Иринотекан фарес

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Иринотекан ФаРес (Irinotecan PhaRes)

Состав:

действующее вещество: иринотекана гидрохлорида тригидрат;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбитол (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, слегка желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Код АТХ L01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Иринотекан ФаРес — это противоопухолевое лекарственное средство, являющееся специфическим ингибитором ДНК-топоизомеразы I. Под действием карбоксилэстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, которое является более активным в отношении очищенной топоизомеразы I и более цитотоксичным по сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Ингибирование ДНК-топоизомеразы I под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной из цепей ДНК, блокирует репликационную вилку и вызывает цитотоксическое действие. Установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и специфичным для S-фазы клеточного цикла.

Были случаи, когда иринотекан и SN-38 in vitro в значительной степени не распознавались Р-гликопротеином мультирезистентного белка и оказывали цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активности in vivo в отношении моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатов опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен в отношении опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентного белка (винкристин- и доксорубицинрезистентные лейкемии Р 388). Помимо противоопухолевой активности препарата Иринотекан ФаРес, наиболее значимым фармакологическим действием лекарственного средства является подавление активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований

• Комбинированная терапия первой линии метастатического колоректального рака.
  • В комбинации с фолиниевой кислотой (ФК) и 5-фторурацилом (5-ФУ)

Было проведено исследование III фазы с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечение по поводу этого заболевания. Лечение проводилось по схемам применения исследуемого препарата: 1 раз в 2 недели (см. раздел «Способ применения и дозы») или 1 раз в неделю. При режиме лечения 1 раз в 2 недели на 1-й день после введения иринотекана в дозе 180 мг/м² площади поверхности тела (1 раз каждые 2 недели) проводились инфузии ФК (200 мг/м² площади поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м² площади поверхности тела внутривенно болюсно, затем дополнительно 600 мг/м² площади поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день ФК и 5-ФУ вводили в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения 1 раз в неделю в течение 6 недель после введения иринотекана в дозе 80 мг/м² площади поверхности тела проводились инфузии ФК (500 мг/м² площади поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (2300 мг/м² площади поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

	Комбинированные режимы (n=198)		1 раз в неделю (n=50)		1 раз в 2 недели (n=148)
	иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК	иринотекан +5-ФУ/ФК	5-ФУ/ФК
Частота ответа (%)	40,8*	23,1*	51,2*	28,6*	37,5*	21,6*
Значение р	p < 0,001		p=0,045		p=0,005
Медиана до прогрессирования (месяцев)	6,7	4,4	7,2	6,5	6,5	3,7
Значение р	p < 0,001		НЗ		p=0,001
Медиана продолжительности ответа (месяцев)	9,3	8,8	8,9	6,7	9,3	9,5
Значение р	НЗ		p=0,043		NS
Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)	8,6	6,2	8,3	6,7	8,5	5,6
Значение р	p < 0,001		НЗ		p=0,003
Медиана неэффективности лечения (месяцев)	5,3	3,8	5,4	5,0	5,1	3,0
Значение р	p=0,0014		НЗ		p < 0,001
Медиана выживания (месяцев)	16,8	14,0	19,2	14,1	15,6	13,0
Значение р	p=0,028		НЗ		p=0,041

НЗ: Незначимо.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы 1 раз в неделю частота развития диареи тяжелой степени составляла 44,4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25,6 % — у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов менее 500 клеток/мм³) составляла 5,8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2,4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекана была значительно большей, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (р=0,046). Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника EORTC QLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно более длительным. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья/качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и незначимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

• В комбинированной терапии с бевацизумабом

Оценка применения бевацизумаба в комбинации с иринотеканом/5-ФУ/ФК как лечения первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки была проведена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании III фазы с активным контролем (исследование AVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан/5-ФУ/ФК приводило к статистически значимому увеличению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидной во всех заранее определенных подгруппах пациентов, включая группы, выделенные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в исследовании AVF2107g приведены в таблице ниже.

	Группа 1 иринотекан/5-ФУ/ФК + плацебо	Группа 2 иринотекан/5-ФУ/ФК + авастин
Количество пациентов	411	402
Общая выживаемость
Медиана (месяцы)	15,6	20,3
95 % доверительный интервал (ДИ)	14,29 ‒ 16,99	18,46 ‒ 24,18
Отношение рисковб		0,660
Значение р		0,00004
Выживаемость без прогрессирования
Медиана (месяцы)	6,2	10,6
Отношение рисков		0,54
Значение р		<0,0001
Общая частота ответа
Частота (%)	34,8	44,8
95 % ДИ	30,2 ‒ 39,6	39,9 ‒ 49,8
Значение р		0,0036
Продолжительность ответа
-Медиана (месяцы)	7,1	10,4
25–75 перцентиль (месяцы)	4,7–11,8	6,7–15,0

а - 5 мг/кг каждые 2 недели;

б - по сравнению с контрольной группой.

• В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом

Рандомизированное исследование EMR 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, ранее не получавших лечения, проводилось с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана с добавлением или без добавления инфузий 5-ФУ/ФК (599 пациентов). В группе пациентов, оценивавшихся по статусу гена KRAS, пациенты с опухолями, характеризовавшимися диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

Переменная/статистические данные	Общее количество пациентов		Группа пациентов с диким типом гена KRAS
	цетуксимаб + иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=599)	иринотекан + 5-ФУ/ФК (n=559)	цетуксимаб + иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=172)	иринотекан + 5‑ФУ/ФК (n=176)
Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)
% (95 % ДИ)	46,9 (42,9; 51,0)	38,7 (34,8; 42,8)	59,3 (51,6; 66,7)	43,2 (35,8; 50,9)
Значение р	0,0038		0,0025
Время выживания без прогрессирования заболевания
Соотношение рисков (95 % ДИ)	0,85 (0,726; 0,998)		0,68 (0,501; 0,934)
Значение р	0,0479		0,0167

• В комбинированной терапии с капецитабином

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 площади тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение включало терапию первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапию второй линии (ирино­текан 350 мг/м2 площади тела в день 1) и комбинированную терапию третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м2 площади тела в день 1). Комбинированная терапия включала терапию первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 площади тела в день 1) (XELIRI) и терапию второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалоплатин 130 мг/м2 площади тела в день 1). Все циклы лечения проводились с интервалом в 3 недели. В ходе терапии первой линии медиана выживаемости без прогрессирования у группы пациентов, начавших лечение, составляла 5,8 месяца (95 % ДИ: 5,1–6,2 месяца) при лечении капецитабином в качестве монотерапии и 7,8 месяца (95 % ДИ: 7,0–8,3 месяца) при применении XELIRI (р=0,0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования II фазы (AIO KRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 площади тела (в течение каждых 2 недель из 3) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинацией капецитабина и иринотекана (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 площади тела в виде инфузии продолжительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); всего 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалоплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 площади тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалоплатин (130 мг/м2 площади тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7,5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30–90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев у группы пациентов, начавших лечение, составила 80 % в группе лечения XELIRI и бевацизумабом и 74 % — в группе лечения XELOX и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

• Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Проводились клинические исследования II/III фазы с применением режима дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивалась у 765 пациентов, у которых на момент включения в исследование было документально подтверждено прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

	III Фаза
	Иринотекан в сравнении с поддерживающей терапией			Иринотекан в сравнении с 5-ФУ
	ирино́текан (n=183)	поддерживающая терапия (n=90)	значение р	ирино́текан (n=127)	5-ФУ (n=129)	значение р
Выживание без прогрессирования через 6 месяцев (%)	НЗ	НЗ		33,5 *	26,7	p=0,03
Выживание через 12 месяцев (%)	36,2*	13,8	p=0,0001	44,8*	32,4	p=0,0351
Медиана выживания (месяцев)	9,2*	6,5	p=0,0001	10,8*	8,5	p=0,0351

НЗ: не применимо.

*: Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели, выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составляла 30 %, а медиана выживаемости — 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составляла 18 недель. Также были проведены неконтролируемые исследования II фазы с участием 304 пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м² поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживаемости — 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, получавших лечение по еженедельной схеме с начальной дозой 125 мг/м² поверхности тела, был сопоставим с показателями, полученными в исследованиях схемы введения иринотекана 1 раз в 3 недели. Медиана времени до первого эпизода диареи составляла 11 дней.

• В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана изучали в 2 клинических исследованиях. В общей сложности комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно — пациентов, у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составлял 60 баллов, однако у большинства пациентов — ≥ 80 баллов.

В рандомизированном исследовании EMR 62 202–007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом исследовании IMCL CP02-9923 с одной группой лечения изучали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

Исследование

n

Частота объективного ответа

Частота контроля заболевания

Безпрогрессивная выживаемость, месяцы

Общая продолжительность жизни, месяцев

n (%)

95 % ДИ

n (%)

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Медиана

95 % ДИ

Цетуксимаб + иринотекан

EMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

41

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCLCP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

29

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

Цетуксимаб

EMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

1 - частота контроля заболевания (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение не менее 6 месяцев);

2 - частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля заболевания и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом. В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0,91, значение р=0,48). Фармакокинетика/фармакодинамика

Выраженность основных проявлений токсичности, возникающих при применении иринотекана (например, лейкопения и диарея), связана с уровнем экспозиции (AUC) активного вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значениями AUC для иринотекана и метаболита SN-38 при монотерапии.

• Пациенты со сниженной активностью UGT1A1

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38 — активного метаболита иринотекана — с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высокой полиморфностью, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфный участок в области промотора; этот вариант называется UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Криглера-Найяра) ассоциируются со сниженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (типы 1 и 2) или гомозиготы по аллелю UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска развития гематологической токсичности (степени III и IV) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м²). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и развитием диареи под действием иринотекана не установлена.

Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелю UGT1A1*28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. Вместе с тем за такими пациентами необходимо наблюдать на предмет проявлений гематологической токсичности. Пациентам, у которых при предыдущих курсах лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точная величина снижения начальной дозы у этой группы пациентов не установлена. Любые дальнейшие изменения дозировки следует проводить с учётом переносимости лечения пациентом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

На данный момент недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

Всасывание

В конце инфузии при рекомендованной дозе 350 мг/м² средние пиковые концентрации иринотекана и SN-38 в плазме крови составляли 7,7 мкг/мл и 56 нг/мл соответственно, а значения AUC составляли 34 мкг·ч/мл и 451 нг·ч/мл соответственно. Для SN-38 наблюдается большая индивидуальная вариабельность фармакокинетических параметров.

Распределение

В исследовании фазы I у 60 пациентов (режим дозирования — 30-минутная внутривенная инфузия в дозах от 100 до 750 мг/м² каждые три недели) объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 157 л/м². Связывание с белками плазмы in vitro для иринотекана и SN-38 составляло приблизительно 65 % и 95 % соответственно.

Биотрансформация

Более 50 % введённой внутривенно дозы иринотекана выводится в неизменённом виде, причём 33 % — с фекалиями (в основном через жёлчь) и 22 % — с мочой.

На два метаболических пути приходится приблизительно по 12 % введённой дозы:

• Гидролиз карбоксилэстеразой до активного метаболита SN-38, который преимущественно глюкуронизируется, а затем выводится с желчью и почками (менее 0,5 % дозы иринотекана). SN-38-глюкуронид, вероятно, гидролизуется в кишечнике.
• Окисление, опосредованное ферментами цитохрома P450 3A, приводящее к раскрытию внешнего пиперидинового кольца, в результате чего образуются APC (производное аминопентановой кислоты) и NPC (производное первичного амина).

Неизменённый иринотекан является основным соединением в плазме крови, за ним по мере уменьшения концентрации следуют APC, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 обладает значительной цитотоксической активностью.

Выведение

В исследовании фазы I у 60 пациентов (режим дозирования — 30-минутная внутривенная инфузия в дозах от 100 до 750 мг/м² каждые 3 недели) иринотекан продемонстрировал двухфазный или трёхфазный профиль выведения. Средний плазменный клиренс составлял 15 л/ч/м². Средний период полувыведения из плазмы при трёхфазной модели составлял 12 минут для первой фазы, 2,5 часа — для второй фазы, а терминальный период полувыведения — 14,2 часа. SN-38 продемонстрировал двухфазный профиль выведения со средним конечным периодом полувыведения 13,8 часа.

Клиренс иринотекана уменьшается приблизительно на 40 % у пациентов с билирубинемией в 1,5–3 раза выше верхней границы нормы (ВГН). У этих пациентов иринотекан в дозе 200 мг/м² приводит к концентрации препарата в плазме крови, сопоставимой с той, что наблюдается у пациентов с онкологическими заболеваниями и нормальными показателями функции печени при дозе 350 мг/м².

Линейность/нелинейность

Популяционный фармакокинетический анализ иринотекана был проведён у 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших различные схемы лечения и разные дозы в ходе исследований фазы II. Фармакокинетические параметры, оценённые с помощью модели с тремя компартментами, были схожи с теми, что наблюдались в исследованиях фазы I. Все исследования показали, что экспозиция иринотекана и SN-38 возрастает пропорционально дозе введения иринотекана; их фармакокинетика не зависит от числа предыдущих циклов и графика приёма.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

• в комбинации с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые ранее не получали химиотерапию для лечения распространенного заболевания;
• в качестве монотерапии пациентам, у которых режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом Иринотекан ФаРес можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом гена KRAS, экспрессирующим рецепторы к эпидермальному фактору роста, пациентам, которые ранее не получали лечение от метастатического рака или у которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Иринотекан ФаРес можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумаба или без него) Иринотекан ФаРес можно применять в качестве терапии первой линии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период грудного вскармливания.

Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

Тяжелая недостаточность костного мозга.

Состояние здоровья по индексу ВОЗ >2.

Сопутствующее лечение зверобоем.

Применение живых аттенуированных вакцин.

Полная информация по противопоказаниям цетуксимаба, бевацизумаба или капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан ФаРес противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Зверобой обыкновенный: снижение уровня активного метаболита иринотекана, SN-38, в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n=5), где иринотекан в дозе 350 мг/м² поверхности тела вводили в комбинации с зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому одновременное применение зверобоя с иринотеканом не следует.

Живые аттенуированные вакцины (например, вакцина против жёлтой лихорадки): риск развития системных заболеваний с возможным летальным исходом. Одновременное применение живых аттенуированных вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин, однако иммунный ответ на них может быть снижен.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан ФаРес не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение иринотекана со сильными индукторами или ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) может изменить метаболизм иринотекана, поэтому его следует избегать (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторы CYP3A4 и/или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенинтоин, апалутамид): риск снижения эффективности иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и снижения фармакодинамического эффекта. Несколько исследований показали, что одновременное применение противосудорожных лекарственных средств — индукторов CYP3A4 — снижает эффективность иринотекана, SN-38, глюкуронида SN-38 и приводит к снижению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % и более. Помимо индукции ферментов CYP3A4, снижение эффективности иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью. Дополнительно при применении с фенинтоином: риск обострения судорог, возникающих вследствие снижения всасывания фенинтоина в желудочно-кишечном тракте под воздействием цитотоксического препарата.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин): в результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87 % и увеличению AUC метаболита SN-38 на 109 % по сравнению с применением иринотекана в качестве монотерапии.

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб): риск увеличения системной экспозиции SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать это при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализумаб): риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализумабом.

Применять с осторожностью:

Антагонисты витамина K: повышенный риск возникновения кровотечений и тромботических явлений при опухолевых заболеваниях. При наличии показаний к применению антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения (МНО).

Одновременное применение, требующее внимания:

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус): избыточная иммуносупрессия с риском пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной передачи: невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной передачи. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразное действие, лекарственные средства с антихолинэстеразной активностью могут удлинять нейромышечное блокирующее действие суксаметония и нейромышечную блокаду недеполяризующих препаратов. Другие комбинации

5-ФУ/ФК: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумаба на фармакокинетику иринотекана и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает возможного увеличения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Антинеопластические средства (включая флуцитозин как пролекарство 5-фторурацила): побочные эффекты иринотекана (irinotecan), такие как миелосупрессия, могут усиливаться другими противоопухолевыми препаратами, имеющими схожий профиль побочных эффектов.

Особенности применения.

Лекарственное средство Иринотекан ФаРес следует применять исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии, и только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевого химиотерапевтического лечения.

С учетом характера и частоты развития побочных реакций, в нижеперечисленных случаях Иринотекан ФаРес необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

• Для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ — 2.
• В отдельных редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут соблюдать рекомендации по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с приемом большого количества жидкости при начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве средства монотерапии его обычно назначают по схеме дозирования каждые 3 недели. Однако схему дозирования 1 раз в неделю (см. раздел «Фармакологические свойства») можно использовать пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск тяжелой нейтропении.

Отсроченная диарея

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких стулов составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны как можно скорее сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, ранее получавшие лучевую терапию области живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2 и женщины. При отсутствии надлежащего лечения диарея может угрожать жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких стулов пациенту следует немедленно начать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Иринотекан ФаРес. После выписки из больницы пациент должен получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, где пациенту вводили Иринотекан ФаРес.

Рекомендованное до настоящего времени противодиарейное лечение заключается в применении высоких доз лоперамида (4 мг при первом применении и по 2 мг каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидких стулов. Схема лечения не подлежит модификации. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм³), дополнительно к противодиарейному лечению следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендуется госпитализировать пациентов в таких случаях:

• диарея, сопровождающаяся лихорадкой;
• диарея тяжелой степени, требующая регидратации внутривенным путем;
• диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в предыдущих циклах лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови

В клинических исследованиях частота нейтропении III–IV степени по шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCI CTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с исходным уровнем общего сывороточного билирубина 1,0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении III–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1,0 мг/дл.

Во время лечения препаратом Иринотекан ФаРес рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура >38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм³) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы. Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса иринотекана (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза — см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота

Перед началом каждого курса лечения препаратом Иринотекан ФаРес рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») при развитии острого холинергического синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенное потоотделение, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0,25 мг сульфата атропина подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться во время или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолинестеразной активностью исходного соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата Иринотекан ФаРес рекомендуется проводить профилактическое лечение сульфатом атропина.

Расстройства со стороны дыхательной системы

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может привести к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных для легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с наличием факторов риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать в отношении возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводящим к образованию кожных пузырей, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии в отношении признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан ФаРес следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника

Пациентам не следует применять Иринотекан ФаРес до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения об отдельных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства со стороны сердца

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с наличием заболеваний сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном надзоре. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающихся регулированию (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов

У пациентов, которые имели множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Лучевая терапия

Пациенты, которые ранее получали облучение области таза или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данный лекарственный препарат пациентам, которые в прошлом получали обширную лучевую терапию (например, облучение > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Данной группе пациентов может потребоваться коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие факторы

Поскольку лекарственное средство содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

Во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Необходимо избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенилтоин, апалутамид, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Данный лекарственный препарат содержит сорбит. В случае установления непереносимости некоторых сахаров необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать данный лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных о применении иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, с учетом результатов исследований на животных и механизма действия иринотекана, не следует применять Иринотекан ФаРес в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть

Женщинам, которые могут забеременеть, следует применять эффективные меры для предотвращения беременности в течение периода лечения и 1 месяц после лечения, а мужчинам — в течение периода лечения и 3 месяца после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью

Меченый 14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, в связи с возможностью возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом Иринотекан ФаРес кормление грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Следует предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Иринотекан ФаРес и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Подготовка раствора для внутривенного введения

Как и при работе с другими препаратами, вводимыми путем инъекции, раствор препарата Иринотекан ФаРес следует готовить с соблюдением требований асептики. Если в флаконе или после растворения наблюдается видимый преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Соблюдая нормы асептики, отобрать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан ФаРес из флакона и ввести дозу в пакет или флакон объемом 250 мл, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешать раствор, вручную переворачивая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата

При монотерапии препарат Иринотекан ФаРес обычно назначают 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может потребоваться более тщательное наблюдение, или пациентам, находящимся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «Фармакологические свойства»). Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение): рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 350 мг/м² площади поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение): эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК оценивали по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»): иринотекан и 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 180 мг/м² площади поверхности тела, вводимых внутривенно капельно в течение 30–90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением ФК или 5-ФУ. Обычно применяют ту же дозу иринотекана, что и на последних циклах лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба. По вопросам способа применения и дозы иринотекана в комбинации с бевацизумабом необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата, содержащего бевацизумаб.

По вопросам способа применения и дозы иринотекана в комбинации с капецитабином необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению соответствующего препарата, содержащего капецитабин.

Коррекция дозы

Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Иринотекан ФаРес и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций наиболее тяжелой степени, наблюдавшихся во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1–2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии нижеперечисленных побочных реакций дозу препарата Иринотекан ФаРес и/или 5-ФУ следует уменьшить на 15–20 %:

• гематотоксичность (нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения (нейтропения III–IV степени, сопровождающаяся лихорадкой II–IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));
• негематологическая токсичность (III–IV степени).

Пациентам в возрасте от 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м² площади поверхности тела 2 раза в сутки.

Длительность лечения

Лечение препаратом Иринотекан ФаРес следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков непереносимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функции печени

Монотерапия

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата Иринотекан ФаРес необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше ВГН не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и временем протромбина, превышающим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «Фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому данной категории пациентов необходимо еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.
• Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН не более чем в 1,5 раза рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 350 мг/м² площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза рекомендуемая доза препарата Иринотекан ФаРес составляет 200 мг/м² площади поверхности тела.
• Пациентам с уровнем билирубина выше ВГН более чем в 3 раза применять Иринотекан ФаРес не следует (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Информация по применению иринотекана в комбинации с другими препаратами у пациентов с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушениями функции почек

Применять Иринотекан ФаРес пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению иринотекана у данной категории пациентов не проводились (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). Пациенты пожилого возраста

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводилось. В то же время пациентам данной группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов значительно чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты данной возрастной группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «Особенности применения»). Иринотекан ФаРес необходимо готовить к применению подобно другим противоопухолевым препаратам и применять с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно промыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки — немедленно промыть водой.

Утилизация

Все материалы, используемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации в соответствии со стандартными процедурами медицинского учреждения, применяемыми к цитотоксическим препаратам.

Раствор препарата Иринотекан ФаРес в растворах для инфузий (после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15–25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температуре 2–8 °C.

В то же время с целью снижения риска микробиологического загрязнения рекомендуется готовить растворы для инфузий непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно быстрее после приготовления раствора. Если раствор не вводится сразу после приготовления, ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его введения несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированных асептических условиях, его следует хранить при 2–8 °C не более 24 часов.

Дети.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов.

Передозировка.

Имеются сообщения о случаях передозировки, которые могут иметь летальный исход, при применении доз иринотекана, примерно вдвое превышающих рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были тяжелая нейтропения и тяжелая диарея. Антидота к препарату Иринотекан ФаРес не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и лечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Клинические исследования

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥ 1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана являются отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и нарушения со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения носила обратимый характер и не была кумулятивной; при монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составляло 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени. Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, повышенное потоотделение, миоз и повышенное слюноотделение, возникающие во время инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия

О следующих побочных реакциях, которые, возможно, или, вероятно, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м² в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м² каждые 3 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 20 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 14 %. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней. Тошнота и рвота имели тяжелое течение приблизительно у 10 % пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался менее чем у 10 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78,7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов <500 клеток/мм³) наблюдалась у 22,6 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 18 % количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 7,6 % с количеством нейтрофилов <500 клеток/мм³.

Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 22 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 6,2 % пациентов и 1,7 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций возникали приблизительно у 10,3 % пациентов (2,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией приблизительно у 5,3 % пациентов (1,1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали приблизительно у 58,7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл и 0,9 % с уровнем гемоглобина <6,5 г/дл).

Тромбоцитопения (<100000 клеток/мм³) наблюдалась у 7,4 % пациентов (1,8 % всех циклов терапии), среди которых у 0,9 % пациентов (0,2 % циклов терапии) количество тромбоцитов было ≤ 50000 клеток/мм³.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астения имела тяжелое течение менее чем у 10 % пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении возникала у 12 % пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы

Незначительное или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9,2 %, 8,1 % и 1,8 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Незначительное или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7,3 % пациентов.

Комбинированная терапия

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. При комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например, акнеформные высыпания в 88 % случаев). Информация о побочных реакциях комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции по медицинскому применению соответствующих лекарственных средств.

Ниже приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином. Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия/инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции III и IV степени: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Ниже приведены побочные реакции III и IV степени тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, дополнительно к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или возникали с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакции III и IV степени: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензии III степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозе препаратов иринотекан/5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдалось незначительное увеличение частоты побочных реакций химиотерапии III/IV степени — диареи и лейкопении — по сравнению с пациентами, получавшими только болюсную дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции по медицинскому применению этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности о побочных реакциях, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции III или IV степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или, вероятно, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов по MedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Ниже приведены побочные реакции, которые, возможно или, вероятно, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендованной дозе 180 мг/м² в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели. Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии иринотеканом (по схеме 180 мг/м² каждые 2 недели):

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварения и метаболизма

Очень часто: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы

Очень часто: холинергический синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто: алопеция (обратимая).

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии)

Тяжелая диарея наблюдалась у 13,1 % пациентов, соблюдавших рекомендации по контролю диареи. В оцениваемых циклах терапии тяжелая диарея наблюдалась у 3,9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с меньшей частотой (у 2,1 % и 2,8 % пациентов соответственно).

Запор вследствие применения иринотекана и/или лоперамида наблюдался у 3,4 % пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 82,5 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм³) была у 9,8 % пациентов. В оцениваемых циклах терапии у 67,3 % пациентов количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм³, включая 2,7 % с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм³. Полное восстановление показателей обычно продолжалось до 7–8 дней.

Лихорадка с тяжелой нейтропенией наблюдалась у 3,4 % пациентов и 0,9 % всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были приблизительно у 2 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией приблизительно у 2,1 % пациентов (0,5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97,2 % пациентов (2,1 % с уровнем гемоглобина <8 г/дл).

Тромбоцитопения (< 100000 клеток/мм³) наблюдалась у 32,6 % пациентов и 21,8 % всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм³) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1,4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6,2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы

Транзиторное повышение (I и II степени тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11 % и 10 % пациентов соответственно при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение этих показателей III степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев IV степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы. Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю

В клинических исследованиях применения иринотекана сообщали о следующих дополнительных побочных реакциях, связанных с применением препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидомикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, высыпания, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамилтрансферазы, кровотечения, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушение мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапная смерть) (см. раздел «Особенности применения»).

Послепрегистрационное наблюдение

Частота возникновения побочных реакций в период послепрегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridium difficile), сепсис, грибковая инфекция*, вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, которые преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, наблюдавшимся во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, при лечении иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов, как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел «Особенности применения»), икота.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предшествующего возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифлит, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобилиарные расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связанная с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращения мышц или судороги. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

**Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, перенесших обезвоживание вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Не замораживать.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка.

По 2 мл, 5 мл, 15 мл или 25 мл концентрата в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Тимоорган Фармаце ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шиффграбен 23, Гослар, Нижняя Саксония, 38690, Германия.