Irynotekan Farez

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leczniczego leku Irynotekan Farez (Irinotecan PhaRes)

Skład:

substancja czynna: irynotekanu chlorowodorek trihydrazyny;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 20 mg irynotekanu chlorowodorku trihydrazyny;

substancje pomocnicze: sorbitol (E 420), kwas mlekowy, sodu wodorotlenek, kwas chlorowodorowy, woda do wstrzykiwań.

Postać lekowa. Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji.

Główne cechy fizykochemiczne: przejrzysty, łącznie żółtawy roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Łeki przeciwnowotworowe. Kod ATC L01X X19.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Irynotekan jest półsyntetycznym pochodnym kamptotecyny. Irynotekan Farez to lek przeciwnowotworowy, który jest specyficznym inhibitorem topoizomerazy I DNA. Pod wpływem karboksylesterazy w większości tkanek lek jest metabolizowany do związku SN-38, który jest bardziej aktywny w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I oraz bardziej cytotoksyczny w porównaniu z irynotekanem wobec szeregu linii komórkowych nowotworów człowieka i myszy. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 prowadzi do uszkodzenia jednej nici DNA, co blokuje widły replikacyjne i powoduje działanie cytotoksyczne. Stwierdzono, że ten cytotoksyczny efekt jest zależny od czasu i jest specyficzny dla fazy S cyklu komórkowego.

Zarejestrowano przypadki, w których irynotekan oraz SN-38 in vitro w znacznym stopniu nie były rozpoznawane przez białko P-glikoproteinę odporność wielolekową i wykazywały działanie cytotoksyczne na linie komórkowe oporne na działanie doksorubicyny i winblastyny. Ponadto irynotekan wykazuje szeroki zakres działania przeciwnowotworowego in vivo wobec modeli nowotworów u myszy (gruczołakorak przewodu trzustki P03, gruczołakorak piersi MA16/C, gruczołakoraki okrężnicy C38 i C51) oraz ksenotransplantatów nowotworów człowieka (gruczołakorak okrężnicy Co-4, gruczołakorak piersi Mx-1, gruczołakoraki żołądka ST-15 i ST-16). Irynotekan jest również skuteczny wobec nowotworów wyrażających białko P-glikoproteinę odporność wielolekową (oporne na winykrystinę i doksorubicynę białaczki P388). Oprócz działania przeciwnowotworowego leku Irynotekan Farez, najważniejszym działaniem farmakologicznym środka leczniczego jest hamowanie aktywności acetylocholinioesterazy.

Dane z badań klinicznych

• Leczenie skojarzone jako terapia pierwszego rzutu w przerzutowym raku jelita grubego.
  • W połączeniu z kwasem folinowym (KF) i 5-fluorouracylem (5-FU)

Przeprowadzono badanie fazy III z udziałem 385 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie byli leczeni z powodu tej choroby. Leczenie prowadzono według schematów podawania badanego leku: 1 raz na 2 tygodnie (patrz sekcja „Sposób podania i dawki”) lub 1 raz w tygodniu. W schemacie leczenia 1 raz na 2 tygodnie w dniu 1 po podaniu irynotekanu w dawce 180 mg/m² powierzchni ciała (1 raz co 2 tygodnie) prowadzono infuzje KF (200 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (400 mg/m² powierzchni ciała dożylnie bolusowo, a następnie dodatkowo 600 mg/m² powierzchni ciała przez 22 godziny dożylnie w postaci infuzji). W dniu 2 KF i 5-FU podawano w tych samych dawkach i według tego samego schematu. W schemacie leczenia 1 raz w tygodniu przez 6 tygodni po podaniu irynotekanu w dawce 80 mg/m² powierzchni ciała prowadzono infuzje KF (500 mg/m² powierzchni ciała dożylnie przez 2 godziny) oraz 5-FU (2300 mg/m² powierzchni ciała przez 24 godziny dożylnie w postaci infuzji).

W badaniu terapii skojarzonej z zastosowaniem dwóch powyżej opisanych schematów leczenia skuteczność irynotekanu oceniano u 198 pacjentów.

NS: Nieistotny.

*: Zgodnie z analizą przeprowadzoną w grupie wykonania wymagań protokołu.

W przypadku stosowania schematu 1 raz w tygodniu częstość występowania biegunki ciężkiego stopnia wynosiła 44,4% u pacjentów otrzymujących irynotekan oraz 25,6% u pacjentów otrzymujących tylko 5-FU/CF. Częstość występowania ciężkiej neutropenii (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³) wynosiła 5,8% u pacjentów otrzymujących irynotekan oraz 2,4% u pacjentów otrzymujących tylko 5-FU/CF. Ponadto mediana czasu do ostatecznego pogorszenia stanu zdrowia w grupie kombinowanego leczenia z zastosowaniem irynotekanu była istotnie dłuższa niż w grupie leczenia tylko 5-FU/CF (p=0,046). Jakość życia w tym badaniu fazy III oceniano za pomocą kwestionariusza EORTC QLQ-C30. Czas do ostatecznego pogorszenia w grupie leczenia irynotekanem był stabilnie dłuższy. Stopniowe zmiany wskaźnika Ogólnego stanu zdrowia/jakości życia w grupie kombinowanego leczenia z zastosowaniem irynotekanu były nieco lepsze (choć nieistotne statystycznie), co wskazuje na możliwość skutecznego leczenia irynotekanem w ramach terapii kombinowanej bez pogorszenia jakości życia.

• W połączeniu z bevacizumabem

Ocenę stosowania bevacizumabu w połączeniu z irynotekanem/5-FU/CF jako leczenia pierwszej linii przerzutowego raka jelita grubego lub odbytu przeprowadzono w randomizowanym, podwójnie ślepych badaniach klinicznych fazy III z aktywnym kontrolowaniem (badanie AVF2107g). Dodanie bevacizumabu do kombinacji irynotekan/5-FU/CF prowadziło do istotnego statystycznie wydłużenia przeżycia całkowitego. Korzyść kliniczna, oceniana za pomocą wskaźnika przeżycia całkowitego, była wyraźna we wszystkich wcześniej zdefiniowanych podgrupach pacjentów, w tym grupach wybranych według wieku, płci, stanu zdrowia, lokalizacji pierwotnego guza, liczby narządzonych narządów oraz czasu trwania procesu przerzutowego. Wyniki oceny skuteczności w badaniu AVF2107g przedstawiono w poniższej tabeli.

a - 5 mg/kg co dwa tygodnie;

b - w porównaniu z grupą kontrolną.

• W trybie leczenia skojarzonego z cetuksymabem

Przeprowadzono randomizowane badanie EMR 62 202-013 z udziałem 599 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, w celu porównania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu z lub bez dodatkowej infuzji 5-FU/FK (599 pacjentów). W grupie pacjentów ocenianych pod względem stanu genu KRAS, pacjenci z guzami o typie dzikim tego genu stanowili 64%. Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tym badaniu przedstawiono w poniższej tabeli.

• W połączeniu z kapacytabinem

Wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania fazy III (CAIRO) potwierdzają stosowanie kapacytabinu w dawce początkowej 1000 mg/m² powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem jako terapii pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego. 820 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia sekwencyjnego (n=410) lub terapii skojarzonej (n=410). Leczenie sekwencyjne obejmowało terapię pierwszej linii (kapacytabin w dawce 1250 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni), terapię drugiej linii (irynotekan 350 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1) oraz skojarzoną terapię trzeciej linii (kapacytabin 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni i oktapan 130 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1). Terapia skojarzona obejmowała terapię pierwszej linii (kapacytabin w dawce 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni) w połączeniu z irynotekanem (250 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1) (XELIRI) oraz terapię drugiej linii (kapacytabin 1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 14 dni i oktapan 130 mg/m² powierzchni ciała w dniu 1). Wszystkie cykle leczenia prowadzono w odstępach 3-tygodniowych. W trakcie terapii pierwszej linii mediana przeżycia wolnego od progresji u grupy pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiła 5,8 miesiąca (95 % CI: 5,1–6,2 miesiąca) dla kapacytabinu stosowanego jako monoterapii oraz 7,8 miesiąca (95 % CI: 7,0–8,3 miesiąca) dla XELIRI (p=0,0002).

Wyniki analizy pośredniej wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania fazy II (AIO KRK 0604) potwierdzają możliwość stosowania kapacytabinu w dawce początkowej 800 mg/m² powierzchni ciała (przez 2 tygodnie z 3) w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem jako terapii pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego. 115 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia skojarzonym kapacytabinem i irynotekanem (XELIRI) oraz bevacyzumabem: kapacytabin (800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), irynotekan (200 mg/m² powierzchni ciała w postaci 30-minutowej infuzji w dniu 1 każdego 3-tygodniowego cyklu) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci 30–90-minutowej infuzji w dniu 1 każdego 3-tygodniowego cyklu); łącznie 118 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia kapacytabinem w połączeniu z oktaplanem i bevacyzumabem: kapacytabin (1000 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie przez 2 tygodnie z 7-dniową przerwą), oktapan (130 mg/m² powierzchni ciała w postaci 2-godzinnej infuzji w dniu 1 każdego 3-tygodniowego cyklu) oraz bevacyzumab (7,5 mg/kg w postaci 30–90-minutowej infuzji w dniu 1 każdego 3-tygodniowego cyklu). Przeżycie wolne od progresji po 6 miesiącach u grupy pacjentów rozpoczynających leczenie wynosiło 80 % w grupie XELIRI i bevacyzumabu oraz 74 % w grupie XELOX i bevacyzumabu. Ogólna częstość odpowiedzi (pełna i częściowa odpowiedź) wynosiła 45 % (XELOX i bevacyzumab) kontra 47 % (XELIRI i bevacyzumab).

• Monoterapia jako terapia drugiej linii przerzutowego nowotworu jelita grubego.

Przeprowadzono badania kliniczne fazy II/III z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie u ponad 980 pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego, u których poprzednie leczenie 5-FU okazało się nieskuteczne. Skuteczność irynotekanu oceniano u 765 pacjentów, u których w momencie włączenia do badania stwierdzono dokumentalnie potwierdzony postęp choroby podczas stosowania 5-FU.

ND: nie dotyczy.

*: Statystycznie istotna różnica.

W badaniach fazy II, w których wzięło udział 455 pacjentów z zastosowaniem schematu dawkowania 1 raz na 3 tygodnie, przeżycie bez postępu choroby po 6 miesiącach wynosiło 30%, a mediana przeżycia wyniosła 9 miesięcy. Mediana czasu do progresji wyniosła 18 tygodni. Przeprowadzono również badania fazy II bez porównania, w których 304 pacjentom podawano irynotekan w dawce 125 mg/m² powierzchni ciała w postaci dożylnej infuzji trwającej 90 minut co tydzień przez 4 tygodnie, po czym następował 2-tygodniowy okres odpoczynku. W tych badaniach mediana czasu do progresji wyniosła 17 tygodni, a mediana przeżycia – 10 miesięcy. Profil bezpieczeństwa obserwowany u 193 pacjentów leczonych według tygodniowego schematu w dawce początkowej 125 mg/m² powierzchni ciała był podobny do wyników uzyskanych w badaniach schematu podawania irynotekanu 1 raz na 3 tygodnie. Mediana czasu wystąpienia pierwszego epizodu biegunki wyniosła 11 dni.

• W terapii skojarzonej z cetuksymabem po nieskuteczności leczenia cytotoksycznego z zastosowaniem irynotekanu

Skuteczność stosowania kombinacji cetuksymabu i irynotekanu badano w dwóch badaniach klinicznych. Ogółem terapię skojarzoną otrzymało 356 pacjentów z metastatycznym rakiem okrężnicy i odbytnicy, którzy wykazywali ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonkowego, a konkretnie pacjentów, u których terapia cytotoksyczna z zastosowaniem irynotekanu okazała się nieskuteczna. Minimalny wskaźnik sprawności według Karnowskiego wynosił 60 punktów, ale u większości pacjentów – ≥ 80 punktów.

W randomizowanym badaniu EMR 62 202‒007 porównywano stosowanie terapii skojarzonej cetuksymabem i irynotekanem (218 pacjentów) z monoterapią cetuksymabem (111 pacjentów).

W otwartym badaniu IMCL CP02-9923 z jedną grupą leczenia oceniano terapię skojarzoną (138 pacjentów).

Wyniki oceny skuteczności uzyskane w tych badaniach przedstawiono w poniższej tabeli.

1 - częstotliwość kontroli choroby (pacjenci z pełną odpowiedzią, częściową odpowiedzią lub stabilnym przebiegiem choroby przez co najmniej 6 miesięcy);

2 - częstotliwość obiektywnej odpowiedzi (pacjenci z pełną lub częściową odpowiedzią).

W odniesieniu do częstotliwości obiektywnej odpowiedzi, częstotliwości kontroli choroby oraz przeżycia bez postępu choroby kombinacja cetuksymabu i irynotekanu jest bardziej skuteczna niż monoterapia cetuksymabem. W badaniu randomizowanym nie wykazano wpływu na całkowite przeżycie (stosunek ryzyka 0,91, wartość p=0,48). Farmakokinetyka/farmakodynamika

Występowanie głównych objawów toksyczności po zastosowaniu irynotekanu (np. leukopenia i biegunka) jest powiązane z poziomem ekspozycji (AUC) substancji czynnej i metabolitu SN-38. Stwierdzono istotną korelację między nasileniem toksyczności hematologicznej (minimalne wartości, do których spadały poziomy leukocytów i neutrofili) lub biegunki a wartościami AUC dla irynotekanu i metabolitu SN-38 podczas monoterapii.

• Pacjenci z obniżoną aktywnością UGT1A1

Urydynodifosfato-glukuronozylotransferaza 1A1 (UGT1A1) bierze udział w metabolicznej inaktywacji SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, z powstawaniem nieaktywnego SN-38-glukuronidu (SN-38G). Gen UGT1A1 charakteryzuje się wysokim polimorfizmem, co prowadzi do obecności różnych wariantów intensywności metabolizmu w grupie. Pierwszy szczególny wariant genu UGT1A1 zawiera polimorficzną sekwencję w regionie promotorowym; ten wariant nosi nazwę UGT1A1*28. Ten wariant, jak również inne dziedziczne zaburzenia ekspresji UGT1A1 (takie jak zespół Gilberta lub zespół Criglera-Najjara) są powiązane z obniżoną aktywnością tego enzymu. Wyniki meta-analizy wskazują, że pacjenci z zespołem Criglera-Najjara (typ 1 i 2) lub homozygotyczni pod względem allelu UGT1A1*28 (zespół Gilberta) należą do grupy z podwyższonym ryzykiem wystąpienia toksyczności hematologicznej (stopnia III i IV) po podaniu średnich lub wysokich dawek irynotekanu (>150 mg/m2). Związek między genotypem UGT1A1 a występowaniem biegunki spowodowanej działaniem irynotekanu nie został ustalony.

Pacjentom, u których znane jest, że są homozygotami pod względem allelu UGT1A1*28, należy podać standardową początkową dawkę irynotekanu. Jednak należy obserwować tych pacjentów pod kątem objawów toksyczności hematologicznej. U pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia wystąpiły objawy toksyczności hematologicznej, należy rozważyć możliwość zmniejszenia początkowej dawki irynotekanu. Dokładna wielkość zmniejszenia początkowej dawki u tej grupy pacjentów nie została określona. Wszelkie dalsze zmiany dawkowania należy przeprowadzać, biorąc pod uwagę tolerancję leczenia przez pacjenta (patrz sekcje „Szczególne wskazania dotyczące stosowania” oraz „Sposób i dawka stosowania”).

Dotychczas brakuje wystarczających danych klinicznych, aby wyciągnąć wnioski dotyczące celowości genotypowania pacjentów pod kątem alleli UGT1A1.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Na końcu infuzji przy zalecanej dawce 350 mg/m2 średnie szczytowe stężenia irynotekanu i SN-38 w osoczu wynosiły odpowiednio 7,7 μg/ml i 56 ng/ml, a wartości AUC wynosiły odpowiednio 34 μg·h/ml i 451 ng·h/ml. W przypadku SN-38 obserwuje się dużą indywidualną zmienność parametrów farmakokinetycznych.

Rozkład

W badaniu fazy I u 60 pacjentów (schemat dawkowania – 30-minutowa dożylne wlewanie w dawkach od 100 do 750 mg/m2 co trzy tygodnie) objętość rozkładu w stanie równowagi (Vss) wynosiła 157 l/m2. Wiązanie z białkami osocza in vitro dla irynotekanu i SN-38 wynosiło odpowiednio około 65 % i 95 %.

Biotransformacja

Ponad 50 % podanej dożylnej dawki irynotekanu wydalane jest w niezmienionej formie, z czego 33 % – z kałem (głównie przez żółć) i 22 % – z moczem.

Na dwa szlaki metaboliczne przypada około po 12 % podanej dawki:

• Hydroliza przez karboksyloesterazę do aktywnego metabolitu SN-38, który jest głównie glukuronidowany, a następnie wydalany z żółcią i nerkami (mniej niż 0,5 % dawki irynotekanu). SN-38-glukuronid prawdopodobnie ulega hydrolizie w przewodzie pokarmowym.
• Oksydacja zależna od enzymów cytochromu P450 3A prowadząca do otwarcia zewnętrznego pierścienia piperdynowego, co prowadzi do powstania APC (pochodna kwasu aminopentanowego) i NPC (pochodna pierwotnego aminu).

Niezmieniony irynotekan jest główną substancją w osoczu, po nim – według malejącego stężenia – APC, SN-38-glukuronid i SN-38. Tylko SN-38 wykazuje istotną aktywność cytotoksyczną.

Wydalanie

W badaniu fazy I u 60 pacjentów (schemat dawkowania – 30-minutowa dożylne wlewanie w dawkach od 100 do 750 mg/m2 co 3 tygodnie) irynotekan wykazał dwu- lub trójfazowy profil wydalania. Średni klirens osoczowy wynosił 15 l/h/m2. Średni okres półtrwania w osoczu dla pierwszej fazy trójfazowego modelu wynosił 12 minut, dla drugiej fazy – 2,5 godziny, a dla fazy terminalnej – 14,2 godziny. SN-38 wykazał dwufazowy profil wydalania ze średnią końcową fazą półtrwania 13,8 godziny.

Klirens irynotekanu zmniejsza się o około 40 % u pacjentów z bilirubinemią 1,5–3 razy wyższą niż górna granica normy (GGN). U tych pacjentów dawka irynotekanu 200 mg/m2 prowadzi do stężenia leku w osoczu porównywalnego z obserwowanym u pacjentów z nowotworami złośliwymi i normalnymi parametrami wątroby przy dawce 350 mg/m2.

Liniowość/nieliniowość

Analiza populacyjna farmakokinetyki irynotekanu została przeprowadzona u 148 pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, którzy otrzymywali różne schematy leczenia i różne dawki w trakcie badań fazy II. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą modelu trójkompartamentowego były podobne do tych obserwowanych w badaniach fazy I. Wszystkie badania wykazały, że ekspozycja na irynotekan i SN-38 wzrasta proporcjonalnie do dawki podawanego irynotekanu; ich farmakokinetyka nie zależy od liczby poprzednich cykli ani od harmonogramu podawania.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie pacjentów z zaawansowanym nowotworem jelita grubego:

• w połączeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii w leczeniu zaawansowanego schorzenia;
• jako monoterapia u pacjentów, u których tryb leczenia z zastosowaniem 5-fluorouracylu okazał się nieskuteczny.

W połączeniu z cetuksymabem Irynotekan Farez może być stosowany w leczeniu przerzutowego nowotworu jelita grubego z typem dzikim genu KRAS, wykazującego ekspresję receptora czynnika wzrostu naskórkowego, u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia z powodu przerzutów lub u których leczenie cytotoksyczne z zastosowaniem irynotekanu okazało się nieskuteczne.

W połączeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bevacyzumabem Irynotekan Farez może być stosowany jako terapia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowymi rakami okrężnicy lub odbytnicy.

W połączeniu z kapacytabinem (z dodatkiem bevacyzumabu lub bez) Irynotekan Farez może być stosowany jako terapia pierwszej linii u pacjentów z przerzutowym nowotworem jelita grubego.

Przeciwwskazania.

Przewlekłe choroby zapalne jelita i/lub obturacja jelita (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Okres karmienia piersią.

Poziom bilirubiny powyżej trzykrotnej górnej granicy normy.

Ciężka niedostateczność szpiku kostnego.

Stan zdrowia według skali WHO >2.

Leczenie współbieżne z dziurawcem zwyczajnym.

Stosowanie żywych osłabionych szczepionek.

Pełna informacja dotycząca przeciwwskazań do cetuksymabu lub bevacyzumabu lub kapacytabinu znajduje się w instrukcji do stosowania medycznego tych leków.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których jednoczesne stosowanie z preparatem Irynotekan Farez jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Dziurawiec zwyczajny: obniżenie stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu, SN-38, we krwi. W małym badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym irynotekan w dawce 350 mg/m² powierzchni ciała podawano w połączeniu z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg, zaobserwowano obniżenie stężenia SN-38, aktywnego metabolitu irynotekanu, we krwi o 42%. W związku z tym nie należy stosować dziurawca zwyczajnego jednocześnie z irynotekanem.

Żywe osłabione szczepionki (np. szczepionka przeciw żółtej gorączce): ryzyko rozwoju chorób układowych z możliwym skutkiem śmiertelnym. Jednoczesne stosowanie żywych osłabionych szczepionek jest przeciwwskazane podczas leczenia irynotekanem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii. Możliwe jest stosowanie szczepionek inaktywowanych, jednak odpowiedź na nie może być obniżona.

Leki, których jednoczesne stosowanie z preparatem Irynotekan Farez nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie irynotekanu z silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może zmienić metabolizm irynotekanu, należy więc go unikać (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Silne induktory CYP3A4 i/lub UGT1A1 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, apalutamid): ryzyko zmniejszenia skuteczności irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 oraz obniżenia efektu farmakodynamicznego. Kilka badań wykazało, że jednoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych będących induktorami CYP3A4 zmniejsza skuteczność irynotekanu, SN-38, glukuronidu SN-38 i prowadzi do obniżenia efektu farmakodynamicznego. Działanie takich leków przeciwpadaczkowych polegało na obniżeniu AUC dla SN-38 i glukuronidu SN-38 o ponad 50%. Oprócz indukcji enzymów CYP3A4, zmniejszenie skuteczności irynotekanu i jego metabolitów może być również spowodowane zwiększoną glukuronizacją i intensywniejszym wydzielaniem z żółcią. Dodatkowo w przypadku fenytoiny: ryzyko nasilenia napadów padaczkowych wynikające z obniżonego wchłaniania fenytoiny w przewodzie pokarmowym pod wpływem leku cytotoksycznego.

Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, inhibitory proteazy, klaritromycyna, erytromycyna, telitromycyna): w wyniku badań stwierdzono, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia AUC metabolitu APC o 87% i zwiększenia AUC metabolitu SN-38 o 109% w porównaniu z monoterapią irynotekanem.

Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, ketokonazol, regorafenib): ryzyko zwiększenia ekspozycji systemowej na SN-38, aktywny metabolit irynotekanu. Lekarze powinni wziąć to pod uwagę przy jednoczesnym przepisywaniu tych dwóch leków.

Inne inhibitory CYP3A4 (np. kryzotynib, idelalizyb): ryzyko zwiększenia toksyczności irynotekanu z powodu obniżenia jego metabolizmu przy jednoczesnym stosowaniu z kryzotynibem lub idelalizyby.

Stosować z ostrożnością:

Antagoniści witaminy K: zwiększony ryzyko krwawień i zjawisk trombotycznych w przypadku chorób nowotworowych. W przypadku wskazań do stosowania antagonistów witaminy K należy częściej niż zwykle kontrolować wartość Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR).

Jednoczesne stosowanie wymagające uwagi:

Immunosupresyjne leki (np. cyklosporyna, takrolimus): nadmierne działanie immunosupresyjne z ryzykiem proliferacji limfocytów.

Blokery neuromięśniowe: nie można wykluczyć interakcji między irynotekanem a blokerami neuromięśniowymi. Ponieważ irynotekan wykazuje działanie antycholinesterazowe, leki o działaniu antycholinesterazowym mogą przedłużać działanie blokujące neuromięśniowe sukcylocholiny oraz blokadę neuromięśniową leków niedepolaryzujących. Inne kombinacje

5-FU/KF: jednoczesne stosowanie 5-FU/KF w ramach terapii skojarzonej nie zmienia farmakokinetyki irynotekanu.

Bevacyzumab: wyniki specyficznego badania interakcji między lekami nie wykazały istotnego wpływu bevacyzumabu na farmakokinetykę irynotekanu i jego aktywnego metabolitu SN-38. Jednakże nie wyklucza to żadnego zwiększenia toksyczności wynikającego z ich właściwości farmakologicznych.

Cetuksymab: brak informacji o wpływie cetuksymabu na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub o podobnym wpływie irynotekanu na cetuksymab.

Leki antyneoplastyczne (w tym flucytozyna jako prolek 5-fluorouracylu): działania niepożądane irynotekanu (irinotecan), takie jak mielosupresja, mogą być nasilane przez inne leki przeciwnowotworowe o podobnym profilu działań niepożądanych.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Lek Irynotekan Farez należy stosować wyłącznie w oddziale specjalizującym się w przeprowadzaniu chemioterapii cytotoksycznej oraz wyłącznie pod kontrolą lekarza z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym za pomocą chemioterapii.

Ze względu na charakter i częstość występowania działań niepożądanych, Irynotekan Farez należy stosować wyłącznie po ocenie stosunku oczekiwanej korzyści do możliwych ryzyk związanych z leczeniem w następujących niżej wymienionych przypadkach:

• W leczeniu pacjentów z czynnikami ryzyka, w szczególności pacjentów z ogólnym stanem zdrowia według skali WHO – 2.
• W pojedynczych, rzadkich przypadkach, gdy uważa się, że pacjenci prawdopodobnie nie będą przestrzegać zaleceń dotyczących leczenia działań niepożądanych (konieczność natychmiastowego i długotrwałego leczenia biegunki w połączeniu z przyjmowaniem dużej ilości płynów przy wystąpieniu późnej biegunki). Takim pacjentom zaleca się staranne nadzorowanie w warunkach szpitalnych.

W przypadku stosowania irynotekanu jako leku monoterapii, podaje się go zazwyczaj według schematu dawkowania co 3 tygodnie. Jednakże schemat dawkowania raz w tygodniu (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) może być stosowany u pacjentów, u których może być wymagana bardziej staranna obserwacja lub którzy są narażeni na szczególne ryzyko ciężkiej neutropenii.

Późna biegunka

Pacjentów należy uprzedzić o możliwym ryzyku wystąpienia późnej biegunki, która pojawia się ponad 24 godziny po podaniu irynotekanu oraz w dowolnym czasie aż do rozpoczęcia nowego cyklu leczenia. Przy monoterapii mediana wystąpienia pierwszego epizodu luźnych stolców wynosiła 5 dni od momentu podania irynotekanu. Pacjenci powinni jak najszybciej powiadomić lekarza o wystąpieniu biegunki oraz natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do grupy zwiększonych ryzyka biegunki należą pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali radioterapię brzucha lub miednicy, pacjenci z hiperleukocytozą na początku leczenia, pacjenci z indeksem stanu zdrowia ≥ 2 oraz kobiety. W przypadku braku odpowiedniego leczenia biegunka może stanowić zagrożenie dla życia, szczególnie jeśli towarzyszy jej neutropenia.

Po pierwszym epizodzie luźnych stolców pacjent powinien natychmiast rozpocząć przyjmowanie dużej ilości płynów zawierających elektrolity oraz rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe. Leczenie przeciwbiegunkowe należy prowadzić w oddziale, w którym podano Irynotekan Farez. Po wypisie z szpitala pacjent powinien otrzymać przepisane leki, aby mieć możliwość natychmiastowego rozpoczęcia leczenia biegunki po jej wystąpieniu. Ponadto pacjenci powinni powiadomić o wystąpieniu biegunki swojego lekarza z oddziału, w którym podano Irynotekan Farez.

Zalecane dotychczas leczenie przeciwbiegunkowe polega na stosowaniu wysokich dawek loperamidu (4 mg jako pierwsza dawka oraz 2 mg co 2 godziny). Leczenie należy prowadzić przez 12 godzin od ostatniego epizodu luźnych stolców. Schemat leczenia nie podlega modyfikacji. Loperamidu w takich dawkach nie należy stosować dłużej niż 48 godzin ze względu na ryzyko wystąpienia niedrożności paralitycznej jelita; jednocześnie leczenie nie powinno trwać krócej niż 12 godzin.

W przypadkach, gdy biegunka towarzyszy ciężka neutropenia (liczba neutrofili poniżej 500 komórek/mm³), należy dodatkowo do leczenia przeciwbiegunkowego zastosować antybiotyki o szerokim spektrum działania w celu profilaktyki.

Oprócz stosowania antybiotyków w leczeniu biegunki zaleca się hospitalizację pacjentów w następujących przypadkach:

• biegunka towarzysząca gorączce;
• ciężka biegunka wymagająca rehydratacji dożylnej;
• biegunka, która utrzymuje się przez 48 godzin od rozpoczęcia leczenia wysokimi dawkami loperamidu.

Loperamidu nie należy stosować w celach profilaktycznych, nawet u pacjentów, u których w poprzednich cyklach leczenia występowała późna biegunka.

Pacjentom z ciężką biegunką zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wpływ na układ krwiotwórczy

W badaniach klinicznych częstość neutropenii stopnia III–IV według Skali Oceny Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Raka (NCI CTC) była istotnie wyższa u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie narządów miednicy małej/brzusznej w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali takiego napromieniania. Pacjenci z początkowym poziomem całkowitego bilirubiny surowicy 1,0 mg/dl lub więcej mieli również istotnie większe prawdopodobieństwo wystąpienia neutropenii stopnia III–IV w trakcie pierwszego cyklu terapii w porównaniu z pacjentami, u których poziom bilirubiny był poniżej 1,0 mg/dl.

W trakcie leczenia lekiem Irynotekan Farez zaleca się cotygodniowe monitorowanie wyników morfologii krwi. Pacjentów należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia neutropenii oraz o znaczeniu gorączki. Leczenie neutropenii febrilnej (temperatura >38 °C oraz liczba neutrofili ≤1000 komórek/mm³) należy rozpoczynać natychmiast w warunkach szpitalnych z dożylnym podawaniem antybiotyków o szerokim spektrum działania. Pacjentom z powikłaniami ciężkiego stopnia ze strony układu krwiotwórczego zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). U pacjentów z ciężką biegunką zwiększa się ryzyko wystąpienia infekcji oraz objawów toksyczności hematologicznej. Takim pacjentom należy wykonać morfologię krwi.

Zaburzenia ze strony wątroby

Na początku leczenia oraz przed rozpoczęciem każdego cyklu należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów z poziomem bilirubiny przekraczającym normę od 1,5 do 3 razy należy cotygodniowo monitorować wyniki morfologii krwi ze względu na zmniejszenie klirensu irynotekanu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”) oraz zwiększone ryzyko hematotoksyczności. U pacjentów z poziomem bilirubiny przekraczającym normę więcej niż 3 razy – patrz sekcja „Przeciwwskazania”.

Światło i wymioty

Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia lekiem Irynotekan Farez zaleca się stosowanie leków przeciwświatłym w celach profilaktycznych. Podczas stosowania irynotekanu często występują światło i wymioty. Pacjenci z wymiotami towarzyszącymi późnej biegunce wymagają szybkiej hospitalizacji w celu odpowiedniego leczenia.

Ostre objawy cholinergiczne

W przypadku braku przeciwwskazań klinicznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”) w przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (wczesna biegunka w połączeniu z różnymi innymi objawami i objawami takimi jak zwiększona potliwość, bóle brzucha, mioza i zwiększona produkcja śliny) należy podać 0,25 mg siarczanu atropiny podskórnie.

Wystąpienie tych objawów, które mogą być obserwowane podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, wiąże się z działaniem antycholinesterazowym pierwotnej substancji irynotekanu. Przewiduje się, że przy stosowaniu wyższych dawek irynotekanu częstotliwość ich występowania będzie wzrastać.

Pacjentów z astmą należy leczyć ostrożnie. Pacjentom z ciężkim ostrym zespołem cholinergicznym przed podaniem kolejnych dawek leku Irynotekan Farez zaleca się profilaktyczne leczenie siarczanem atropiny.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego

Podczas leczenia irynotekanem możliwe są rzadkie przypadki wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc, objawiającej się powstawaniem infiltratów w płucach. Choroba śródmiąższowa płuc może prowadzić do skutku śmiertelnego. Do czynników ryzyka, które mogą być związane z rozwojem choroby śródmiąższowej płuc, należą stosowanie leków toksycznych dla płuc, radioterapia oraz czynniki stymulujące wzrost komórek. Pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka należy starannie monitorować pod kątem wystąpienia objawów ze strony układu oddechowego przed i podczas leczenia irynotekanem.

Ekstrawazacja

Chociaż irynotekan nie należy do leków powodujących powstawanie pęcherzy na skórze, należy go podawać ostrożnie i kontrolować stan miejsca infuzji pod kątem objawów zapalenia. W przypadku wycieku leku poza naczynie zaleca się przemyć miejsce infuzji i nałożyć lód.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ze względu na większą częstość zmniejszenia funkcji biologicznych, w szczególności funkcji wątroby, dawkę leku Irynotekan Farez u pacjentów w wieku podeszłym należy dobrać ostrożnie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Chroniczne zapalenie jelit i/lub obturacja jelita

Pacjentom nie należy stosować Irynotekan Farez do czasu ustąpienia obturacji jelita (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Obserwowano wzrost stężenia kreatyniny surowicy lub mocznika we krwi. Zanotowano przypadki ostrej niewydolności nerek. Zjawiska te były zazwyczaj związane z powikłaniami infekcyjnymi lub odwodnieniem organizmu spowodowanym światłem, wymiotami lub biegunką. Ponadto otrzymywano doniesienia o pojedynczych przypadkach zaburzeń funkcji nerek spowodowanych zespołem lizy nowotworu.

Zaburzenia ze strony serca

Po podaniu irynotekanu obserwowano przypadki wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego, głównie u pacjentów z istniejącymi chorobami serca, innymi znanymi czynnikami ryzyka chorób serca oraz u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali cytotoksyczną chemioterapię (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjenci z znanymi czynnikami ryzyka wymagają starannego nadzoru. Należy podjąć działania mające na celu zminimalizowanie wszystkich czynników ryzyka, które można kontrolować (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze i hiperlipidemia).

Zaburzenia ze strony naczyń

U pacjentów z wieloma czynnikami ryzyka oprócz podstawowego nowotworu rzadko stwierdzano powikłania zakrzepowo-zatorowe (zatorowość płucna, zakrzepica żylna i tętnicza zatorowość) związane ze stosowaniem irynotekanu.

Terapia promieniowana

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali napromienianie miednicy lub jamy brzusznej, należą do grupy zwiększonych ryzyka wystąpienia mielosupresji podczas leczenia irynotekanem. Lekarze powinni stosować ten lek ostrożnie u pacjentów, którzy wcześniej otrzymali intensywną radioterapię (np. napromienienie > 25% szpiku kostnego w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia irynotekanem). U tej grupy pacjentów może być konieczna korekta dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Inne czynniki

Ze względu na zawartość D-sorbitolu, lek nie może być stosowany u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy.

U pacjentów z odwodnieniem spowodowanym biegunką i/lub wymiotami oraz u pacjentów z sepsą zdarzały się rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji tętniczej lub niewydolności krążenia.

W trakcie leczenia oraz co najmniej przez 3 miesiące po jego zakończeniu pacjenci powinni stosować metody antykoncepcji.

Należy unikać stosowania irynotekanu w połączeniu z silnymi inhibitorami (np. ketokonazol) lub induktorami (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenylobarbital, fenytoina, apalutamid, ziele świętojańskie) CYP3A4, ponieważ takie połączenie może zmienić metabolizm irynotekanu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, co oznacza, że jest praktycznie pozbawiony sodu.

Ten lek zawiera sorbit. W przypadku stwierdzenia nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano, że irynotekan wykazuje działanie embriotoksyczne i teratogenne. W związku z wynikami badań na zwierzętach oraz mechanizmem działania irynotekanu, Irynotekan Farez nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków ekstremalnej konieczności.

Kobiety, które mogą zajść w ciążę

Kobiety, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczne środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia oraz przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia, a mężczyźni – w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu cyklu leczenia.

Wpływ na funkcję rozrodczą

Brak informacji dotyczącej wpływu irynotekanu na funkcję rozrodczą człowieka. W badaniach na zwierzętach udokumentowano działania niepożądane irynotekanu na funkcję rozrodczą potomstwa zwierząt.

Okres karmienia piersią

Oznaczony 14C irynotekan został wykryty w mleku samic szczurów. Nie wiadomo, czy irynotekan przenika do ludzkiego mleka matki. W związku z możliwym wystąpieniem działań niepożądanych u karmionych niemowląt, karmienie piersią należy przerwać w czasie leczenia lekiem Irynotekan Farez (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Wpływ na zdolność reagowania przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Należy uprzedzić pacjentów o możliwym wystąpieniu zawrotów głowy lub zaburzeń wzroku w ciągu 24 godzin po podaniu leku Irynotekan Farez oraz zalecić im, aby w przypadku wystąpienia powyższych objawów nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie pracowali z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów. Roztwór do infuzji należy podawać do żyły obwodowej lub dożyły centralnej.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego

Podobnie jak w przypadku innych leków podawanych przez zastrzyk, przygotowanie roztworu leku Irynotekan Farez należy przeprowadzać z zachowaniem zasad aseptyki. Jeżeli w fiolce lub po rozpuszczeniu pojawi się widoczny osad, lek należy zutylizować zgodnie ze standardowymi procedurami utylizacji leków cytotoksycznych.

Z zachowaniem zasad aseptyki należy za pomocą kalibrowanej strzykawki pobrać z fiolki odpowiednią ilość roztworu leku Irynotekan Farez i wprowadzić dawkę do worka lub butelki o pojemności 250 ml zawierającej 0,9 % roztwór chlorku sodu lub 5 % roztwór glukozy. Roztwór należy dokładnie wymieszać, delikatnie obracając pojemnik.

Zalecane dawki leku

W monoterapii lek Irynotekan Farez stosuje się zazwyczaj raz na 3 tygodnie. Pacjentom, którzy mogą wymagać bardziej intensywnego nadzoru lub którzy znajdują się w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia ciężkiej neutropenii, można rozważyć schemat tygodniowego stosowania leku (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Monoterapia (dla pacjentów wcześniej leczonych): zalecana dawka leku Irynotekan Farez wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut, co 3 tygodnie (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Terapia skojarzona (dla pacjentów wcześniej nieleczonych): skuteczność i bezpieczeństwo stosowania irynotekanu w kombinacji z 5-FU i FK oceniano według następującego schematu dawkowania (patrz sekcja „Farmakodynamika”): irynotekan oraz 5-FU/FK co 2 tygodnie. Zalecana dawka leku Irynotekan Farez wynosi 180 mg/m² powierzchni ciała, podawana w formie wlewu dożylnego trwającego 30–90 minut, raz na 2 tygodnie, z następującym po tym wlewem FK lub 5-FU. Zwykle stosuje się taką samą dawkę irynotekanu, jaką stosowano w ostatnich cyklach leczenia irynotekanem. Irynotekan należy podawać nie wcześniej niż 1 godzinę po zakończeniu wlewu cetuksymabu. W przypadku sposobu stosowania i dawek irynotekanu w połączeniu z bevacizumabem należy odnieść się do instrukcji dołączanej do odpowiedniego leku zawierającego bevacizumab.

W przypadku sposobu stosowania i dawek irynotekanu w połączeniu z kapacytabinem należy odnieść się do instrukcji dołączanej do odpowiedniego leku zawierającego kapacytabin.

Korekta dawki

Irynotekan należy podawać dopiero po pełnym ustąpieniu wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0 lub 1 według skali NCI-CTC (ogólne kryteria oceny toksyczności Narodowego Instytutu Raka) oraz po całkowitym ustąpieniu biegunki związanej z leczeniem.

Na początku kolejnego wlewu dawkę leku Irynotekan Farez oraz 5-FU, jeśli jest stosowany, należy obniżyć w zależności od nasilenia działań niepożądanych najwyższego stopnia zaobserwowanych podczas poprzedniego wlewu.

Należy odłożyć rozpoczęcie leczenia o 1–2 tygodnie w celu ustąpienia powiązanych z leczeniem działań niepożądanych.

W przypadku wystąpienia poniżej wymienionych działań niepożądanych dawkę leku Irynotekan Farez i/lub 5-FU należy zmniejszyć o 15–20 %:

• toksyczność hematologiczna (neutropenia stopnia IV, febrilna neutropenia (neutropenia stopnia III–IV towarzysząca gorączce stopnia II–IV), trombocytopenia oraz leukopenia (stopnia IV));
• toksyczność pozahematologiczna (stopnia III–IV).

Pacjentom powyżej 65. roku życia stosującym irynotekan i kapacytabin zaleca się zmniejszenie dawki kapacytabinu do 800 mg/m² powierzchni ciała 2 razy dziennie.

Czas trwania leczenia

Leczenie lekiem Irynotekan Farez należy kontynuować aż do stwierdzenia obiektywnego postępu choroby lub wystąpienia objawów nieakceptowalnej toksyczności.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Monoterapia

• Pacjentom z wskaźnikiem stanu ogólnego ≤ 2 początkową dawkę leku Irynotekan Farez należy ustalać na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (przy wzroście stężenia bilirubiny powyżej WZN nie więcej niż 3-krotnie). U tych pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym dłuższym o 50 % klirens irynotekanu jest obniżony (patrz sekcja „Farmakokinetyka”), co wiąże się z zwiększeniem ryzyka wystąpienia toksyczności hematologicznej. Takiej grupie pacjentów należy przeprowadzać cotygodniową kontrolę morfologii krwi.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej WZN nie więcej niż 1,5-krotnie zalecana dawka leku Irynotekan Farez wynosi 350 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej WZN od 1,5- do 3-krotnie zalecana dawka leku Irynotekan Farez wynosi 200 mg/m² powierzchni ciała.
• Pacjentom z poziomem bilirubiny powyżej WZN więcej niż 3-krotnie nie należy stosować Irynotekan Farez (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne wskazania stosowania”). Brak informacji dotyczących stosowania irynotekanu w połączeniu z innymi lekami u pacjentów z uszkodzeniem wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Nie zaleca się stosowania Irynotekan Farez pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek, ponieważ nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania irynotekanu u tej grupy pacjentów (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania stosowania”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych z udziałem pacjentów w podeszłym wieku. Jednakże u pacjentów tej grupy należy starannie dobrać dawkę, ponieważ u tych pacjentów znacznie częściej występuje obniżenie funkcji biologicznych. Pacjenci tej grupy wiekowej wymagają bardziej intensywnego nadzoru (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Irynotekan Farez należy przygotowywać do stosowania podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe i stosować z ostrożnością. Obowiązkowe jest stosowanie okularów ochronnych, masek i rękawic.

W przypadku przypadkowego kontaktu stężonego roztworu lub roztworu do infuzji z powierzchnią skóry należy natychmiast przemyć miejsce kontaktu wodą z mydłem, a w przypadku kontaktu z błonami śluzowymi – przemyć wodą.

Utylizacja

Wszystkie materiały używane do rozpuszczania i podawania leku należy utylizować zgodnie ze standardowymi procedurami stosowanymi w placówkach medycznych dla leków cytotoksycznych.

Roztwór leku Irynotekan Farez w roztworach do infuzji (po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu lub 5 % roztworem glukozy) zachowuje stabilność fizyczną i chemiczną przez 12 godzin w temperaturze 15–25 °C oraz przez 48 godzin przy stłumionym oświetleniu i temperaturze 2–8 °C.

Jednakże w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia mikrobiologicznego zaleca się przygotowywanie roztworów do infuzji bezpośrednio przed podaniem i przeprowadzanie wlewów jak najszybciej po przygotowaniu roztworu. Jeżeli roztwór nie zostanie podany natychmiast po przygotowaniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania roztworu do momentu jego podania ponosi użytkownik. Jeżeli roztwór przygotowano nie w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych, należy go przechowywać w temperaturze 2–8 °C nie dłużej niż 24 godziny.

Dzieci.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do leczenia dorosłych pacjentów.

Przedawkowanie.

Zgłoszono przypadki przedawkowania, które mogły mieć śmiertelny skutek, po podaniu dawek irynotekanu około dwukrotnie przekraczających zalecaną dawkę terapeutyczną. Najważniejszymi działaniami niepożądanymi były ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie istnieje znany antydotum na lek Irynotekan Farez. Należy prowadzić maksymalnie intensywne leczenie wspomagające, aby zapobiec odwodnieniu spowodowanemu biegunką oraz leczyć możliwe powikłania infekcyjne.

Efekty uboczne.

Kliniczne badania

Dane dotyczące efektów ubocznych zostały starannie zebrane w trakcie badań nad przerzutowym rakiem jelita grubego, częstotliwość ich występowania podano poniżej. Przy stosowaniu leku w innych wskazaniach niż rak jelita grubego oczekuje się podobnych efektów ubocznych.

Najczęstsze (≥ 1/10) ograniczające dawkowanie efekty uboczne irynotekanu to późna biegunka (występująca ponad 24 godziny po podaniu leku) oraz zaburzenia układu krwiotwórczego, w tym neutropenia, anemia i trombocytopenia.

Neutropenia jest toksycznością ograniczającą dawkowanie. Neutropenia miała charakter odwracalny i nie była kumulatywna; przy monoterapii lub terapii skojarzonej średni czas osiągnięcia minimalnego poziomu neutrofili wynosił 8 dni.

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia występował bardzo często. Głównymi objawami były wczesna biegunka oraz inne objawy, takie jak ból brzucha, nadmierne pocenie się, mioza i nadmierne ślinienie, pojawiające się podczas infuzji irynotekanu lub w ciągu pierwszych 24 godzin po infuzji. Objawy te ustępowały po podaniu atropiny (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Monoterapia

O poniższych efektach ubocznych, które mogły być lub były prawdopodobnie związane z podaniem irynotekanu, zgłoszono u 765 pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 350 mg/m² w formie monoterapii. Częstotliwość występowania efektów ubocznych sklasyfikowano następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100), bardzo rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000) oraz niezwykle rzadko (< 1/10000). W obrębie każdej grupy częstotliwości efekty uboczne wymieniono w kolejności zmniejszającego się nasilenia.

Efekty uboczne zgłaszane podczas monoterapii irynotekanem (według schematu 350 mg/m² co 3 tygodnie):

Infekcje i inwazje

Często: infekcje.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Bardzo często: neutropenia, anemia.

Często: trombocytopenia, febrylne neutropenia.

Zaburzenia układu pokarmowego i metabolizmu

Bardzo często: spadek apetytu.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha.

Często: zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: wypadanie włosów (odwracalne).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, gorączka, osłabienie.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Często: podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy monoterapii)

Ciężka biegunka wystąpiła u 20% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 14%. Średni czas wystąpienia luźnych stolców po infuzji irynotekanu wynosił 5 dni. Nudności i wymioty występowały w ciężkiej formie u około 10% pacjentów otrzymujących leki przeciwwymiotne.

Zaparcia wystąpiły u mniej niż 10% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 78,7% pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) zaobserwowano u 22,6% pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 18%, w tym u 7,6% pacjentów liczba neutrofili była mniejsza niż 500 komórek/mm³.

Pełne przywrócenie wartości zazwyczaj trwało do 22 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 6,2% pacjentów i 1,7% wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 10,3% pacjentów (2,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 5,3% pacjentów (1,1% wszystkich cykli terapii); w dwóch przypadkach powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

O anemii zgłoszono u około 58,7% pacjentów (8% z poziomem hemoglobiny <8 g/dl oraz 0,9% z poziomem hemoglobiny <6,5 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) wystąpiła u 7,4% pacjentów (1,8% wszystkich cykli terapii), w tym u 0,9% pacjentów (0,2% cykli terapii) liczba płytek krwi była na poziomie ≤50000 komórek/mm³.

U prawie wszystkich pacjentów przywrócenie wartości trwało do 22 dni.

Ostry zespół cholinergiczny

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 9% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Osłabienie występowało w ciężkiej formie u mniej niż 10% pacjentów otrzymujących monoterapię. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony. Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów otrzymujących monoterapię.

Badania laboratoryjne

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia transaminaz, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Niewielkie lub umiarkowane przejściowe podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów.

Terapia skojarzona

Opisane w tej sekcji efekty uboczne dotyczą irynotekanu.

Nie ma żadnych dowodów, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu lub odwrotnie. Podczas terapii skojarzonej z cetuksymabem zgłaszano dodatkowe efekty uboczne, które można oczekiwać przy stosowaniu cetuksymabu (np. trądzik u 88% przypadków). Informacje dotyczące efektów ubocznych skojarzonego stosowania irynotekanu i cetuksymabu zawarte są również w instrukcji do leku dla zawodowców medycyny dotyczącej odpowiednich leków.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem, dodatkowo do tych reakcji, które wystąpiły przy monoterapii kapacytabiną lub występowały częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną. Bardzo często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: tromboza/embolia.

Często, wszystkie stopnie nasilenia efektów ubocznych: reakcje nadwrażliwości, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Często, efekty uboczne III i IV stopnia: febrylne neutropenia.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny zawarte są w instrukcji do leku dla zawodowców medycyny tego leku.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne III i IV stopnia nasilenia zgłaszane u pacjentów otrzymujących kapacytabinę w połączeniu z irynotekanem i bevacyzumabem, dodatkowo do tych reakcji, które wystąpiły przy monoterapii kapacytabiną lub występowały częściej w porównaniu z monoterapią kapacytabiną.

Często, efekty uboczne III i IV stopnia: neutropenia, tromboza/embolia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwienie/infarkt mięśnia sercowego.

Pełne informacje dotyczące efektów ubocznych kapacytabiny i bevacyzumabu zawarte są w instrukcji do leku dla zawodowców medycyny tych leków.

Rozwój nadciśnienia tętniczego III stopnia był głównym istotnym ryzykiem związanym z dodaniem bevacyzumabu do schematu leczenia zawierającego irynotekan/5-FU/CF. Ponadto, przy stosowaniu tego schematu leczenia zaobserwowano niewielki wzrost częstości występowania efektów ubocznych chemioterapii III/IV stopnia – biegunki i leukopenii – w porównaniu z pacjentami otrzymującymi jedynie schemat irynotekan/5-FU/CF. Inne informacje dotyczące efektów ubocznych terapii skojarzonej z bevacyzumabem zawarte są w instrukcji do leku dla zawodowców medycyny tego leku.

Przeprowadzono badania dotyczące stosowania irynotekanu w połączeniu z 5-FU i CF w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego.

Dane dotyczące bezpieczeństwa efektów ubocznych uzyskane w trakcie badań klinicznych wskazują, że bardzo często występują efekty uboczne III lub IV stopnia według skali Narodowego Instytutu Raka, które mogą być lub są prawdopodobnie związane ze stosowaniem terapii, z następujących klas układów narządów według MedDRA: krew i układ limfatyczny, układ pokarmowy, skóra i tkanka podskórna.

Poniżej przedstawiono efekty uboczne, które mogą być lub są prawdopodobnie związane ze stosowaniem irynotekanu i o których zgłoszono u 145 pacjentów otrzymujących irynotekan w zalecanej dawce 180 mg/m² w terapii skojarzonej z 5-FU/CF co 2 tygodnie. Efekty uboczne zgłaszane podczas terapii skojarzonej irynotekanu (według schematu 180 mg/m² co 2 tygodnie):

Infekcje i inwazje

Często: infekcje.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Bardzo często: trombocytopenia, neutropenia, anemia.

Często: febrylne neutropenia.

Zaburzenia układu pokarmowego i metabolizmu

Bardzo często: spadek apetytu.

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: zespół cholinergiczny.

Zaburzenia układu pokarmowego

Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności.

Często: ból brzucha, zaparcia.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Bardzo często: wypadanie włosów (odwracalne).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, osłabienie.

Często: gorączka.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych

Bardzo często: podwyższenie stężenia transaminaz (ALT i AST), podwyższenie stężenia bilirubiny, podwyższenie stężenia fosfatazy alkalicznej we krwi.

Opis poszczególnych efektów ubocznych (przy terapii skojarzonej)

Ciężka biegunka wystąpiła u 13,1% pacjentów przestrzegających zaleceń dotyczących kontroli biegunki. W cyklach terapii poddanych ocenie ciężka biegunka wystąpiła u 3,9%.

Nudności i wymioty ciężkiego stopnia wystąpiły rzadziej (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów).

Zaparcia w wyniku stosowania irynotekanu i/lub loperamidu wystąpiły u 3,4% pacjentów.

Neutropenia wystąpiła u 82,5% pacjentów, w tym ciężki jej przebieg (liczba neutrofili <500 komórek/mm³) wystąpił u 9,8% pacjentów. W cyklach terapii poddanych ocenie liczba neutrofili była mniejsza niż 1000 komórek/mm³ u 67,3% pacjentów, w tym u 2,7% pacjentów liczba neutrofili była mniejsza niż 500 komórek/mm³. Pełne przywrócenie wartości zazwyczaj trwało 7–8 dni.

Gorączka z ciężką neutropenią wystąpiła u 3,4% pacjentów i 0,9% wszystkich cykli terapii.

Epizody infekcji wystąpiły u około 2% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii) i były związane z ciężką neutropenią u około 2,1% pacjentów (0,5% wszystkich cykli terapii); w 1 przypadku powikłanie to doprowadziło do skutku śmiertelnego.

Anemia wystąpiła u 97,2% pacjentów (2,1% z poziomem hemoglobiny <8 g/dl).

Trombocytopenia (<100000 komórek/mm³) wystąpiła u 32,6% pacjentów i 21,8% wszystkich cykli terapii. Nie zaobserwowano przypadków ciężkiej trombocytopenii (<50000 komórek/mm³).

Ostry zespół cholinergiczny

Przejściowy ostry zespół cholinergiczny ciężkiego stopnia wystąpił u 1,4% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Osłabienie występowało w ciężkiej formie u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną. Związek przyczynowo-skutkowy między tym zjawiskiem a zastosowaniem irynotekanu nie został jednoznacznie ustalony.

Gorączka w przypadku braku infekcji lub współistniejącej ciężkiej neutropenii wystąpiła u 6,2% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Badania laboratoryjne

Przejściowe podwyższenie (stopnie I i II nasilenia) stężenia w surowicy AST, ALT, fosfatazy alkalicznej lub bilirubiny obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby. Przejściowe podwyższenie tych parametrów III stopnia nasilenia obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie zaobserwowano przypadków IV stopnia nasilenia tego efektu ubocznego.

Bardzo rzadko zgłaszano podwyższenie stężenia amylazy i/lub lipazy. Zgłaszano rzadkie przypadki hipokaliemii i hipozatiemii, których pojawienie się było głównie związane z biegunką i wymiotami.

Inne efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych stosowania irynotekanu według schematu raz w tygodniu

W badaniach klinicznych stosowania irynotekanu zgłaszano następujące dodatkowe efekty uboczne związane ze stosowaniem leku: ból, sepsa, zaburzenia układu odbytu, kandydoza przewodu pokarmowego, hipomagnezemia, wysypka, objawy skórne, zaburzenia chodu, dezorientacja, ból głowy, omdlenia, zawroty głowy, bradykardia, infekcje dróg moczowych, ból w klatce piersiowej, podwyższenie gammaglutamylotransferazy, krwawienia, zespół lizy nowotworowej, choroby układu sercowo-naczyniowego (angina, zatrzymanie akcji serca, zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia naczyń obwodowych, choroby naczyń) oraz zjawiska tromboemboliczne (tromboza tętnicza, udar niedokrwienny, zaburzenia krążenia mózgowego, zakrzepica głęboka, embolia kończyny dolnej, embolia płucna, zakrzepica żył, tromboza i nagły skutek śmiertelny) (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Obserwacja po rejestracji

Częstotliwość występowania efektów ubocznych w okresie obserwacji po rejestracji jest nieznana (nie można jej ustalić na podstawie istniejących danych).

Infekcje i inwazje: kolit pseudomembranoznego, jeden przypadek potwierdzony wynikiem analizy bakteriologicznej (Clostridium difficile), sepsa, infekcja grzybicza*, infekcja wirusowa**.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i układu limfatycznego: trombocytopenia krwi obwodowej z powstawaniem przeciwciał antytrombocytowych.

Zaburzenia układu pokarmowego i metabolizmu: odwodnienie (w wyniku biegunki i wymiotów), hipowolemia.

Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, reakcja anafilaktyczna.

Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mowy, które były głównie odwracalne i w niektórych przypadkach związane z zespołem cholinergicznym obserwowanym podczas lub bezpośrednio po infuzji irynotekanu, parestezje, mimowolne skurcze mięśni.

Zaburzenia serca: nadciśnienie tętnicze (podczas lub po infuzji), niewydolność serca***.

Zaburzenia układu krążenia: hipotensja***.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnej: choroby śródmiąższowe płuc, objawiające się infiltratami płucnymi, rzadko występujące podczas leczenia irynotekanem (zgłoszono przypadki takich wczesnych efektów jak duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”)); duszność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”), dudnienie.

Zaburzenia układu pokarmowego: niedrożność jelit, ileusz: zgłaszano również przypadki ileusu bez poprzedniego wystąpienia kolitu, megakolon, krwawienie przewodu pokarmowego, kolit, w pojedynczych przypadkach kolit był powikłany owrzodzeniami, krwawieniem, ileuszem lub infekcją; tyfilit, kolit ischemiczny, kolit wrzodziejący, krwawienie przewodu pokarmowego, objawowe lub bezobjawowe podwyższenie stężenia enzymów trzustki, perforacja jelita.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: steofatyczny zapalenienie wątroby, steofatoza wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: reakcje skórne.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu wstrzyknięcia: reakcje w miejscu infuzji.

Wyniki badań laboratoryjnych i instrumentalnych: podwyższenie stężenia amylazy we krwi, podwyższenie stężenia lipazy, hipokaliemia, hipozatiemia, głównie związane z biegunką i wymiotami, bardzo rzadko zgłaszano przypadki podwyższenia stężenia transaminaz (AST i ALT) w surowicy w przypadku braku postępujących przerzutów do wątroby.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: skurcze mięśni lub drgawki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia funkcji nerek i ostra niewydolność nerek, które zazwyczaj występowały u pacjentów z infekcją i/lub hipowolemią rozwijającą się w wyniku ciężkiej toksyczności przewodu pokarmowego***, niewydolność nerek***.

*Na przykład: zapalenie płuc Pneumocystis, aspergiloza oskrzelowo-płucna, kandydoza ogólnoustrojowa.

**Opryszcz zoster, grypa, reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B, kolit cytomagalowirusowy.

***Rzadkie przypadki niewydolności nerek, hipotensji lub niewydolności serca obserwowano u pacjentów, którzy przebyli odwodnienie w wyniku biegunki i/lub wymiotów lub sepsy.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Nie zamrażać.

Niezgodność. Nie mieszać z innymi lekami. Niezgodność leku jest nieznana.

Opakowanie.

Po 2 ml, 5 ml, 15 ml lub 25 ml koncentratu w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

Timoorgan Pharma GmbH.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Schiffgrabben 23, Goslar, Dolna Saksonia, 38690, Niemcy.