INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CADUET 5/10 (CADUET 5/10)

Composición:

Principios activos: amlodipina; atorvastatina;

Cada tableta contiene: amlodipino besilato 6,94 mg, equivalente a 5 mg de amlodipina; atorvastatina cálcica trihidrato 10,85 mg, equivalente a 10 mg de atorvastatina;

Excipientes: carbonato cálcico, croscarmelosa sódica, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, polisorbato 80, hidroxipropilcelulosa, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, Opadry II Blanco 85F28751: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, polietilenglicol 3000, dióxido de titanio (E 171), talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físicas y químicas principales: tabletas blancas, de forma ovalada, recubiertas con película, con la inscripción «Pfizer» en un lado y el código del producto «CDT» y «051» en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipolipemiantes en combinación con otros medicamentos. Atorvastatina y amlodipino. Código ATC C10BX03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Cáduet 5/10 tiene un mecanismo de acción doble: la amlodipina actúa como antagonista del calcio dihidropiridínico (antagonista de iones de calcio o bloqueador de canales lentos) y la atorvastatina inhibe la HMG-CoA reductasa. La amlodipina, componente del medicamento Cáduet 5/10, inhibe el flujo transmembranal de iones de calcio en el músculo liso vascular y en el músculo cardíaco. La atorvastatina, componente del medicamento Cáduet 5/10, es un inhibidor competitivo selectivo de la HMG-CoA reductasa, enzima cuya actividad determina la velocidad de conversión de la coenzima A 3-hidroxi-3-metilglutaril en mevalonato, precursor de esteroles, incluido el colesterol.

No se observaron cambios en la acción de la amlodipina sobre la presión arterial sistólica al administrar Cáduet 5/10 en comparación con la administración de amlodipina sola.

De forma análoga, no se observaron cambios en la acción de la atorvastatina sobre el colesterol LDL al administrar Cáduet 5/10 en comparación con la administración de atorvastatina sola.

Estudio angloescandinavo sobre resultados de enfermedades cardíacas (ASCOT): estudio aleatorizado con diseño factorial (2 × 2) que comparó dos regímenes antihipertensivos en 19.257 pacientes (grupo de reducción de la presión arterial – ASCOT-BPLA) y el efecto de añadir 10 mg de atorvastatina frente a placebo en 10.305 pacientes (grupo de reducción de lípidos – ASCOT-LLA) sobre eventos coronarios fatales y no fatales.

El efecto de la atorvastatina sobre eventos coronarios fatales y no fatales se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (grupo de reducción de lípidos – ASCOT-LLA) en 10.305 pacientes de 40 a 79 años con hipertensión arterial, sin antecedentes de infarto de miocardio ni tratamiento por angina de pecho y con niveles de colesterol total ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Todos los pacientes tenían al menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular previamente definidos: sexo masculino, edad (≥ 55 años), tabaquismo, diabetes mellitus, antecedentes familiares prematuros de enfermedad coronaria, relación colesterol total/HDL ≥ 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, accidente cerebrovascular previo, alteraciones específicas en el ECG, proteinuria/albuminuria.

Los pacientes fueron tratados con regímenes antihipertensivos basados en amlodipina (5-10 mg) o atenolol (50-100 mg). Para alcanzar el nivel objetivo de presión arterial posteriormente planificado (< 140/90 mm Hg en pacientes sin diabetes mellitus, < 130/80 mm Hg en pacientes con diabetes mellitus), se pudo añadir perindopril (4-8 mg) en el grupo de amlodipina y bendroflumetiazida potásica (1,25-2,5 mg) en el grupo de atenolol. La terapia de tercera línea en ambos grupos fue doxazosina GITS (4-8 mg). El grupo de atorvastatina incluyó a 5.168 pacientes (2.584 pacientes recibieron amlodipina y 2.584 atenolol), y el grupo placebo incluyó a 5.137 pacientes (2.554 pacientes recibieron amlodipina y 2.583 atenolol).

La combinación de amlodipina con atorvastatina produjo una reducción significativa del riesgo de enfermedad coronaria isquémica fatal e infarto de miocardio no fatal en el punto final compuesto primario:

• reducción del 53 % (intervalo de confianza del 95 %: 31-68 %, p < 0,0001) en comparación con la combinación amlodipina + placebo;
• reducción del 39 % (intervalo de confianza del 95 %: 8-59 %, p < 0,016) en comparación con la combinación atenolol + atorvastatina.

La presión arterial disminuyó significativamente con ambos regímenes, pero de forma más pronunciada con el régimen basado en amlodipina + atorvastatina que con el basado en atenolol + atorvastatina (-26,5/-15,6 mm Hg frente a -24,7/-13,6 mm Hg, respectivamente). El valor de «p» para las diferencias entre estos dos grupos fue de 0,0036 (para la presión arterial sistólica) y < 0,0001 (para la presión arterial diastólica).

Estudio sobre tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir ataques cardíacos (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Para comparar los efectos de la amlodipina o lisinopril frente a clortalidona como tratamiento de primera línea en pacientes con hipertensión de leve a moderada, se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, denominado «Tratamiento antihipertensivo y reductor de lípidos para prevenir ataques cardíacos».

En total, 33.357 pacientes con hipertensión arterial de 55 años o más fueron aleatorizados y observados durante un promedio de 4,9 años. Estos pacientes tenían al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad coronaria isquémica, incluyendo: infarto de miocardio o accidente cerebrovascular previo (> 6 meses antes de la inclusión en el estudio) u otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica documentada (51,5 % en total), diabetes mellitus tipo II (36,1 %), colesterol HDL < 35 mg/dl (11,6 %), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por ECG o ecocardiografía (20,9 %), tabaquismo en el momento de la inclusión (21,9 %).

El punto final primario fue enfermedad coronaria isquémica con resultado fatal o infarto de miocardio no fatal. En el grupo de amlodipina, el 11,3 % de los pacientes alcanzaron el punto final primario frente al 11,5 % en el grupo de clortalidona (razón de riesgos 0,98, intervalo de confianza del 95 % [0,90-1,07], p = 0,65).

Entre los puntos finales secundarios:

• la tasa de mortalidad por todas las causas fue del 17,3 % en el grupo de clortalidona y del 16,8 % en el grupo de amlodipina (amlodipina frente a clortalidona, razón de riesgos 0,96, intervalo de confianza del 95 % [0,89-1,02], p = 0,20);
• la frecuencia de insuficiencia cardíaca (componente del punto final cardiovascular compuesto combinado) fue significativamente mayor en el grupo de amlodipina frente al grupo de clortalidona (10,2 % frente a 7,7 %, razón de riesgos 1,38, intervalo de confianza del 95 % [1,25-1,52], p < 0,001).

El estudio no demostró ventaja de ningún fármaco respecto al punto final primario; un análisis post hoc mostró que la amlodipina reduce la enfermedad coronaria isquémica con resultado fatal y el infarto de miocardio no fatal (punto final primario) y la mortalidad por todas las causas (punto final secundario) en la misma medida que la clortalidona.

En el estudio «Prevención de accidentes cerebrovasculares mediante la reducción agresiva de los niveles de colesterol» (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study), con 4.731 pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio en los últimos 6 meses y sin antecedentes de enfermedad coronaria, se evaluó el efecto de la atorvastatina 80 mg/día o placebo sobre la frecuencia de accidentes cerebrovasculares. El 60 % de los pacientes eran hombres de 21 a 92 años (edad media 63 años) y tenían un nivel medio de LDL de 133 mg/dl (3,4 mmol/l) al inicio. El nivel medio de colesterol LDL fue de 73 mg/dl (1,9 mmol/l) durante el tratamiento con atorvastatina y de 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante el tratamiento con placebo. La mediana de seguimiento fue de 4,9 años.

La administración de atorvastatina 80 mg redujo el riesgo del punto final primario (accidente cerebrovascular fatal o no fatal) en un 15 % frente al placebo (razón de riesgos 0,85; intervalo de confianza del 95 %: 0,72-1,00; p = 0,05 o 0,84; intervalo de confianza del 95 %: 0,71-0,99; p = 0,03 tras ajuste estadístico por factores basales). La mortalidad por todas las causas fue del 9,1 % (216/2365) con atorvastatina frente al 8,9 % (211/2366) con placebo.

En un análisis post-hoc, la administración de 80 mg de atorvastatina redujo la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2365, 9,2 % frente a 274/2366, 11,6 %, p = 0,01) pero aumentó la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2365, 2,3 % frente a 33/2366, 1,4 %, p = 0,02) en comparación con placebo.

El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico aumentó en pacientes incluidos en el estudio con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico (7/45 para atorvastatina frente a 2/48 para placebo; razón de riesgos 4,06; intervalo de confianza del 95 %: 0,84-19,57), mientras que el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico fue similar entre los grupos de atorvastatina y placebo (3/45 para atorvastatina frente a 2/48 para placebo; razón de riesgos 1,64; intervalo de confianza del 95 %: 0,27-9,82).

El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico aumentó en pacientes con antecedentes de infarto lacunar (20/708 para atorvastatina frente a 4/701 para placebo; razón de riesgos 4,99; intervalo de confianza del 95 %: 1,71-14,61), pero el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico disminuyó en estos pacientes (79/708 para atorvastatina frente a 102/701 para placebo; razón de riesgos 0,76; intervalo de confianza del 95 %: 0,57-1,02). Posiblemente, el riesgo real de accidente cerebrovascular sea mayor en pacientes con antecedentes de infarto lacunar que toman atorvastatina 80 mg/día.

La mortalidad por todas las causas fue del 15,6 % (7/45) con atorvastatina frente al 10,4 % (5/48) en el subgrupo de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico. La mortalidad por todas las causas fue del 10,9 % (77/708) con atorvastatina frente al 9,1 % (64/701) con placebo en el subgrupo de pacientes con antecedentes de infarto lacunar.

Farmacocinética.

Datos sobre el medicamento Cáduet 5/10.

Tras la administración oral se observaron dos picos separados de concentración en plasma. El primer pico ocurrió entre 1 y 2 horas después de la ingestión y se debió a la atorvastatina; el segundo pico se observó entre 6 y 12 horas después de la ingestión y se debió a la amlodipina. La velocidad y el grado de absorción (biodisponibilidad) de la amlodipina y la atorvastatina tras la administración de Cáduet 5/10 no difieren significativamente de la biodisponibilidad de la amlodipina y la atorvastatina tras la administración simultánea de tabletas de atorvastatina y tabletas de amlodipina.

La ingesta de alimentos no afecta la biodisponibilidad de la amlodipina tras la administración de Cáduet 5/10. Aunque los alimentos reducen la velocidad y el grado de absorción de la atorvastatina tras la administración de Cáduet 5/10 aproximadamente en un 32 % y un 11 % respectivamente, según las estimaciones de Cmax y AUC, se observaron reducciones similares en la concentración plasmática tras la ingesta de alimentos para la atorvastatina sin disminución del efecto sobre el colesterol LDL (véase más abajo).

Datos sobre la amlodipina.

Absorción. Tras la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipina por separado, la concentración máxima en plasma se observa entre 6 y 12 horas tras la ingestión. La biodisponibilidad absoluta se estima entre el 64 % y el 80 %. El volumen de distribución es aproximadamente 21 l/kg. La biodisponibilidad de la amlodipina no se modifica con la ingesta de alimentos.

Distribución. Estudios in vitro de amlodipina mostraron que en pacientes con hipertensión aproximadamente el 97,5 % del fármaco circulante se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación. La amlodipina se metaboliza intensamente (aproximadamente el 90 %) a metabolitos inactivos mediante metabolismo hepático.

Eliminación. La eliminación de amlodipina del plasma es bifásica, con un periodo de semieliminación terminal de aproximadamente 30-50 horas. La concentración en estado estacionario se alcanza tras 7-8 días de administración continua. El 10 % del principio activo original de amlodipina y el 60 % de sus metabolitos se eliminan por orina.

Datos sobre la atorvastatina.

Absorción. La atorvastatina se absorbe rápidamente, alcanzando la concentración máxima en plasma entre 1 y 2 horas. El grado de absorción aumenta proporcionalmente con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la atorvastatina (principio activo) es aproximadamente del 12 %, y la biodisponibilidad sistémica para la inhibición de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente del 30 %. La baja biodisponibilidad sistémica se relaciona con el aclaramiento presistémico en la mucosa gastrointestinal y/o el metabolismo hepático presistémico. Aunque los alimentos reducen la velocidad y el grado de absorción de la atorvastatina aproximadamente en un 25 % y un 9 % respectivamente, según las estimaciones de Cmax y AUC, su efecto sobre la reducción del colesterol LDL es similar cuando se administra con alimentos o en ayunas. La concentración de atorvastatina en plasma es menor (aproximadamente un 30 % para Cmax y AUC) tras la ingestión por la tarde en comparación con la mañana. Sin embargo, su efecto sobre la reducción del colesterol LDL es igual independientemente del momento de la administración.

Distribución. El volumen de distribución medio de la atorvastatina es aproximadamente 381 litros. La unión de la atorvastatina a proteínas plasmáticas es ≥ 95 %.

Biotransformación. La atorvastatina se metaboliza intensamente a derivados orto- y para-hidroxilados y a diversos productos de β-oxidación. La inhibición de la HMG-CoA reductasa in vitro por los metabolitos orto- y para-hidroxilados es equivalente a la de la atorvastatina. Aproximadamente el 70 % del efecto inhibitorio sobre la HMG-CoA reductasa se debe a los metabolitos activos.

Eliminación. La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por bilis tras el metabolismo hepático y/o extrah hepático. Sin embargo, la atorvastatina no parece someterse a una recirculación enterohepática significativa. El periodo medio de semieliminación de la atorvastatina en plasma en humanos es aproximadamente 14 horas, pero el periodo para el efecto inhibitorio sobre la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas, debido a los metabolitos activos. Menos del 2 % de la dosis se excreta por orina tras la administración oral de atorvastatina.

La atorvastatina es sustrato de transportadores hepáticos, el péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y el transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos de la atorvastatina son sustratos de OATP1B1. La atorvastatina también se identifica como sustrato de los transportadores de eflujo glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar.

Datos sobre amlodipina y atorvastatina en poblaciones especiales.

Pacientes de edad avanzada. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de amlodipina en plasma es similar en pacientes de edad avanzada y en pacientes más jóvenes. En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento de amlodipina tiende a disminuir, lo que conduce a un aumento de la AUC y del periodo de semieliminación. El aumento de la AUC y del periodo de semieliminación en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva fue esperado para la edad de los pacientes estudiados.

La concentración de atorvastatina en plasma en pacientes sanos de edad avanzada (≥ 65 años) es mayor (aproximadamente un 40 % para Cmax y un 30 % para AUC) que en adultos más jóvenes. Los datos clínicos sugieren que la reducción del colesterol LDL es mayor con cualquier dosis de atorvastatina en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos más jóvenes (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Sexo. La concentración de atorvastatina en plasma en mujeres difiere de la de los hombres (aproximadamente un 20 % mayor para Cmax y un 10 % menor para AUC). Estas diferencias no fueron clínicamente significativas y no provocaron diferencias clínicas importantes en el efecto sobre los lípidos entre hombres y mujeres.

Alteración de la función renal. La alteración de la función renal no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de la amlodipina. La amlodipina no es dializable. Por tanto, los pacientes con insuficiencia renal pueden recibir la dosis inicial habitual de amlodipina.

En estudios con atorvastatina, las enfermedades renales no afectaron la concentración de atorvastatina en plasma ni su efecto sobre la reducción del colesterol LDL; por tanto, no se requiere ajuste de dosis de atorvastatina en pacientes con alteración de la función renal.

Alteración de la función hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, el aclaramiento de amlodipina está reducido, lo que conduce a un aumento de la AUC de aproximadamente 40-60 %. La alteración de la función hepática, de moderada a grave, no afecta la respuesta terapéutica a la atorvastatina, pero la exposición al fármaco aumenta significativamente. La concentración de atorvastatina en plasma aumenta notablemente en pacientes con enfermedad hepática crónica alcohólica (clase B según la escala de Child-Pugh) (aproximadamente 16 veces para Cmax y 11 veces para AUC).

Polimorfismo SLCO1B1. La captación hepática de inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, se realiza mediante la proteína transportadora OATP1B1. En pacientes con polimorfismo SLCO1B1 existe riesgo de exposición aumentada a la atorvastatina, lo que puede aumentar el riesgo de rabdomiólisis (véase la sección «Instrucciones de uso»). El polimorfismo del gen que codifica OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) se asocia con un aumento de 2,4 veces en la exposición a atorvastatina (AUC) en comparación con pacientes sin esta variante genotípica (c.521TT). En estos pacientes también puede existir un trastorno genético en la captación hepática de atorvastatina. El posible impacto sobre la eficacia es desconocido.

Características clínicas.

Indicaciones.

Para la prevención de eventos cardiovasculares en pacientes con hipertensión arterial, con tres factores de riesgo cardiovascular asociados, niveles de colesterol desde normales hasta moderadamente elevados, sin manifestaciones clínicas de enfermedad coronaria, y cuando, según las recomendaciones vigentes sobre tratamiento, se considere adecuado el uso combinado de amlodipino y una dosis baja de atorvastatina.

En caso de insuficiente eficacia de la dieta hipolipemiante y otras medidas no farmacológicas.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al componente dihidropiridínico*, a las sustancias activas amlodipino y atorvastatina o a cualquiera de los excipientes mencionados en la sección «Composición»;
• enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes de las transaminasas en suero de etiología desconocida que superen tres veces el límite superior normal;
• embarazo, período de lactancia; el medicamento está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados;
• combinaciones con itraconazol, ketoconazol y telitromicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»);
• hipotensión arterial grave;
• shock (incluyendo shock cardiogénico);
• obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica severa);
• insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio;
• uso concomitante con antivirales para el tratamiento de la hepatitis C: glecaprevir/pibrentasvir.

* Amlodipino – un bloqueador de canales de calcio, derivado de dihidropiridina.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Interacciones relacionadas con el medicamento combinado.

Los datos de estudios de interacción entre medicamentos que incluyeron la administración de 10 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina en voluntarios sanos indican que la farmacocinética del amlodipino no se modifica cuando se administra simultáneamente. No se observó ningún efecto del amlodipino sobre la Cmáx de atorvastatina, pero el AUC de atorvastatina en presencia de amlodipino aumentó en un 18 % (intervalo de confianza del 90 % [109-127 %]).

No se han realizado estudios de interacción del medicamento Caduet 5/10 con otros medicamentos, aunque se han llevado a cabo estudios con amlodipino y atorvastatina por separado, como se describe a continuación.

Interacciones relacionadas con el amlodipino.

• Combinaciones no recomendadas

Dantroleno (infusión): tras la administración intravenosa de verapamilo y dantroleno en animales, se observó fibrilación ventricular letal e insuficiencia cardiovascular combinada con hipercalcemia. Debido al riesgo de hipercalcemia en pacientes con predisposición a hipertermia maligna y durante el tratamiento de la hipertermia maligna, se recomienda evitar el uso concomitante de bloqueadores de canales de calcio como el amlodipino.

Por extrapolación, se concluye que debe evitarse la combinación de amlodipino y dantroleno (ver sección «Precauciones de uso»).

• Combinaciones que requieren precaución

Baclofeno: potenciación del efecto antihipertensivo. Si es necesario, monitorear la presión arterial y ajustar la dosis del antihipertensivo.

Inhibidores de CYP3A4: la administración concomitante de amlodipino con inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos del grupo de los azoles, macrólidos como eritromicina o claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede provocar un aumento significativo de la exposición al amlodipino, lo que incrementa el riesgo de hipotensión. Estos cambios farmacocinéticos pueden ser más pronunciados en pacientes ancianos, por lo que puede ser necesaria una monitorización clínica y ajuste de dosis.

Inductores de CYP3A4: la concentración plasmática de amlodipino puede variar cuando se administra concomitantemente con inductores conocidos de CYP3A4. Por tanto, se debe controlar la presión arterial y ajustar la dosis durante y tras la administración concomitante, especialmente con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum).

No se recomienda administrar amlodipino junto con pomelo o zumo de pomelo, ya que en algunos pacientes puede aumentar la biodisponibilidad del fármaco, lo que intensificaría su efecto hipotensor.

Efecto del amlodipino sobre otros medicamentos.

El efecto antihipertensivo del amlodipino potencia la acción hipotensora de otros medicamentos con propiedades antihipertensivas.

Tacrolimus: existe riesgo de aumento de la concentración plasmática de tacrolimus cuando se administra concomitantemente con amlodipino, aunque el mecanismo farmacocinético de esta interacción no está completamente esclarecido. Para evitar efectos tóxicos del tacrolimus al administrarlo concomitantemente con amlodipino, es necesario monitorear la concentración plasmática de tacrolimus y ajustar su dosis si es necesario.

Inhibidores de mTOR (mammalian target of rapamycin - diana de la rapamicina en mamíferos).

Inhibidores de mTOR como sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos de CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil de CYP3A. La administración concomitante de amlodipino con inhibidores de mTOR puede potenciar el efecto de estos últimos.

En estudios clínicos de interacción de medicamentos, el amlodipino no afectó la farmacocinética de atorvastatina, digoxina o warfarina.

• Combinaciones que deben tenerse en cuenta:

α1-bloqueantes en urología (prazosina, alfuzosina, doxazosina, tamsulosina, terazosina): aumento del efecto hipotensor. Riesgo de hipotensión ortostática grave.

Amifostina: aumento del efecto hipotensor debido a reacciones adversas adicionales.

Antidepresivos tricíclicos/neurolépticos: aumento del efecto antihipertensivo y riesgo de hipotensión ortostática (efecto aditivo).

β-bloqueantes en insuficiencia cardíaca (bisoprolol, carvedilol, metoprolol): en pacientes con insuficiencia cardíaca latente o no controlada, riesgo de hipotensión e insuficiencia cardíaca (in vitro: efecto inotrópico negativo de las dihidropiridinas, que varía según el fármaco, y que puede aumentar el efecto inotrópico negativo de los β-bloqueantes). La administración de β-bloqueantes puede minimizar la respuesta simpática refleja provocada por una repercusión hemodinámica excesiva.

Corticosteroides, tetracosactido: disminución del efecto antihipertensivo (efecto de retención de agua y sodio de los corticosteroides).

Otros antihipertensivos: la administración concomitante de amlodipino con otros medicamentos antihipertensivos (β-bloqueantes, bloqueantes del angiotensina II, diuréticos, inhibidores de la ECA) puede potenciar el efecto hipotensor del amlodipino. Debe considerarse con precaución el uso de trinitratos, nitratos u otros vasodilatadores.

• Sildenafilo:* una dosis única de 100 mg de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial no afectó los parámetros farmacocinéticos del amlodipino. Cuando se administraron conjuntamente amlodipino y sildenafilo, cada fármaco ejerció su efecto hipotensor por separado.

Ciclosporina: no se han realizado estudios de interacción entre ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones de pacientes, excepto en pacientes trasplantados de riñón, en los que se observó un aumento variable de la concentración plasmática de ciclosporina (en promedio entre 0-40 %). Debe considerarse la posibilidad de monitorear los niveles de ciclosporina en pacientes tras trasplante renal que toman amlodipino; si es necesario, debe reducirse la dosis de ciclosporina.

En estudios de interacción de medicamentos se demostró que cimetidina, atorvastatina, sales de aluminio/magnesio y digoxina no afectan la farmacocinética del amlodipino.

Efecto de los medicamentos administrados concomitantemente sobre el atorvastatina.

El atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de transportadores hepáticos: péptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1) y transportador 1B3 (OATP1B3). Los metabolitos del atorvastatina también son sustratos de OATP1B1. Además, el atorvastatina se identifica como sustrato de los transportadores de eflujo glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), lo que puede limitar su absorción intestinal y su aclaramiento biliar (ver sección «Farmacocinética»).

La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede provocar un aumento de la concentración plasmática de atorvastatina y un mayor riesgo de miopatía. El riesgo también puede aumentar con la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que potencialmente pueden causar miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Inhibidores de CYP3A4.

Se ha demostrado que los inhibidores potentes de CYP3A4 provocan un aumento significativo de la concentración de atorvastatina (ver tabla 1 e información específica más abajo). Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, ciertos antivirales para el tratamiento del VHC (por ejemplo, elbasvir/grazoprevir) e inhibidores de proteasas del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). Cuando no sea posible evitar la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis inicial y máxima de atorvastatina; también se recomienda un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver tabla 1).

Los inhibidores moderados de CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar la concentración plasmática de atorvastatina (ver tabla 1). La administración concomitante de eritromicina con estatinas se asocia con un mayor riesgo de miopatía. No se han realizado estudios de interacción de medicamentos sobre el efecto de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que amiodarona y verapamilo inhiben CYP3A4 y su administración concomitante con atorvastatina puede provocar un aumento de la exposición a esta última. Por tanto, al administrar atorvastatina con inhibidores moderados de CYP3A4, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis máxima de atorvastatina y se recomienda un monitoreo clínico adecuado del paciente. Se recomienda un monitoreo clínico adecuado tras iniciar el inhibidor o tras ajustar su dosis.

Inductores de CYP3A4.

La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, preparados de Hypericum perforatum) puede provocar una disminución inestable de la concentración plasmática de atorvastatina.

Debido al doble mecanismo de interacción de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A e inhibición del transportador de captación hepática OATP1B1), se recomienda administrar atorvastatina y rifampicina al mismo tiempo, ya que un retraso en la administración de atorvastatina tras la de rifampicina se asocia con una disminución significativa de la concentración plasmática de atorvastatina. Sin embargo, el efecto de la rifampicina sobre la concentración de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido, y si no puede evitarse la administración concomitante, debe observarse cuidadosamente la eficacia del fármaco en estos pacientes.

Inhibidores de transportadores.

Los inhibidores de proteínas transportadoras pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. La ciclosporina y letermovir son inhibidores de los transportadores implicados en la distribución de atorvastatina, como OATP1B1/1B3, P-gp y BCRP, lo que provoca un aumento de la exposición sistémica a atorvastatina (ver tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos de captación sobre la exposición a atorvastatina en los hepatocitos es desconocido. Si no puede evitarse la administración concomitante, se recomienda reducir la dosis y realizar un monitoreo clínico de la eficacia (ver tabla 1).

No se recomienda administrar atorvastatina a pacientes que toman letermovir concomitantemente con ciclosporina (ver sección «Precauciones de uso»).

Gemfibrol y derivados del ácido fíbrico.

La administración individual de fármacos fibratos se ha asociado ocasionalmente con reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si no puede evitarse la administración concomitante, debe utilizarse la dosis más baja de atorvastatina necesaria para lograr el efecto terapéutico y debe realizarse un monitoreo adecuado del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Ezetimiba.

La administración individual de ezetimiba se ha asociado ocasionalmente con reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de estas reacciones puede aumentar con la administración concomitante de ezetimiba y atorvastatina.

Se recomienda realizar un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Colestipol.

Cuando se administra concomitantemente con atorvastatina, la concentración plasmática de atorvastatina y sus metabolitos activos es menor (relación de concentración de atorvastatina: 0,74). Sin embargo, el efecto sobre los lípidos con la administración concomitante de atorvastatina y colestipol es mayor que con el tratamiento con cada uno de estos fármacos por separado.

Ácido fusídico.

La administración sistémica concomitante de ácido fusídico con estatinas puede aumentar el riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis. El mecanismo de esta interacción (si es farmacodinámico, farmacocinético o ambos) aún no se conoce. En pacientes que han recibido esta combinación de fármacos se han registrado casos de rabdomiólisis (incluso con desenlace letal).

Si es necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse la administración de atorvastatina durante todo el período de tratamiento con ácido fusídico (ver sección «Precauciones de uso»).

Colchicina.

Aunque no se han realizado estudios de interacción entre atorvastatina y colchicina, se han registrado casos de miopatía con la administración conjunta de atorvastatina y colchicina; por tanto, estos fármacos deben administrarse concomitantemente con precaución.

Efecto del atorvastatina sobre medicamentos administrados concomitantemente.

Digoxina.

Con la administración concomitante de dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, la concentración plasmática de digoxina en estado de equilibrio aumentó ligeramente. Es necesario realizar un monitoreo adecuado de los pacientes que reciben digoxina.

Anticonceptivos orales.

La administración concomitante de atorvastatina con anticonceptivos orales provocó un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.

Warfarina.

En un estudio clínico con pacientes que recibían warfarina de forma prolongada, la administración de 80 mg de atorvastatina al día concomitantemente con warfarina provocó una disminución leve (1,7 s) del tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina. A pesar de los informes muy raros de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, para asegurar la ausencia de cambios importantes en el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, debe determinarse el tiempo de protrombina antes del inicio y con frecuencia durante las primeras fases del tratamiento con atorvastatina. Tras confirmar un tiempo de protrombina estable en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos, puede controlarse con los intervalos habitualmente recomendados. Si cambia la dosis de atorvastatina o se suspende su administración, debe repetirse el mismo procedimiento. El tratamiento con atorvastatina no se asocia con hemorragia ni con cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Tabla 1

Efecto de la administración concomitante de medicamentos sobre la farmacocinética de atorvastatina

& Muestra la relación entre los métodos de tratamiento (administración concomitante del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

Para obtener información sobre la relevancia clínica, véanse las secciones «Instrucciones de uso» e «Interacción con medicamentos y otros tipos de interacciones».

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y pueden aumentar la concentración plasmática de medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingestión de 1 vaso de 240 ml de zumo de pomelo también provocó una reducción del 20,4 % en el AUC del metabolito orto-hidroxilado activo. El consumo de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de 1,2 l al día durante 5 días) provocó un aumento del AUC de la atorvastatina en 2,5 veces y del AUC de las sustancias activas (atorvastatina y sus metabolitos).

** Relación basada en una muestra única tomada entre 8 y 16 horas tras la administración de la dosis.

Tabla 2

Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos administrados simultáneamente

& Muestra la relación entre los métodos de tratamiento (la administración simultánea del medicamento con atorvastatina en comparación con la administración de atorvastatina por separado).

*La administración concomitante de dosis múltiples de atorvastatina y fenazona mostró un efecto insignificante o nulo sobre el aclaramiento de fenazona.

Características de uso.

Insuficiencia cardíaca.

El tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca debe realizarse con precaución. En un estudio prolongado controlado con placebo en pacientes con insuficiencia cardíaca grave (clase III y IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York), se registró una mayor frecuencia de edema pulmonar en pacientes que tomaban amlodipino en comparación con aquellos que recibían placebo (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Los bloqueadores de los canales de calcio, incluido el amlodipino, deben usarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y muerte.

Alteraciones de la función hepática.

Las pruebas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento, periódicamente después de ello y también si aparecen signos o síntomas que sugieran afectación hepática. En caso de elevación de los niveles de transaminasas, se debe realizar un monitoreo adecuado hasta la desaparición de estas alteraciones.

Si los niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa aumentan más de tres veces por encima del límite superior normal y se mantienen elevados, el tratamiento debe interrumpirse.

En pacientes con alteración de la función hepática, el período de semivida del amlodipino se prolonga y el AUC aumenta, aunque no se han establecido recomendaciones de dosificación específicas.

Debido a la presencia de atorvastatina en el medicamento Caduet 5/10, este producto debe usarse con precaución en pacientes que abusan del alcohol, en aquellos con alteración de la función hepática y/o antecedentes de enfermedad hepática.

Efecto sobre los músculos esqueléticos.

Como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la atorvastatina puede afectar los músculos esqueléticos y provocar mialgias, miositis y miopatía, que en casos aislados pueden progresar a rabdomiólisis, caracterizada por niveles marcadamente elevados de creatina quinasa (>10 veces por encima del límite superior normal), mioglobinemia y mioglobinuria, que pueden conducir a insuficiencia renal y, en casos raros, ser letales.

En ausencia de síntomas en pacientes que toman estatinas, no se recomienda el control rutinario de los niveles de creatina quinasa ni de otras enzimas musculares. Se recomienda monitorear los niveles de creatina quinasa en pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis y en aquellos con síntomas musculares antes y durante cualquier tratamiento con estatinas (véase más abajo).

Durante y después del tratamiento con estatinas, se han registrado casos muy raros de miopatía necrotizante mediada inmunológicamente. La miopatía necrotizante mediada inmunológicamente se caracteriza clínicamente por debilidad persistente de los músculos proximales y niveles elevados de creatina quinasa en suero, que persisten a pesar de la interrupción del tratamiento con estatinas, anticuerpos positivos contra la HMG-CoA reductasa y respuesta a inmunosupresores.

Antes del tratamiento.

Caduet 5/10 debe administrarse con precaución a pacientes con predisposición a rabdomiólisis. Antes de iniciar el tratamiento con estatinas, se debe medir el nivel de creatina quinasa en las siguientes situaciones:

• en caso de alteración de la función renal;
• en hipotiroidismo;
• en antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias;
• en antecedentes de toxicidad muscular por estatinas o fibratos;
• en antecedentes de enfermedad hepática y/o abuso de alcohol;
• en pacientes de edad avanzada (>70 años), la necesidad de estas mediciones se determina considerando la presencia de factores de predisposición a rabdomiólisis;
• cuando sea posible un aumento de la concentración del medicamento en plasma, por ejemplo, debido a interacciones con otros medicamentos (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción») y en ciertas poblaciones, incluidos pacientes de subpoblaciones genéticas (véase la sección «Farmacocinética»).

En tales situaciones, se debe analizar el riesgo frente al beneficio potencial del tratamiento y se recomienda realizar un monitoreo clínico del paciente.

Si al inicio los niveles de creatina quinasa están marcadamente elevados (>5 veces por encima del límite superior normal), no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatina quinasa.

No se debe medir la creatina quinasa tras ejercicio físico intenso ni en presencia de cualquier otra causa que pueda elevar sus niveles, ya que esto dificultaría la interpretación de los resultados. Si los niveles de creatina quinasa están marcadamente elevados al inicio (>5 veces por encima del límite superior normal), deben medirse sistemáticamente a los 5-7 días para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento.

• Los pacientes deben ser advertidos para que informen inmediatamente sobre dolor muscular, calambres o debilidad inexplicada, especialmente si se acompaña de malestar general o fiebre.
• Si aparecen tales síntomas mientras el paciente toma Caduet 5/10, se debe medir el nivel de creatina quinasa.
• Si se encuentra que estos niveles están marcadamente elevados (>5 veces por encima del límite superior normal), el tratamiento debe interrumpirse.
• Si los síntomas musculares son graves y causan molestias diarias, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento, incluso si los niveles elevados de creatina quinasa no superan 5 veces el límite superior normal.
• Si los síntomas desaparecen y los niveles de creatina quinasa regresan a la normalidad, puede considerarse la reintroducción del medicamento Caduet 5/10 en la dosis más baja con monitoreo cuidadoso.
• Si se detecta un aumento clínicamente significativo de los niveles de creatina quinasa (>10 × el límite superior normal) o si se diagnostica o sospecha rabdomiólisis, debe interrumpirse el uso de Caduet 5/10.

El amlodipino no afecta los resultados de las pruebas de laboratorio.

Uso concomitante con otros medicamentos.

Como con otros medicamentos de la clase de las estatinas, el riesgo de rabdomiólisis aumenta si Caduet 5/10 se administra concomitantemente con ciertos medicamentos que pueden elevar la concentración de atorvastatina en plasma (por ejemplo, inhibidores potentes del CYP3A4 o de proteínas transportadoras (como ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, letermovir e inhibidores de proteasa del VIH, incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, etc.)). El riesgo de miopatía también puede aumentar con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, antivirales para el tratamiento de la hepatitis C (VHC) (por ejemplo, boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba o colchicina. Si es posible, se deben considerar alternativas terapéuticas (que no causen interacciones) en lugar de estos medicamentos. Si es necesario administrar estos medicamentos concomitantemente con Caduet 5/10, se debe evaluar cuidadosamente el beneficio frente al riesgo del tratamiento combinado; se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción**»**).

Caduet 5/10 no debe usarse concomitantemente con el uso sistémico de ácido fusídico ni durante los 7 días posteriores a la interrupción del tratamiento con ácido fusídico. En pacientes en quienes se considere necesario el uso sistémico de ácido fusídico, debe suspenderse el tratamiento con estatinas durante todo el período de administración del ácido fusídico. Se han registrado casos de rabdomiólisis (incluyendo casos fatales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Al paciente se le debe recomendar que busque atención médica inmediatamente si experimenta síntomas de debilidad, dolor o sensibilidad muscular.

El tratamiento con estatinas puede reanudarse 7 días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando sea necesario un tratamiento sistémico prolongado con ácido fusídico, por ejemplo, para tratar infecciones graves, la necesidad de administrar concomitantemente Caduet 5/10 y ácido fusídico debe evaluarse individualmente y realizarse bajo estricta supervisión médica.

Prevención del accidente cerebrovascular mediante reducción agresiva del colesterol (SPARCL).

En un análisis post-hoc de subtipos de accidente cerebrovascular en pacientes sin enfermedad coronaria que recientemente habían sufrido un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio, la frecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fue mayor en aquellos pacientes que inicialmente recibieron 80 mg de atorvastatina en comparación con los que recibieron placebo. El riesgo aumentado se observó especialmente en pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar al momento de la inclusión en el estudio. Para pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico o infarto lacunar, el balance entre riesgos y beneficios del tratamiento con atorvastatina a dosis de 80 mg no está claramente establecido, por lo que antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse cuidadosamente el riesgo potencial de desarrollar un accidente cerebrovascular hemorrágico (véase la sección «Farmacodinámica»).

Enfermedad pulmonar intersticial.

Con el uso de algunas estatinas se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento prolongado (véase la sección «Reacciones adversas»). Las características clínicas pueden incluir disnea, tos seca y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente está desarrollando una enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Diabetes mellitus.

Algunos datos indican que las estatinas como clase pueden aumentar los niveles de glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes mellitus pueden inducir niveles de hiperglucemia que requieren tratamiento como en diabetes. Sin embargo, este riesgo está compensado por la reducción del riesgo vascular asociado con el uso de estatinas y, por lo tanto, no constituye motivo para interrumpir el tratamiento con estatinas. De acuerdo con las normas nacionales, se debe realizar monitoreo clínico y bioquímico en pacientes de riesgo (glucosa en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l, índice de masa corporal >30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, hipertensión arterial).

Miastenia gravis.

En casos aislados, las estatinas pueden inducir de novo o empeorar una miastenia gravis preexistente o miastenia ocular (véase la sección «Reacciones adversas»). En caso de empeoramiento de los síntomas, debe interrumpirse la administración del medicamento Caduet 5/10. Se han notificado recurrencias tras la reutilización del mismo u otro estatina.

Sustancias auxiliares.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Caduet 5/10 está contraindicado en mujeres embarazadas y en aquellas que amamantan.

Mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (véase la sección «Contraindicaciones»).

Embarazo.

No se ha establecido la seguridad del uso del medicamento en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han notificado casos aislados de anomalías congénitas tras exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva del fármaco.

El uso de atorvastatina por la madre puede reducir en el feto los niveles de mevalonato, precursor en la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y generalmente la interrupción del tratamiento con medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo tiene un impacto insignificante sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, Caduet 5/10 no debe usarse en mujeres embarazadas ni en aquellas que intentan quedar embarazadas o que sospechan estarlo. El tratamiento con Caduet 5/10 debe suspenderse durante todo el período de embarazo o hasta que se confirme la ausencia de embarazo (véase la sección «Contraindicaciones»).

Si se detecta un embarazo durante el tratamiento, debe interrumpirse inmediatamente el uso de Caduet 5/10.

Lactancia.

El amlodipino pasa a la leche materna. La fracción de la dosis materna recibida por el lactante se estima en un rango intercuartílico del 3-7%, con un máximo del 15%. El efecto del amlodipino en lactantes es desconocido.

No se sabe si los metabolitos de la atorvastatina pasan a la leche materna. En ratas, la concentración de atorvastatina y sus metabolitos activos en plasma es similar a la concentración en la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves, se debe desaconsejar la lactancia a mujeres que toman Caduet 5/10 (véase la sección «Contraindicaciones»). La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).

Fertilidad.

En estudios en animales, la atorvastatina no afectó la fertilidad de machos ni hembras. Se han notificado cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de espermatozoides en algunos pacientes tratados con bloqueadores de los canales de calcio. No hay datos clínicos suficientes sobre el posible efecto del amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se observó un efecto adverso del fármaco sobre la fertilidad de los machos.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar otros mecanismos.

No se han realizado estudios para determinar el efecto de Caduet 5/10 sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. La atorvastatina, componente de Caduet 5/10, tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debido a las propiedades farmacodinámicas del amlodipino, componente de Caduet 5/10, al conducir vehículos o trabajar con maquinaria se debe considerar la posibilidad de que ocurran mareos, cefalea, fatiga excesiva o náuseas (véase la sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Caduet 5/10 está indicado para administración oral.

La dosis habitual inicial es de 5 mg/10 mg una vez al día.

Si el paciente requiere un control más eficaz de la presión arterial, puede administrarse 10 mg/10 mg una vez al día; para ello, debe utilizarse el medicamento Caduet 10/10.

Este medicamento puede tomarse en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

Caduet 5/10 puede utilizarse como monoterapia o en combinación con otros medicamentos antihipertensivos, pero no debe administrarse junto con otros bloqueantes de los canales de calcio ni con otras estatinas.

Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática. Caduet 5/10 está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección «Farmacocinética»).

Uso concomitante con otros medicamentos. Cuando se administre concomitantemente con ciclosporina, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 10 mg (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

En pacientes que toman simultáneamente atorvastatina con antivirales para el tratamiento de la hepatitis C, como elbasvir/grazoprevir, o con letermovir para la prevención de la infección por citomegalovirus, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 20 mg/día (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

No se recomienda el uso de atorvastatina en pacientes que toman letermovir junto con ciclosporina (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Pediátricos.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del uso de Caduet 5/10 en niños, por lo que no se recomienda su administración en esta categoría de pacientes.

Sobredosis.

No hay información disponible sobre sobredosis humana con Caduet 5/10.

Amilodipino. La experiencia con sobredosis intencionada de anlodipino en humanos es limitada. Una sobredosis significativa puede provocar una excesiva vasodilatación periférica y, posiblemente, taquicardia refleja. Se han registrado casos de hipotensión arterial sistémica severa y, posiblemente, prolongada, hasta llegar al estado de shock con desenlace letal. Cualquier caso de hipotensión arterial provocada por sobredosis de anlodipino requiere monitorización en una unidad de cuidados intensivos cardiológicos. Para restaurar el tono vascular y la presión arterial, puede ser útil el uso de un agente vasoconstrictor. Dado que el anlodipino se une casi por completo a las proteínas, es poco probable que la hemodiálisis sea beneficiosa.

Rara vez se han notificado casos de edema no cardiogénico como consecuencia de sobredosis de anlodipino, que puede manifestarse con inicio retardado (24-48 horas tras la ingestión) y puede requerir inicio de ventilación mecánica. Las medidas de reanimación tempranas (incluyendo la sobrecarga de líquidos) para mantener la perfusión y el gasto cardíaco podrían actuar como factores desencadenantes.

Atorvastatina. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe tratarse de forma sintomática y aplicarse medidas de soporte si fuera necesario. Debe realizarse un análisis de los parámetros bioquímicos de la función hepática y monitorizar los niveles de creatincinasa en suero. Debido al elevado grado de unión del fármaco a las proteínas plasmáticas, no se espera un aumento significativo del aclaramiento de atorvastatina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

La seguridad del medicamento Caduet 5/10 se evaluó en estudios doble ciego controlados con placebo en 1092 pacientes que recibieron tratamiento por hipertensión arterial concomitante y dislipidemia. Durante los estudios clínicos con el uso del medicamento Caduet 5/10 no se observaron reacciones adversas específicas de esta combinación. Las reacciones adversas se limitaron a aquellas previamente registradas con el uso de amlodipino y/o atorvastatina (véase más abajo).

Durante estudios clínicos controlados, la interrupción del tratamiento debido al desarrollo de reacciones adversas clínicas o alteraciones en los resultados de análisis de laboratorio fue necesaria solo en el 5,1 % de los pacientes que recibieron tratamiento con amlodipino y atorvastatina, en comparación con el 4,0 % de los pacientes que recibieron placebo.

Las reacciones adversas se indican según los sistemas orgánicos (según MedDRA) y por frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10000) e desconocidas (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan por separado para amlodipino y atorvastatina.

Reacciones adversas con el uso de amlodipino.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Muy raras: leucopenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Muy raras: reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Muy raras: hiperglucemia*.

Poco frecuentes: aumento del peso corporal, disminución del peso corporal.

Del sistema psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, alteraciones del estado de ánimo (incluida ansiedad), depresión.

Raras: confusión.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: somnolencia, mareo, cefalea (especialmente al inicio del tratamiento).

Poco frecuentes: temblor, hipoestesia, parestesia, síncope, disgeusia.

Muy raras: hipertonia, neuropatía periférica.

Desconocidas: síndrome extrapiramidal.

Del órgano de la vista.

Frecuentes: alteraciones visuales (incluida diplopía).

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: acúfenos.

Del corazón.

Frecuentes: palpitaciones.

Poco frecuentes: arritmia (incluida bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular).

Raras: angina de pecho.

Muy raras: infarto de miocardio.

Del sistema vascular.

Frecuentes: sofocos.

Poco frecuentes: hipotensión arterial.

Muy raras: vasculitis.

Del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino.

Frecuentes: disnea.

Poco frecuentes: rinitis, tos.

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: náuseas, dolor abdominal superior e inferior, dispepsia, alteraciones en la defecación (incluida diarrea y estreñimiento).

Poco frecuentes: vómitos, sequedad de boca, disgeusia.

Muy raras: hiperplasia gingival, gastritis, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares.

Muy raras: hepatitis, ictericia.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuentes: alopecia, púrpura, cambio de color de la piel, prurito, erupción cutánea, hiperhidrosis, exantema, urticaria.

Muy raras: dermatitis ampollar, incluida eritema multiforme, angioedema de Quincke, angioedema, dermatitis exfoliativa, fotosensibilidad, síndrome de Stevens-Johnson.

Desconocidas: necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Frecuentes: hinchazón articular (incluida hinchazón del tobillo), calambres musculares, espasmos musculares.

Poco frecuentes: artralgia, mialgia (véase la sección «Precauciones de uso»), dolor de espalda.

De los riñones y del sistema urinario.

Poco frecuentes: alteraciones en la micción, nicturia, micción frecuente.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Poco frecuentes: impotencia, ginecomastia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.

Muy frecuentes: edema.

Frecuentes: fatiga, astenia.

Poco frecuentes: dolor en el pecho, dolor, malestar general.

Resultados de análisis de laboratorio.

Muy raras: aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (la mayoría de las veces asociado con un cuadro de colestasis).

Reacciones adversas con el uso de atorvastatina.

Enfermedades infecciosas y parasitarias.

Frecuentes: rinofaringitis.

Del sistema sanguíneo y linfático.

Raras: trombocitopenia.

Del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad.

Muy raras: anafilaxia.

Alteraciones metabólicas y nutricionales.

Frecuentes: hiperglucemia*.

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento del peso corporal, anorexia.

Del sistema psíquico.

Poco frecuentes: insomnio, pesadillas.

Desconocidas: depresión.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea (especialmente al inicio del tratamiento).

Poco frecuentes: mareo, hipoestesia, parestesia, amnesia, disgeusia.

Raras: neuropatía periférica.

Desconocidas: miastenia gravis.

Del órgano de la vista.

Poco frecuentes: visión borrosa.

Raras: alteraciones visuales (incluida diplopía).

Desconocidas: miastenia ocular.

Del oído y del laberinto.

Poco frecuentes: acúfenos.

Muy raras: pérdida de audición.

Del sistema respiratorio, del tórax y de la mediastino.

Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Desconocidas: enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con tratamiento a largo plazo.

Del tracto gastrointestinal.

Frecuentes: náuseas, dispepsia, diarrea, estreñimiento, flatulencia.

Poco frecuentes: dolor abdominal superior e inferior, vómitos, pancreatitis, eructos.

Alteraciones hepatobiliares.

Poco frecuentes: hepatitis.

Raras: colestasis.

Muy raras: insuficiencia hepática.

De la piel y del tejido subcutáneo.

Poco frecuentes: alopecia, prurito, erupción cutánea, urticaria.

Raras: dermatitis ampollar, incluida eritema multiforme, angioedema, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo.

Frecuentes: hinchazón articular (incluida hinchazón del tobillo), calambres musculares, espasmos musculares, artralgia, mialgia (véase la sección «Precauciones de uso»), dolor de espalda, dolor en las extremidades.

Poco frecuentes: dolor de cuello, fatiga muscular.

Raras: miositis (véase la sección «Precauciones de uso»), rabdomiólisis, miopatía (véase la sección «Precauciones de uso»), rotura muscular, tendinopatía, en casos raros, rotura del tendón de Aquiles.

Muy raras: síndrome lúpico.

Desconocidas: miopatía necrosante inmunomediada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias.

Poco frecuentes: impotencia.

Muy raras: ginecomastia.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración.

Poco frecuentes: edema, edema periférico, fatiga, astenia, dolor en el pecho, malestar general, fiebre.

Resultados de análisis de laboratorio.

Frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas, alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa (la mayoría de las veces asociado con un cuadro de colestasis), aumento del nivel de creatincinasa en sangre (véase la sección «Precauciones de uso»).

Poco frecuentes: leucocituria.

* Se han registrado casos de diabetes mellitus con el uso de ciertas estatinas; la frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, índice de masa corporal > 30 kg/m², niveles elevados de triglicéridos, antecedentes de hipertensión arterial).

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños. Conservar a una temperatura no superior a 30 °C.

Envase.

10 comprimidos en blíster, 3 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Alemania / Germany.