper- glikemię wymagającą leczenia, jak w przypadku cukrzycy. Jednak korzyści wynikające ze zmniejszenia ryzyka naczyniowego dzięki stosowaniu statyn są większe niż to ryzyko, dlatego nie stanowi to podstawy do przerwania leczenia statynami. Zgodnie z krajowymi standardami, należy prowadzić kliniczne i biochemiczne monitorowanie pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, wskaźnik masy ciała >30 kg/m², podwyższone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie tętnicze).

Miażdżyca (miastenia gravis).

W pojedynczych przypadkach statyny mogą powodować de novo rozwój lub nasilenie istniejącej miastenii gravis lub miastenii ocznej (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku nasilenia objawów należy przerwać przyjmowanie leku Kaduet 5/10. Zgłaszano nawroty po ponownym zażyciu tego samego lub innego statyny.

Substancje pomocnicze.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kaduet 5/10 jest przeciwwskazany w czasie ciąży i u kobiet karmiących piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ciąża.

Bezpieczeństwo stosowania leku u kobiet w ciąży nie zostało ustalone. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z udziałem kobiet w ciąży dotyczących stosowania atorwastatyny. Zgłaszano pojedyncze przypadki wad wrodzonych po narażeniu wewnątrzmacicznym na inhibitory HMG-CoA reduktazy. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną leku.

Stosowanie atorwastatyny przez matkę może zmniejszyć poziom mewalonianu u płodu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Ateroskleroza jest procesem przewlekłym, a przerwanie stosowania leków obniżających poziom lipidów w czasie ciąży ma zazwyczaj niewielki wpływ na długoterminowe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią.

Z tych powodów Kaduet 5/10 nie należy stosować kobietom w ciąży ani kobietom próbującym zajść w ciążę lub podejrzewającym ciążę. Leczenie lekiem Kaduet 5/10 należy przerwać na cały okres ciąży lub do czasu potwierdzenia braku ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku stwierdzenia ciąży w czasie leczenia stosowanie leku Kaduet 5/10 należy natychmiast przerwać.

Karmienie piersią.

Amlodypina przechodzi do mleka matki. Część dawki matki, którą otrzymuje niemowlę, szacowana jest na 3–7% (średnia międzykwartylowa), maksymalnie 15%. Nieznany jest wpływ amlodypiny na niemowlęta.

Nie wiadomo, czy metabolity atorwastatyny przenikają do mleka matki. U szczurów stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów we krwi matek było zbliżone do stężenia w mleku. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt, kobietom przyjmującym Kaduet 5/10 nie należy karmić piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Atorwastatyna jest przeciwwskazana w czasie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność.

Badania na zwierzętach wykazały, że atorwastatyna nie wpływała na płodność samców i samic. Zgłaszano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników u niektórych pacjentów leczonych blokerami kanałów wapniowych. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego wpływu amlodypiny na płodność są ograniczone. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ leku na płodność samców.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Nie przeprowadzono badań mających na celu ustalenie wpływu leku Kaduet 5/10 na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Atorwastatyna, będąca składnikiem leku Kaduet 5/10, ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn. Jednak ze względu na właściwości farmakodynamiczne amlodypiny, będącej składnikiem leku Kaduet 5/10, przy prowadzeniu pojazdów i pracy z innymi mechanizmami należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zawrotów głowy, bólu głowy, zwiększonego zmęczenia lub nudności (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Kaduet 5/10 przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Typowa dawka początkowa to 5 mg/10 mg jeden raz dziennie.

Jeśli pacjent wymaga bardziej skutecznego kontroli ciśnienia tętniczego, można stosować dawkę 10 mg/10 mg jeden raz dziennie; w tym celu należy użyć leku Kaduet 10/10.

Ten lek można przyjmować w dowolnym czasie dnia, z posiłkiem lub bez.

Kaduet 5/10 można stosować samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami przeciwhypertensyjnymi, ale nie wolno go stosować z innymi blokerami kanałów wapniowych ani ze statynami.

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Kaduet 5/10 jest przeciwwskazany u pacjentów z aktywnym schorzeniem wątroby (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci w wieku podeszłym. Nie ma potrzeby korygowania dawki u pacjentów w wieku podeszłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną dawka atorvastatyny nie powinna przekraczać 10 mg (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zapalenia wątroby typu C, takie jak elbasvir/grazoprevir, lub letermovir stosowany w zapobieganiu infekcji cytomegalowirusowej, dawka atorvastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie zaleca się stosowania atorvastatyny u pacjentów przyjmujących letermovir jednocześnie z cyklosporyną (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Kaduet 5/10 u dzieci nie zostały ustalone, dlatego nie zaleca się stosowania Kaduet 5/10 tej grupie pacjentów.

Przedawkowanie.

Brak informacji o przedawkowaniu leku Kaduet 5/10 u ludzi.

Amłodypina. Doświadczenie związane z celowym przedawkowaniem amłodypiny u ludzi jest ograniczone. Znaczne przedawkowanie może prowadzić do nadmiernego rozszerzenia naczyń obwodowych i, być może, odruchowej tachykardii. Zanotowano przypadki znacznej i, być może, długotrwałej hipotensji tętniczej aż do stanu wstrząsu z letalnym skutkiem. Każdy przypadek hipotensji tętniczej spowodowanej przedawkowaniem amłodypiny wymaga monitorowania w oddziale intensywnej terapii kardiologicznej. W celu przywrócenia tonusu naczyniowego i ciśnienia tętniczego może być pomocne zastosowanie środka zwężającego naczynia. Ponieważ amłodypina wiąże się niemal całkowicie z białkami, mało prawdopodobne jest, że hemodializa będzie skuteczna.

Rzadko zgłaszano niekardiogenny obrzęk jako następstwo przedawkowania amłodypiny, który może występować z opóźnionym początkiem (24–48 godzin po przyjęciu) i może wymagać rozpoczęcia sztucznej wentylacji płuc. Wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynem) w celu utrzymania perfuzji i wyrzutu serca mogą być czynnikami wywołującymi.

Atorwastatyna. Nie ma specjalnego leczenia w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy leczyć pacjenta objawowo i stosować działania wspierające w razie potrzeby. Należy przeprowadzić analizę biochemicznych wskaźników funkcji wątroby oraz monitorować poziom kinazy kreatynowej w surowicy. Ze względu na wysoki stopień wiązania leku z białkami osocza nie należy oczekiwać istotnego zwiększenia klirensu atorwastatyny w wyniku przeprowadzenia hemodializy.

Efekty niepożądane.

Bezpieczeństwo leku Kaduet 5/10 oceniano w podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badaniach u 1092 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie z powodu współistniejącej nadciśnienia tętniczego i dyslipidemii. W trakcie badań klinicznych z zastosowaniem leku Kaduet 5/10 nie zaobserwowano żadnych efektów niepożądanych charakterystycznych dla tej kombinacji. Efekty niepożądane ograniczały się do tych, które wcześniej rejestrowano przy stosowaniu amlodypiny i/lub atorwastatyny (patrz niżej).

W trakcie kontrolowanych badań klinicznych przerwanie terapii wskutek rozwoju efektów niepożądanych lub odchyleń wyników badań laboratoryjnych było konieczne jedynie u 5,1% pacjentów otrzymujących leczenie amlodypiną i atorwastatyną, w porównaniu do 4,0% pacjentów otrzymujących placebo.

Efekty niepożądane podano według układów narządów (według MedDRA) oraz częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), nieznane (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Efekty niepożądane podano osobno dla amlodypiny i dla atorwastatyny.

Efekty niepożądane przy stosowaniu amlodypiny.

Ze strony krwi i układu chłonnego.

Bardzo rzadko: leukopenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Bardzo rzadko: reakcje nadwrażliwości.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Bardzo rzadko: hiperglikemia*.

Niec often: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała.

Ze strony psychiki.

Niec often: bezsenność, zaburzenia nastroju (w tym niepokój), depresja.

Rzadko: dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego.

Często: senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie na początku leczenia).

Niec often: drżenie, hipestezja, parestezje, omdlenie, dysgezja.

Bardzo rzadko: hipertonia mięśniowa, neuropatia obwodowa.

Nieznane: zespół pozapiramidowy.

Ze strony narządów wzroku.

Często: zaburzenia wzroku (w tym podwójne widzenie).

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Niec often: szumy w uszach.

Ze strony serca.

Często: kołatania serca.

Niec often: arytmia (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków).

Rzadko: dławica piersiowa.

Bardzo rzadko: zawał mięśnia sercowego.

Ze strony układu naczyniowego.

Często: napływy gorąca.

Niec often: hipotensja tętnicza.

Bardzo rzadko: zapalenie naczyń.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: duszność.

Niec often: katar, kaszel.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, ból w górnej i dolnej części brzucha, dyspepsja, zaburzenia wypróżniania (w tym biegunka i zaparcia).

Niec often: wymioty, suchość w ustach, dysgezja.

Bardzo rzadko: hiperplazja dziąseł, zapalenie żołądka, zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Niec often: łysienie, purpura, zmiana koloru skóry, świąd, wysypka, nadmierne pocenie, egzantema, pokrzywka.

Bardzo rzadko: zapalenie skóry pęcherzowe, w tym rumień wielopostaciowy, obrzęk Quinckego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry odspajające, fotosensybilizacja, zespół Stevensa-Johnsona.

Nieznane: toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej.

Często: obrzęk stawów (w tym obrzęk kostki), skurcze mięśni, bóle mięśni.

Niec often: artralgia, mialgia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), ból pleców.

Ze strony nerek i układu moczowego.

Niec often: zaburzenia oddawania moczu, nokturia, częste oddawanie moczu.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Niec often: impotencja, ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Bardzo często: obrzęk.

Często: zwiększona zmęczliwość, osłabienie.

Niec often: ból w klatce piersiowej, ból, ogólne niedobrze.

Wyniki badań laboratoryjnych.

Bardzo rzadko: podwyższone stężenia enzymów wątrobowych, alaninotransaminazy i asparginotransaminazy (najczęściej odpowiadające obrazowi cholestazy).

Efekty niepożądane przy stosowaniu atorwastatyny.

Zakażenia i choroby pasożytnicze.

Często: zapalenie gardła i nosa.

Ze strony krwi i układu chłonnego.

Rzadko: trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego.

Często: reakcje nadwrażliwości.

Bardzo rzadko: anafilaksja.

Zaburzenia metaboliczne i odżywienia.

Często: hiperglikemia*.

Niec often: hipoglikemia, zwiększenie masy ciała, anoreksja.

Ze strony psychiki.

Niec often: bezsenność, koszmary.

Nieznane: depresja.

Ze strony układu nerwowego.

Często: ból głowy (szczególnie na początku leczenia).

Niec often: zawroty głowy, hipestezja, parestezje, amnezja, dysgezja.

Rzadko: neuropatia obwodowa.

Nieznane: miastenia gravis.

Ze strony narządów wzroku.

Niec often: zamazanie widzenia.

Rzadko: zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie).

Nieznane: miastenia oczna.

Ze strony narządów słuchu i równowagi.

Niec often: szumy w uszach.

Bardzo rzadko: utrata słuchu.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia.

Często: ból gardła i krtani, krwawienie z nosa.

Nieznane: choroba śródmiąższowa płuc, szczególnie przy długotrwałym leczeniu.

Ze strony przewodu pokarmowego.

Często: nudności, dyspepsja, biegunka, zaparcia, wzdęcia.

Niec often: ból w górnej i dolnej części brzucha, wymioty, zapalenie trzustki, odbijanie.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe.

Niec often: zapalenie wątroby.

Rzadko: cholestaza.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej.

Niec often: łysienie, świąd, wysypka, pokrzywka.

Rzadko: zapalenie skóry pęcherzowe, w tym rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka.

Ze strony narządu ruchu i tkanki łącznej.

Często: obrzęk stawów (w tym obrzęk kostki), skurcze mięśni, bóle mięśni, artroza, mialgia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), ból pleców, ból kończyn.

Niec often: ból szyi, zwiększona zmęczliwość mięśni.

Rzadko: mięsienie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), rabdomioliza, miopatia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), pęknięcie mięśnia, tendynopatia, w rzadkich przypadkach – zerwanie ścięgna Achillesa.

Bardzo rzadko: zespół toczeń.

Nieznane: immunologicznie uwarunkowana miopatia nekrotyczna (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych.

Niec often: impotencja.

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania.

Niec often: obrzęk, obrzęk obwodowy, zwiększona zmęczliwość, osłabienie, ból w klatce piersiowej, ogólne niedobrze, gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych.

Często: podwyższone stężenia enzymów wątrobowych, alaninotransaminazy i asparginotransaminazy (najczęściej odpowiadające obrazowi cholestazy), podwyższone stężenie kinazy kreatynowej we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niec often: leukocyuria.

* Zarejestrowano przypadki cukrzycy przy stosowaniu niektórych statyn; częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, wskaźnik masy ciała > 30 kg/m², podwyższony poziom trójglicerydów, obecność w wywiadzie nadciśnienia tętniczego).

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to ciągłe monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Opakowanie.

Po 10 tabletek w blistrze, po 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Adres miejsca produkcji i działalności.

Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Niemcy/

Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Germany.