ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO CADUET 5/10 (CADUET 5/10)

Composizione:

Principi attivi: amlodipina; atorvastatina;

1 compressa contiene amlodipina besilato 6,94 mg, corrispondente ad amlodipina 5 mg; atorvastatina calcica triidrato 10,85 mg, corrispondente ad atorvastatina 10 mg;

Eccipienti: carbonato di calcio, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, amido pregelatinizzato, polisorbato 80, idrossipropilcellulosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, Opadry II Bianco 85F28751: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, polietilenglicole 3000, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche, di forma ovale, rivestite con film, con incisione «Pfizer» su un lato e codice del prodotto «CDT» e «051» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ipolipemizzanti, in associazione con altri farmaci. Atorvastatina e amlodipina. Codice ATC C10B X03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Caduet 5/10 ha un meccanismo d'azione doppio: l'amlodipina agisce come antagonista del calcio diidropiridinico (antagonista degli ioni del calcio o bloccante dei canali lenti), mentre l'atorvastatina inibisce l'HMG-CoA reduttasi. L'amlodipina, componente di Caduet 5/10, inibisce il flusso transmembrana degli ioni calcio nei muscoli lisci vascolari e nel muscolo cardiaco. L'atorvastatina, componente di Caduet 5/10, è un inibitore selettivo e competitivo dell’HMG-CoA reduttasi, enzima chiave nel processo di conversione dell’idrossi-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) in mevalonato, precursore degli steroli, compreso il colesterolo.

Non sono state osservate variazioni nell'effetto dell'amlodipina sulla pressione arteriosa sistolica quando il farmaco Caduet 5/10 è stato confrontato con l'amlodipina somministrata singolarmente.

Analogamente, non sono state osservate variazioni nell'effetto dell'atorvastatina sul colesterolo LDL quando il farmaco Caduet 5/10 è stato confrontato con l'atorvastatina somministrata singolarmente.

Studio anglo-scandinavo sugli esiti delle malattie cardiache (ASCOT) – uno studio randomizzato con disegno fattoriale (2 × 2) volto a confrontare due regimi antipertensivi in 19.257 pazienti (gruppo di riduzione della pressione arteriosa – ASCOT-BPLA) e l’effetto dell’aggiunta di 10 mg di atorvastatina rispetto al placebo in 10.305 pazienti (gruppo di riduzione dei lipidi – ASCOT-LLA) riguardo agli eventi coronarici letali e non letali.

L’effetto dell’atorvastatina sugli eventi coronarici letali e non letali è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (gruppo di riduzione dei lipidi – ASCOT-LLA) su 10.305 pazienti di età compresa tra 40 e 79 anni, con ipertensione arteriosa, senza pregresso infarto miocardico o trattamento per angina, e con livelli di colesterolo totale ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Tutti i pazienti presentavano almeno 3 dei seguenti fattori di rischio cardiovascolare precedentemente definiti: sesso maschile, età (≥ 55 anni), fumo, diabete mellito, storia familiare di malattia ischemica cardiaca in parenti stretti, rapporto colesterolo totale/HDL ≥ 6, malattia vascolare periferica, ipertrofia ventricolare sinistra, storia di ictus, alterazioni specifiche all’ECG, proteinuria/albuminuria.

I pazienti sono stati trattati con regimi antipertensivi basati sull’amlodipina (5-10 mg) o sull’atenololo (50-100 mg). Per raggiungere i livelli di pressione arteriosa prefissati (< 140/90 mmHg nei pazienti senza diabete, < 130/80 mmHg nei pazienti con diabete), al gruppo amlodipina è stato possibile aggiungere perindopril (4-8 mg), mentre al gruppo atenololo è stato possibile aggiungere bendroflumetiazide potassica (1,25-2,5 mg). La terapia di terza linea in entrambi i gruppi era rappresentata da doxazosina GITS (4-8 mg). Il gruppo atorvastatina comprendeva 5.168 pazienti (2.584 pazienti ricevevano amlodipina e 2.584 atenololo), mentre il gruppo placebo comprendeva 5.137 pazienti (2.554 pazienti ricevevano amlodipina e 2.583 atenololo).

La combinazione di amlodipina e atorvastatina ha determinato una riduzione significativa del rischio di sviluppare malattia ischemica cardiaca letale e infarto miocardico non letale nella composizione dell’endpoint primario:

• riduzione del 53 % (intervallo di confidenza 95 %: 31-68 %, p < 0,0001) rispetto alla combinazione amlodipina + placebo;
• riduzione del 39 % (intervallo di confidenza 95 %: 8-59 %, p < 0,016) rispetto alla combinazione atenololo + atorvastatina.

La pressione arteriosa è diminuita significativamente in entrambi i regimi terapeutici, ma in modo maggiore nel regime basato su amlodipina + atorvastatina rispetto a quello basato su atenololo + atorvastatina (-26,5/-15,6 mmHg contro -24,7/-13,6 mmHg, rispettivamente). Il valore di "p" per le differenze tra questi due gruppi è stato pari a 0,0036 (per la pressione arteriosa sistolica) e < 0,0001 (per la pressione arteriosa diastolica).

Studio sul trattamento antipertensivo e ipolipemizzante per la prevenzione degli infarti cardiaci (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Per confrontare gli effetti dell’amlodipina o del lisinopril con quelli della clortalidone come terapia di prima linea in pazienti con ipertensione da lieve a moderata, è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco chiamato «Trattamento antipertensivo e ipolipemizzante per la prevenzione degli infarti cardiaci».

Complessivamente, 33.357 pazienti ipertesi di età ≥ 55 anni sono stati randomizzati e seguiti per un periodo medio di 4,9 anni. Questi pazienti presentavano almeno un ulteriore fattore di rischio per malattia ischemica cardiaca, tra cui: infarto miocardico o ictus in anamnesi (> 6 mesi prima dell’inclusione nello studio) o altra malattia cardiovascolare aterosclerotica documentata (51,5 % in totale), diabete mellito di tipo II (36,1 %), colesterolo HDL < 35 mg/dl (11,6 %), ipertrofia ventricolare sinistra diagnosticata con ECG o ecocardiografia (20,9 %), fumo al momento dell’inclusione (21,9 %).

L’endpoint primario era rappresentato da malattia ischemica cardiaca con esito letale o infarto miocardico non letale. Nel gruppo amlodipina, l’endpoint primario è stato raggiunto dal 11,3 % dei pazienti, rispetto all’11,5 % nel gruppo clortalidone (rapporto di rischio 0,98, intervallo di confidenza 95 % [0,90-1,07], p=0,65).

Tra gli endpoint secondari:

• il tasso di mortalità per tutte le cause è stato del 17,3 % nel gruppo clortalidone e del 16,8 % nel gruppo amlodipina (amlodipina vs. clortalidone, rapporto di rischio 0,96, intervallo di confidenza 95 % [0,89-1,02], p=0,20);
• l’incidenza di scompenso cardiaco (componente dell’endpoint cardiovascolare composito) è risultata significativamente più alta nel gruppo amlodipina rispetto al gruppo clortalidone (10,2 % contro 7,7 %, rapporto di rischio 1,38, intervallo di confidenza 95 % [1,25-1,52], p < 0,001).

Lo studio non ha dimostrato vantaggi di un farmaco rispetto all’altro per l’endpoint primario; un’analisi a posteriori ha mostrato che l’amlodipina riduce il numero di eventi di malattia ischemica cardiaca letale e di infarto miocardico non letale (endpoint primario) e la mortalità per tutte le cause (endpoint secondario) in misura paragonabile alla clortalidone.

Durante lo studio «Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva del colesterolo» (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study), condotto su 4.731 pazienti che avevano subito un ictus o un attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti e che non avevano malattia coronarica in anamnesi, è stato valutato l’effetto dell’atorvastatina 80 mg al giorno o placebo sulla frequenza di ictus. Il 60 % dei pazienti erano uomini di età compresa tra 21 e 92 anni (età media 63 anni) e avevano un valore medio di LDL-C di 133 mg/dl (3,4 mmol/l) al momento dell’inclusione. Il valore medio di colesterolo LDL durante il trattamento con atorvastatina è stato di 73 mg/dl (1,9 mmol/l) e di 129 mg/dl (3,3 mmol/l) durante il trattamento con placebo. La mediana di osservazione è stata di 4,9 anni.

L’uso di atorvastatina 80 mg ha ridotto il rischio dell’endpoint primario (ictus letale o non letale) del 15 % rispetto al placebo (rapporto di rischio 0,85; intervallo di confidenza 95 %: 0,72-1,00; p=0,05 oppure 0,84; intervallo di confidenza 95 %: 0,71-0,99; p=0,03 dopo aggiustamento statistico per i fattori basali). La mortalità per tutte le cause è stata del 9,1 % (216/2365) con atorvastatina rispetto all’8,9 % (211/2366) con placebo.

In un’analisi post-hoc, l’uso di 80 mg di atorvastatina ha ridotto l’incidenza di ictus ischemico (218/2365, 9,2 % contro 274/2366, 11,6 %, p=0,01) ma ha aumentato l’incidenza di ictus emorragico (55/2365, 2,3 % contro 33/2366, 1,4 %, p=0,02) rispetto al placebo.

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti inclusi nello studio con anamnesi di ictus emorragico (7/45 con atorvastatina contro 2/48 con placebo; rapporto di rischio 4,06; intervallo di confidenza 95 %: 0,84-19,57), mentre il rischio di ictus ischemico nei gruppi atorvastatina e placebo è risultato simile (3/45 con atorvastatina contro 2/48 con placebo; rapporto di rischio 1,64; intervallo di confidenza 95 %: 0,27-9,82).

Il rischio di ictus emorragico è aumentato nei pazienti con anamnesi di infarto lacunare (20/708 con atorvastatina contro 4/701 con placebo; rapporto di rischio 4,99; intervallo di confidenza 95 %: 1,71-14,61), ma il rischio di ictus ischemico in questi pazienti è diminuito (79/708 con atorvastatina contro 102/701 con placebo; rapporto di rischio 0,76; intervallo di confidenza 95 %: 0,57-1,02). Il rischio effettivo di ictus potrebbe essere aumentato nei pazienti con anamnesi di infarto lacunare che assumono atorvastatina 80 mg/die.

La mortalità per tutte le cause è stata del 15,6 % (7/45) con atorvastatina contro il 10,4 % (5/48) nel sottogruppo con anamnesi di ictus emorragico. La mortalità per tutte le cause è stata del 10,9 % (77/708) con atorvastatina contro il 9,1 % (64/701) con placebo nel sottogruppo con anamnesi di infarto lacunare.

Farmacocinetica.

Dati relativi al farmaco Caduet 5/10.

Dopo somministrazione orale sono state osservate due piccole concentrazioni plasmatiche distinte. Il primo picco si è verificato tra 1 e 2 ore dopo l’assunzione ed è attribuibile all’atorvastatina; il secondo picco si è verificato tra 6 e 12 ore dopo l’assunzione ed è attribuibile all’amlodipina. La velocità e l’estensione dell’assorbimento (biodisponibilità) di amlodipina e atorvastatina con Caduet 5/10 non differiscono in modo significativo dalla biodisponibilità di amlodipina e atorvastatina quando le compresse di atorvastatina e di amlodipina sono assunte contemporaneamente.

L’assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità dell’amlodipina con Caduet 5/10. Benché il cibo riduca la velocità e l’estensione dell’assorbimento dell’atorvastatina con Caduet 5/10 di circa il 32 % e l’11 % rispettivamente, in base a Cmax e AUC, riduzioni simili della concentrazione plasmatica dopo il pasto sono state osservate con l’atorvastatina senza riduzione dell’effetto sul colesterolo LDL (vedi sotto).

Dati relativi all’amlodipina.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina singolarmente, la concentrazione plasmatica massima si verifica tra 6 e 12 ore dall’assunzione. La biodisponibilità assoluta è stimata tra il 64 % e l’80 %. Il volume di distribuzione è di circa 21 l/kg. La biodisponibilità dell’amlodipina non è influenzata dall’assunzione di cibo.

Distribuzione. Studi in vitro sull’amlodipina hanno mostrato che in pazienti ipertesi circa il 97,5 % del farmaco circolante è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione. L’amlodipina è ampiamente (circa il 90 %) metabolizzata in metaboliti inattivi attraverso il metabolismo epatico.

Eliminazione. L’eliminazione dell’amlodipina dal plasma è bifasica, con un’emivita terminale di circa 30-50 ore. La concentrazione di equilibrio si raggiunge dopo 7-8 giorni di assunzione continua. Il 10 % della sostanza attiva di amlodipina e il 60 % dei suoi metaboliti sono eliminati con le urine.

Dati relativi all’atorvastatina.

Assorbimento. L’atorvastatina viene rapidamente assorbita; la concentrazione plasmatica massima si raggiunge tra 1 e 2 ore. Il grado di assorbimento aumenta proporzionalmente alla dose di atorvastatina. La biodisponibilità assoluta dell’atorvastatina (principio attivo) è di circa il 12 %, mentre la biodisponibilità sistemica per l’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi è di circa il 30 %. La bassa biodisponibilità sistemica è attribuita al clearance presistemico nella mucosa gastrointestinale e/o al metabolismo epatico presistemico. Benché il cibo riduca la velocità e l’estensione dell’assorbimento dell’atorvastatina di circa il 25 % e il 9 % rispettivamente (in base a Cmax e AUC), l’effetto sul colesterolo LDL è simile sia che il farmaco sia assunto con o senza cibo. La concentrazione plasmatica di atorvastatina è inferiore (circa il 30 % in meno per Cmax e AUC) dopo assunzione serale rispetto a quella mattutina. Tuttavia, l’effetto ipocolesterolemizzante è simile indipendentemente dall’orario di assunzione.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio dell’atorvastatina è di circa 381 litri. Il legame dell’atorvastatina alle proteine plasmatiche è ≥ 95 %.

Biotrasformazione. L’atorvastatina è ampiamente metabolizzata a derivati orto- e para-idrossilati e a diversi prodotti di ossidazione β. L’inibizione in vitro dell’HMG-CoA reduttasi da parte dei metaboliti idrossilati è equivalente a quella dell’atorvastatina. Circa il 70 % dell’effetto inibitorio sull’HMG-CoA reduttasi è attribuibile ai metaboliti attivi.

Eliminazione. L’atorvastatina e i suoi metaboliti sono eliminati principalmente attraverso la bile dopo metabolismo epatico e/o extraepatico. Tuttavia, l’atorvastatina non sembra subire una significativa reciclo enterico-epatico. L’emivita media plasmatica dell’atorvastatina nell’uomo è di circa 14 ore, mentre per l’effetto inibitorio sull’HMG-CoA reduttasi è compresa tra 20 e 30 ore, a causa dei metaboliti attivi. Meno del 2 % della dose somministrata per via orale viene escreta nelle urine.

L’atorvastatina è substrato di trasportatori epatici, tra cui il peptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e il trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell’atorvastatina sono substrati di OATP1B1. L’atorvastatina è anche identificata come substrato dei trasportatori di efflusso glicoproteina-P (P-gp) e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l’assorbimento intestinale e il clearance biliare dell’atorvastatina.

Dati su amlodipina e atorvastatina in popolazioni speciali.

Pazienti anziani. Il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima di amlodipina è simile nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani. Negli anziani, la clearance dell’amlodipina tende a ridursi, con conseguente aumento di AUC e emivita. L’aumento di AUC e emivita nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio era previsto per la fascia d’età studiata.

La concentrazione plasmatica di atorvastatina in pazienti anziani sani (≥ 65 anni) è più alta (circa il 40 % in più per Cmax e il 30 % in più per AUC) rispetto agli adulti più giovani. I dati clinici suggeriscono che la riduzione del colesterolo LDL è maggiore con qualsiasi dose di atorvastatina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Sesso. La concentrazione plasmatica di atorvastatina nelle donne differisce da quella negli uomini (circa il 20 % più alta per Cmax e il 10 % più bassa per AUC). Queste differenze non sono clinicamente significative e non determinano differenze cliniche rilevanti nell’effetto sui lipidi tra uomini e donne.

Alterazioni della funzionalità renale. Le alterazioni della funzionalità renale non hanno un’influenza significativa sulla farmacocinetica dell’amlodipina. L’amlodipina non è dializzabile. Pertanto, i pazienti con insufficienza renale possono ricevere la dose iniziale abituale di amlodipina.

Negli studi con atorvastatina, le malattie renali non hanno influenzato la concentrazione plasmatica di atorvastatina né il suo effetto ipocolesterolemizzante; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose di atorvastatina nei pazienti con alterata funzionalità renale.

Alterazioni della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica, la clearance dell’amlodipina è ridotta, con conseguente aumento dell’AUC di circa il 40-60 %. Alterazioni epatiche da moderate a gravi non influenzano la risposta terapeutica all’atorvastatina, ma l’esposizione al farmaco aumenta significativamente. La concentrazione plasmatica di atorvastatina aumenta notevolmente nei pazienti con epatopatia alcolica cronica (classe B secondo Child-Pugh) (circa 16 volte per Cmax e 11 volte per AUC).

Polimorfismo SLCO1B1. L’uptake epatico degli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, inclusa l’atorvastatina, avviene tramite il trasportatore OATP1B1. Nei pazienti con polimorfismo SLCO1B1 esiste un rischio di maggiore esposizione all’atorvastatina, che può aumentare il rischio di rabdomiolisi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»). Il polimorfismo del gene che codifica per OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) è associato a un aumento di 2,4 volte dell’esposizione all’atorvastatina (AUC) rispetto ai pazienti senza tale variante genotipica (c.521TT). In questi pazienti può verificarsi un difetto genetico nell’uptake epatico dell’atorvastatina. L’eventuale impatto sull’efficacia non è noto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la prevenzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con ipertensione arteriosa, con tre fattori di rischio cardiovascolare concomitanti, con livelli di colesterolo da normali a moderatamente elevati, senza manifestazioni cliniche di malattia coronarica, nonché quando, secondo le raccomandazioni terapeutiche vigenti, è considerato appropriato l'uso combinato di amlodipina e di una bassa dose di atorvastatina.

Nel caso in cui la dieta ipolipidemizzante e altre misure non farmacologiche non siano sufficientemente efficaci.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla diidropiridina*, ai principi attivi amlodipina e atorvastatina o a qualsiasi eccipiente elencato nella sezione «Composizione»;
• malattie epatiche attive o aumenti persistenti dei livelli delle transaminasi sieriche di etiologia sconosciuta, superiori di tre volte al limite superiore della norma;
• gravidanza, periodo di allattamento; il medicinale è controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano adeguati metodi contraccettivi;
• associazioni con itraconazolo, ketoconazolo e telitromicina (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• ipotensione arteriosa grave;
• shock (incluso lo shock cardiogeno);
• ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro (ad esempio grave stenosi aortica);
• insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile dopo infarto miocardico acuto;
• somministrazione concomitante con farmaci antivirali per il trattamento dell'epatite C glecaprevir/pibrentasvir.

* Amlodipina – un bloccante dei canali del calcio, derivato della diidropiridina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni legate al medicinale combinato.

I dati di uno studio sull'interazione tra farmaci, che ha coinvolto l'assunzione di 10 mg di amlodipina e 80 mg di atorvastatina in volontari sani, indicano che la farmacocinetica dell'amlodipina non cambia quando i due farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Non è stato osservato alcun effetto dell'amlodipina sulla Cmax dell'atorvastatina, ma l'AUC dell'atorvastatina in presenza di amlodipina aumentava dell'18% (intervallo di confidenza al 90% [109-127%]).

Non sono stati condotti studi sull'interazione del medicinale Caduet 5/10 con altri farmaci, tuttavia sono stati effettuati studi con amlodipina e atorvastatina separatamente, come descritto di seguito.

Interazioni legate all'amlodipina.

• Associazioni non raccomandate

Dantrolene (infusione): dopo somministrazione endovenosa di verapamil e dantrolene negli animali, si è osservata fibrillazione ventricolare letale e insufficienza cardiovascolare in combinazione con iperkaliemia. A causa del rischio di iperkaliemia nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna e durante il trattamento dell'ipertermia maligna, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come l'amlodipina.

Sulla base di un'analisi di estrapolazione, si è concluso che si deve evitare l'associazione tra amlodipina e dantrolene (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

• Associazioni che richiedono cautela

Baclofen: potenziamento dell'effetto antipertensivo. Se necessario, monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose del farmaco antipertensivo.

Inibitori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori forti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, macrolidi come eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può causare un aumento significativo dell'esposizione all'amlodipina, aumentando il rischio di ipotensione. Queste alterazioni farmacocinetiche possono essere più marcate negli anziani, pertanto potrebbe rendersi necessario un monitoraggio clinico e un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4: la concentrazione plasmatica di amlodipina può variare con la somministrazione concomitante di noti induttori del CYP3A4. Pertanto, si deve monitorare la pressione arteriosa e regolare la dose durante e dopo la somministrazione concomitante, in particolare con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, erba di San Giovanni).

Non è raccomandato assumere amlodipina insieme a pompelmo o succo di pompelmo, poiché in alcuni pazienti la biodisponibilità del farmaco può aumentare, potenziando l'effetto ipotensivo.

Effetto dell'amlodipina su altri medicinali.

L'effetto ipotensivo dell'amlodipina potenzia l'azione ipotensiva di altri farmaci con proprietà antipertensive.

Tacrolimus: esiste un rischio di aumento della concentrazione plasmatica di tacrolimus con somministrazione concomitante con amlodipina, sebbene il meccanismo farmacocinetico di tale interazione non sia completamente chiaro. Per evitare effetti tossici del tacrolimus durante la somministrazione concomitante con amlodipina, è necessario monitorare la concentrazione plasmatica di tacrolimus e, se necessario, aggiustare la dose.

Inibitori mTOR (mammalian target of rapamycin - bersagli del rapamicina nei mammiferi).

Tali inibitori mTOR come sirolimus, temsirolimus ed everolimus sono substrati del CYP3A. L'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. La somministrazione concomitante di amlodipina con inibitori mTOR può potenziare l'effetto di questi ultimi.

Negli studi clinici sull'interazione tra farmaci, l'amlodipina non ha influenzato la farmacocinetica di atorvastatina, digossina o warfarin.

• Associazioni da considerare:

α1-bloccanti in urologia (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): aumento dell'effetto ipotensivo. Rischio di grave ipotensione ortostatica.

Amifostina: aumento dell'effetto ipotensivo dovuto a effetti collaterali additivi.

Antidepressivi triciclici/neurolettici: aumento dell'effetto antipertensivo e del rischio di ipotensione ortostatica (effetto additivo).

β-bloccanti nell'insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo): nei pazienti con insufficienza cardiaca latente o non controllata, rischio di ipotensione e insufficienza cardiaca (in vitro: effetto inotropo negativo delle diidropiridine, variabile a seconda del farmaco, che può aumentare l'effetto inotropo negativo dei β-bloccanti). L'uso di β-bloccanti può ridurre la risposta simpatica riflessa causata da un'eccessiva ripercussione emodinamica.

Corticosteroidi, tetracosactide: riduzione dell'effetto antipertensivo (effetto dei corticosteroidi sulla ritenzione di acqua e sodio).

Altri farmaci antipertensivi: la somministrazione concomitante di amlodipina con altri farmaci antipertensivi (β-bloccanti, bloccanti dell'angiotensina II, diuretici, inibitori dell'ACE) può potenziare l'effetto ipotensivo dell'amlodipina. L'uso di trinitrati, nitrati o altri vasodilatatori deve essere considerato con cautela.

Sildenafil: una dose singola di 100 mg di sildenafil in pazienti con ipertensione arteriosa non ha influenzato i parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil sono stati somministrati in combinazione, ciascun farmaco ha manifestato il proprio effetto ipotensivo separatamente.

Ciclosporina: non sono stati condotti studi sull'interazione tra ciclosporina e amlodipina in volontari sani o altre popolazioni di pazienti, tranne che nei pazienti trapiantati di rene, nei quali è stata osservata un'aumentata variabile della concentrazione plasmatica di ciclosporina (in media da 0 a 40%). Si dovrebbe considerare la possibilità di monitorare i livelli di ciclosporina nei pazienti trapiantati di rene che assumono amlodipina; se necessario, si dovrebbe ridurre la dose di ciclosporina.

Negli studi sull'interazione tra farmaci è stato dimostrato che cimetidina, atorvastatina, sali di alluminio/magnesio e digossina non influenzano la farmacocinetica dell'amlodipina.

Effetto di farmaci somministrati concomitantemente sull'atorvastatina.

L'atorvastatina è metabolizzata dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ed è un substrato dei trasportatori epatici, polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1) e trasportatore 1B3 (OATP1B3). I metaboliti dell'atorvastatina sono substrati dell'OATP1B1. L'atorvastatina è inoltre identificata come substrato dei trasportatori di efflusso glicoproteina-P (P-gp) e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP), che possono limitare l'assorbimento intestinale e il chiarimento biliare dell'atorvastatina (vedere sezione «Farmacocinetica»).

La somministrazione concomitante di farmaci che sono inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica di atorvastatina e ad un aumento del rischio di miopatia. Il rischio può aumentare anche con la somministrazione concomitante di atorvastatina con altri farmaci che potenzialmente possono causare miopatia, come derivati dell'acido fibrico ed ezetimibe (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori del CYP3A4.

È stato dimostrato che potenti inibitori del CYP3A4 causano un significativo aumento della concentrazione di atorvastatina (vedere tabella 1 e informazioni specifiche riportate di seguito). Se possibile, si deve evitare la somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, ketoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, alcuni antivirali per il trattamento dell'HCV (ad esempio elbasvir/grazoprevir) e inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, ecc.). Quando non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci con atorvastatina, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose iniziale e massima di atorvastatina; si raccomanda inoltre un adeguato monitoraggio clinico del paziente (vedere tabella 1).

Gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad esempio eritromicina, diltiazem, verapamil e fluconazolo) possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (vedere tabella 1). Con la somministrazione concomitante di eritromicina e statine si osserva un aumento del rischio di miopatia. Non sono stati condotti studi sull'interazione tra farmaci riguardo all'effetto di amiodarone o verapamil sull'atorvastatina. È noto che amiodarone e verapamil inibiscono il CYP3A4 e la loro somministrazione concomitante con atorvastatina può portare ad un aumento dell'esposizione all'atorvastatina. Pertanto, con la somministrazione concomitante di atorvastatina con inibitori moderati del CYP3A4, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose massima di atorvastatina e si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico del paziente. Un adeguato monitoraggio clinico è raccomandato all'inizio della somministrazione dell'inibitore o dopo un aggiustamento della sua dose.

Induttori del CYP3A4.

La somministrazione concomitante di atorvastatina con induttori del citocromo P450 3A (ad esempio efavirenz, rifampicina, preparati a base di erba di San Giovanni) può portare a una riduzione instabile della concentrazione plasmatica di atorvastatina.

A causa del doppio meccanismo d'azione della rifampicina (induzione del citocromo P450 3A e inibizione del trasportatore epatico OATP1B1), si raccomanda di somministrare atorvastatina e rifampicina contemporaneamente, poiché un ritardo nella somministrazione di atorvastatina dopo quella di rifampicina è associato a una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di atorvastatina. Tuttavia, l'effetto della rifampicina sulla concentrazione di atorvastatina negli epatociti è sconosciuto e, se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve osservare attentamente l'efficacia del farmaco in questi pazienti.

Inibitori dei trasportatori.

Gli inibitori delle proteine trasportatrici possono aumentare l'esposizione sistemica all'atorvastatina. Ciclosporina e letermovir sono inibitori dei trasportatori coinvolti nella distribuzione dell'atorvastatina, come OATP1B1/1B3, P-gp e BCRP, portando ad un aumento dell'esposizione sistemica all'atorvastatina (vedere tabella 1). L'effetto dell'inibizione dei trasportatori epatici sull'esposizione all'atorvastatina negli epatociti è sconosciuto. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si raccomanda una riduzione della dose e un monitoraggio clinico dell'efficacia (vedere tabella 1).

Non è raccomandato l'uso di atorvastatina nei pazienti che assumono contemporaneamente letermovir e ciclosporina (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Gemfibrozil e derivati dell'acido fibrico.

L'uso isolato di fibrati è talvolta associato allo sviluppo di effetti collaterali muscolari, inclusa rabdomiolisi. Il rischio di tali reazioni può aumentare con la somministrazione concomitante di derivati dell'acido fibrico e atorvastatina. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante, si deve utilizzare la dose minima di atorvastatina necessaria per ottenere l'effetto terapeutico e si deve effettuare un adeguato monitoraggio del paziente (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Ezetimibe.

L'uso isolato di ezetimibe è talvolta associato allo sviluppo di effetti collaterali muscolari, inclusa rabdomiolisi. Pertanto, il rischio di tali reazioni può aumentare con la somministrazione concomitante di ezetimibe e atorvastatina.

Si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti.

Colestipolo.

Con la somministrazione concomitante di colestipolo e atorvastatina, la concentrazione plasmatica di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi era inferiore (rapporto di concentrazione di atorvastatina: 0,74). Tuttavia, l'effetto sui lipidi con la somministrazione concomitante di atorvastatina e colestipolo era maggiore rispetto a quello ottenuto con ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Acido fusidico.

Con la somministrazione sistemica concomitante di acido fusidico e statine, può aumentare il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi. Il meccanismo di questa interazione (se sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) è ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi quelli con esito fatale) in pazienti che hanno ricevuto questa combinazione di farmaci.

Se è necessaria la somministrazione sistemica di acido fusidico, si deve interrompere l'assunzione di atorvastatina per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Colchicina.

Nonostante non siano stati condotti studi sull'interazione tra atorvastatina e colchicina, sono stati segnalati casi di miopatia con l'uso concomitante di atorvastatina e colchicina; pertanto, questi farmaci devono essere prescritti con cautela.

Effetto dell'atorvastatina su farmaci somministrati concomitantemente.

Digossina.

Con la somministrazione concomitante di dosi multiple di digossina e 10 mg di atorvastatina, la concentrazione plasmatica di digossina allo stato stazionario aumentava leggermente. È necessario effettuare un adeguato monitoraggio dei pazienti che assumono digossina.

Contraccettivi orali.

La somministrazione concomitante di atorvastatina con contraccettivi orali ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di noretindrone ed etinilestradiolo.

Warfarin.

In uno studio clinico su pazienti che assumevano warfarin a lungo termine, la somministrazione di 80 mg di atorvastatina al giorno contemporaneamente a warfarin ha causato una lieve riduzione (1,7 s) del tempo di protrombina nei primi 4 giorni di trattamento, che è tornato alla normalità entro 15 giorni di terapia con atorvastatina. Nonostante siano stati riportati molto raramente casi di interazione clinicamente significativa con anticoagulanti, per assicurarsi dell'assenza di variazioni significative del tempo di protrombina nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, è necessario determinare il tempo di protrombina prima dell'inizio e frequentemente durante le prime fasi del trattamento con atorvastatina. Dopo aver confermato un tempo di protrombina stabile nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, può essere controllato con gli intervalli raccomandati abitualmente. Se la dose di atorvastatina viene modificata o il trattamento viene interrotto, deve essere ripetuta la stessa procedura. Il trattamento con atorvastatina non è associato a emorragie o variazioni del tempo di protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

Tabella 1

Effetto della somministrazione concomitante di farmaci sulla farmacocinetica dell'atorvastatina

& Rappresenta il confronto tra metodi di trattamento (uso concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto all’uso di atorvastatina da sola).

Per informazioni sulla rilevanza clinica, vedere le sezioni «Caratteristiche d’impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione».

* Contiene uno o più componenti in grado di inibire il CYP3A4 e che possono aumentare la concentrazione plasmatica di medicinali metabolizzati dal CYP3A4. L’assunzione di 1 bicchiere (240 ml) di succo di pompelmo ha determinato anche una riduzione dell’AUC del 20,4% per il metabolita orto-idrossimetabolico attivo. L’assunzione di elevate quantità di succo di pompelmo (oltre 1,2 l al giorno per 5 giorni) ha determinato un aumento dell’AUC dell’atorvastatina di 2,5 volte e dell’AUC delle sostanze attive (atorvastatina e metaboliti).

** Rapporto basato su un singolo campione prelevato 8-16 ore dopo l’assunzione della dose.

Tabella 2

Effetto dell’atorvastatina sulla farmacocinetica dei medicinali assunti contemporaneamente

& Rappresenta il rapporto tra i metodi di trattamento (somministrazione concomitante del medicinale con atorvastatina rispetto alla somministrazione di atorvastatina da sola).

*La somministrazione concomitante di dosi multiple di atorvastatina e fenazone ha mostrato un effetto trascurabile o nullo sulla clearance del fenazone.

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza cardiaca.

Il trattamento dei pazienti con insufficienza cardiaca deve essere effettuato con cautela. In uno studio a lungo termine controllato con placebo condotto su pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe III e IV secondo la classificazione della New York Heart Association) si è osservata una maggiore incidenza di edema polmonare nei pazienti trattati con amlodipina rispetto a quelli trattati con placebo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). I bloccanti dei canali del calcio, incluso l'amlodipina, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia poiché possono aumentare il rischio di futuri eventi cardiovascolari e di esito letale.

Disfunzione epatica.

Prima di iniziare il trattamento, durante il monitoraggio periodico e in caso di comparsa di segni o sintomi indicativi di danno epatico, è necessario effettuare esami epatici. In caso di aumento delle transaminasi, è necessario effettuare un monitoraggio adeguato fino alla normalizzazione di tali alterazioni.

Se l'aumento dei livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi persiste oltre 3 volte il limite superiore della norma, il trattamento deve essere interrotto.

Nei pazienti con disfunzione epatica, la semivita di eliminazione dell'amlodipina è prolungata e l'AUC aumentata, ma non sono state stabilite raccomandazioni posologiche specifiche.

A causa della presenza di atorvastatina nel medicinale Caduet 5/10, tale prodotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con abuso di alcol, nei pazienti con disfunzione epatica e/o con anamnesi di malattia epatica.

Effetti sui muscoli scheletrici.

Come altri inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, l’atorvastatina può influenzare i muscoli scheletrici causando mialgia, miosite e miopatia, che in rari casi possono progredire fino a rabdomiolisi, caratterizzata da un marcato aumento delle creatinchinasi (>10 volte il limite superiore della norma), mioglobinemia e mioglobinuria, che possono portare a insufficienza renale e, in casi rari, essere letali.

Nei pazienti asintomatici in trattamento con statine, non è raccomandato un controllo regolare dei livelli di creatinchinasi o di altri enzimi muscolari. Il monitoraggio dei livelli di creatinchinasi è raccomandato nei pazienti con fattori di rischio per rabdomiolisi e nei pazienti con sintomi muscolari prima e durante qualsiasi trattamento con statine (vedere sotto).

Durante e dopo il trattamento con statine sono stati riportati casi molto rari di miopatia necrotizzante mediata da meccanismi immunologici. La miopatia necrotizzante mediata immunologicamente si caratterizza clinicamente per una debolezza persistente dei muscoli prossimali e livelli elevati di creatinchinasi nel siero, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine, anticorpi positivi contro l’HMG-CoA reduttasi e risposta alla terapia immunosoppressiva.

Prima del trattamento.

Caduet 5/10 deve essere prescritto con cautela ai pazienti con predisposizione alla rabdomiolisi. Prima di iniziare il trattamento con statine, il livello di creatinchinasi deve essere misurato nelle seguenti situazioni:

• in caso di compromissione della funzione renale;
• in caso di ipotiroidismo;
• in caso di malattie muscolari ereditarie personali o familiari;
• in caso di tossicità muscolare in anamnesi legata all’uso di statine o fibrati;
• in caso di anamnesi di malattia epatica e/o abuso di alcol;
• nei pazienti anziani (>70 anni), la necessità di tali misurazioni deve essere valutata in base alla presenza di fattori di rischio per rabdomiolisi;
• quando è possibile un aumento della concentrazione del farmaco nel plasma, ad esempio a causa di interazioni con altri medicinali (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») e in specifiche popolazioni, compresi pazienti appartenenti a sottopopolazioni genetiche (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

In tali situazioni, è necessario valutare il rischio rispetto al possibile beneficio e si raccomanda un monitoraggio clinico del paziente.

Se all’inizio del trattamento i livelli di creatinchinasi sono marcatamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento non deve essere iniziato.

Misurazione della creatinchinasi.

La creatinchinasi non deve essere misurata dopo un intenso sforzo fisico o in presenza di qualsiasi altra causa probabile di aumento della creatinchinasi, poiché ciò potrebbe complicare l’interpretazione dei risultati. Se i livelli iniziali di creatinchinasi sono significativamente elevati (>5 volte il limite superiore della norma), devono essere misurati sistematicamente dopo 5-7 giorni per confermare i risultati.

Durante il trattamento.

• I pazienti devono essere invitati a segnalare immediatamente dolore muscolare, crampi o debolezza muscolare inspiegabile, specialmente se accompagnati da malessere generale o aumento della temperatura corporea.
• Se tali sintomi si manifestano durante l’assunzione di Caduet 5/10, è necessario misurare i livelli di creatinchinasi.
• Se si riscontra un aumento significativo di tali livelli (>5 volte il limite superiore della norma), il trattamento deve essere interrotto.
• Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disagio quotidiano, si deve considerare l’interruzione del trattamento, anche se l’aumento dei livelli di creatinchinasi è ≤ 5 volte il limite superiore della norma.
• Se i sintomi scompaiono e i livelli di creatinchinasi tornano alla norma, si può considerare la possibilità di riprendere il trattamento con Caduet 5/10 alla dose più bassa, con un attento monitoraggio.
• Se si riscontra un aumento clinicamente significativo dei livelli di creatinchinasi (>10 × il limite superiore della norma) o se viene diagnosticata o sospettata rabdomiolisi, l’uso di Caduet 5/10 deve essere interrotto.

L’amlodipina non influenza i risultati degli esami di laboratorio.

Uso concomitante con altri medicinali.

Come con altri medicinali della classe delle statine, il rischio di rabdomiolisi aumenta se Caduet 5/10 viene assunto contemporaneamente ad alcuni farmaci che possono aumentare la concentrazione plasmatica di atorvastatina (ad esempio potenti inibitori del CYP3A4 o dei trasportatori proteici (in particolare ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, stiripentolo, chetoconazolo, voriconazolo, itraconazolo, posaconazolo, lettermovir e inibitori della proteasi dell’HIV, inclusi ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, ecc.)). Il rischio di miopatia può aumentare anche con l’uso concomitante di gemfibrozil e altri derivati dell’acido fibrico, farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C (HCV) (ad esempio boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba o colchicina. Se possibile, si devono considerare schemi terapeutici alternativi che non comportino interazioni. Se è necessario assumere contemporaneamente questi medicinali con Caduet 5/10, si deve attentamente valutare il rapporto rischio/beneficio del trattamento concomitante; si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico di tali pazienti (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Caduet 5/10 non deve essere usato contemporaneamente all’acido fusidico per via sistemica né nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso sistemico di acido fusidico è considerato necessario, il trattamento con statine deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi casi letali) in pazienti che assumevano contemporaneamente acido fusidico e statine (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Al paziente deve essere raccomandato di ricorrere immediatamente all’assistenza medica in caso di comparsa di sintomi come debolezza, dolore o sensibilità dolorosa muscolare.

Il trattamento con statine può essere ripreso 7 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose di acido fusidico.

In circostanze eccezionali, quando è necessario un trattamento sistemico prolungato con acido fusidico (ad esempio per il trattamento di infezioni gravi), la necessità di un uso concomitante di Caduet 5/10 e acido fusidico deve essere valutata caso per caso e deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

Prevenzione dell’ictus mediante riduzione aggressiva del colesterolo (SPARCL).

Nell’analisi post-hoc dei sottotipi di ictus in pazienti senza malattia coronarica che avevano recentemente subito un ictus o un attacco ischemico transitorio, l’incidenza di ictus emorragico è risultata maggiore nei pazienti che inizialmente assumevano 80 mg di atorvastatina rispetto a quelli che assumevano placebo. L’aumento del rischio è stato osservato in particolare nei pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare al momento dell’inclusione nello studio. Per i pazienti con anamnesi di ictus emorragico o infarto lacunare, il bilancio rischio/beneficio del trattamento con atorvastatina alla dose di 80 mg non è chiaramente definito; pertanto, prima di iniziare il trattamento, è necessario valutare attentamente la possibile possibilità di rischio di ictus emorragico (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Malattia polmonare interstiziale.

Con l’uso di alcune statine sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con trattamenti prolungati (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni cliniche possono includere dispnea, tosse secca e peggioramento delle condizioni generali di salute (affaticamento, perdita di peso e aumento della temperatura). In caso di sospetto di malattia polmonare interstiziale, il trattamento con statine deve essere interrotto.

Diabete mellito.

Alcuni dati indicano che le statine, come classe, possono aumentare i livelli di glucosio nel sangue e, in alcuni pazienti a rischio elevato di sviluppare diabete mellito, possono indurre un livello di iperglicemia che richiede trattamento come nel diabete. Tuttavia, questo rischio è superato dal beneficio derivante dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso delle statine e pertanto non costituisce motivo per interrompere il trattamento con statine. Secondo le linee guida nazionali, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e biochimico nei pazienti a rischio (glicemia a digiuno tra 5,6 e 6,9 mmol/l, indice di massa corporea >30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione arteriosa).

Miastenia grave.

In rari casi, le statine possono indurre de novo o aggravare una miastenia grave preesistente o una miastenia oculare (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). In caso di peggioramento dei sintomi, l’assunzione di Caduet 5/10 deve essere interrotta. Sono stati riportati ricadute in caso di ripetuta assunzione della stessa o di un’altra statina.

Sostanze ausiliarie.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Caduet 5/10 è controindicato durante la gravidanza e nell’allattamento.

Donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare adeguati metodi contraccettivi (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Gravidanza.

La sicurezza d’uso del medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati sull’uso di atorvastatina in donne in gravidanza. Sono stati riportati singoli casi di anomalie congenite dopo esposizione intrauterina agli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi. Studi sugli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva del farmaco.

L’uso di atorvastatina da parte della madre può ridurre nel feto i livelli di mevalonato, precursore della biosintesi del colesterolo. L’aterosclerosi è un processo cronico e, di norma, l’interruzione del trattamento con farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza ha un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all’ipercolesterolemia primaria.

Per questi motivi, Caduet 5/10 non deve essere somministrato alle donne in gravidanza, né a quelle che stanno cercando di concepire o che sospettano di essere incinte. Il trattamento con Caduet 5/10 deve essere sospeso per tutta la durata della gravidanza o finché non sia confermata l’assenza di gravidanza (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

In caso di comparsa di gravidanza durante il trattamento, l’uso di Caduet 5/10 deve essere immediatamente interrotto.

Allattamento.

L’amlodipina passa nel latte materno. La frazione della dose materna assunta dal neonato è stimata con un intervallo interquartile del 3-7%, con un massimo del 15%. L’effetto dell’amlodipina sui neonati non è noto.

Non è noto se i metaboliti dell’atorvastatina passino nel latte materno. Nei ratti, la concentrazione di atorvastatina e dei suoi metaboliti attivi nel plasma è simile a quella nel latte materno. A causa della possibilità di sviluppare reazioni avverse gravi, le donne che assumono Caduet 5/10 devono astenersi dall’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). L’atorvastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità.

Negli studi sugli animali, l’atorvastatina non ha influenzato la fertilità di maschi e femmine. Sono stati riportati cambiamenti biochimici reversibili nelle teste degli spermatozoi in alcuni pazienti in terapia con bloccanti dei canali del calcio. I dati clinici sull’eventuale effetto dell’amlodipina sulla fertilità sono insufficienti. In uno studio sui ratti è stata osservata un’azione avversa del farmaco sulla fertilità dei maschi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi per stabilire l’effetto di Caduet 5/10 sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. L’atorvastatina, componente di Caduet 5/10, ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, considerando le proprietà farmacodinamiche dell’amlodipina, componente di Caduet 5/10, durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari si deve tenere conto della possibile comparsa di vertigini, cefalea, affaticamento o nausea (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Caduet 5/10 è indicato per somministrazione orale.

La dose abituale iniziale è di 5 mg/10 mg una volta al giorno.

Se necessario un controllo più efficace della pressione arteriosa, si può assumere 10 mg/10 mg una volta al giorno; in questo caso si deve utilizzare il medicinale Caduet 10/10.

Questo medicinale può essere assunto in qualsiasi momento della giornata, con o senza cibo.

Caduet 5/10 può essere utilizzato sia come monoterapia sia in combinazione con altri agenti antipertensivi, ma non deve essere utilizzato in associazione con altri bloccanti dei canali del calcio né con altre statine.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione della dose (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica. Caduet 5/10 è controindicato nei pazienti con malattia epatica attiva (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Pazienti anziani. Non è necessario modificare la dose nei pazienti anziani (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Uso in associazione con altri medicinali. Quando si somministra in associazione con ciclosporina, la dose di atorvastatina non deve superare i 10 mg (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono contemporaneamente atorvastatina e farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite C, come elbasvir/grazoprevir, o per la profilassi dell’infezione da citomegalovirus – letermovir – la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/giorno (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’uso di atorvastatina nei pazienti che assumono contemporaneamente letermovir e ciclosporina (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia di Caduet 5/10 nei bambini non sono state stabilite; pertanto l’uso di Caduet 5/10 non è raccomandato in questa categoria di pazienti.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni sul sovradosaggio da Caduet 5/10 nell’uomo.

Amledipina. L’esperienza umana riguardo al sovradosaggio volontario di amlodipina è limitata. Un sovradosaggio significativo può causare un’eccessiva dilatazione dei vasi periferici e, possibilmente, tachicardia riflessa. Sono stati riportati casi di ipotensione arteriosa sistemica marcata e, possibilmente, prolungata, fino ad arrivare allo stato di shock con esito fatale. Qualsiasi caso di ipotensione arteriosa causata da sovradosaggio di amlodipina richiede un monitoraggio in unità di terapia intensiva cardiologica. Può essere utile l’uso di un agente vasopressore per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa. Poiché l’amlodipina si lega quasi completamente alle proteine, è improbabile che l’emodialisi sia efficace.

Raramente è stato riportato edema non cardiogeno come conseguenza di sovradosaggio di amlodipina, che può manifestarsi con insorgenza ritardata (24-48 ore dopo l’assunzione) e può richiedere l’inizio della ventilazione meccanica. Misure di rianimazione precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per sostenere la perfusione e la gittata cardiaca possono rappresentare fattori scatenanti.

Atorvastatina. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di atorvastatina. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere adottate misure di supporto se necessario. Si raccomanda di effettuare un’analisi dei parametri biochimici della funzionalità epatica e di monitorare i livelli sierici di creatinchinasi. A causa dell’elevato grado di legame del farmaco alle proteine plasmatiche, non ci si deve attendere un significativo aumento della clearance dell’atorvastatina con l’emodialisi.

Effetti indesiderati.

La sicurezza del medicinale Caduet 5/10 è stata valutata in studi clinici randomizzati in doppio cieco controllati con placebo su 1092 pazienti trattati per ipertensione arteriosa e dislipidemia concomitanti. Durante gli studi clinici con Caduet 5/10 non sono stati osservati effetti indesiderati specifici per questa combinazione. Gli effetti indesiderati si sono limitati a quelli precedentemente riportati con l'uso di amlodipina e/o atorvastatina (vedere sotto).

Negli studi clinici controllati, l'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati clinici o anomalie nei risultati degli esami di laboratorio è stata necessaria solo nel 5,1% dei pazienti trattati con amlodipina e atorvastatina, rispetto al 4,0% dei pazienti trattati con placebo.

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistema/organo (secondo MedDRA) e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati sono riportati separatamente per amlodipina e per atorvastatina.

Effetti indesiderati con amlodipina.

Sistema emolinfopoietico.

Molto raro: leucopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario.

Molto raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Molto raro: iperglicemia*.

Non comune: aumento del peso corporeo, diminuzione del peso corporeo.

Disturbi psichiatrici.

Non comune: insonnia, alterazioni dell'umore (inclusa ansia), depressione.

Raro: confusione mentale.

Sistema nervoso.

Comune: sonnolenza, capogiri, cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento).

Non comune: tremore, ipoestesia, parestesia, sincope, disgeusia.

Molto raro: ipertonia, neuropatia periferica.

Non noto: sindrome extrapiramidale.

Organi della vista.

Comune: disturbi della vista (inclusa diplopia).

Organi dell'udito e dell'equilibrio.

Non comune: acufene.

Cuore.

Comune: palpitazioni.

Non comune: aritmia (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale).

Raro: angina.

Molto raro: infarto del miocardio.

Vasi sanguigni.

Comune: vampate.

Non comune: ipotensione arteriosa.

Molto raro: vasculite.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Comune: dispnea.

Non comune: rinite, tosse.

Apparato gastrointestinale.

Comune: nausea, dolore addominale superiore e inferiore, dispepsia, disturbi dell'alvo (inclusi diarrea e stitichezza).

Non comune: vomito, secchezza della bocca, disgeusia.

Molto raro: iperplasia gengivale, gastrite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari.

Molto raro: epatite, ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Non comune: alopecia, porpora, alterazione del colore della pelle, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, esantema, orticaria.

Molto raro: dermatite bollosa, inclusa eritema multiforme, edema di Quincke, angioedema, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, sindrome di Stevens-Johnson.

Non noto: necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Comune: gonfiore articolare (incluso gonfiore alla caviglia), crampi muscolari, spasmi muscolari.

Non comune: artralgia, mialgia (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»), dolore alla schiena.

Renali e apparato urinario.

Non comune: disturbi della minzione, nicturia, minzione frequente.

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Non comune: impotenza, ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Molto comune: edema.

Comune: affaticamento, astenia.

Non comune: dolore al petto, dolore, malessere generale.

Risultati degli esami di laboratorio.

Molto raro: aumento dei livelli degli enzimi epatici, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi (più spesso associato a un quadro di colestasi).

Effetti indesiderati con atorvastatina.

Infezioni e infestazioni.

Comune: nasofaringite.

Sistema emolinfopoietico.

Raro: trombocitopenia.

Sistema immunitario.

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: anafilassi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione.

Comune: iperglicemia*.

Non comune: ipoglicemia, aumento del peso corporeo, anoressia.

Disturbi psichiatrici.

Non comune: insonnia, incubi.

Non noto: depressione.

Sistema nervoso.

Comune: cefalea (soprattutto all'inizio del trattamento).

Non comune: capogiri, ipoestesia, parestesia, amnesia, disgeusia.

Raro: neuropatia periferica.

Non noto: miastenia grave.

Organi della vista.

Non comune: offuscamento della vista.

Raro: disturbi della vista (inclusa diplopia).

Non noto: miastenia oculare.

Organi dell'udito e dell'equilibrio.

Non comune: acufene.

Molto raro: perdita dell'udito.

Apparato respiratorio, torace e mediastino.

Comune: dolore faringolaringeo, epistassi.

Non noto: malattia polmonare interstiziale, specialmente con terapia a lungo termine.

Apparato gastrointestinale.

Comune: nausea, dispepsia, diarrea, stitichezza, meteorismo.

Non comune: dolore addominale superiore e inferiore, vomito, pancreatite, eruttazione.

Disturbi epatobiliari.

Non comune: epatite.

Raro: colestasi.

Molto raro: insufficienza epatica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo.

Non comune: alopecia, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Raro: dermatite bollosa, inclusa eritema multiforme, angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo.

Comune: gonfiore articolare (incluso gonfiore alla caviglia), crampi muscolari, spasmi muscolari, artralgia, mialgia (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»), dolore alla schiena, dolore agli arti.

Non comune: dolore al collo, affaticamento muscolare.

Raro: miosite (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»), rabdomiolisi, miopatia (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»), rottura muscolare, tendinopatia, in casi rari rottura del tendine d'Achille.

Molto raro: sindrome lupus-like.

Non noto: miopatia necrotizzante immune-mediata (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie.

Non comune: impotenza.

Molto raro: ginecomastia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Non comune: edema, edema periferico, affaticamento, astenia, dolore al petto, malessere generale, piressia.

Risultati degli esami di laboratorio.

Comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici, alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi (più spesso associato a un quadro di colestasi), aumento della creatinchinasi nel sangue (vedere sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Non comune: leucocituria.

* Sono stati riportati casi di diabete mellito con l'uso di alcuni statini; la frequenza dipenderà dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, indice di massa corporea > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, anamnesi di ipertensione arteriosa).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.

Confezione.

10 compresse in blister, 3 blister in confezione cartonata.

Categoria farmaceutica. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Germania / Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg Im Breisgau, Germany.