Irinotecán Fares

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Irinotecan PhaRes (Irinotecan PhaRes)

Composición:

Principio activo: irinotecán hidrocloruro trihidrato;

1 ml de concentrado contiene 20 mg de irinotecán hidrocloruro trihidrato;

Excipientes: sorbitol (E 420), ácido láctico, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades físicas y químicas principales: solución transparente, ligeramente amarillenta.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01X X19.

Propiedades farmacodinámicas.

Irinotecán es un derivado semisintético de la camptotecina. Irinotecán FaRes es un medicamento antineoplásico que actúa como un inhibidor específico de la ADN topoisomerasa I. Bajo la acción de la carboxilesterasa, en la mayoría de los tejidos el fármaco se metaboliza en el compuesto SN-38, que es más activo frente a la topoisomerasa I purificada y más citotóxico que el irinotecán frente a diversas líneas celulares tumorales humanas y de ratón. La inhibición de la ADN topoisomerasa I por acción del irinotecán o del SN-38 provoca daño en una sola cadena del ADN, bloqueando la horquilla de replicación y produciendo un efecto citotóxico. Se ha demostrado que este efecto citotóxico es dependiente del tiempo y específico para la fase S del ciclo celular.

Se han observado casos en los que el irinotecán y el SN-38 in vitro no son reconocidos significativamente por la glucoproteína P, proteína de resistencia múltiple, y ejercen acción citotóxica sobre líneas celulares resistentes a doxorrubicina y vinblastina. Además, el irinotecán presenta un amplio espectro de actividad antineoplásica in vivo frente a modelos de tumores en ratones (adenocarcinoma del conducto pancreático P03, adenocarcinoma de mama MA16/C, adenocarcinomas del colon C38 y C51) y xenoinjertos de tumores humanos (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma de mama Mx-1, adenocarcinomas gástricos ST-15 y ST-16). El irinotecán también es eficaz frente a tumores que expresan la glucoproteína P de resistencia múltiple (leucemias P388 resistentes a vincristina y doxorrubicina). Además de la actividad antineoplásica del medicamento Irinotecán FaRes, el efecto farmacológico más relevante del fármaco es la inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa.

Datos de estudios clínicos

• Tratamiento combinado de primera línea en carcinoma colorrectal metastásico.
  • En combinación con ácido folínico (AF) y 5-fluorouracilo (5-FU)

Se realizó un estudio de fase III con 385 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido previamente tratamiento para esta enfermedad. El tratamiento se administró según dos regímenes de administración del fármaco en estudio: una vez cada 2 semanas (véase la sección «Modo de administración y dosis») o una vez por semana. En el régimen de tratamiento una vez cada 2 semanas, en el día 1, tras la administración de irinotecán a una dosis de 180 mg/m² de superficie corporal (una vez cada 2 semanas), se administraron infusiones de AF (200 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (400 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa en bolo, seguido de 600 mg/m² de superficie corporal durante 22 horas por vía intravenosa en infusión). En el día 2, se administraron AF y 5-FU en las mismas dosis y según el mismo esquema. En el régimen de tratamiento semanal, durante 6 semanas, tras la administración de irinotecán a una dosis de 80 mg/m² de superficie corporal, se administraron infusiones de AF (500 mg/m² de superficie corporal por vía intravenosa durante 2 horas) y 5-FU (2300 mg/m² de superficie corporal durante 24 horas por vía intravenosa en infusión).

En el estudio del tratamiento combinado utilizando los dos regímenes descritos anteriormente, la eficacia del irinotecán se evaluó en 198 pacientes.

NS: No significativo.

*: De acuerdo con el análisis realizado en el grupo de cumplimiento del protocolo.

Con el régimen administrado una vez por semana, la frecuencia de diarrea de grado grave fue del 44,4 % en los pacientes que recibieron irinotecán y del 25,6 % en los pacientes que recibieron solo 5-FU/FA. La frecuencia de neutropenia de grado grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³) fue del 5,8 % en los pacientes que recibieron irinotecán y del 2,4 % en los que recibieron solo 5-FU/FA. Además, la mediana del tiempo hasta el deterioro definitivo del estado de salud fue significativamente mayor en el grupo con regímenes combinados que incluían irinotecán en comparación con el grupo tratado solo con 5-FU/FA (p = 0,046). La calidad de vida en este estudio de fase III se evaluó mediante el cuestionario EORTC QLQ-C30. El tiempo hasta el deterioro definitivo en el grupo tratado con irinotecán fue consistentemente más prolongado. Las variaciones progresivas del indicador de Estado general de salud/Calidad de vida mostraron resultados ligeramente mejores (aunque no significativos) en el grupo de terapia combinada con irinotecán, lo que sugiere que es posible un tratamiento eficaz con irinotecán en terapia combinada sin deterioro de la calidad de vida.

• En terapia combinada con bevacizumab

La evaluación del uso de bevacizumab en combinación con irinotecán/5-FU/FA como tratamiento de primera línea de carcinoma metastásico del colon o recto se realizó en un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, con control activo (estudio AVF2107g). La adición de bevacizumab a la combinación irinotecán/5-FU/FA produjo un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global. El beneficio clínico, evaluado mediante el parámetro de supervivencia global, fue evidente en todos los subgrupos previamente definidos, incluyendo grupos definidos por edad, sexo, estado de salud, localización del tumor primario, número de órganos afectados y duración del proceso metastásico. Los resultados de la evaluación de la eficacia en el estudio AVF2107g se presentan en la tabla siguiente.

a - 5 mg/kg cada 2 semanas;

b - en comparación con el grupo control.

• En régimen de terapia combinada con cetuximab

Se realizó un estudio aleatorizado, EMR 62 202-013, con participación de 599 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo, con el objetivo de comparar la combinación de cetuximab e irinotecán con o sin la adición de infusiones de 5-FU/FA (599 pacientes). En el grupo de pacientes evaluados según el estado del gen KRAS, los pacientes con tumores que presentaban el tipo silvestre de este gen representaron el 64 %. Los resultados de la evaluación de la eficacia obtenidos en este estudio se presentan en la tabla siguiente.

• En terapia combinada con capecitabina

Los resultados de un estudio aleatorizado controlado de Fase III (CAIRO) confirman el uso de capecitabina en dosis inicial de 1000 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 820 pacientes a grupos de tratamiento secuencial (n=410) o terapia combinada (n=410). El tratamiento secuencial consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1250 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días), terapia de segunda línea (irinotecán 350 mg/m² de superficie corporal en el día 1) y terapia combinada de tercera línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días e irinotecán 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). La terapia combinada consistió en terapia de primera línea (capecitabina a dosis de 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días) en combinación con irinotecán (250 mg/m² de superficie corporal en el día 1) (XELIRI) y terapia de segunda línea (capecitabina 1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 14 días y oxaliplatino 130 mg/m² de superficie corporal en el día 1). Todos los ciclos de tratamiento se administraron con intervalos de 3 semanas. Durante el tratamiento de primera línea, la mediana de supervivencia libre de progresión en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue de 5,8 meses (IC del 95 %: 5,1-6,2 meses) para el tratamiento con capecitabina como monoterapia y de 7,8 meses (IC del 95 %: 7,0-8,3 meses) para XELIRI (p=0,0002).

Los resultados de un análisis intermedio de un estudio aleatorizado controlado multicéntrico de Fase II (AIO KRK 0604) confirman la posibilidad de utilizar capecitabina en dosis inicial de 800 mg/m² de superficie corporal (durante 2 semanas de cada 3) en combinación con irinotecán y bevacizumab como terapia de primera línea para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 115 pacientes al tratamiento con la combinación de capecitabina e irinotecán (XELIRI) y bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), irinotecán (200 mg/m² de superficie corporal como infusión de 30 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como infusión de 30-90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas); en total, 118 pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento con capecitabina en combinación con oxaliplatino y bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² de superficie corporal 2 veces al día durante 2 semanas con una pausa de 7 días), oxaliplatino (130 mg/m² de superficie corporal como infusión de 2 horas en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas) y bevacizumab (7,5 mg/kg como infusión de 30-90 minutos en el día 1 de cada ciclo de 3 semanas). La supervivencia libre de progresión a los 6 meses en el grupo de pacientes que iniciaron el tratamiento fue del 80 % en el grupo XELIRI y bevacizumab y del 74 % en el grupo XELOX y bevacizumab. La tasa de respuesta global (respuesta completa y parcial) fue del 45 % (XELOX y bevacizumab) frente al 47 % (XELIRI y bevacizumab).

• Monoterapia como terapia de segunda línea en carcinoma colorrectal metastásico.

Se han realizado estudios clínicos de Fases II/III utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas para tratar a más de 980 pacientes con cáncer colorrectal metastásico en los que un tratamiento previo con 5-FU había resultado ineficaz. La eficacia del irinotecán se evaluó en 765 pacientes que, al momento de la inclusión en el estudio, presentaban progresión de la enfermedad documentada durante el tratamiento con 5-FU.

NV: no aplicable.

*: Diferencia estadísticamente significativa.

En estudios de fase II realizados con 455 pacientes utilizando un esquema de dosificación de 1 vez cada 3 semanas, la supervivencia libre de progresión a los 6 meses fue del 30 %, y la mediana de supervivencia fue de 9 meses. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 18 semanas. También se realizaron estudios de fase II sin comparación, con 304 pacientes a los que se administró irinotecán a una dosis de 125 mg/m² de superficie corporal mediante infusiones intravenosas de 90 minutos semanales durante 4 semanas, seguidas de un período de descanso de 2 semanas. En estos estudios, la mediana de tiempo hasta la progresión fue de 17 semanas, y la mediana de supervivencia fue de 10 meses. El perfil de seguridad observado en 193 pacientes tratados con el régimen semanal a una dosis inicial de 125 mg/m² de superficie corporal fue similar al observado en los estudios con el régimen de administración de irinotecán 1 vez cada 3 semanas. La mediana del tiempo hasta el primer episodio de diarrea fue de 11 días.

• En terapia combinada con cetuximab tras la ineficacia de la terapia citotóxica con irinotecán

La eficacia del uso de la combinación de cetuximab e irinotecán se evaluó en 2 estudios clínicos. En total, 356 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que expresaban receptores del factor de crecimiento epidérmico recibieron terapia combinada, específicamente pacientes en los que la terapia citotóxica con irinotecán había resultado ineficaz. El índice mínimo de rendimiento de Karnofsky fue de 60 puntos, aunque en la mayoría de los pacientes fue ≥ 80 puntos.

En el estudio aleatorizado EMR 62 202-007, se comparó la terapia combinada con cetuximab e irinotecán (218 pacientes) frente a la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

En el estudio abierto IMCL CP02-9923 con un solo grupo de tratamiento, se evaluó la terapia combinada (138 pacientes).

Los resultados de la evaluación de eficacia obtenidos en estos estudios se presentan en la siguiente tabla.

1 - frecuencia de control de la enfermedad (pacientes con respuesta completa, respuesta parcial o enfermedad estable durante al menos 6 meses);

2 - frecuencia de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o parcial).

En cuanto a la frecuencia de respuesta objetiva, la frecuencia de control de la enfermedad y la supervivencia libre de progresión, la combinación de cetuximab e irinotecán es más eficaz que la monoterapia con cetuximab. En un estudio aleatorizado no se demostró un impacto sobre la supervivencia global (razón de riesgos 0,91, valor de p=0,48). Farmacocinética/farmacodinámica

La intensidad de los principales efectos tóxicos asociados con el uso de irinotecán (por ejemplo, leucopenia y diarrea) está relacionada con el nivel de exposición (AUC) del principio activo y del metabolito SN-38. Se ha establecido una correlación significativa entre la intensidad de la toxicidad hematológica (valores mínimos alcanzados por leucocitos y neutrófilos) o diarrea y los valores de AUC de irinotecán y del metabolito SN-38 durante la monoterapia.

• Pacientes con actividad reducida de UGT1A1

La UDP-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) participa en la inactivación metabólica del SN-38, metabolito activo del irinotecán, mediante la formación del SN-38-glucurónido inactivo (SN-38G). El gen UGT1A1 presenta un alto grado de polimorfismo, lo que da lugar a diferentes variantes en la intensidad del metabolismo en la población. Una primera variante particular del gen UGT1A1 contiene una región polimórfica en la región promotora; esta variante se denomina UGT1A1*28. Esta variante, así como otras alteraciones hereditarias en la expresión de UGT1A1 (como el síndrome de Gilbert o el síndrome de Crigler-Najjar), se asocian con una actividad enzimática reducida. Los resultados de un metaanálisis indican que los pacientes con síndrome de Crigler-Najjar (tipos 1 y 2) o homocigotos para el alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) pertenecen a un grupo de mayor riesgo de desarrollar toxicidad hematológica (grados III y IV) tras la administración de dosis medias o altas de irinotecán (>150 mg/m²). No se ha establecido una relación entre el genotipo UGT1A1 y la aparición de diarrea inducida por irinotecán.

A los pacientes conocidos como homocigotos para el alelo UGT1A1*28 se les debe administrar la dosis inicial habitual de irinotecán. Sin embargo, debe vigilarse cuidadosamente la aparición de toxicidad hematológica en estos pacientes. En pacientes que hayan presentado toxicidad hematológica durante ciclos previos de tratamiento, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis inicial de irinotecán. No se ha determinado exactamente el grado de reducción de la dosis inicial en este grupo de pacientes. Cualquier ajuste posterior de la dosis debe realizarse en función de la tolerancia individual al tratamiento (véanse las secciones «Instrucciones de uso» y «Posología y forma de administración»).

Actualmente, los datos clínicos disponibles son insuficientes para concluir sobre la conveniencia del genotipado de los pacientes respecto a los alelos UGT1A1.

Farmacocinética.

Absorción

Al final de la infusión, con la dosis recomendada de 350 mg/m², las concentraciones plasmáticas máximas medias de irinotecán y SN-38 fueron de 7,7 µg/ml y 56 ng/ml, respectivamente, y los valores de AUC fueron de 34 µg·h/ml y 451 ng·h/ml, respectivamente. Para el SN-38 se observa una gran variabilidad individual en los parámetros farmacocinéticos.

Distribución

En un estudio de fase I con 60 pacientes (regímenes de dosificación: infusión intravenosa de 30 minutos desde 100 hasta 750 mg/m² cada tres semanas), el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vss) fue de 157 l/m². La unión a proteínas plasmáticas in vitro fue aproximadamente del 65 % para el irinotecán y del 95 % para el SN-38.

Biotransformación

Más del 50 % de la dosis intravenosa administrada de irinotecán se excreta sin cambios, siendo aproximadamente el 33 % en heces (principalmente a través de la bilis) y el 22 % en orina.

Aproximadamente el 12 % de la dosis administrada se metaboliza a través de cada uno de los dos siguientes vías:

• Hidrólisis por carboxilesterasas hasta el metabolito activo SN-38, que se glucuroniza principalmente y luego se excreta por bilis y riñón (menos del 0,5 % de la dosis de irinotecán). Es probable que el SN-38-glucurónido se hidrolice en el intestino.
• Oxidación dependiente del citocromo P450 3A, que conduce a la apertura del anillo piperidínico externo, dando lugar a la formación de APC (derivado del ácido aminopentanoico) y NPC (derivado de amina primaria).

El irinotecán sin cambios es la sustancia principal en plasma, seguido en orden decreciente por APC, SN-38-glucurónido y SN-38. Solo el SN-38 posee una actividad citotóxica significativa.

Eliminación

En un estudio de fase I con 60 pacientes (regímenes de dosificación: infusión intravenosa de 30 minutos desde 100 hasta 750 mg/m² cada tres semanas), el irinotecán mostró un perfil de eliminación bifásico o trifásico. La depuración plasmática media fue de 15 l/h/m². El período medio de eliminación plasmática de la primera fase del modelo trifásico fue de 12 minutos, el de la segunda fase de 2,5 horas y el período medio de eliminación de la fase terminal de 14,2 horas. El SN-38 mostró un perfil de eliminación bifásico con un período medio final de eliminación medio de 13,8 horas.

La depuración del irinotecán disminuye aproximadamente un 40 % en pacientes con bilirrubinemia de 1,5 a 3 veces por encima del límite superior normal (LSN). En estos pacientes, una dosis de irinotecán de 200 mg/m² produce concentraciones plasmáticas comparables a las observadas en pacientes con cáncer con función hepática normal tratados con 350 mg/m².

Linealidad/no linealidad

Se realizó un análisis farmacocinético poblacional del irinotecán en 148 pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibieron diferentes regímenes y dosis durante estudios de fase II. Los parámetros farmacocinéticos estimados mediante un modelo de tres compartimentos fueron similares a los observados en estudios de fase I. Todos los estudios mostraron que la exposición al irinotecán y al SN-38 aumenta proporcionalmente con la dosis administrada de irinotecán; su farmacocinética no depende del número de ciclos previos ni del esquema de administración.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal avanzado:

• en combinación con 5-fluorouracilo y ácido folínico en pacientes que no han recibido previamente quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad avanzada;
• como monoterapia en pacientes en los que el régimen de tratamiento con 5-fluorouracilo ha demostrado ser ineficaz.

En combinación con cetuximab, Irinotecán FaRes puede utilizarse para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con tipo salvaje del gen KRAS, que expresa receptores del factor de crecimiento epidérmico, en pacientes que previamente no han recibido tratamiento para el cáncer metastásico o en los que el tratamiento citotóxico con irinotecán ha demostrado ser ineficaz.

En combinación con 5-fluorouracilo, ácido folínico y bevacizumab, Irinotecán FaRes puede utilizarse como terapia de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico del colon o recto.

En combinación con capecitabina (con o sin adición de bevacizumab), Irinotecán FaRes puede utilizarse como terapia de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Contraindicaciones.

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/o obstrucción intestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Periodo de lactancia.

Nivel de bilirrubina superior al triple del límite superior normal.

Insuficiencia grave de la médula ósea.

Estado de salud según el índice OMS >2.

Tratamiento concomitante con hipérico.

Aplicación de vacunas vivas atenuadas.

La información completa sobre las contraindicaciones de cetuximab, bevacizumab o capecitabina se encuentra en el prospecto de estos medicamentos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Medicamentos cuya administración concomitante con Irinotecán FaRes está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Hipérico común: disminución del nivel en plasma del metabolito activo del irinotecán, SN-38. En un pequeño estudio de farmacocinética (n=5), en el que se administró irinotecán a una dosis de 350 mg/m² de superficie corporal en combinación con hipérico (Hypericum perforatum) a una dosis de 900 mg, se observó una reducción del 42 % en la concentración plasmática de SN-38, metabolito activo del irinotecán. Por tanto, no se debe administrar hipérico simultáneamente con irinotecán.

Vacunas vivas atenuadas (por ejemplo, vacuna contra la fiebre amarilla): riesgo de enfermedades sistémicas con posible resultado letal. La administración concomitante de vacunas vivas atenuadas está contraindicada durante el tratamiento con irinotecán y durante los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia. Puede considerarse la administración de vacunas inactivadas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida.

Medicamentos cuya administración concomitante con Irinotecán FaRes no se recomienda (ver sección «Precauciones de uso»).

La administración concomitante de irinotecán con potentes inductores o inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) puede alterar el metabolismo del irinotecán, por lo que debe evitarse (ver sección «Precauciones de uso»).

Potentes inductores de CYP3A4 y/o UGT1A1 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoína, apalutamida): riesgo de reducción de la eficacia del irinotecán, del SN-38, del glucurónido de SN-38 y de disminución del efecto farmacodinámico. Varios estudios han demostrado que la administración concomitante de medicamentos anticonvulsivos inductores de CYP3A4 reduce la eficacia del irinotecán, del SN-38 y del glucurónido de SN-38 y conduce a una disminución del efecto farmacodinámico. El efecto de estos medicamentos anticonvulsivos se tradujo en una reducción del 50 % o más del AUC para SN-38 y glucurónido de SN-38. Además de la inducción de las enzimas CYP3A4, la reducción de la eficacia del irinotecán y sus metabolitos puede deberse también a un aumento de la glucuronidación y una excreción más intensa por la bilis. Adicionalmente, con fenitoína: riesgo de empeoramiento de convulsiones, debido a la disminución de la absorción de fenitoína en el tracto gastrointestinal provocada por el fármaco citotóxico.

Potentes inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, inhibidores de proteasas, claritromicina, eritromicina, telitromicina): un estudio demostró que la administración concomitante de ketoconazol provocó una reducción del 87 % del AUC del metabolito APC y un aumento del 109 % del AUC del metabolito SN-38 en comparación con el uso de irinotecán como monoterapia.

Inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir, ketoconazol, regorafenib): riesgo de aumento de la exposición sistémica a SN-38, metabolito activo del irinotecán. Los médicos deben tener en cuenta este aspecto al prescribir conjuntamente estos dos medicamentos.

Otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, crizotinib, idelalisib): riesgo de aumento de la toxicidad del irinotecán debido a la disminución de su metabolismo al administrarse concomitantemente con crizotinib o idelalisib.

Uso con precaución:

Antagonistas de la vitamina K: mayor riesgo de hemorragias y fenómenos trombóticos en enfermedades tumorales. Si existe indicación para el uso de antagonistas de vitamina K, debe controlarse con mayor frecuencia de lo habitual el valor de la Relación Internacional Normalizada (INR).

Uso concomitante que requiere atención:

Inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus): supresión inmunológica excesiva con riesgo de proliferación linfocítica.

Bloqueadores neuromusculares: no puede descartarse la interacción entre el irinotecán y los bloqueadores neuromusculares. Dado que el irinotecán ejerce un efecto anticolinesterásico, los medicamentos con acción anticolinesterásica pueden prolongar el efecto bloqueante neuromuscular del suxametonio y la bloqueo neuromuscular de los agentes no despolarizantes.

Otras combinaciones

5-FU/FA: la administración concomitante de 5-FU/FA en el marco de un tratamiento combinado no modifica la farmacocinética del irinotecán.

Bevacizumab: los resultados de un estudio específico sobre la interacción entre medicamentos no mostraron un efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del irinotecán ni de su metabolito activo SN-38. Sin embargo, esto no excluye un posible aumento de la toxicidad debido a sus propiedades farmacológicas.

Cetuximab: no existe información sobre el efecto de cetuximab sobre el perfil de seguridad del irinotecán ni sobre un efecto similar del irinotecán sobre cetuximab.

Agentes antineoplásicos (incluyendo flucitosina como profármaco del 5-fluorouracilo): los efectos adversos del irinotecán, como la mielosupresión, pueden potenciarse con otros medicamentos antineoplásicos que tengan un perfil de efectos adversos similar.

Características de uso.

El medicamento Irinotecán FaRes debe administrarse exclusivamente en un servicio especializado en la realización de quimioterapia citotóxica y únicamente bajo supervisión médica por parte de un profesional con experiencia en el tratamiento quimioterapéutico oncológico.

Debido a la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos, Irinotecán FaRes debe administrarse únicamente tras una evaluación del balance entre los beneficios esperados y los posibles riesgos del tratamiento en los siguientes casos:

• Para el tratamiento de pacientes con factores de riesgo, especialmente pacientes con un estado general según la escala OMS de 2.
• En casos excepcionales y raros, cuando se considere que los pacientes probablemente no seguirán las recomendaciones para el manejo de los efectos adversos (necesidad de tratamiento inmediato y prolongado de la diarrea, combinado con la ingesta abundante de líquidos al inicio de la diarrea retardada). A tales pacientes se recomienda una vigilancia estrecha en condiciones de hospitalización.

Cuando se utiliza irinotecán como tratamiento monoterápico, normalmente se administra según un esquema de dosificación cada 3 semanas. Sin embargo, el esquema de dosificación semanal (ver sección «Propiedades farmacológicas») puede utilizarse en pacientes que requieran una observación más estrecha o que tengan un riesgo particular de neutropenia grave.

Diarrea retardada

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de desarrollar diarrea retardada, que aparece más de 24 horas después de la administración de irinotecán y en cualquier momento antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento. En monoterapia, la mediana de aparición del primer episodio de evacuaciones líquidas fue de 5 días tras la administración de irinotecán. Los pacientes deben informar inmediatamente al médico sobre la aparición de diarrea y comenzar inmediatamente el tratamiento adecuado. Los pacientes con mayor riesgo de diarrea incluyen aquellos previamente sometidos a radioterapia abdominal o pélvica, pacientes con leucocitosis inicial, pacientes con estado de salud ≥ 2 según la escala OMS y mujeres. En ausencia de un tratamiento adecuado, la diarrea puede poner en peligro la vida, especialmente si se acompaña de neutropenia.

Tras el primer episodio de evacuaciones líquidas, el paciente debe comenzar inmediatamente la ingesta abundante de líquidos que contengan electrolitos y recibir tratamiento antidiarreico adecuado. El tratamiento antidiarreico debe iniciarse en el servicio donde se administró Irinotecán FaRes. Tras el alta hospitalaria, el paciente debe recibir medicamentos prescritos para poder comenzar el tratamiento de la diarrea inmediatamente tras su aparición. Además, los pacientes deben informar sobre la aparición de diarrea a su médico del servicio donde recibieron Irinotecán FaRes.

El tratamiento antidiarreico recomendado consiste en la administración de dosis altas de loperamida (4 mg como dosis inicial y 2 mg cada 2 horas). El tratamiento debe continuar durante 12 horas tras el último episodio de diarrea. Este esquema no debe modificarse. La loperamida en estas dosis no debe administrarse por más de 48 horas debido al riesgo de obstrucción intestinal paralítica; asimismo, el tratamiento no debe durar menos de 12 horas.

En casos donde la diarrea se asocie con neutropenia grave (recuento de neutrófilos inferior a 500 células/mm³), además del tratamiento antidiarreico, se deben administrar antibióticos de amplio espectro con fines profilácticos.

Además del uso de antibióticos para el tratamiento de la diarrea, se recomienda la hospitalización de los pacientes en los siguientes casos:

• Diarrea acompañada de fiebre;
• Diarrea de grado severo que requiera rehidratación intravenosa;
• Diarrea que persista durante 48 horas tras el inicio del tratamiento con altas dosis de loperamida.

No se debe utilizar loperamida con fines profilácticos, ni siquiera en pacientes que hayan desarrollado diarrea retardada en ciclos previos de tratamiento.

A los pacientes con diarrea de grado severo se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Efectos sobre el sistema sanguíneo

En estudios clínicos, la frecuencia de neutropenia de grado III-IV según la Escala de Evaluación de Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTC) fue significativamente mayor en pacientes previamente irradiados en la pelvis/abdomen en comparación con aquellos que no recibieron radioterapia. Los pacientes con niveles iniciales de bilirrubina sérica total ≥ 1,0 mg/dl también tuvieron una probabilidad significativamente mayor de desarrollar neutropenia de grado III-IV durante el primer ciclo de tratamiento en comparación con aquellos con niveles de bilirrubina < 1,0 mg/dl.

Durante el tratamiento con Irinotecán FaRes, se recomienda realizar controles semanales del hemograma. Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de neutropenia y la importancia de la fiebre. La neutropenia febril (temperatura >38 °C y recuento de neutrófilos ≤1000 células/mm³) debe tratarse inmediatamente en condiciones de hospitalización con administración intravenosa de antibióticos de amplio espectro. A los pacientes con complicaciones graves del sistema sanguíneo se recomienda reducir la dosis en ciclos posteriores de tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»). En pacientes con diarrea de grado severo, aumenta el riesgo de infecciones y manifestaciones de toxicidad hematológica. A estos pacientes se les debe realizar un hemograma clínico.

Alteraciones hepáticas

Antes del inicio de cada ciclo y en niveles basales, se deben realizar pruebas de función hepática. En pacientes con niveles de bilirrubina superiores a 1,5-3 veces el valor normal superior (VNS), se recomienda el control semanal del hemograma debido a la reducción del aclaramiento de irinotecán (ver sección «Farmacocinética») y al mayor riesgo de hematotoxicidad. En pacientes con niveles de bilirrubina superiores a más de 3 veces el VNS, ver sección «Contraindicaciones».

Náuseas y vómitos

Antes de cada ciclo de tratamiento con Irinotecán FaRes, se recomienda la administración profiláctica de medicamentos antieméticos. Con frecuencia se han notificado náuseas y vómitos tras la administración de irinotecán. Los pacientes con vómitos asociados a diarrea retardada requieren hospitalización inmediata para recibir tratamiento adecuado.

Síndrome colinérgico agudo

En ausencia de contraindicaciones clínicas (ver sección «Reacciones adversas»), en caso de desarrollar síndrome colinérgico agudo (diarrea temprana combinada con otros signos y síntomas como sudoración excesiva, espasmos abdominales, miosis y salivación excesiva), se debe administrar 0,25 mg de sulfato de atropina por vía subcutánea.

La aparición de estos síntomas, que pueden observarse durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, se asocia con la actividad anticolinesterásica del compuesto inicial de irinotecán. Se prevé que la frecuencia de estos síntomas aumente con dosis más altas de irinotecán.

El tratamiento de pacientes con asma debe realizarse con precaución. A los pacientes con síndrome colinérgico agudo de grado severo se recomienda tratamiento profiláctico con sulfato de atropina antes de la administración de las siguientes dosis de Irinotecán FaRes.

Alteraciones respiratorias

Durante el tratamiento con irinotecán, pueden ocurrir casos infrecuentes de enfermedad intersticial pulmonar, manifestada por la formación de infiltrados en los pulmones. La enfermedad intersticial pulmonar puede tener consecuencias fatales. Entre los factores de riesgo posiblemente asociados con el desarrollo de esta enfermedad se incluyen el uso de medicamentos tóxicos para los pulmones, radioterapia y factores estimulantes de colonias. Se debe realizar una vigilancia estrecha de los pacientes con factores de riesgo existentes antes y durante el tratamiento con irinotecán respecto a la aparición de síntomas respiratorios.

Extravasación

Aunque irinotecán no pertenece a los medicamentos que causan formación de ampollas cutáneas, debe administrarse con precaución y se debe controlar el sitio de infusión en busca de signos de inflamación. En caso de extravasación del medicamento, se recomienda lavar el sitio de infusión y aplicar hielo.

Pacientes de edad avanzada

Debido a la mayor frecuencia de disminución de funciones biológicas, especialmente la función hepática, la dosis de Irinotecán FaRes debe ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades inflamatorias intestinales crónicas y/u obstrucción intestinal

No se debe administrar Irinotecán FaRes a pacientes hasta que desaparezca la obstrucción intestinal (ver sección «Contraindicaciones»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

Se ha observado un aumento en los niveles séricos de creatinina o nitrógeno ureico en sangre. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda. Estos fenómenos generalmente estuvieron asociados con complicaciones infecciosas o deshidratación debido a náuseas, vómitos o diarrea. Además, se han notificado casos aislados de alteración de la función renal debido al síndrome de lisis tumoral.

Alteraciones cardíacas

Tras la administración de irinotecán, se han observado casos de isquemia miocárdica, principalmente en pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes, otros factores de riesgo conocidos para enfermedades cardíacas y en pacientes previamente tratados con quimioterapia citotóxica (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, los pacientes con factores de riesgo conocidos requieren una vigilancia estrecha. Se deben tomar medidas para minimizar todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión arterial e hiperlipidemia).

Alteraciones vasculares

En pacientes con múltiples factores de riesgo además del tumor primario, el uso de irinotecán se ha asociado raramente con complicaciones tromboembólicas (embolia pulmonar, trombosis venosa y tromboembolia arterial).

Radioterapia

Los pacientes previamente irradiados en la región pélvica o abdominal pertenecen al grupo de riesgo elevado de desarrollar mielosupresión durante el tratamiento con irinotecán. Los médicos deben usar este medicamento con precaución en pacientes que previamente hayan recibido radioterapia extensiva (por ejemplo, irradiación > 25 % de la médula ósea dentro de las 6 semanas previas al inicio del tratamiento con irinotecán). A este grupo de pacientes puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Otros factores

Dado que el medicamento contiene D-sorbitol, no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa.

En pacientes con deshidratación debido a diarrea y/o vómitos, así como en pacientes con sepsis, se han notificado casos infrecuentes de insuficiencia renal, hipotensión arterial o insuficiencia circulatoria.

Durante el tratamiento y al menos durante 3 meses tras su finalización, los pacientes deben utilizar métodos anticonceptivos.

Debe evitarse la administración de irinotecán en combinación con inhibidores potentes (por ejemplo, ketoconazol) o inductores (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, apalutamida, hipérico) de CYP3A4, ya que esta combinación puede alterar el metabolismo de irinotecán (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otro tipo»).

Información importante sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg)/dosis de sodio, es decir, prácticamente libre de sodio.

Este medicamento contiene sorbitol. En caso de intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

No existen datos sobre el uso de irinotecán en mujeres embarazadas. En estudios en animales se ha demostrado que irinotecán tiene efectos embriotóxicos y teratógenos. Por lo tanto, considerando los resultados de los estudios en animales y el mecanismo de acción de irinotecán, no debe administrarse Irinotecán FaRes durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 1 mes después del mismo, y los hombres durante el tratamiento y durante 3 meses tras la finalización del curso de tratamiento.

Efecto sobre la función reproductiva

No existe información sobre el efecto de irinotecán sobre la función reproductiva humana. En estudios en animales se han documentado reacciones adversas de irinotecán sobre la función reproductiva de la descendencia animal.

Período de lactancia

Se ha detectado irinotecán marcado con 14C en la leche de ratas. No se sabe si irinotecán pasa a la leche materna humana. Por lo tanto, debido al riesgo potencial de reacciones adversas en los lactantes, durante el tratamiento con Irinotecán FaRes debe suspenderse la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Se debe advertir a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o trastornos visuales durante las primeras 24 horas tras la administración de Irinotecán FaRes y recomendarles que, si aparecen estos síntomas, no conduzcan vehículos ni manejen maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes adultos. La solución para perfusión debe administrarse por vía venosa periférica o central.

Preparación de la solución para administración intravenosa

Al igual que con otros medicamentos administrados por inyección, la solución del medicamento Irinotecán FaRes debe prepararse siguiendo las normas de asepsia. Si se observa un precipitado visible en el frasco o tras la disolución, el medicamento debe desecharse siguiendo los procedimientos estándar de eliminación de agentes citotóxicos.

Manteniendo las condiciones de asepsia, extraer con una jeringa calibrada la cantidad necesaria de solución de Irinotecán FaRes del frasco y administrar la dosis en una bolsa o botella de 250 ml que contenga solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Mezclar cuidadosamente la solución girando manualmente el recipiente.

Dosis recomendadas del medicamento

En monoterapia, Irinotecán FaRes generalmente se administra una vez cada 3 semanas. No obstante, en pacientes que puedan requerir un seguimiento más estrecho o que se encuentren en un grupo de riesgo elevado de neutropenia grave, puede considerarse un esquema semanal de administración (véase la sección «Propiedades farmacológicas»). Monoterapia (para pacientes previamente tratados): la dosis recomendada de Irinotecán FaRes es de 350 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos cada 3 semanas (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Terapia combinada (para pacientes no previamente tratados): la eficacia y seguridad del uso de irinotecán en combinación con 5-FU y CF se evaluaron según el siguiente esquema posológico (véase la sección «Farmacodinámica»): irinotecán y 5-FU/CF cada 2 semanas. La dosis recomendada de Irinotecán FaRes es de 180 mg/m² de superficie corporal, administrada mediante perfusión intravenosa durante 30-90 minutos una vez cada 2 semanas, seguida de la administración por perfusión de CF o 5-FU. Habitualmente se utiliza la misma dosis de irinotecán que la empleada en los últimos ciclos de tratamiento con irinotecán. El irinotecán debe administrarse no antes de 1 hora después de finalizada la perfusión de cetuximab. Para la vía de administración y dosis del irinotecán en combinación con bevacizumab, debe consultarse el prospecto del medicamento correspondiente que contiene bevacizumab.

Para la vía de administración y dosis del irinotecán en combinación con capecitabina, debe consultarse el prospecto del medicamento correspondiente que contiene capecitabina.

Ajuste de la dosis

El irinotecán debe administrarse tras la resolución adecuada de todos los efectos adversos hasta grado 0 o 1 según la escala NCI-CTC (Criterios Comunes de Valoración de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer) y tras la completa interrupción de la diarrea relacionada con el tratamiento.

Al inicio de la siguiente administración por perfusión, la dosis de Irinotecán FaRes y de 5-FU, si se utiliza, debe reducirse según la gravedad del efecto adverso más severo observado durante la perfusión anterior.

Debe retrasarse el inicio del tratamiento entre 1 y 2 semanas para permitir la resolución de los efectos adversos relacionados con el tratamiento.

En caso de presentarse los siguientes efectos adversos, la dosis de Irinotecán FaRes y/o de 5-FU debe reducirse en un 15-20 %:

• Toxicidad hematológica (neutropenia grado IV, neutropenia febril (neutropenia grados III-IV acompañada de fiebre grados II-IV), trombocitopenia y leucopenia (grado IV));
• Toxicidad no hematológica (grados III-IV).

En pacientes de 65 años o más, al utilizar irinotecán y capecitabina, se recomienda reducir la dosis de capecitabina a 800 mg/m² de superficie corporal dos veces al día.

Duración del tratamiento

El tratamiento con Irinotecán FaRes debe continuar hasta la progresión objetiva de la enfermedad o hasta el desarrollo de signos de toxicidad inaceptable.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Monoterapia

• En pacientes con estado general ≤ 2, la dosis inicial de Irinotecán FaRes debe determinarse según el nivel de bilirrubina en sangre (cuando el nivel de bilirrubina supere el límite superior normal hasta 3 veces). En estos pacientes con hiperbilirrubinemia y tiempo de protrombina mayor en más del 50 %, el aclaramiento del irinotecán se reduce (véase la sección «Farmacocinética»), lo que incrementa el riesgo de toxicidad hematológica. Por tanto, en esta categoría de pacientes se debe realizar un control semanal de los parámetros del hemograma.
• En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal hasta 1,5 veces, la dosis recomendada de Irinotecán FaRes es de 350 mg/m² de superficie corporal.
• En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal entre 1,5 y 3 veces, la dosis recomendada de Irinotecán FaRes es de 200 mg/m² de superficie corporal.
• En pacientes con niveles de bilirrubina superiores al límite superior normal más de 3 veces, no debe administrarse Irinotecán FaRes (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Instrucciones especiales de uso»). No existe información sobre el uso de irinotecán en combinación con otros medicamentos en pacientes con alteraciones hepáticas.

Pacientes con alteraciones de la función renal

No se recomienda el uso de Irinotecán FaRes en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que no se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en esta categoría de pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Instrucciones especiales de uso»).

Pacientes de edad avanzada

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, debe tenerse especial cuidado en la selección de la dosis en estos pacientes, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de las funciones biológicas. Esta población de pacientes requiere un seguimiento más intensivo (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). Irinotecán FaRes debe prepararse y administrarse con precaución, al igual que otros medicamentos antineoplásicos. El uso de gafas protectoras, mascarilla y guantes es obligatorio.

En caso de contacto del concentrado o de la solución para perfusión con la piel, debe lavarse inmediatamente con agua y el área afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón; si el contacto ocurre con membranas mucosas, debe lavarse inmediatamente con agua.

Eliminación

Todos los materiales utilizados para la disolución y administración del medicamento deben eliminarse según los procedimientos estándar del centro médico aplicables a agentes citotóxicos.

La solución de Irinotecán FaRes en soluciones para perfusión (después de diluir con solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %) mantiene su estabilidad física y química durante 12 horas a una temperatura de 15-25 °C y durante 48 horas con luz no intensa y a una temperatura de 2-8 °C.

No obstante, con el fin de reducir el riesgo de contaminación microbiológica, se recomienda preparar las soluciones para perfusión inmediatamente antes de su administración y realizar la perfusión lo más pronto posible tras la preparación. Si la solución no se administra inmediatamente después de su preparación, el usuario será responsable de las condiciones y duración del almacenamiento hasta el momento de la administración. Si la solución no se preparó en condiciones asépticas controladas y validadas, debe almacenarse a 2-8 °C durante no más de 24 horas.

Uso en niños

El medicamento está indicado únicamente para el tratamiento de pacientes adultos.

Sobredosificación

Se han notificado casos de sobredosificación que pueden tener consecuencias fatales tras la administración de dosis de irinotecán aproximadamente dos veces superiores a la dosis terapéutica recomendada. Los efectos adversos más relevantes fueron neutropenia grave y diarrea grave. No existe antídoto conocido para Irinotecán FaRes. Debe aplicarse un tratamiento de soporte intensivo para prevenir la deshidratación debida a la diarrea y tratar posibles complicaciones infecciosas.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos

Los datos sobre reacciones adversas se recopilaron cuidadosamente durante los estudios sobre cáncer colorrectal metastásico, y la frecuencia de su aparición se indica a continuación. Al utilizar el medicamento para indicaciones distintas del cáncer colorrectal, se espera que ocurran reacciones adversas similares.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 1/10) limitantes de la dosis de irinotecán son la diarrea retardada (que aparece más de 24 horas después de la administración del medicamento) y trastornos hematológicos, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia.

La neutropenia es el efecto tóxico limitante de la dosis. La neutropenia fue reversible y no acumulativa; durante el tratamiento monoterápico o combinado, el tiempo medio hasta alcanzar el nivel mínimo de neutrófilos fue de 8 días.

Se observó con mucha frecuencia un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave. Sus síntomas principales fueron diarrea temprana y otros síntomas diversos, como dolor abdominal, sudoración excesiva, miosis y salivación aumentada, que aparecieron durante o en las primeras 24 horas tras la infusión de irinotecán. Estos síntomas desaparecieron tras la administración de atropina (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Monoterapia

Las siguientes reacciones adversas, posiblemente o probablemente relacionadas con la administración de irinotecán, se notificaron en 765 pacientes que recibieron la dosis recomendada de 350 mg/m² como monoterapia. La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100), rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000) y muy rara (< 1/10000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas notificadas durante la monoterapia con irinotecán (esquema de 350 mg/m² cada 3 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuente: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuente: neutropenia, anemia.

Frecuente: trombocitopenia, neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuente: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Frecuente: estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Muy frecuente: mucositis, fiebre, astenia.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales

Frecuente: aumento de la creatinina en sangre, aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (durante monoterapia)

Diarréa grave se observó en el 20 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 14 %. El tiempo medio hasta la aparición de heces líquidas tras la infusión de irinotecán fue de 5 días. Náuseas y vómitos fueron graves en aproximadamente el 10 % de los pacientes que recibieron antieméticos.

Estreñimiento se observó en menos del 10 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 78,7 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) se observó en el 22,6 % de los pacientes. En los ciclos de tratamiento evaluables, en el 18 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 7,6 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³.

La recuperación completa de los parámetros generalmente duró hasta 22 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 6,2 % de los pacientes y en el 1,7 % de todos los ciclos de tratamiento.

Los episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 10,3 % de los pacientes (2,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 5,3 % de los pacientes (1,1 % de todos los ciclos de tratamiento); en dos casos, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se notificó en aproximadamente el 58,7 % de los pacientes (8 % con nivel de hemoglobina <8 g/dL y 0,9 % con nivel de hemoglobina <6,5 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 7,4 % de los pacientes (1,8 % de todos los ciclos de tratamiento), de los cuales en el 0,9 % de los pacientes (0,2 % de los ciclos de tratamiento) el recuento de plaquetas fue ≤ 50000 células/mm³.

En casi todos los pacientes, la recuperación de los parámetros duró hasta 22 días.

Síndrome colinérgico agudo

Un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 9 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Astenia fue grave en menos del 10 % de los pacientes que recibieron monoterapia. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente. La fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 12 % de los pacientes que recibieron monoterapia.

Análisis de laboratorio

Un leve o moderado aumento transitorio de los niveles séricos de transaminasas, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 9,2 %, 8,1 % y 1,8 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Un leve o moderado aumento transitorio del nivel sérico de creatinina se observó en el 7,3 % de los pacientes.

Terapia combinada

Las reacciones adversas descritas en esta sección se refieren al irinotecán.

No hay evidencia de que el cetuximab influya en el perfil de seguridad del irinotecán o viceversa. Durante la terapia combinada con cetuximab, se notificaron reacciones adversas adicionales esperadas con el uso de cetuximab (por ejemplo, erupciones acnéiformes en el 88 % de los casos). La información sobre reacciones adversas del uso combinado de irinotecán y cetuximab también se incluye en el prospecto de los medicamentos correspondientes.

A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán, además de aquellas observadas durante la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina. Muy frecuente, todos los grados de severidad de reacciones adversas: trombosis/embolia.

Frecuente, todos los grados de severidad de reacciones adversas: reacciones de hipersensibilidad, isquemia/infarto de miocardio.

Frecuente, reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia febril.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina se encuentra en el prospecto de este medicamento.

A continuación se indican las reacciones adversas de grados III y IV de severidad notificadas en pacientes que recibieron capecitabina en combinación con irinotecán y bevacizumab, además de aquellas observadas durante la monoterapia con capecitabina o que ocurrieron con mayor frecuencia en comparación con la monoterapia con capecitabina.

Frecuente, reacciones adversas de grados III y IV: neutropenia, trombosis/embolia, hipertensión arterial, isquemia/infarto de miocardio.

La información completa sobre las reacciones adversas de la capecitabina y el bevacizumab se encuentra en el prospecto de estos medicamentos.

El desarrollo de hipertensión arterial de grado III fue el principal riesgo significativo asociado con la adición de bevacizumab al régimen de irinotecán/5-FU/FA en bolo. Además, con este esquema de tratamiento se observó un ligero aumento en la frecuencia de reacciones adversas de quimioterapia de grados III/IV — diarrea y leucopenia — en comparación con pacientes que recibieron solo el régimen en bolo de irinotecán/5-FU/FA. Otra información sobre reacciones adversas de la terapia combinada con bevacizumab se incluye en el prospecto de este medicamento.

Se han realizado estudios sobre el uso de irinotecán en combinación con 5-FU y FA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

Los datos de seguridad sobre reacciones adversas obtenidos en estudios clínicos muestran que son muy frecuentes las reacciones adversas de grados III o IV según la escala del Instituto Nacional del Cáncer, posiblemente o probablemente relacionadas con la terapia, en las siguientes clases de sistemas orgánicos según MedDRA: sangre y sistema linfático, tracto gastrointestinal, piel y tejido subcutáneo.

A continuación se indican las reacciones adversas posiblemente o probablemente relacionadas con el uso de irinotecán y notificadas en 145 pacientes que recibieron irinotecán en la dosis recomendada de 180 mg/m² en terapia combinada con 5-FU/FA cada 2 semanas. Reacciones adversas notificadas durante la terapia combinada con irinotecán (esquema de 180 mg/m² cada 2 semanas):

Infecciones e infestaciones

Frecuente: infecciones.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático

Muy frecuente: trombocitopenia, neutropenia, anemia.

Frecuente: neutropenia febril.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuente: disminución del apetito.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente: síndrome colinérgico.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente: diarrea, vómitos, náuseas.

Frecuente: dolor abdominal, estreñimiento.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente: alopecia (reversible).

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

Muy frecuente: mucositis, astenia.

Frecuente: fiebre.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales

Muy frecuente: aumento de las transaminasas (ALT y AST), aumento de la bilirrubina, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre.

Descripción de reacciones adversas específicas (durante terapia combinada)

Diarréa grave se observó en el 13,1 % de los pacientes que siguieron las recomendaciones para el control de la diarrea. En los ciclos de tratamiento evaluables, la diarrea grave se observó en el 3,9 %.

Náuseas y vómitos graves se observaron con menor frecuencia (en el 2,1 % y 2,8 % de los pacientes, respectivamente).

Estreñimiento debido al uso de irinotecán y/o loperamida se observó en el 3,4 % de los pacientes.

Neutropenia se observó en el 82,5 % de los pacientes, de los cuales el grado grave (recuento de neutrófilos <500 células/mm³) fue del 9,8 % de los pacientes. En los ciclos de tratamiento evaluables, en el 67,3 % el recuento de neutrófilos fue inferior a 1000 células/mm³, incluyendo el 2,7 % con recuento de neutrófilos <500 células/mm³. La recuperación completa de los parámetros generalmente duró de 7 a 8 días.

Fiebre con neutropenia grave se observó en el 3,4 % de los pacientes y en el 0,9 % de todos los ciclos de tratamiento.

Episodios de infección ocurrieron en aproximadamente el 2 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento) y estuvieron asociados con neutropenia grave en aproximadamente el 2,1 % de los pacientes (0,5 % de todos los ciclos de tratamiento); en un caso, esta complicación condujo a un resultado fatal.

Anemia se observó en el 97,2 % de los pacientes (2,1 % con nivel de hemoglobina <8 g/dL).

Trombocitopenia (<100000 células/mm³) se observó en el 32,6 % de los pacientes y en el 21,8 % de todos los ciclos de tratamiento. No se observaron casos de trombocitopenia grave (<50000 células/mm³).

Síndrome colinérgico agudo

Un síndrome colinérgico agudo transitorio de grado grave se observó en el 1,4 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Astenia fue grave en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada. La relación causal entre este fenómeno y el uso de irinotecán no se estableció claramente.

Fiebre en ausencia de infección o neutropenia grave concomitante ocurrió en el 6,2 % de los pacientes que recibieron terapia combinada.

Análisis de laboratorio

Un aumento transitorio (grados I y II de severidad) de los niveles séricos de AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina se observó en el 15 %, 11 %, 11 % y 10 % de los pacientes, respectivamente, en ausencia de metástasis hepáticas progresivas. Un aumento transitorio de estos parámetros de grado III de severidad se observó en el 0 %, 0 %, 0 % y 1 % de los pacientes, respectivamente. No se observaron casos de grado IV de severidad de esta reacción adversa.

Se notificaron muy raramente aumentos de amilasa y/o lipasa. Se notificaron casos raros de hipokalemia e hiponatremia, cuya aparición estuvo principalmente asociada con diarrea y vómitos.

Otras reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con irinotecán según esquema semanal

En estudios clínicos con irinotecán se notificaron las siguientes reacciones adversas adicionales relacionadas con el uso del medicamento: dolor, sepsis, trastornos rectales, candidiasis gastrointestinal, hipomagnesemia, erupciones cutáneas, síntomas cutáneos, alteración de la marcha, confusión mental, cefalea, síncope, sofocos, bradicardia, infecciones del tracto urinario, dolor torácico, aumento de la gammaglutamiltransferasa, hemorragias, síndrome de lisis tumoral, enfermedades cardiovasculares (angina de pecho, paro cardíaco, infarto de miocardio, isquemia miocárdica, trastornos vasculares periféricos, enfermedades vasculares) y fenómenos tromboembólicos (trombosis arterial, accidente cerebrovascular isquémico, trastorno circulatorio cerebral, tromboflebitis profunda, embolia de extremidad inferior, embolia pulmonar, tromboflebitis, trombosis y muerte súbita) (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»).

Seguimiento poscomercialización

La frecuencia de aparición de reacciones adversas durante el seguimiento poscomercialización es desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: colitis pseudomembranosa, un caso de la cual fue confirmado bacteriológicamente (Clostridium difficile), sepsis, infección fúngica*, infección viral**.

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: trombocitopenia periférica con formación de anticuerpos antiplaquetarios.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación (debido a diarrea y vómitos), hipovolemia.

Trastornos del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla, principalmente reversibles y en algunos casos asociados con el síndrome colinérgico observado durante o inmediatamente después de la infusión de irinotecán, parestesia, contracciones musculares involuntarias.

Trastornos cardíacos: hipertensión arterial (durante o después de la infusión), insuficiencia cardíaca***.

Trastornos vasculares: hipotensión***.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos: enfermedades pulmonares intersticiales, que se manifiestan como infiltrados pulmonares, que ocurren raramente durante el tratamiento con irinotecán (se notificaron casos de efectos precoces como disnea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»)); disnea (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»), hipo.

Trastornos gastrointestinales: obstrucción intestinal, íleo: también se notificaron casos de íleo sin colitis previa, megacolon, hemorragia gastrointestinal, colitis, en casos aislados la colitis se complicó con úlceras, hemorragia, íleo o infección; typhlitis, colitis isquémica, colitis ulcerosa, hemorragia gastrointestinal, aumento sintomático o asintomático de enzimas pancreáticas, perforación intestinal.

Trastornos hepatobiliares: esteatohepatitis, esteatosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: reacciones cutáneas.

Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración: reacciones en el lugar de infusión.

Resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: aumento de la amilasa en sangre, aumento de la lipasa, hipokalemia, hiponatremia, principalmente asociada con diarrea y vómitos, se notificaron muy raramente casos de aumento de los niveles séricos de transaminasas (AST y ALT) en ausencia de metástasis hepáticas progresivas.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: contracciones musculares o calambres. Trastornos renales y de las vías urinarias: alteración de la función renal e insuficiencia renal aguda, generalmente observadas en pacientes con infección y/o hipovolemia desarrollada como consecuencia de toxicidad gastrointestinal grave***, insuficiencia renal***.

*Por ejemplo, neumonía por Pneumocystis, aspergilosis broncopulmonar, candidiasis sistémica.

**Herpes zóster, gripe, reactivación de hepatitis B, colitis por citomegalovirus.

*** Casos raros de insuficiencia renal, hipotensión o insuficiencia cardíaca se observaron en pacientes que sufrieron deshidratación debido a diarrea y/o vómitos o sepsis.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de almacenamiento.

No congelar.

Incompatibilidad. No mezclar con otros medicamentos. La incompatibilidad del medicamento es desconocida.

Envase.

2 ml, 5 ml, 15 ml o 25 ml de concentrado en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Bajo receta médica.

Fabricante.

Timoorgan Pharma GmbH.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Schiffgraben 23, Goslar, Baja Sajonia, 38690, Alemania.