Isoniazide-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ISONIAZIDE-DARNYTSIA (Isoniazide-Darnytsia)

Composizione:

principio attivo: isoniazid;

1 compressa contiene 300 mg di isoniazide;

eccipienti: cellulosa microcristallina, metilcellulosa, sodio croscarmellosa, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie piatta, di colore bianco o bianco con sfumature crema, con linea di frattura e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitubercolari. Codice ATC J04A C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Isoniazide-Darnytsia inibisce la RNA-polimerasi dipendente dal DNA e inibisce la sintesi degli acidi micolici della parete cellulare dei micobatteri tubercolari. Il medicinale ha una elevata attività batteriostatica nei confronti dei micobatteri tubercolari, inibendone la crescita a una concentrazione di 0,03 mcg/ml. È particolarmente attivo contro i microrganismi in rapida riproduzione. Ha un debole effetto sugli agenti eziologici di altre malattie infettive.

Farmacocinetica

Viene ben assorbito dal tratto gastrointestinale e penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel sangue (Tmax) è di 1–4 ore. Il legame con le proteine plasmatiche è fino al 10%. Il volume di distribuzione è 0,56–0,76 l/kg. La concentrazione tubercolostatica dopo assunzione di una dose singola permane per 6–24 ore. Si distribuisce ampiamente nei tessuti e nei liquidi corporei, inclusi il liquido cerebrospinale, l’essudato pleurico, il liquido ascitico, la pelle, i polmoni, l’espettorato, la saliva e le masse caseose. Attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno.

Viene metabolizzato nel fegato attraverso acetilazione. La velocità di acetilazione è geneticamente determinata e dipende dal livello di attività della N-acetiltransferasi. In base alla velocità di acetilazione, i pazienti sono classificati come "veloci" o "lenti" inattivatori. Nei soggetti "veloci" inattivatori, il tempo di emivita dell’isoniazide è di 0,5–1,6 ore e la quantità di sostanza invariata escreta dai reni è inferiore al 10% al giorno. Nei soggetti "lenti" inattivatori, rispettivamente, è di 2–5 ore e superiore al 10% al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• In associazione con altri 3–4 farmaci antitubercolari – per il trattamento della tubercolosi attiva di tutte le forme e localizzazioni;
• come monoterapia – per il trattamento dell’infezione tubercolare latente;
• come monoterapia – per la profilassi della tubercolosi in soggetti che sono stati o sono in stretto contatto con pazienti affetti da tubercolosi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’isoniazide o agli eccipienti del medicinale.

Epilessia e altre malattie caratterizzate da tendenza alle crisi convulsive, psicosi gravi, poliomielite (anche in anamnesi), epatite tossica in anamnesi dovuta all’uso di derivati dell’idrazide dell’acido isonicotinico (fivazide), marcato aterosclerosi, insufficienza epatica e/o renale acuta.

L’uso di isoniazide in dosi superiori a 10 mg/kg di peso corporeo al giorno è controindicato durante la gravidanza, in caso di insufficienza cardiaca e polmonare, ipertensione arteriosa di grado II–III, cardiopatia ischemica, malattie del sistema nervoso, asma bronchiale, insufficienza renale cronica, epatite in fase di riacutizzazione, cirrosi epatica, psoriasi, eczema in fase di riacutizzazione, mixedema, ipotiroidismo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Antiacidi – riduzione dell’assorbimento dell’isoniazide (l’intervallo tra l’assunzione dei due farmaci deve essere di almeno 1 ora).

Anticoagulanti indiretti, benzodiazepine, fenitoina, carbamazepina, teofillina, inibitori della MAO – l’isoniazide potenzia gli effetti di questi farmaci (inclusi quelli tossici).

L’isoniazide può ridurre il metabolismo epatico delle benzodiazepine (ad esempio, diazepam, flurazepam, triazolam, midazolam), determinando un aumento della concentrazione plasmatica di queste ultime. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni di tossicità da benzodiazepine e le dosi devono essere adeguatamente corrette.

Farmaci potenzialmente epatotossici e neurotossici (inclusi etanolo, rifampicina, paracetamolo) – aumenta il rischio di epatite tossica e di neuropatia (con il paracetamolo aumenta il rischio di epatotossicità).

Valproato – l’associazione aumenta la concentrazione plasmatica del valproato.

Stavudina – aumenta il rischio di neuropatia sensoriale distale.

Poiché il clearance dell’isoniazide raddoppia in concomitanza con la zalcitabina nei pazienti con infezione da HIV, è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di isoniazide e zalcitabina per garantire l’efficacia del trattamento.

Vitamina B6 e acido glutamminico – l’associazione riduce la probabilità di effetti collaterali dell’isoniazide.

Per aumentare l’efficacia, Isoniazide-Darnytsia deve essere utilizzata in combinazione con altri farmaci antitubercolari (ad esempio, rifampicina, etambutolo, pirazinamide); in caso di infezione mista, contemporaneamente a antibiotici a spettro ampio: fluorochinoloni (ad esempio, ofloxacina, ciprofloxacina), sulfonamidi (ad esempio, co-trimossazolo), macrolidi (ad esempio, claritromicina, azitromicina, roxitromicina).

Potenzia le proprietà antiaritmiche della difenina.

L’uso prolungato di isoniazide può ridurre il clearance plasmatico e aumentare la durata d’azione dell’alfetanile.

Glucocorticosteroidi – l’associazione aumenta il metabolismo e l’eliminazione dell’isoniazide.

Nella somministrazione di isoniazide a pazienti con inattivazione lenta del farmaco che ricevono contemporaneamente acido para-amminosalicilico, la concentrazione tissutale del farmaco può aumentare, aumentando così il rischio di effetti collaterali.

L’isoniazide può rallentare il metabolismo epatico di primidone, triazolam, clorzoxazone, disulfiram, con possibile aumento della tossicità.

L’isoniazide può ridurre l’effetto terapeutico della levodopa.

L’associazione con itraconazolo non è raccomandata a causa della possibile riduzione significativa della concentrazione ematica di quest’ultimo e dell’assenza di effetto terapeutico.

L’isoniazide, in associazione con ketoconazolo, può ridurre i livelli ematici di quest’ultimo; pertanto è necessario monitorare la concentrazione del farmaco nel sangue e, se necessario, aumentarne la dose.

L’isoniazide, in associazione con acetaminofene, aumenta la sua tossicità a causa della generazione e accumulo di metaboliti nel fegato, con possibile insorgenza di reazioni avverse gravi.

L’associazione con fenobarbital può aumentare l’epatotossicità.

Clorpromazina: l’associazione può peggiorare il metabolismo dell’isoniazide. I pazienti devono essere monitorati per effetti tossici dell’isoniazide.

Aloperidolo: l’associazione può aumentare il livello plasmatico dell’aloperidolo. È necessario aggiustare la dose dell’aloperidolo.

Anticoagulanti (derivati cumarinici o dell’indandione, ad esempio warfarin): l’associazione può inibire il metabolismo enzimatico degli anticoagulanti, aumentando la concentrazione plasmatica e il rischio di emorragie. È necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina.

Enflurano: l’uso concomitante con isoniazide può aumentare la formazione di fluoruri inorganici potenzialmente nefrotossici, metaboliti dell’enflurano.

Teofillina: aumenta la concentrazione plasmatica della teofillina; pertanto è necessario monitorare il livello ematico della teofillina e correggere la dose del farmaco in modo appropriato.

Procainamide: aumenta la concentrazione plasmatica dell’isoniazide. È necessario monitorare lo stato del paziente per effetti tossici dell’isoniazide.

Corticosteroidi (ad esempio, prednisolone): è necessario aggiustare la dose dell’isoniazide.

Idrossido di alluminio: riduce l’assorbimento dell’isoniazide. Durante la terapia con isoniazide, si devono usare farmaci antiacidi o inibitori della pompa protonica che non contengano idrossido di alluminio.

Il metabolismo dell’isoniazide e del suo metabolita acetil-isoniazide non risulta alterato con un consumo eccessivo di alcol, ma può aumentare nei soggetti che abusano di alcol; tuttavia, tale effetto non è ben definito.

È possibile anche un’interazione tra isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggio stagionato, vino rosso, tonno e altri pesci tropicali): possono manifestarsi reazioni avverse come cefalea, sudorazione aumentata, palpitazioni, vampate, ipotensione arteriosa.

Isoniazide-Darnytsia non deve essere assunta durante i pasti. Studi hanno dimostrato che la biodisponibilità dell’isoniazide è significativamente ridotta quando assunta con il cibo.

Caratteristiche particolari di impiego.

L'utilizzo di isoniazide in monoterapia determina lo sviluppo di ceppi di micobatteri resistenti; pertanto, deve essere somministrata in combinazione con altri agenti antitubercolari. In caso di infezione mista, contemporaneamente all'isoniazide devono essere prescritti antibiotici a largo spettro d'azione, fluorochinoloni e sulfanilamidi.

È necessario scegliere correttamente il dosaggio in base alla capacità di inattivare l'isoniazide. Prima di iniziare la terapia con isoniazide, è opportuno determinare la velocità di inattivazione misurando la concentrazione della sostanza attiva nel sangue e nelle urine. Ai pazienti con inattivazione rapida, l'isoniazide deve essere somministrata in dosi più elevate. I "veloci inattivatori" sono pazienti che eliminano nelle urine meno del 10% dell'isoniazide attiva rispetto alla dose assunta (emivita del farmaco di circa 1 ora); i "lenti" (o "deboli") inattivatori eliminano più del 10% (emivita dell'isoniazide di circa 3 ore).

Per ridurre gli effetti collaterali, contemporaneamente all'isoniazide devono essere somministrati cloridrato di piridossina (per via orale o intramuscolare) o acido glutammico, cloruro o bromuro di tiamina (per via intramuscolare), oppure il sale sodico dell'ATP.

A tutti i pazienti deve essere controllata la funzionalità epatica durante il trattamento.

È necessario adottare misure precauzionali specifiche nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. Qualsiasi peggioramento della funzionalità epatica in questi pazienti rappresenta un'indicazione per l'interruzione della terapia.

Se il livello di AST nel siero aumenta di oltre tre volte il valore normale o se aumenta il livello di bilirubina, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

L'isoniazide non deve essere somministrata a soggetti con gravi reazioni avverse ai farmaci, comprese le malattie epatiche indotte da farmaci.

Il rischio di tossicità dell'isoniazide aumenta in caso di grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min).

Durante il trattamento è necessario un controllo medico regolare, con esami funzionali epatici periodici e visite oculistiche. Nel primo mese, tali controlli devono essere effettuati almeno due volte, successivamente una volta al mese.

L'isoniazide non deve essere somministrata in caso di epilessia o predisposizione a crisi convulsive.

È necessario prestare particolare cautela quando si prescrive isoniazide a pazienti che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici, a pazienti con diabete mellito, alcolismo cronico, o con alterazioni della funzionalità epatica o renale.

Il rischio di epatotossicità indotta dall'isoniazide aumenta anche nei pazienti di età superiore a 35 anni, in particolare nelle donne, nei soggetti con inattivazione lenta del farmaco, nei pazienti con infezione da HIV, in caso di malnutrizione o neuropatia.

In caso di comparsa dei primi sintomi di epatite (senso di malessere, affaticamento, nausea, perdita di appetito), il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

Durante la terapia deve essere evitato l'uso di bevande alcoliche.

Nei pazienti con diabete mellito è possibile un risultato positivo del test della glucosuria.

Ai pazienti con rischio di sviluppare neuropatia o carenza di piridossina (pazienti diabetici, con alcolismo cronico, con ipotrofia, con insufficienza renale allo stadio terminale, donne in gravidanza, pazienti con infezione da HIV) deve essere somministrata piridossina.

È possibile un'interazione potenziale tra isoniazide e alimenti contenenti istamina e tiramina (formaggio stagionato, vino rosso, tonno e altri pesci tropicali): possono manifestarsi effetti collaterali come cefalea, sudorazione eccessiva, palpitazioni, vampate di calore e ipotensione arteriosa.

L'isoniazide non deve essere assunta contemporaneamente ai pasti. Studi hanno dimostrato che la biodisponibilità dell'isoniazide si riduce significativamente quando viene assunta insieme al cibo.

Questo medicinale contiene sodio. Tale informazione deve essere presa in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante la gravidanza è controindicato l'uso del medicinale in dosi superiori a 10 mg/kg/die. In dosi fino a 10 mg/kg di peso corporeo al giorno, l'uso di isoniazide è possibile valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio. Quando si somministra Isoniazide-Darnytsia a donne in gravidanza (in dose giornaliera fino a 10 mg/kg di peso corporeo), si deve considerare che l'isoniazide attraversa la placenta e può causare sviluppo di mielomeningocele e ipospadia, emorragie (a causa di carenza di vitamina K) e ritardo dello sviluppo psicomotorio del feto.

L'isoniazide passa nel latte materno; pertanto, considerando il rischio di epatite e di neurite periferica nel neonato, si deve valutare attentamente se interrompere l'allattamento o la terapia con il medicinale.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I conducenti di autoveicoli e gli operatori di macchinari complessi devono considerare la possibile comparsa di effetti collaterali a carico del sistema nervoso che possono influire sulla capacità di concentrazione e sulla rapidità di reazione.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La dose giornaliera e quella del ciclo di trattamento vengono stabilite individualmente in base all'andamento e alla forma della malattia, al grado di inattivazione dell'isoniazide, all'efficacia della terapia e alla tollerabilità del medicinale.

L'isoniazide deve essere assunta per via orale prima dei pasti oppure 30-40 minuti dopo aver mangiato.

Adulti e bambini devono assumere una dose giornaliera di 5 mg/kg di peso corporeo, una volta al giorno in caso di somministrazione quotidiana, oppure 10 mg/kg di peso corporeo in caso di somministrazione intermittente (3 volte alla settimana).

La dose massima giornaliera per gli adulti è di 600 mg, per i bambini di 500 mg.

Il trattamento della tubercolosi attiva dura da 6 a 8 mesi; per scopi profilattici, si assume per 2-3 mesi.

Bambini.

Può essere utilizzato per il trattamento dei bambini con un peso corporeo pari o superiore a 30 kg.

Sovradosaggio.

Sintomi: in caso di sovradosaggio, da 0,5 a 3 ore dopo l'assunzione del medicinale possono manifestarsi disturbi della funzione del tratto gastrointestinale (compreso il fegato) – nausea, vomito, anoressia, acidosi metabolica, acetoniuria, iperglicemia, glucosuria, manifestazioni neurotossiche (capogiri, febbre, cefalea, disturbi della vista e dell'udito, linguaggio inintelligibile, debolezza, disorientamento, allucinazioni visive, iperreflessia, insufficienza respiratoria e depressione del sistema nervoso centrale che progredisce rapidamente, stordimento, convulsioni, coma).

Trattamento: provocare il vomito, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo entro 2-3 ore dall'assunzione. Successivamente, trattamento di supporto: somministrazione endovenosa di piridossina, da ripetersi se necessario ogni 5-30 minuti. L'emodialisi rimuove efficacemente l'isoniazide dal sangue (fino al 73% dell'isoniazide in un singolo trattamento di cinque ore).

In caso di convulsioni, somministrare diazepam, solfato di magnesio, vitamina B6; in caso di alterazione della funzionalità epatica – metionina, lipamide, ATP, vitamina B12.

Il trattamento successivo dovrà prevedere particolare attenzione al monitoraggio e al supporto della ventilazione polmonare e alla correzione dell'acidosi metabolica. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Disturbi dell’organo della vista: neurite ottica, atrofia del nervo ottico.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto: perdita dell'udito e ronzio nelle orecchie in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Disturbi del sistema respiratorio, del torace e del mediastino: pneumonite (allergica).

Disturbi gastrointestinali: sensazione di malessere addominale, anoressia, nausea, secchezza delle fauci, vomito, stitichezza, meteorismo, pancreatite acuta.

Disturbi epatici e delle vie biliari: alterazioni della funzionalità epatica, epatite, aumento dei livelli sierici delle transaminasi (SGOT, SGPT), bilirubinemia, bilirubinuria, ittero, insufficienza epatica fulminante che può portare a necrosi, epatite da isoniazide (in particolare in soggetti con malattie epatiche croniche o in soggetti che abusano di alcol).

Disturbi renali e del sistema urinario: difficoltà di minzione, ritenzione urinaria; nefrotossicità, inclusa nefrite interstiziale.

Disturbi del sistema endocrino: carenza di piridossina, pellagra, iperglicemia, acidosi metabolica, sindrome di Cushing.

Disturbi del sistema nervoso: capogiri, cefalea, irritabilità, nervosismo, euforia, disturbi del sonno, insonnia, parestesie, neuropatia periferica, alterazioni della sensibilità, nevrite periferica.

Disturbi psichici: reazioni psicotiche (incluso psicosi tossica), da lievi alterazioni della personalità fino a gravi disturbi psicotici, aumento della frequenza delle crisi nei pazienti con epilessia, scosse muscolari e convulsioni, iperreflessia, encefalopatia tossica, disturbi della memoria, confusione mentale, disorientamento, allucinazioni.

Disturbi del sistema cardiaco: palpitazioni, dolore retrosternale e a livello cardiaco, ipertensione arteriosa, aggravamento dell'ischemia miocardica negli anziani.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico: agranulocitosi, anemia emolitica, anemia sideroblastica, anemia aplastica, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, comprese reazioni di ipersensibilità come febbre da farmaci, eruzioni cutanee (dermatite morbilliforme, maculopapulare, porpora o dermatite esfoliativa), prurito cutaneo, pneumonite interstiziale, edema della mucosa bronchiale, linfadenopatia e vasculite; possibile peggioramento dei sintomi di lupus eritematoso sistemico o insorgenza di una sindrome lupoide.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: sindrome reumatoide.

Disturbi del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria: ginecomastia, menorragia.

Disturbi generali: malessere, debolezza, aumento della temperatura corporea.

Sindrome da astinenza: cefalea, insonnia, irritabilità, nervosismo.

Generalmente gli effetti indesiderati regrediscono riducendo la dose o sospendendo temporaneamente il farmaco.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è una procedura importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in blister; 5 blister in una confezione; 1000, 1500 oppure 2500 compresse in contenitori.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PrJSC «Farmaceutica Darnytsia».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispol'ska, 13.