Изониазид-дарница

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ИЗОНИАЗИД-ДАРНИЦА (Isoniazid-Darnitsa)

Состав:

действующее вещество: isoniazid;

1 таблетка содержит изониазида 300 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, метилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кальция стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с плоской поверхностью, белого или белого с кремовым оттенком цвета, с риской и фаской.

Фармакотерапевтическая группа.

Противотуберкулезные средства. Код АТХ J04A C01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Изониазид-Дарница ингибирует зависимую от ДНК РНК-полимеразу и подавляет синтез миколовых кислот клеточной стенки микобактерий туберкулеза. Препарат обладает высокой бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза, подавляя их рост при концентрации 0,03 мкг/мл. Особенно активен в отношении микроорганизмов, быстро размножающихся. Слабо влияет на возбудителей других инфекционных заболеваний.

Фармакокинетика.

Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Время достижения максимальной концентрации в крови (Tmax) составляет 1–4 часа. Связывание с белками плазмы — до 10 %. Объем распределения — 0,56–0,76 л/кг. Туберкулостатическая концентрация после приема однократной дозы сохраняется в течение 6–24 часов. Широко распределяется в тканях и жидкостях организма, включая спинномозговую жидкость, плевральную жидкость, асцитическую жидкость, кожу, легкие, мокроту, слюну, казеозные массы. Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Метаболизируется в печени путем ацетилирования. Скорость ацетилирования генетически детерминирована и обусловлена уровнем активности N-ацетилтрансферазы. В зависимости от скорости ацетилирования пациентов делят на «быстрых» и «медленных» инактиваторов. У «быстрых» инактиваторов период полувыведения изониазида составляет 0,5–1,6 часа, а количество неизмененного вещества, выделяемого почками, — менее 10 % в сутки. У «медленных» инактиваторов — соответственно 2–5 часов и более 10 % в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

• В комбинации с 3–4 другими противотуберкулезными препаратами — для лечения активного туберкулеза всех форм и локализаций;
• в виде монотерапии — для лечения латентной туберкулезной инфекции;
• в виде монотерапии — для профилактики туберкулеза у лиц, которые были или находятся в тесном контакте с больными туберкулезом.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к изониазиду или вспомогательным веществам лекарственного средства.

Эпилепсия и другие заболевания, сопровождающиеся склонностью к судорожным припадкам, тяжелые психозы, полиомиелит (в том числе в анамнезе), токсический гепатит в анамнезе вследствие применения производных гидразида изоникотиновой кислоты (фтивазид), выраженный атеросклероз, острая печеночная и/или почечная недостаточность.

Применение изониазида в дозе выше 10 мг/кг массы тела в сутки противопоказано в период беременности, при сердечно-легочной недостаточности, артериальной гипертензии II–III степени, ишемической болезни сердца, заболеваниях нервной системы, бронхиальной астме, хронической почечной недостаточности, гепатите в период обострения, циррозе печени, псориазе, экземе в форме обострения, микседеме, гипотиреозе.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антацидные средства — снижение абсорбции изониазида (интервал между их приемом должен составлять не менее 1 часа).

Непрямые антикоагулянты, бензодиазепины, фенитоин, карбамазепин, теофиллин, ингибиторы МАО — изониазид потенцирует эффекты данных лекарственных средств (в том числе токсические).

Изониазид может снижать печеночный метаболизм бензодиазепинов (например, диазепама, флуразепама, триазолама, мидазолама), что приводит к повышению их концентрации в плазме крови. Пациентов следует тщательно обследовать на наличие признаков бензодиазепиновой токсичности, а дозы бензодиазепинов необходимо соответствующим образом скорректировать.

Потенциально гепатотоксичные и нейротоксичные средства (включая этанол, рифампицин, парацетамол) — повышается вероятность развития токсического гепатита и нейропатии (с парацетамолом возрастает риск развития гепатотоксического действия).

Вальпроат — при одновременном применении повышается концентрация вальпроата в плазме крови.

Ставудин — повышается риск развития дистальной сенсорной нейропатии.

Поскольку клиренс изониазида удваивается при совместном применении с зальцитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов, необходимо контролировать концентрацию изониазида и зальцитабина для обеспечения эффективности лечения.

Витамин В6 и глутаминовая кислота — при комбинировании снижается вероятность побочных эффектов изониазида.

Для усиления эффективности Изониазид-Дарница должен применяться в комбинации с другими противотуберкулезными лекарственными средствами (например, рифампицин, этамбутол, пиразинамид), а при смешанной инфекции — одновременно с антибиотиками широкого спектра действия: фторхинолонами (например, офлоксацин, ципрофлоксацин), сульфаниламидами (например, ко-тримоксазол), макролидами (например, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин).

Усиливает противоаритмические свойства дифенина.

Длительное применение изониазида может снижать плазменный клиренс и увеличивать продолжительность действия алфетанила.

Глюкокортикостероиды — при одновременном применении повышается метаболизм и элиминация изониазида.

При назначении изониазида пациентам с медленной инактивацией препарата, одновременно получающим парааминобензойную кислоту, тканевая концентрация препарата может быть повышена, в результате чего возрастает риск развития побочных эффектов.

Изониазид может замедлять печеночный метаболизм примидона, триазолама, хлорзоксазона, дисульфирама, что может привести к увеличению токсичности.

Изониазид может снизить терапевтический эффект леводопы.

Одновременное применение с итраконазолом не рекомендуется из-за возможного значительного снижения концентрации последнего в сыворотке крови и отсутствия терапевтического эффекта.

Изониазид при одновременном применении с кетоконазолом может снижать уровень последнего в сыворотке крови, поэтому необходимо контролировать концентрацию препарата в крови и при необходимости увеличить дозу.

Изониазид при применении с ацетаминофеном увеличивает его токсичность за счет генерации и накопления метаболитов в печени, что может привести к серьезным побочным реакциям.

Одновременное применение изониазида с фенобарбиталом может привести к усилению гепатотоксичности.

Аминазин: одновременное применение может ухудшить метаболизм изониазида. Пациентов следует контролировать на предмет токсического действия со стороны изониазида.

Галоперидол: одновременное применение может повысить плазменный уровень галоперидола. Необходимо корректировать дозу галоперидола.

Антикоагулянты (кумарин- или индандионпроизводные, например варфарин): одновременное применение может подавлять ферментативный метаболизм антикоагулянтов, что приводит к увеличению концентрации в плазме крови с повышенным риском кровотечений. Следует тщательно контролировать протромбиновое время.

Энфлюран: при совместном применении изониазид может усиливать образование потенциально нефротоксичных неорганических фторидов — метаболитов энфлюрана.

Теофиллин: повышается концентрация теофиллина в плазме крови, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина в крови и соответствующим образом корректировать дозу препарата.

Прокаинамид: повышается плазменная концентрация изониазида. Необходим мониторинг состояния пациентов на предмет токсического действия со стороны изониазида.

Кортикостероиды (например, преднизолон): необходимо корректировать дозу изониазида.

Гидроксид алюминия: ухудшается всасывание изониазида. Во время терапии изониазидом необходимо применять лекарственные средства, подавляющие секрецию кислоты, или антациды, не содержащие гидроксид алюминия.

Метаболизм изониазида и его метаболита — ацетилизониазида — не изменяется при чрезмерном употреблении алкоголя, однако возможно его увеличение у лиц, злоупотребляющих алкоголем, хотя этот эффект не установлен.

Также возможна взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твердый сыр, красное вино, тунец и другие тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Изониазид-Дарница не следует принимать во время еды. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при применении вместе с пищей.

Особенности применения.

При монотерапии изониазидом формируются устойчивые штаммы микобактерий, поэтому его следует применять в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами. При смешанной инфекции одновременно с изониазидом следует назначать антибиотики широкого спектра действия, фторхинолоны, сульфаниламиды.

Необходимо правильно подбирать дозу в зависимости от способности инактивировать изониазид. Перед назначением изониазида целесообразно определить скорость его инактивации по содержанию активных веществ в крови и моче. Пациентам, у которых наблюдается быстрая инактивация, изониазид следует назначать в более высоких дозах. «Быстрыми инактиваторами» считают больных, у которых с мочой выделяется менее 10 % активного изониазида от принятой дозы (период полувыведения препарата — около 1 часа), «медленными» («слабыми») — выделяется более 10 % (период полувыведения изониазида — около 3 часов).

Для уменьшения побочных эффектов одновременно с изониазидом следует назначать пиридоксина гидрохлорид (внутрь или внутримышечно) или глутаминовую кислоту, тиамина хлорид или тиамина бромид (внутримышечно), натриевую соль АТФ.

Всем пациентам необходимо контролировать функцию печени в процессе лечения.

Необходимо соблюдать специальные меры предосторожности у пациентов с нарушениями функции печени. Любое ухудшение функции печени у этих больных является показанием к прекращению лечения.

Если уровень АСТ в сыворотке крови повысится более чем в три раза или повысится уровень билирубина, приём препарата необходимо прекратить.

Изониазид не следует назначать лицам с тяжёлыми побочными реакциями на лекарственные средства, включая медикаментозно-индуцированные заболевания печени.

Риск токсичности изониазида повышается при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Во время лечения необходим медицинский контроль, регулярное проведение функциональных печеночных проб и офтальмологического обследования. В первый месяц обследования необходимо проводить не реже 2 раз, затем — 1 раз в месяц.

Не следует назначать изониазид при эпилепсии, склонности к судорожным припадкам.

Следует соблюдать осторожность при назначении изониазида пациентам, которые принимают другие потенциально гепатотоксичные лекарственные средства, страдают сахарным диабетом, хроническим алкоголизмом, при нарушениях функции печени или почек.

Также риск изониазид-индуцированной гепатотоксичности возрастает у пациентов в возрасте от 35 лет, особенно женского пола, у лиц с медленной инактивацией препарата, у ВИЧ-инфицированных, страдающих недоеданием, у пациентов с нейропатией.

При появлении первых симптомов гепатита (ощущение недомогания, утомляемость, тошнота, отсутствие аппетита) лечение необходимо немедленно прекратить.

Во время лечения следует избегать употребления алкогольных напитков.

У больных сахарным диабетом возможен положительный результат глюкозурического теста.

Пациентам, у которых есть риск развития нейропатии или пиридоксиновой недостаточности (больные диабетом, хроническим алкоголизмом, пациенты с гипотрофией, с терминальной стадией почечной недостаточности, беременные, ВИЧ-инфицированные), следует назначать пиридоксин.

Возможна потенциальная взаимодействие изониазида с продуктами питания, содержащими гистамин и тирамин (твёрдый сыр, красное вино, тунец и другие тропические рыбы): могут развиться побочные реакции, такие как головная боль, повышенное потоотделение, ощущение сердцебиения, приливы, артериальная гипотензия.

Изониазид не следует принимать во время приёма пищи. Исследования показали, что биодоступность изониазида значительно снижается при его применении вместе с пищей.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Применение в период беременности или лактации.

В период беременности противопоказано применение препарата в дозе выше 10 мг/кг в сутки. В дозе до 10 мг/кг массы тела в сутки применение изониазида возможно с учётом соотношения польза/риск. При применении Изониазида-Дарница беременным женщинам (в суточной дозе до 10 мг/кг массы тела) необходимо учитывать, что изониазид проникает через плаценту и может вызвать развитие миеломенингоцеле и гипоспадии, кровотечения (вследствие гиповитаминоза К), а также задержку психомоторного развития плода.

Изониазид проникает в грудное молоко, поэтому, учитывая вероятность развития гепатита и периферического неврита у ребёнка, необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать возможность развития побочных эффектов со стороны нервной системы, которые могут повлиять на способность концентрировать внимание и скорость реакции.

Способ применения и дозы.

Суточную и курсовую дозу устанавливают индивидуально в зависимости от течения и формы заболевания, степени инактивации изониазида, эффективности терапии и переносимости лекарственного средства.

Изониазид следует применять внутрь до еды или через 30–40 минут после приёма пищи.

Взрослым и детям назначают в суточной дозе 5 мг/кг массы тела 1 раз в сутки при ежедневном применении или 10 мг/кг массы тела при прерывистом приёме (3 раза в неделю).

Максимальная суточная доза для взрослых составляет 600 мг, для детей — 500 мг.

Лечение активного туберкулёза продолжается 6–8 месяцев, с профилактической целью принимают 2–3 месяца.

Дети.

Применять для лечения детей с массой тела от 30 кг.

Передозировка.

Симптомы: при передозировке через 0,5–3 часа после приёма лекарственного средства могут появиться нарушения функции желудочно-кишечного тракта (включая печень) — тошнота, рвота, анорексия, метаболический ацидоз, ацетонурия, гипергликемия, глюкозурия, нейротоксические проявления (головокружение, жар, головная боль, нарушение зрения и слуха, невнятная речь, слабость, дезориентация, зрительные галлюцинации, гиперрефлексия, дыхательная недостаточность и угнетение центральной нервной системы, быстро прогрессирующие, ступор, судороги, кома).

Лечение: вызывание рвоты, промывание желудка и введение активированного угля в течение 2–3 часов после приёма. Далее проводить поддерживающую терапию: введение внутривенно пиридоксина, повторяя введения при необходимости каждые 5–30 минут. Гемодиализ эффективно выводит изониазид из крови (до 73 % изониазида в течение одного пятичасового сеанса).

При судорогах следует применять диазепам, раствор сульфата магния, витамин В₆, при нарушении функции печени — метионин, липамид, АТФ, витамин В₁₂.

Дальнейшее лечение должно предусматривать особое внимание к мониторингу/поддержке вентиляции лёгких и коррекции метаболического ацидоза. Специфического антидота нет.

Побочные реакции.

Со стороны органов зрения: неврит зрительного нерва, атрофия зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: потеря слуха и шум в ушах у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: пневмонит (аллергический).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: ощущение дискомфорта в животе, анорексия, тошнота, сухость во рту, рвота, запор, метеоризм, острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нарушение функции печени, гепатит, повышение уровня сывороточных трансаминаз (SGOT, SGPT), билирубинемия, билирубинурия, желтуха, фульминантная печеночная недостаточность, которая может привести к развитию некроза, гепатит, ассоциированный с изониазидом (особенно у лиц с хроническими заболеваниями печени или у лиц, злоупотребляющих алкоголем).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: затрудненное мочеиспускание, задержка мочи; нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит.

Со стороны эндокринной системы: дефицит пиридоксина, пеллагра, гипергликемия, метаболический ацидоз, синдром Кушинга.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, раздражительность, нервозность, эйфория, нарушения сна, бессонница, парестезии, периферическая нейропатия, нарушения чувствительности, периферический неврит.

Со стороны психики: психотические реакции (включая токсический психоз), начиная от незначительных изменений личности до выраженных психотических расстройств, учащение приступов у больных эпилепсией, мышечные подергивания и судороги, гиперрефлексия, токсическая энцефалопатия, нарушения памяти, спутанность сознания, дезориентация, галлюцинации.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения, боль за грудиной и в области сердца, артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, гемолитическая анемия, сидеробластная анемия, апластическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения, нейтропения.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, включая реакции гиперчувствительности, такие как лекарственная лихорадка, кожные высыпания (кореподобная, макулопапулезная сыпь, пурпура или экссудативный дерматит), зуд кожи, интерстициальный пневмонит, отек слизистой оболочки бронхов, лимфаденопатия и васкулит; возможное обострение симптомов системной красной волчанки или появление волчаночноподобного синдрома.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: ревматоидный синдром.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: гинекомастия, меноррагии.

Общие расстройства: недомогание, слабость, повышение температуры тела.

Синдром отмены: головная боль, бессонница, раздражительность, нервозность.

Как правило, побочные эффекты исчезают при снижении дозы или при временном прекращении применения лекарственного средства.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке; по 5 контурных ячейковых упаковок в пачке; по 1000, 1500 или 2500 таблеток в контейнерах.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПАО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.